説明

受容体拮抗薬としてのアザ二環式スピロエーテル誘導体

本発明は、式(I):(式中、Zは、−CR10CH−又は−CHCR10−であり、R、R、R、R、R及びRは、明細書に定義された通りである)の化合物に関する。この化合物は、鬱病、不安、疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐又は疱疹後神経痛の治療又は予防に於いて特に使用するものである。
【化92】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、タキキニン拮抗薬として有用であるアザ二環式化合物の種類に関する。更に特に、本発明の化合物は、ニューロキニン1(NK−1)受容体拮抗薬として有用である1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンのスピロエーテル誘導体である。
【発明の開示】
【0002】
本発明は、式(I):
【0003】
【化4】

[式中、Zは、−CR10CH−又は−CHCR10−であり、
は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシC1−4アルキル、C2−6アルケニルオキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、NR、SR、SOR、SO、OSO、NRCOR12、COR、CO若しくはCONR(式中、R及びRは、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキル又はフルオロC1−4アルキルを表す。)を表し、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを表し、
又はRがRに隣接するとき、これらは、一緒に結合して、窒素、酸素、硫黄、NH若しくはNRから選択された1個若しくは2個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和環(但し、この環は、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、フルオロC1−4アルキル、フェニル、=O又は=Sから選択された1個、2個又は3個の基によって場合により置換されており、Rは、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、フェニル又はベンジルである。)を形成することができ、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、シアノ、SR、SOR、SO、NR、NRCOR12、COR、CO、CONRを表し、又はシアノ、CO若しくはCONRによって置換されたC1−4アルキル(式中、R及びRは、前記定義された通りである。)を表し、
又はRは、窒素、酸素及び硫黄から選択された1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の芳香族複素環式基(この基は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、トリフルオロメチル、OCF、NO、CN、SR、SOR、SO、COR、CO、フェニル、−(CHNR、−(CHNRCOR、−(CHCONR又はCHC(O)R(式中、R及びRは、前記定義された通りであり、rはゼロ、1又は2である。)から選択された1個又は2個の基によって場合により置換されている。)を表し、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF、OCF、NO、CN、SR、SOR、SO、CO、CONR、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルを表し、又はC1−4アルコキシによって置換されたC1−4アルキル(式中、R及びRは、前記定義された通りである)を表し、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、CFを表し、又はC1−4アルコキシによって置換されたC1−6アルコキシを表し、
は、水素、ヒドロキシ、COR、CO、COCONR、COCOを表し、(CO、CONR、ヒドロキシ、CN、COR、NR、C(NOH)NR、CONHフェニル(C1−4アルキル)、COCO、CONHNR、C(S)NR、CONR1−6アルキルR14、CONR112−6アルケニル、CONR112−6アルキニル、COCONR、CONRC(NR)NR、CONRヘテロアリール、並びに(C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択された1個、2個又は3個の置換基によって場合により置換された)フェニル)から選択された基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し、
又はRは、式−CHC≡CCHNR(式中、R及びRは、下記に定義される通りである。)の基を表し、
又はRは、オキソによって場合により置換された、=O若しくは=Sによって場合により置換された1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式環によって置換された、式−Y−NRの基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し、
Yは、C1−6アルキレン又はC3−6シクロアルキルであり、
は、水素又はC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルを表し、又はC1−4アルコキシ若しくはヒドロキシルによって置換されたC2−4アルキルを表し、
は、水素又はC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルを表し、又はC1−4アルコキシ、ヒドロキシル、CO、NR、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはN、O及びSから選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員、5員若しくは6員のヘテロ脂肪族環から選択された基によって置換されたC2−4アルキルを表し、
又はR、R及びそれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1−4アルコキシ若しくはヒドロキシル基によって場合により置換されたC1−4アルコキシから選択された1個若しくは2個の基によって場合により置換され、二重結合を場合により含有する、4個から7個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し(この環は、酸素若しくは硫黄環原子、基S(O)若しくはS(O)又はNH若しくはNR単位(式中、Rは前記定義された通りである。)の一部である第二窒素原子を場合により含有してよい。)、
又はR、R及びそれらが結合している窒素原子は、6個から12個の環原子の非芳香族アザ二環式環系を形成し、
又はY、R及びそれらが結合している窒素原子は、酸素環原子を場合により含有してよい4個から7個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、
は、水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシC1−4アルキル、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、アリール、アリール(CH)、アリールオキシ、アリール(CH)オキシ、シアノ、ハロゲン、NR、CHNR、SR12、SOR12、SO12、OSO12、NRCOR12、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、CHOR13、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−4アルキル(式中、Rは、前記定義された通りである。)を表し、
10は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し、
11は、水素又はC1−6アルキルを表し、
12は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルキルを表し、又はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルから選択された1個、2個若しくは3個の置換基によって場合により置換されたフェニルを表し、
13は、ヒドロキシ、COR、CO、CONR及びヘテロアリール(式中、Rは、前記定義された通りである。)から選択された基によって置換されたC1−4アルキルを表し、
14は、OR、CONR又はヘテロアリールを表す。]
の化合物及びその医薬適合性の塩又はN−オキシドを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0004】
式(I)の化合物の好ましい種類は、Rが、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ若しくはC3−7シクロアルコキシ基であり、又はRが基Rと一緒に、1個の酸素原子を含有する5員飽和環を形成し、この環がメチル基によって場合により置換されているものである。
【0005】
式(I)の化合物の特に好ましい種類は、Rが、メトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、シクロプロポキシであり、又はRが基Rと一緒に、−OCH(CH)CH−若しくは−N(CH)C(O)C(CH−を表して、5員飽和環を完結し、又は−CH(OH)CHOC(CH)(CF)−、−CHCHC(O)N(CH)−若しくは−CH(OH)CHC(O)N(CH)−を表して、6員飽和環を完結するものである。最も特に、Rはメトキシ又はシクロプロポキシである。
【0006】
式(I)の化合物の他の好ましい種類は、Rが、水素、フッ素又は塩素原子、特に水素原子であるものである。
【0007】
式(I)の化合物の別の好ましい種類は、Rが、水素若しくはハロゲン原子又はフルオロC1−6アルコキシ基、特に、フッ素、トリフルオロメトキシ若しくは2,2,2−トリフルオロエトキシ、又は前記定義された通りの5員芳香族複素環式基であるものである。最も好ましくは、Rは、トリフルオロメトキシ又は5−(トリフルオロメチル)テトラゾール−1−イル、特にトリフルオロメトキシである。
【0008】
式(I)の特に好ましい種類は、Rがフェニル環の2位に結合しており、Rがフェニル環の5位に結合しているものである。
【0009】
式(I)の化合物の別の好ましい種類は、Rが水素原子又はフッ素原子であるものである。
【0010】
式(I)の化合物の他の好ましい種類は、Rが水素原子であるものである。
【0011】
式(I)の化合物の別の好ましい種類は、Rが水素原子又はC1−6アルキル基であるものである。最も特に、Rは水素又はメチルである。
【0012】
また、Rが、前記定義された通りの2個又は3個の窒素原子を含有する5員複素環式環によって置換された、C1−6アルキル基、特に、CH、CH(CH)及びCHCH、特別にCHである、式(I)の化合物の種類も好ましい。
【0013】
特に、5員環は、1,3−イミダゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−オキソ−1,3−イミダゾール−4−イル及び3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−5−イル(これらの環の何れも、基−Y−NRによって場合により置換されている。)から選択された複素環式環である。
【0014】
特に好ましい複素環式環は、
【0015】
【化5】

から選択される。
【0016】
式(I)の化合物の他の好ましい種類は、Rが、水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、NR、CHNR、SO、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル又はCHOR13(式中、該フェニルは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択された1個又は2個の置換基によって場合により置換されている。)を表すものである。
【0017】
式(I)の化合物の別の好ましい種類は、Rが、水素、SO(特に、Rはフェニルである。)又はCONR(特に、Rは、C1−4アルキルであり、又はヒドロキシル若しくはC1−2アルコキシ基によって置換されたC2−4アルキルであり、Rは、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシであり、又はヒドロキシル若しくはC1−2アルコキシ基によって置換されたC2−4アルキルであり、又はR及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は窒素原子上でC1−4アルキル、ヒドロキシC1−2アルキル、C1−4アルコキシC1−2アルキル、フェニル若しくはベンジル基によって置換されたピペラジノ基を形成する。)を表すものである。
【0018】
式(I)の化合物の他の好ましい種類は、R10が、水素、フッ素又はヒドロキシを表すもの、特にR10が水素であるものである。
【0019】
本発明のある種の特に適切な化合物には、Rが、ピロール、フラン、チエン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジン及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものが含まれる。
【0020】
本発明の好ましい化合物は、Rが、フラン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものである。
【0021】
本発明の特に好ましい化合物は、Rが、フラン、ピリジン、ピリミジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール及びテトラゾールから選択された基であり、それぞれのヘテロアリール基が、前記定義された通り場合により置換されているものである。
【0022】
式(I)の化合物の特に好ましい種類は、Rが、基
【0023】
【化6】

[式中、R15は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF、OCF、NO、CN、SR、SOR、SO、COR、CO、(CHCONR、(CHNR又は(CHNRCOR(式中、R及びRは、水素又はC1−4アルキルであり、rはゼロ、1又は2である。)である。]
であるものである。
【0024】
場合により置換されたテトラゾリル基が特に好ましい。
【0025】
15は、好ましくは、水素、C1−4アルキル、特にメチル、CF、(CHCONR、SOR又はSO(式中、R、R及びrは、前記定義された通りである。)である。最も好ましくは、R15はCFである。
【0026】
本発明の化合物の一つの好ましい群は、式(Ia)のもの及びその医薬適合性の塩である。
【0027】
【化7】

(式中、R、R、R及びRは、式(I)に関して定義された通りであり、Zは−CR10CH−である。)。
【0028】
式(I)の化合物に関して、Y(存在する場合)は、直鎖、分枝鎖又は環式基であってよい。好ましくは、Yには、1個から4個の炭素原子、最も好ましくは1個又は2個の炭素原子が含まれる。特に好ましい基YはCHである。
【0029】
式(I)の化合物に関して、Rは、適切に、C1−4アルキル基であってよく、又はヒドロキシル若しくはC1−2アルコキシ基によって置換されたC2−4アルキル基であってよく、Rは、適切に、水素又はC1−4アルキル基であってよく、又はヒドロキシル若しくはC1−2アルコキシ基によって置換されたC2−4アルキル基であってよく、又はR及びRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、それらがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は窒素原子上で、C1−4アルキル基によって又はヒドロキシル若しくはC1−2アルコキシ基によって置換されたC2−4アルキル基によって置換されたピペラジノ基を形成するように結合することができる。
【0030】
基NRが、4個から7個の環原子のヘテロ脂肪族環を表し、該環が二重結合を含む場合に、特に好ましい基は3−ピロリンである。
【0031】
基NRが、非芳香族アザ二環式環系を表す場合、このような系には、6個から12個、好ましくは7個から10個の環原子が含有されていてよい。適切な環には、5−アザビシクロ[2.1.1]ヘキシル、5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、6−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、6−アザビシクロ[3.2.2]デシル、7−アザビシクロ[4.3.1]デシル、7−アザビシクロ[4.4.1]ウンデシル及び8−アザビシクロ[5.4.1]ドデシル、特に、5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル及び6−アザビシクロ[3.2.1]オクチルが含まれる。
【0032】
が、1個又は2個の、N、O及びSから選択されたヘテロ原子を含有する4員、5員又は6員のヘテロ脂肪族環によって置換されたC2−4アルキルを表す場合、適切な環には、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノが含まれる。窒素含有ヘテロ脂肪族環、特に、ピロリジノ及びモルホリノ環が特に好ましい。
【0033】
特に適切な単位−Y−NRには、YがCH又はCHCHであり、NRがアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノ及びモルホリノであるものが含まれる。
【0034】
特に、Yは好ましくはCHであり、NRは好ましくは、ジメチルアミノ、アゼチジニル又はピロリジノ、特にジメチルアミノである。
【0035】
全ての変化が、式(I)又は全ての置換基に於いて2回以上起こるとき、それぞれの発生に於けるその定義は、全ての他の発生でのその定義から独立である。
【0036】
がオキソ(=O)基を表す場合、R10は存在せず、基Zは、実際に、−C(O)CH−又は−CHC(O)−を表すことが認められる。
【0037】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルキル」又は「アルコキシ」は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル及びt−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ及びt−ブトキシが含まれる。
【0038】
本明細書で使用されるとき、用語「フルオロC1−6アルキル」及び「フルオロC1−6アルコキシ」は、1個又は2個以上(特に、1から3個)の水素原子が、フッ素原子によって置換されたC1−6アルキル又はC1−6アルコキシ基を意味する。同様に、用語「フルオロC1−4アルキル」は、1個又は2個以上(特に、1から3個)の水素原子が、フッ素原子によって置換されたC1−4アルキル基を意味する。フルオロC1−3アルキル及びフルオロC1−3アルコキシ基、例えば、CF、CHCHF、CHCHF、CHCF、OCF、OCHCHF、OCHCHF又はOCHCFが特に好ましく、CF、OCF及びOCHCFが最も特に好ましい。
【0039】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシC1−6アルキル」は、1個又は2個以上(特に、1から3個)の水素原子が、ヒドロキシ基によって置換されたC1−6アルキル基を意味する。ヒドロキシC1−3アルキル基、特に、1個の水素原子がヒドロキシ基によって置換されたもの、例えば、CHOH、CHCHOH及びC(CHOHが好ましい。
【0040】
本明細書で引用されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであってよい。
【0041】
同様に、本明細書で引用されるシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシ又はシクロブトキシを表すことができる。
【0042】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基はプロパルギルである。
【0043】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アリール」は、6個、10個又は12個の炭素原子を含有する単環式、縮合二環式又は線状二環式芳香族環を意味し、これらの環の何れも、1個、2個又は3個の、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はトリフルオロメチルから選択された置換基によって場合により置換されている。このような基の特別の例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。フェニルが特に好ましい。
【0044】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、5個から10個の環員(その1個から4個は、N、O及びSから選択されたヘテロ原子であってよい)を含有する単環式又は縮合二環式ヘテロ芳香族環を意味し、これらの環の何れも、1個又は2個の、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルから選択された置換基によって場合により置換されている。このような基の特別の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドール、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンズチアゾールが含まれる。フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルが特に好ましい。該環が置換されているとき、好ましい置換基には、メチル及びフェニル基が含まれる。
【0045】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは、フッ素及び塩素であり、他に記載しない限りフッ素が好ましい。
【0046】
本発明の範囲内の特別の化合物には、下記のものが含まれる。
【0047】
(1R,2R,4’S,5S)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5S)−4’−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−(2’,2’−ジフルオロ)エトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニル−4’−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル)スピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−4’−[2−(2−フルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5S)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[(2RS)−2,3−ジヒドロ−2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン−7−イル]−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(モルホリン−1−イルカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−8−メチル−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
及びその医薬適合性の塩。
【0048】
本発明の別の局面に於いて、式(I)の化合物は、医薬適合性の塩、特に酸付加塩の形で製造することができる。
【0049】
医薬で使用するために、式(I)の化合物の塩は非毒性の医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩が、本発明に従った化合物又はその非毒性の医薬適合性の塩の製造に於いて有用である。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩には、例えば、本発明に従った化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、アミン基の塩には、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル単位のような適切な有機基を有する第四級アンモニウム塩が含まれていてよい。更に、本発明の化合物が酸性単位を有する場合、その適切な医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のような金属塩が含まれてよい。
【0050】
これらの塩は、生成物の遊離塩基形を、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中の又は真空中で若しくは凍結乾燥により除去される水のような溶媒中の、1当量以上の適切な酸と反応させることによる又は存在する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で他のアニオンに交換することによるような一般的な方法によって形成することができる。
【0051】
本発明には、その範囲内に、前記式(I)の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで式(I)の必要な化合物に容易に転換させることができる、式(I)の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての一般的な方法は、例えば、H.Bundgaard編、Elsevier、1985年刊行、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」に記載されている。
【0052】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内で変換を必要とし、親薬物分子を越えた改良された付与特性を有する、生物学的に活性の物質(「親薬物」又は[親分子」)の薬理学的に不活性の誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル又は硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化のような幾つかの代謝工程の結果としてであってよい。
【0053】
本発明には、その範囲内に、式(I)の化合物の溶媒和物及びその塩、例えば水和物が含まれる。
【0054】
本発明に従った化合物は、少なくとも3個の不斉中心を有しており、従ってエナンチオマーとして及びジアステレオ異性体として存在する。全てのこのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【0055】
式(I)及び(Ia)の好ましい化合物は、例えば、実施例11の化合物によって有されるように、即ち、式(Ib)
【0056】
【化8】

に示されるように、1位、2位、4’位及び5位の立体化学を有する。
【0057】
本明細書に列挙した種々の置換基の好ましい定義は、単独で又は組み合わせて、他の方法で記載されない限り、本発明の化合物についての一般式並びに式(Ia)及び式(Ib)によって表される化合物の好ましい種類に適用するようにとることができることが認められる。
【0058】
本発明は、更に、医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に、1種又は2種以上の式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0059】
好ましくは、本発明に従った組成物は、経口、非経口若しくは直腸投薬用の又は吸入若しくは通気による投薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、水剤若しくは懸濁剤又は坐剤のような単位剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤又はウエハース剤のような経口組成物が特に好ましい。
【0060】
本発明の化合物の配合のために適している医薬組成物の更に詳細な説明は、米国特許第6,071,927号(その内容は、参照してここに組み込まれる。)に開示されている(特に、第8欄、第50行から第10欄、第4行を参照されたい。)。
【0061】
本発明は、更に、式(I)の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、式(I)の化合物を医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒にすることを含む方法を提供する。
【0062】
式(I)の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスP活性の存在によって特徴付けられる、広範囲の種々の臨床的状態の治療で価値のあるものである。本発明の化合物が有用である、臨床的状態、使用及び治療方法の包括的リストは、米国特許第6,071,927号(その内容は、参照してここに組み込まれる。)に開示されている(特に、第10欄、第14行から第22欄、第18行を参照されたい。)。
【0063】
特に、本発明の化合物は、種々の中枢神経系の障害の治療で有用である。このような障害には、鬱病若しくは更に特に抑鬱性異常症、例えば、単一エピソード若しくは再発性大(major)抑鬱異常症及び気分変調異常症又は双極性異常症、例えば、双極性I異常症、双極性II異常症及び循環気質性異常症のような情緒異常症;広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、例えば、特異動物恐怖症、社会恐怖症、強迫異常症、外傷後ストレス異常症及び急性ストレス異常症を含むストレス異常症並びに全般性不安症のような不安症が含まれる。
【0064】
本発明の化合物は、また、痛感及び疼痛の治療で特に有用である。疼痛が支配する疾患及び状態には、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格疼痛、脊髄疼痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開疼痛及び熱傷のような軟組織及び末梢損傷が含まれる。
【0065】
本発明の化合物は、また、呼吸器疾患、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣のような過剰粘液分泌に付随するものの治療に於いて、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症及び日焼けのような炎症性疾患の治療に於いて並びに湿疹及び鼻炎のようなアレルギー性異常症の治療に於いて特に有用である。
【0066】
本発明の化合物は、また、潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸管症候群のようなGI管の炎症性異常症及び疾患を含む、胃腸(GI)異常症の治療に於いて特に有用である。
【0067】
本発明の化合物は、また、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭異常症、運動、手術、偏頭痛及び頭蓋内圧力に於ける変動により誘発される嘔吐のような、急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐の治療に於いて特に有用である。最も特に、式(I)の化合物は、癌化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍(細胞毒性)薬により、癌の治療に於けるような放射線治療を含む放射線により誘発される嘔吐の治療に於いて、術後性吐き気及び嘔吐の治療に於いて使用されるものである。
【0068】
本発明の化合物の優れた薬理学的プロフィールは、それによって望ましくない副作用の危険を最小にする、治療に於いて低用量でそれらを使用するための機会を提供する。
【0069】
過剰のタキキニンに付随する状態の治療に於いて、適切な用量レベルは、約0.001から50mg/kg/日、特に、約0.01から約25mg/kg/日、例えば、約0.05から約10mg/kg/日である。
【0070】
例えば、疼痛感覚の神経伝達を含む状態の治療に於いて、適切な用量レベルは、約0.001から25mg/kg/日、好ましくは約0.005から10mg/kg/日、特に約0.005から5mg/kg/日である。この化合物は、一日当たり1から4回、好ましくは一日当たり1回又は2回の処方で投薬することができる。
【0071】
嘔吐の治療に於いて、適切な用量レベルは、約0.001から10mg/kg/日、好ましくは約0.005から5mg/kg/日、特に0.01から3mg/kg/日である。この化合物は、一日当たり1から4回、好ましくは一日当たり1回又は2回の処方で投薬することができる。
【0072】
精神医学異常症の治療に於いて、適切な用量レベルは、約0.001から10mg/kg/日、好ましくは約0.005から5mg/kg/日、特に0.01から3mg/kg/日である。この化合物は、一日当たり1から4回、好ましくは一日当たり1回又は2回の処方で投薬することができる。
【0073】
全ての治療で使用するために必要な式(I)の化合物の量は、選択された特別の化合物又は組成物のみならず、投薬の経路、治療する状態の性質並びに患者の年齢及び状態により変化し、最終的に主治医の裁量によるであろうことが認められる。
【0074】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」には、上記の状態の何れかの発生又は再発を防止するための予防的使用が含まれる。
【0075】
一般的方法(A)に従って、式(I)の化合物は、式(II)
【0076】
【化9】

の化合物と、式(III)
【0077】
【化10】

(式中、Halは、塩素、臭素又は好ましくはヨウ素である。)
の化合物との、例えば、トリ−o−トリルホスフィン、ジメチルホルムアミド及びトリブチルアミン又はテトラブチルアンモニウムクロリド及びジメチルホルムアミド並びに還元剤、好ましくはギ酸又はギ酸カリウムのようなその塩と共に、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒を使用する還元的ヘック(Heck)反応による反応によって製造することができる。
【0078】
他の一般的方法(B)に従って、式(I)の化合物は、式(IV)
【0079】
【化11】

(式中、それぞれのR45は、C1−4アルキル基、好ましくはメチル又はn−ブチル基である。)
の化合物と、式(V)
【0080】
【化12】

(式中、R50は、トリフラート(−OSOCF)又はハロゲン原子、例えば、塩素、臭素若しくはヨウ素のような離脱基、特にトリフラート、臭素又はヨウ素である。)
の化合物との反応によって製造することができる。
【0081】
この反応は、塩化リチウム及び遷移金属触媒、例えばトリフェニルホスフィンパラジウム(0)の存在下で便利に実施される。この反応のための適切な溶媒には、芳香族炭化水素、例えばトルエン、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばジオキサンが含まれ、この反応は、80℃から溶媒の還流温度までの温度で実施される。続く二重結合の還元は、下記の一般的方法(G)の条件を使用して実施される。
【0082】
他の一般的方法(C)に従って、式(I)の化合物は、例えば、テトラヒドロフラン中でホウ水素化リチウム若しくはトリエチルホウ水素化リチウムのようなホウ水素化物又は水素化アルミニウムリチウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化物を使用する、式(VI)
【0083】
【化13】

の化合物の還元によって製造することができる。
【0084】
他の一般的方法(D)に従って、Rが、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、C2−6アルケノキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ又はベンジルオキシである式(I)の化合物は、適切なアルキル−、フルオロアルキル−、アルケニル−、シクロアルキル−、シクロアルキルアルキル−又はアラルキル−ハロゲン化物、特にヨウ化物との、塩基の存在下での反応による、Rがヒドロキシである式(I)(以下、式(VII)
【0085】
【化14】

として参照する。)の化合物の相互転換(interconversion)によって製造することができる。
【0086】
適切な塩基には、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属が含まれる。この反応は、ほぼ室温で便利に実施される。
【0087】
他の一般的方法(E)に従って、式(I)の化合物は、式(IX)
LG−R6a (IX)
[式中、R6aは、(H以外の)式(I)に関して定義された通りの式Rの基又はそのための前駆体であり、LGは、アルキル−若しくはアリールスルホニルオキシ基(例えば、メシラート若しくはトシラート)又はハロゲン原子(例えば、臭素、塩素若しくはヨウ素)のような離脱基である。]
の化合物との反応による、R6aが前駆体基である場合には、それを基Rに転化する(この方法に於いて、全ての反応性基を保護し、その後所望によって脱保護することができる。)ことによる、RがHである式(I)(以下、式(VIII)
【0088】
【化15】

として参照する。)の対応する化合物の相互転換によって製造することができる。
【0089】
この反応は、一般的な方法で、例えば、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下で実施することができる。
【0090】
基Rを導入するための適切な代替方法は、例えば、国際特許第WO95/18124号明細書に記載されている。
【0091】
他の一般的方法(F)に従って、式(I)の化合物は、式(X)
【0092】
【化16】

の化合物から
(a)テトラヒドロフラン中でリチウムナフタレニドとの反応、この反応は、低温度、例えば約−78℃の温度で実施される、又は
(b)第一工程に於いて、酸化アルミニウムの存在下で、例えば、オキソンを使用するフェニルチオ単位の酸化、この反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルムのような適切な溶媒中で、便利に室温で実施される、並びに第二工程に於いて、オルトリン酸水素二ナトリウムの存在下で、例えば、ナトリウムアマルガムを使用する、フェニルスルホニル単位の除去、この反応はアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒中で、低温度、例えば0℃から10℃で実施される、
により製造することができる。
【0093】
他の一般的方法(G)に従って、式(I)の化合物は、式(XI)
【0094】
【化17】

(式中、点線は、結合(a)又は結合(b)での二重結合を表す。)
の化合物の還元によって製造することができる。
【0095】
適切な還元条件には、好ましくはアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール若しくはエステル、例えば酢酸エチル若しくは有機酸、例えば酢酸又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、パラジウム若しくは白金又はこれらの水酸化物若しくは酸化物のような金属触媒を使用する接触水素化又はトリフルオロ酢酸とトリエチルシランとを使用する還元が含まれる。
【0096】
適切な手順の更に詳細なことは、付属する実施例中に記載する。
【0097】
式(II)の化合物は、例えば、式(IV)のスタンナンを、低温度、例えば約−78℃で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ヨウ素によって処理することによって、対応するヨウ化物に転化させることにより製造することができる。次いで、適切な溶媒、例えばトルエン中で、高温度、例えば約100℃で、例えば、α,α’−アゾイソブチロニトリル及び水素化トリブチルスズで処理することによって、ヨウ素を置換して、式(II)の化合物を得ることができる。
【0098】
また、式(II)の化合物は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを使用する、式(XII)
【0099】
【化18】

の化合物の環化によって製造することができる。
【0100】
式(XII)の化合物は、式(XIII)
【0101】
【化19】

のアセチレン化合物の部分還元によって製造することができる。
【0102】
この反応は、鉛毒の存在下で炭酸カルシウム上のパラジウムのような金属触媒(リンドラー触媒)を使用する接触水素化によって便利に実施される。他の適切な方法は、当業者に容易に明らかである。
【0103】
式(XIII)の化合物は、式(XIV)
【0104】
【化20】

の化合物から、及び例えば、一般的な方法論を使用してO−トリメチルシリルプロパルギルアルコールから製造したグリニャール試薬から、引き続いてヒドロキシ保護基を除去することによって製造することができる。
【0105】
式(IV)の化合物は、式(XIII)の化合物から、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような遷移金属触媒の存在下で、式(R45SnHの化合物、例えばトリ(n−ブチル)スタンナンとの反応、続く、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、例えば、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルを使用する脱水工程によって製造することができる。
【0106】
また、式(IV)の化合物は、式(XV)
【0107】
【化21】

(式中、R50は、前記定義された通りである(好ましくはトリフラート基又は臭素若しくはヨウ素原子である。)。)
の化合物から、式(R45Sn−Sn(R45の化合物、例えばヘキサメチルジスタンナンとの反応によって製造することができる。この反応は、塩基、例えば炭酸リチウムと、トリフェニルホスフィンパラジウム(0)のような触媒との存在下で便利に実施される。この反応のための適切な溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテルが含まれ、反応は、室温と100℃との間の温度、例えば約60℃で実施される。
【0108】
式(XV)の化合物は、式(XX)の化合物から、塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下でケトンのエノール化、続く、適切な離脱基を導入することができる試薬(例えば、R50が−OSOCFである場合には、2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン又はトリフル酸無水物(triflic anhydride)を使用する。)との反応によって製造することができる。この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、低温度、例えば−80℃で便利に実施される。
【0109】
式(VI)の化合物は、式(XVI)
【0110】
【化22】

の化合物の還元によって製造することができる。
【0111】
適切な還元条件には、好ましくはアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール若しくはエステル、例えば酢酸エチル若しくは有機酸、例えば酢酸又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、パラジウム若しくは白金又はこれらの水酸化物若しくは酸化物のような金属触媒を使用する接触水素化又はトリフルオロ酢酸とトリエチルシランとを使用する還元が含まれる。
【0112】
式(XVI)の化合物は、式(XVII)
【0113】
【化23】

の化合物から、3工程プロセスによって製造することができる。最初に、式(XVII)の化合物を、芳香族炭化水素、例えばトルエン又はエーテル、例えばジエチルエーテル又はこれらの混合物のような適切な非プロトン性溶媒中で、例えば、レッド−Al(Red−Al)(登録商標)を使用して還元する。次いで、得られた化合物を、ヨウ素を使用してヨウ素化する。最後に、トリス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(0)及び1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンのような遷移金属触媒並びにトリアルキルアミン、例えばイソプロピルジエチルアミンのような有機塩基の存在下で、一酸化炭素との反応により環化を起こさせる。この環化は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で便利に実施される。
【0114】
式(XVII)の化合物は、式(XIV)の化合物と式(XVIII)
【0115】
【化24】

の化合物との反応によって製造することができる。
【0116】
この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な非プロトン性溶媒中で、臭化エチルマグネシウムの存在下で便利に実施される。
【0117】
式(X)の化合物は、(1−ヨード−シクロプロプ−1−イル)フェニルスルフィドとの反応により、式(VII)の化合物から製造することができる。
【0118】
式(XI)の化合物は、トリフルオロ酢酸のような酸を使用する、式(XIX)
【0119】
【化25】

の化合物の脱水によって製造することができる。この反応は、0℃と室温との間の温度で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような適切な有機溶媒を使用して、便利に実施される。
【0120】
式(XIX)の化合物は、式(XX)
【0121】
【化26】

の化合物と、好ましくはマグネシウムと式(III)の臭化物とを使用して、式(III)の化合物から製造したグリニャール試薬との反応によって製造することができる。このカップリング反応は、低い温度、例えば約0℃で、エーテル、例えばジエチルエーテルのような適切な溶媒を使用して、便利に実施される。
【0122】
式(XX)の化合物は、式(XIV)の化合物から、種々のプロセス、例えば、下記の反応順序(反応図式A)によって又はこれと類似の方法によって製造することができる。
【0123】
【化27】

【0124】
式(XIV)の化合物は、式(XXI)
【0125】
【化28】

の化合物から、好ましくはアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール又はエステル、例えば酢酸エチル又は有機酸、例えば酢酸又はこれらの混合物のような適切な溶媒中で、パラジウム若しくは白金又はこれらの水酸化物若しくは酸化物のような金属触媒を使用する接触水素化によって製造することができる。
【0126】
式(XXI)(式中、Rは、ベンジル又はアリルである。)の化合物は、式(XXII)
【0127】
【化29】

の化合物(又は、式中、OがOHである対応する化合物、この化合物は、臭化物又は塩化物イオンのような対イオンを伴う。)から、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、式RCH=CH(特に、Rがシアノである場合)、SO13(特に、R13がフェニルである場合)又はCO13(特に、R13がtert−ブチルである場合)のビニル化合物との反応によって製造することができる。この反応は、芳香族炭化水素、例えばトルエンのような非プロトン性溶媒中で便利に実施される。
【0128】
式(XXII)とアクリロニトリルとの反応は、R置換基が、二炭素ブリッジの炭素原子の何れか上に位置している化合物を製造するために特に適している。
【0129】
前記の式(II)、(IV)及び(XVIII)の中間体は、それらが市販されていない場合、例えば、付属する実施例に記載した手順を使用して又は当業者に容易に明らかである代替手順により、例えば、対応するフェノール誘導体から製造することができる。
【0130】
前記のプロセスの好ましい実施態様に於いて、Rはベンジル基である。前記の種々の還元反応は、ベンジル基を水素原子で便利に置き換えることができる。Rが水素原子である式(I)の化合物が、式(I)の他の化合物への特に好ましい前駆体であることが、前記のことから認められる。
【0131】
式(IX)及び(XXII)の化合物は、公知の化合物であり、本明細書に記載したものと同様の方法によって製造することができる。
【0132】
上記の一般的方法論は、本発明の別の化合物を製造するために、当業者に容易に明らかである方法を使用して適合させることができることが認められる。
【0133】
上記の合成順序の全ての間に、関係する分子の何れかの上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び/又は望ましい。これは、「有機化学に於ける保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、J.F.W.McOmie編、プレナム・プレス社(Plenum Press)、1973年刊行及びT.W.Greene及びP.G.M.Wuts著、「有機合成に於ける保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons)、1991年刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段によって達成することができる。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、便利な後の段階で除去することができる。
【0134】
本発明の例示した化合物を、国際特許第WO93/01165号明細書の第36から39頁に記載の方法により試験した。この化合物は、該試験方法で、100nMより小さいヒトNK受容体でのIC50で活性であることが見出された。
【0135】
下記の非限定実施例は、本発明の化合物の製造を例示するように機能する。
【0136】
説明1
O−ビニルオキシ−4−トリフルオロメトキシベンゼン
アゾジカルボン酸ジエチル(19mL、121ミリモル)を、4−トリフルオロメトキシフェノール(20.5g、115ミリモル)、トリフェニルホスフィン(31.5g、120ミリモル)及び2−ブロモエタノール(10mL、141ミリモル)の攪拌した溶液に+5℃で滴下により添加した。冷浴を取り除き、この反応混合物を環境温度で20時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル(50mL)、続いてヘキサン(200mL)で処理した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン(150mL)、続いて50%NaOH水溶液(150mL)及び硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(40g、118ミリモル)で処理した。この混合物を室温で3時攪拌し、水(200mL)で希釈し、層を分離した。水性相をジエチルエーテル中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、ビグロー(Vigreux)カラム(300mm)を使用して大気圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留して、表題化合物(9.64g、41%、沸点64℃/20mmHg)を無色液体として得た。
【0137】
【化30】

【0138】
説明2
O−シクロプロピルオキシ−4−トリフルオロメトキシベンゼン
ジエチル亜鉛(24mL、生、235ミリモル)を、ジメトキシエタン(200mL)中の、O−ビニルオキシ−4−トリフルオロメトキシベンゼン(説明1;9.6g、47ミリモル)、ジヨードメタン(37.7mL、470ミリモル)の攪拌した溶液に、30分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を還流下で13時間加熱し、室温にまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、上の水性相をヘキサン(2×50mL)中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、ビグローカラム(300mm)を使用して大気圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留して、表題化合物(6.7g、65%)を無色液体として得た。
【0139】
【化31】

【0140】
説明3
2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
ペンタン中のtert−ブチルリチウムの溶液(1.7M、30mL、51ミリモル)を、テトラヒドロフラン(50mL)中のO−シクロプロピルオキシ−4−トリフルオロメトキシベンゼン(説明2;5.2g、23.7ミリモル)の攪拌した溶液に、−78℃で10分間かけて滴下により添加した。この混合物を−78℃で30分間攪拌し、DMF(8mL)を滴下により添加した。この反応混合物を、0℃まで90分間かけて加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ヘキサン(3×30mL)の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル0−10%)によって精製して、表題化合物(4.59g、84%)を固体として得た。
【0141】
【化32】

【0142】
説明4
2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニルエチン
炭酸カリウム(6.15g、44ミリモル)を、乾燥メタノール(50mL)中の、2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(説明3;4.4g、17.8ミリモル)及びアセチルジアゾメチルホスホナート(6.15g、32ミリモル)の攪拌した溶液に、+5℃で添加した。この反応混合物を+5℃で30分間及び室温で3.5時間攪拌した。この混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ヘキサン(3×30mL)の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル0−45%)によって精製して、表題化合物(4.2g、94%)を得た。
【0143】
【化33】

【0144】
説明5
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド
トルエン(250mL)中の3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジン(20g、116ミリモル)の懸濁液を、還流下で30分間加熱した。臭化ベンジル(20mL)を添加し、この反応混合物を還流下で6時間加熱し、次いで氷浴を使用して冷却した。固体残渣を濾過によって集め、エーテルで2回洗浄して、粗製N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(36.5g、91%)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【0145】
【化34】

【0146】
説明6
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(説明5;4.91g、14.3ミリモル)、フェニルビニルスルホン(4.2g、25ミリモル)、トリエチルアミン(2.8mL、20ミリモル)及び1,4−ジオキサン(50mL)の混合物を、還流下で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を、NaHCO飽和水溶液上に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル10−70%)によって精製して、表題化合物(4.84g、78%)を黄橙色フォームとして得た。イソヘキサン:ジエチルエーテルからの結晶化によって、生成物を黄色斜方晶として得た。
【0147】
【化35】

【0148】
説明7
(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
炭素上10%パラジウム(1g)を、水(2mL)中のスラリーとして、メタノール(50mL)及び酢酸エチル(50mL)中の(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明6;11g、25.6ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を、30psiで1時間水素化した。この反応混合物を、セライト(Celite)(商標)のパッドに通して濾過した。このフィルターケークをジクロロメタン(1L)で洗浄し、一緒にした濾液を真空濃縮して、表題化合物(10.8g、98%)を得た。
【0149】
【化36】

【0150】
説明8
(1R,2S,5S,6R)−8−ベンジル−2−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)エチニル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6M、5mL、8ミリモル)を、テトラヒドロフラン(30mL)中の2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニルエチン(説明4;2.0g、8.2ミリモル)の攪拌した溶液に、−78℃で滴下により添加して、橙色溶液を形成し、この溶液は添加の終わりにすみれ色に変わった。この混合物を10分間攪拌し、固体の無水塩化セリウム(III)(2g、8.1ミリモル)を添加した。この混合物を−78℃で30分間攪拌し、テトラヒドロフラン(25mL)中の(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明7;2.9g、6.7ミリモル)の溶液を、滴下により添加した。この反応混合物を0℃まで30分間かけて加温し、0℃で15分間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(2.4g、53%)を得、これを酢酸エチル:イソヘキサンから再結晶した。
【0151】
【化37】

【0152】
説明9
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[(Z)−2−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−2−ヨードエテニル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,2S,5S,6R)−8−ベンジル−2−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)エチニル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明8;2.4g、3.6ミリモル)を、熱乾燥トルエン(35mL)中に溶解させ、室温にまで冷却し、ジエチルエーテル(15mL)続いてレッド−Al(登録商標)(トルエン中3.4M、1.8mL、6.12ミリモル)で処理した。この混合物を室温で2時間及び+40℃で30分間攪拌した。この反応混合物を−60℃に冷却し、トルエン(35mL)中のヨウ素(2.5g、9.8ミリモル)の溶液を添加した。冷浴を取り除き、この混合物を環境温度で30分間攪拌し、10%NaSO水溶液で処理し、1時間攪拌した。相を分離した。水性層を酢酸エチル(2×50mL)で2回抽出した。一緒にした有機抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(1.88g、66%)を得た。
【0153】
【化38】

【0154】
説明10
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−4’−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’(5’H)−フラン]−5‘−オン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[(Z)−2−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−2−ヨードエテニル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明9;690mg、0.86ミリモル)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(45mg、0.1ミリモル)、Pd(dba)(140mg、1.5ミリモル)、エチルジ−イソプロピルアミン(0.75mL)及びテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を、一酸化炭素(1atm)の雰囲気下で+50℃で24時間攪拌した。1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(45mg、0.1ミリモル)及びPd(dba)(140mg、1.5ミリモル)の追加の部分を添加し、この混合物を更に24時間攪拌した。室温にまで冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル0−35%)によって精製して、表題化合物(350mg、58%)を得た。
【0155】
【化39】

【0156】
説明11
(1R,2R,4’R,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]−5−オン
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2’−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’(5’H)−フラン]−5’−オン(説明10;349mg、0.5ミリモル)、木炭上5%パラジウム(1g、1ミリモル)及びエタノール(20mL)の混合物を、水素(1atm)下で+65℃で2.5時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.4:1の比でフェノール及びn−プロピル誘導体の混合物を得た。この混合物を、乾燥テトラヒドロフラン(3mL)、続いてアゾジカルボン酸ジエチル(0.15mL、0.95ミリモル)、トリフェニルホスフィン(293mg、1.1ミリモル)及びメタノール(0.2mL)で処理し、室温で1時間攪拌した。この混合物を水(1滴)でクエンチし、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル0−100%)によって精製して、表題化合物(180mg、61%)を得た。
【0157】
【化40】

【0158】
説明12
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]−5−オン
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(0.05mL、0.34ミリモル)を、ジクロロメタン(2mL)中の(1R,2R,4’R,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]−5−オン(説明11;150mg、0.26ミリモル)の溶液に添加した。白色沈殿が生成した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いでヘキサン(2mL)で処理し、−20℃に冷却した。固体を濾別して、表題化合物(100mg、66%)を白色結晶として得た。
【0159】
【化41】

【0160】
説明13
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−(3−ヒドロキシプロピニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6M、20mL、32ミリモル)を、テトラヒドロフラン(50mL)中のO−トリメチルシリルプロパルギルアルコール(5mL、34.8ミリモル)の攪拌した−78℃の溶液に添加した。30分間後に、テトラヒドロフラン(20mL)中の(1R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明7;4.6g、10.7ミリモル)の溶液を添加した。この混合物を30分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和溶液を添加することによってクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。有機層を分離し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(11.5mL、テトラヒドロフラン中の1.0M溶液)で、20分間室温で処理した。この溶液を水(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、1:1、3:2及び2:2 酢酸エチル/イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(4.12g、79%)を得た。
【0161】
【化42】

【0162】
説明14
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[(Z)−3−ヒドロキシプロペニル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
リンドラー触媒(200mg)を、酢酸エチル(100mL)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−(3−ヒドロキシプロピニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明13;2.1g、4.3ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を室温で8時間攪拌し、次いでセライト(商標)に通して濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(1.88g、90%)を得た。
【0163】
【化43】

【0164】
説明15
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2’,5’−ジヒドロ−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
アゾジカルボン酸ジエチル、0.7mL、4.4ミリモルを、テトラヒドロフラン(25mL)中の、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−[(Z)−3−ヒドロキシプロペニル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明14;1.8g、3.7ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(1.15g、4.4ミリモル)の+5℃の溶液に滴下により添加した。90分後に、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水(100mL)で洗浄(×2)した。有機抽出液を分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、10、20、30及び50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(1.48g、86%)を得た。
【0165】
【化44】

【0166】
説明16
(1R,2R,4’S,5S,6R)−8−ベンジル−4’−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
酢酸パラジウム(140mg、0.6ミリモル)を、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2’,5’−ジヒドロ−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](説明15;2.9g、6.15ミリモル)、2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシヨードベンゼン(7.3g、18.5ミリモル)、テトラブチルアンモニウムクロリド(1.7g、6.15ミリモル)、塩化リチウム(2.6g、62ミリモル)、トリエチルアミン(2.6mL、18ミリモル)、ギ酸カリウム(1.56g、18.5ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)及び水(3mL)の、脱気した懸濁液に添加した。この混合物を60℃で72時間攪拌し、次いでブラインと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を水で洗浄(×3)し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、5、10、15及び30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(2.0g、44%)を得た。
【0167】
【化45】

【0168】
説明17
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[2−(1−フェニルチオシクロプロピルオキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例10;315mg、0.56ミリモル)、1−ヨード−1−フェニルチオシクロプロパン(1.8g、6.5ミリモル)、炭酸銀(1.03g、3.7ミリモル)及びトルエン(7mL)の混合物を、+40℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(245mg、62%)を得た。
【0169】
【化46】

【0170】
説明18
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2’,5’−ジヒドロ−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−4’−トリブチルスタンニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg、0.26ミリモル)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2−(3−ヒドロキシプロピニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明13;1.8g、3.7ミリモル)の脱気した溶液に添加した。この混合物を+5℃に冷却し、その後、水素化トリ−n−ブチルスズ(1.3g、4.4ミリモル)を添加した。この混合物を室温にまで加温し、更に18時間攪拌し、その後、トリフェニルホスフィン(1g、3.7ミリモル)及びアゾジカルボン酸ジエチル(0.65g、3.7ミリモル)を添加した。3時間後、この混合物を真空濃縮した。この残渣を、5及び10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(154mg、5.5%)を得た。
【0171】
【化47】

【0172】
説明19
(p−トルエンスルホニルオキシ)プロパン−2−オール
p−トルエンスルホニルクロリド(19.4g、102ミリモル)を、ジクロロメタン(100mL)中の、プロパン−1,2−ジオール(30mL)、トリエチルアミン(15mL、106ミリモル)、N,N−ジメチルアミン(108mg、0.87ミリモル)の攪拌した溶液に+5℃で添加した。この混合物を+5℃で2時間そして室温で一晩攪拌し、次いでジエチルエーテル(300mL)で希釈し、2M塩酸水溶液、水(2回)及びブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮して、表題化合物(22.8g、97%)を得た。
【0173】
【化48】

【0174】
説明20
2−(2−ヨード−4−トリフルオロメトキシフェニルオキシ)−1−(p−トルエンスルホニルオキシ)プロパン
アゾジカルボン酸ジエチル(5mL、31.8ミリモル)を、(p−トルエンスルホニルオキシ)プロパン−2−オール(説明19;7.6g、33ミリモル)、トリフェニルホスフィン(9.0g、34ミリモル)及び2−ヨード−4−トリフルオロメトキシフェノール(10mL、33ミリモル)の攪拌した溶液に室温で滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(18.7g)を得た。
【0175】
【化49】

【0176】
説明21
2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン
テトラヒドロフラン(50mL)中の(2−ヨード−4−トリフルオロメトキシフェニルオキシ)−1−p−トルエンスルホニルオキシプロパン(説明20;16g、28ミリモル)の溶液の10mLを、テトラヒドロフラン(20mL)中のマグネシウム削りくず(5g、208ミリモル)の攪拌した混合物に滴下により添加した。1,2−ジブロモエタン(0.1mL)を添加した。発熱反応が開始した。この混合物を還流まで加温し、(2−ヨード−4−トリフルオロメトキシフェニルオキシ)−1−p−トルエンスルホニルオキシプロパン溶液の残りを滴下により添加した。この反応混合物を還流下で24時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、2M塩酸水溶液でクエンチした。この混合物をイソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合物(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル0−15%)によって精製して、表題化合物(2.8g、36%)を得た。
【0177】
【化50】

【0178】
説明22
2,3−ジヒドロ−7−ヨード−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン
ヨウ素(2.8g、11ミリモル)を、クロロホルム(60mL)中の、2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン(説明21;2.8g、12.8ミリモル)、トリフルオロ酢酸銀(I)(3.5g、15.8ミリモル)の攪拌した混合物に、少しずつ添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、セライト(商標)のパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をイソヘキサン(150mL)で処理し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル0−4%)によって精製して、表題化合物(3.76g、85%)を得た。
【0179】
【化51】

【0180】
説明23
(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルピリジニウムブロミド(255g、0.745モル)、アクリル酸tert−ブチル(470mL)、トリエチルアミン(150mL)及び1,4−ジオキサン(1L)の混合物を、還流下で15時間加熱し、室温にまで冷却した。この反応混合物をNaHCO飽和水溶液(1L)の上に注ぎ、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合物(3×500mL)の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(750g、イソヘキサン:ジエチルエーテル0−20%)によって精製して、(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン及び(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オンの2:1混合物(205g、70%)を、黄橙色フォームとして得た。異性体をシリカゲル(イソヘキサン:ジエチルエーテル)上で分離し、イソヘキサン:ジエチルエーテルから結晶化させて、黄色斜方晶を得た。
【0181】
説明23a:(1R,5S,6R)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
【0182】
【化52】

【0183】
説明23b:(1R,5S,6S)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン
【0184】
【化53】

【0185】
説明24
(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン
(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−2−オン(説明23;26g、66ミリモル)、木炭上10%パラジウム(3.5g、3.3ミリモル)、酢酸エチル(50mL)及びメタノール(100mL)の混合物を、水素雰囲気(1atm)下で室温で1時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン(500mL)で処理し、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。フィルターケークをジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を固体(26g、100%)として得た。異性体をシリカゲル(イソヘキサン:酢酸エチル)上で分離し、アセトン:イソヘキサンから結晶化させて、純粋なケトンを無色結晶として得た。
【0186】
6R−エピマー
【0187】
【化54】

【0188】
6S−エピマー
【0189】
【化55】

【0190】
説明25
(1R,2S,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(3−ヒドロキシプロピニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6M、34mL、55.4ミリモル)を、テトラヒドロフラン(40mL)中のO−トリメチルシリルプロパルギルアルコール(8mL、52ミリモル)の攪拌した溶液に、−78℃で滴下により添加した。この溶液を、注射器を経て、テトラヒドロフラン(30mL)中の(1R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オン(説明24;C6エピマーの3:1混合物、5g、12.7ミリモル)の攪拌した溶液に、−78℃で30分間かけて添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、酢酸(3.1mL)でクエンチし、室温にまで加温し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(50mL)、続いてテトラヒドロフラン(75mL)中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液で処理した。この混合物を30分間攪拌し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で処理し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(4.05g、71%)を、C6エピマーの3:1混合物として得た。
【0191】
6S−エピマー
【0192】
【化56】

【0193】
6R−エピマー:(区別可能な信号)
【0194】
【化57】

【0195】
説明26
(1R,2S,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−[(Z)−3−ヒドロキシプロペニル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール
(1R,2S,5S,6RS)−8−ベンジル−2−(3−ヒドロキシプロピニル)−1−フェニル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明25;C6エピマーの3:1混合物、4g、8.9ミリモル)、リンドラー触媒(800mg)及び酢酸エチル(30mL)の混合物を、水素雰囲気(1atm)下で室温で45分間攪拌した。この反応混合物をセライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(4.0g、100%)を、C6エピマーの3:1混合物として得た。
【0196】
6S−エピマー
【0197】
【化58】

【0198】
6R−エピマー:(区別可能な信号)
【0199】
【化59】

【0200】
説明27
(1R,2R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’(5’H)−フラン]
(1R,2S,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−[(Z)−3−ヒドロキシプロペニル]−1−フェニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−オール(説明26;C6エピマーの3:1混合物、4.0g、8.9ミリモル)、アゾジカルボン酸ジエチル(1.8mL、11.4ミリモル)、トリフェニルホスフィン(3.6g、13.7ミリモル)、テトラヒドロフラン(30mL)の混合物を、室温で15分間攪拌した。この混合物を水(0.1mL)で処理し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで、続いてイソヘキサンで処理した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル0−20%)によって精製して、表題化合物(3.1g、81%)を、C6エピマーの3:1混合物として得た。
【0201】
6R−エピマー
【0202】
【化60】

【0203】
6S−エピマー
【0204】
【化61】

【0205】
説明28
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−4’−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,5S,6RS)−8−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’(5’H)−フラン](説明27;3.1g、7.17ミリモル)、2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニルヨージド(8.7g、22.1ミリモル)、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド(2.0g、6.2ミリモル)、塩化リチウム(3.45g、77.5ミリモル)、ギ酸カリウム(2.8g、33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(250mg、1.1ミリモル)、水(0.5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を、+70℃で20時間攪拌した。2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニルヨージド(3.6g、9.1ミリモル)及び酢酸パラジウム(II)(130mg、0.56ミリモル)の追加のバッチを添加し、この反応混合物を+70℃で24時間攪拌した。この混合物を室温にまで冷却し、水でクエンチし、イソヘキサン:ジエチルエーテルの1:1混合物(3×100mL)の中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル0−45%)によって精製して、表題化合物(3g、60%)を得た。
【0206】
【化62】

【実施例1】
【0207】
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[2−ヒドロキシ−(5−トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
リチウムナフタレニド(18mL、テトラヒドロフラン中の1.0M溶液)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の(1R,2R,4’S,5S,6R)−8−ベンジル−4’−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](説明16;2g、2.7ミリモル)の−78℃の攪拌した溶液に滴下により添加した。15分間後に、この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、次いで室温にまで加温した。この混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過しそして濃縮した。残渣を、5、10及び20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(0.88g、64%)を得た。
【0208】
【化63】

【実施例2】
【0209】
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[2−ヒドロキシ−(5−トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例1;150mg、0.29ミリモル)、2−ブロモプロパン(55mg、0.44ミリモル)及び炭酸カリウム(100mg、0.73ミリモル)の混合物を、50℃でN,N−ジメチルホルムアミド5mL中で18時間攪拌した。この時間の後で、この混合物をブライン50mLの中に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水で洗浄(×3)し、次いで分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(87mg、54%)を得た。
【0210】
【化64】

【実施例3】
【0211】
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−4’−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
アルキル化剤として2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタンを使用して、実施例2と同様の方法で製造した。
【0212】
【化65】

【実施例4】
【0213】
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニル−4’−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]スピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
アルキル化剤として2,2,2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナートを使用して、実施例2と同様の方法で製造した。
【0214】
【化66】

【実施例5】
【0215】
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−4’−[2−(2−フルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
アルキル化剤として1−ブロモ−2−フルオロエタンを使用して、実施例2と同様の方法で製造した。
【0216】
【化67】

【実施例6】
【0217】
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2’,5’−ジヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)を、トルエン(10mL)中の、(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2’,5’−ジヒドロ−1−フェニル−6−フェニルスルホニル−4’−トリブチルスタンニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](説明18;150mg、0.2ミリモル)、塩化リチウム(50mg、1.2ミリモル)、2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシヨードベンゼン(100mg、0.3ミリモル)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.05ミリモル)の脱気した懸濁液に添加した。この混合物を還流まで18時間加熱した。冷却して、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライト(商標)に通して濾過した。濾液を水(25mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過しそして真空濃縮した。残渣を、10、20及び30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して表題化合物(115mg、87%)を得た。
【0218】
【化68】

【実施例7】
【0219】
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[(2RS)−2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン−7−イル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’(5’H)−フラン](説明15;500mg、1.05ミリモル)、2,3−ジヒドロ−7−ヨード−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン(説明22;1.11g、3.22ミリモル)、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド(310mg、0.96ミリモル)、塩化リチウム(640mg、1.48ミリモル)、ギ酸カリウム(420mg、5ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21ミリモル)、水(0.2mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を、+65℃で24時間攪拌した。2,3−ジヒドロ−7−ヨード−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン(0.7g、2.0ミリモル)及び酢酸パラジウム(II)(22mg、0.1ミリモル)の追加のバッチを添加し、この反応混合物を+65℃で48時間攪拌した。この混合物を室温にまで冷却し、NaHCO飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:ジエチルエーテル0−45%)によって精製して、表題化合物(320mg、44%)を、エピマーの1:1混合物として得た。
【0220】
【化69】

【実施例8】
【0221】
(1R,2R,4’S,5R)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−4’−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](説明28;1.065g、1.52ミリモル)、木炭上10%パラジウム(340mg、0.32ミリモル)及びエタノール(20mL)の混合物を、水素雰囲気(1atm)下で+65℃で1.5時間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(900mg、97%)を得た。
【0222】
【化70】

【実施例9】
【0223】
(1R,2R,4’S,5S)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1M、2mL)を、テトラヒドロフラン(4mL)中の(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]−5−オン(説明12;100mg、0.17ミリモル)の攪拌した懸濁液に、+5℃で添加した。冷浴を取り去り、この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、少量のNaSO飽和水溶液で処理し、1時間攪拌し、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(3mL)、続いてトリフェニルホスフィン(220mg、0.84ミリモル)及びアゾジカルボン酸ジエチル(0.1mL、0.64ミリモル)で処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)によって精製して、表題化合物(35mg、48%)を得た。
【0224】
【化71】

【0225】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性HClによる処理及びジクロロメタン:イソヘキサンからの再結晶によって製造した。
【0226】
HCl塩:
【0227】
【化72】

【実施例10】
【0228】
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,4’S,5S,6R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](説明16;2.2g、2.97ミリモル)、木炭上5%パラジウム(3g、1.4ミリモル)及びエタノール(55mL)の混合物を、水素雰囲気(1atm)下で+70℃で70分間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(1.77g、定量的)を得た。
【0229】
【化73】

【実施例11】
【0230】
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例10;60mg、0.11ミリモル)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.04mL、0.25ミリモル)、トリフェニルホスフィン(68mg、0.26ミリモル)、メタノール(0.2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)の混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで真空濃縮し、メタノール(2mL)続いて4M NaOH水溶液(0.4mL)で処理した。この混合物を室温で24時間攪拌し、ブラインで希釈し、ジクロロメタンの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル)によって精製して、表題化合物(52mg、84%)を得た。
【0231】
【化74】

【0232】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性HClによる処理及び酢酸エチル:ジエチルエーテルからの再結晶によって製造した。
【0233】
HCl塩:
【0234】
【化75】

【実施例12】
【0235】
(1R,2R,4’S,5S)−4’−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
オキソン(400mg、0.65ミリモル)を、(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[2−(1−フェニルチオシクロプロピルオキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](説明17;88mg、0.12ミリモル)、湿潤酸化アルミニウム(1mLの水中の5gのAl、370mg)及びクロロホルム(5mL)の攪拌した混合物に、室温で添加した。この反応混合物を5時間攪拌し、次いで濾過しそして濃縮して、粗製ジスルホン(95mg)を得た。ナトリウムアマルガム(10%、700mg)を、ジスルホン(95mg)、オルトリン酸水素二ナトリウム(700mg)及びメタノール(5mL)の攪拌した混合物に、+5℃で少しずつ添加した。反応が完結した後、この混合物をNaHCO飽和水溶液でクエンチし、デカンテーションしそしてジクロロメタンの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)によって精製して、表題化合物(34mg、60%)を得た。
【0236】
【化76】

【0237】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性HClによる処理及び酢酸エチル:イソヘキサンからの再結晶によって製造した。
【0238】
HCl塩:
【0239】
【化77】

【実施例13】
【0240】
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]塩酸塩
水酸化パラジウム20mgを、エタノール(3mL)中の(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例2;84mg、0.15ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を、45psiで、パル(Parr)(登録商標)装置を使用して4時間水素化した。この混合物をセライト(商標)に通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、150:8:1、ジクロロメタン:メタノール:アンモニアで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(42mg、60%)を得た。
【0241】
塩酸塩を、エーテル性HClで処理することによって製造した。
【0242】
【化78】

【実施例14】
【0243】
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−(2’,2’−ジフルオロ)エトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]塩酸塩
実施例3から、実施例13と同様の方法で製造した。
【0244】
【化79】

【実施例15】
【0245】
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニル−4’−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル)スピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]塩酸塩
実施例4から、実施例13と同様の方法で製造した。
【0246】
【化80】

【実施例16】
【0247】
(1R,2R,4’S,5R)−4’−[2−(2−フルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]塩酸塩
実施例5から、実施例13と同様の方法で製造した。
【0248】
【化81】

【実施例17】
【0249】
(1R,2R,4’R,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]塩酸塩
木炭上10%パラジウム(100mg)を、メタノール(10mL)中の(1R,2R,5S,6R)−8−ベンジル−2’,5’−ジヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例6;113mg、0.17ミリモル)の溶液に、水(1mL)中のスラリーとして添加した。この混合物を、パル(登録商標)装置を使用して、50psiで20時間水素化した。この混合物をセライト(商標)に通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、180:8:1、ジクロロメタン:メタノール:アンモニアで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物(83mg、86%)を得た。塩酸塩を、エーテル性HClで処理することによって製造した。
【0250】
【化82】

【実施例18】
【0251】
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[(2RS)−2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン−7−イル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
(1R,2R,4’S,5R)−8−ベンジル−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[(2RS)−2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン−7−イル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例7;200mg、0.29ミリモル)、木炭上10%パラジウム(375mg、0.35ミリモル)及びエタノール(25mL)の混合物を、水素雰囲気(1atm)下で+70℃で30分間攪拌した。この反応混合物を室温にまで冷却し、窒素ガスでフラッシュし、セライト(商標)のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(160mg、92%)を得た。
【0252】
【化83】

【実施例19】
【0253】
(1R,2R,4’S,5S)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[(2RS)−2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン−7−イル]−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
ナトリウムアマルガム(10%、2g)を、(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[(2RS)−2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン−7−イル]−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例18;160mg、0.26ミリモル)、オルトリン酸水素二ナトリウム(500mg)、メタノール(10mL)の攪拌した混合物に、+5℃で少しずつ添加した。反応が完結した後、この混合物をNaHCO飽和水溶液でクエンチし、デカンテーションしそしてジクロロメタンの中に抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)によって精製して、表題化合物(83mg、67%)を得た。
【0254】
【化84】

【0255】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性HClによる処理及びジクロロメタン:tert−ブチルメチルエーテルからの再結晶によって製造した。
【0256】
HCl塩:
【0257】
【化85】

【実施例20】
【0258】
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(モルホリン−1−イルカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
工程(a)−(1R,2R,4’S,5R)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](実施例8;900mg、1.73ミリモル)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.37mL、1.72ミリモル)、トリフェニルホスフィン(800mg、3.0ミリモル)、メタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。数滴の水を添加し、この混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、(1R,2R,4’S,5R)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]と(1R,2R,4’S,5R)−6−(tert−ブトキシカルボニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−8−メチル−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]との1:1混合物(500mg)を得た。この混合物をジクロロメタン(7mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)で処理し、室温で24時間攪拌しそして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン(6mL)で処理して、カルボン酸の溶液を生成した。
【0259】
工程(b)−この溶液の一部(2mL)を、モルホリン(0.15mL、1.72ミリモル)、トリエチルアミン(0.2mL、2.7ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(140mg、0.73ミリモル)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(10mg、0.08ミリモル)で処理した。この混合物を4日間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上での分取TLC(ジクロロメタン:メタノール)によって精製して、表題化合物(25mg)を得た。
【0260】
【化86】

【0261】
表題化合物の塩酸塩を、エーテル性HClによる処理及びジクロロメタン:tert−ブチルメチルエーテルからの再結晶によって製造した。
【0262】
HCl塩:
【0263】
【化87】

【実施例21】
【0264】
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];及び
【実施例22】
【0265】
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−8−メチル−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン]
実施例20の工程(a)からの溶液の一部(2mL)を、3−メトキシプロピルアミン(0.15mL、1.94ミリモル)、トリエチルアミン(0.2mL、2.7ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(300mg、1.56ミリモル)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16ミリモル)で処理した。この混合物を4日間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥させ(NaSO)そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上での分取TLC(ジクロロメタン:メタノール)によって精製して、(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](21mg)及び(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−8−メチル−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン](21mg)を得た。
【0266】
実施例21:
【0267】
【化88】

【0268】
実施例22:
【0269】
【化89】

【0270】
実施例21及び実施例22の塩酸塩を、エーテル性HClによる処理によって製造した。
【0271】
実施例21のHCl塩:
【0272】
【化90】

【0273】
実施例22のHCl塩:
【0274】
【化91】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、Zは、−CR10CH−又は−CHCR10−であり、
は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシC1−4アルキル、C2−6アルケニルオキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、NR、SR、SOR、SO、OSO、NRCOR12、COR、CO若しくはCONR(式中、R及びRは、それぞれ独立に、水素、C1−4アルキル又はフルオロC1−4アルキルを表す。)を表し、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを表し、
又はRがRに隣接するとき、これらは、一緒に結合して、窒素、酸素、硫黄、NH若しくはNRから選択された1個若しくは2個の原子を含有する5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和環(但し、この環は、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、フルオロC1−4アルキル、フェニル、=O又は=Sから選択された1個、2個又は3個の基によって場合により置換されており、Rは、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、フルオロC1−4アルキル、フェニル又はベンジルである。)を形成することができ、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、シアノ、SR、SOR、SO、NR、NRCOR12、COR、CO、CONRを表し、又はシアノ、CO若しくはCONRによって置換されたC1−4アルキル(式中、R及びRは、前記定義された通りである。)を表し、
又はRは、窒素、酸素及び硫黄から選択された1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員の芳香族複素環式基(この基は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、トリフルオロメチル、OCF、NO、CN、SR、SOR、SO、COR、CO、フェニル、−(CHNR、−(CHNRCOR、−(CHCONR又はCHC(O)R(式中、R及びRは、前記定義された通りであり、rはゼロ、1又は2である。)から選択された1個又は2個の基によって場合により置換されている。)を表し、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、CF、OCF、NO、CN、SR、SOR、SO、CO、CONR、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルを表し、又はC1−4アルコキシによって置換されたC1−4アルキル(式中、R及びRは、前記定義された通りである。)を表し、
は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、CFを表し、又はC1−4アルコキシによって置換されたC1−6アルコキシを表し、
は、水素、ヒドロキシ、COR、CO、COCONR、COCOを表し、(CO、CONR、ヒドロキシ、CN、COR、NR、C(NOH)NR、CONHフェニル(C1−4アルキル)、COCO、CONHNR、C(S)NR、CONR1−6アルキルR14、CONR112−6アルケニル、CONR112−6アルキニル、COCONR、CONRC(NR)NR、CONRヘテロアリール、並びに(C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択された1個、2個又は3個の置換基によって場合により置換された)フェニル)から選択された基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し、
又はRは、式−CHC≡CCHNR(式中、R及びRは、下記に定義される通りである。)の基を表し、
又はRは、オキソによって場合により置換された、=O若しくは=Sによって場合により置換された1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式環によって置換された、式−Y−NRの基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し、
Yは、C1−6アルキレン又はC3−6シクロアルキルであり、
は、水素又はC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルを表し、又はC1−4アルコキシを表し、又はヒドロキシルによって置換されたC2−4アルキルを表し、
は、水素又はC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキルを表し、又はC1−4アルコキシ、ヒドロキシル、CO、NR、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはN、O及びSから選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する4員、5員若しくは6員のヘテロ脂肪族環から選択された基によって置換されたC2−4アルキルを表し、
又はR、R及びそれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1−4アルコキシ若しくはヒドロキシル基によって場合により置換されたC1−4アルコキシから選択された1個若しくは2個の基によって場合により置換され、二重結合を場合により含有する、4個から7個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し(この環は、酸素若しくは硫黄環原子、基S(O)若しくはS(O)又はNH若しくはNR単位(式中、Rは前記定義された通りである。)の一部である第二窒素原子を場合により含有してよい。)、
又はR、R及びそれらが結合している窒素原子は、6個から12個の環原子の非芳香族アザ二環式環系を形成し、
又はY、R及びそれらが結合している窒素原子は、酸素環原子を場合により含有してよい4個から7個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、
は、水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−4アルキル、フルオロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−4アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシC1−4アルキル、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C3−7シクロアルコキシ、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、アリール、アリール(CH)、アリールオキシ、アリール(CH)オキシ、シアノ、ハロゲン、NR、CHNR、SR12、SOR12、SO12、OSO12、NRCOR12、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、CHOR13、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−4アルキル(式中、Rは、前記定義された通りである。)を表し、
10は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し、
11は、水素又はC1−6アルキルを表し、
12は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルキルを表し、又はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルから選択された1個、2個若しくは3個の置換基によって場合により置換されたフェニルを表し、
13は、ヒドロキシ、COR、CO、CONR及びヘテロアリール(式中、Rは、前記定義された通りである。)から選択された基によって置換されたC1−4アルキルを表し、
14は、OR、CONR又はヘテロアリールを表す。]
の化合物及びその医薬適合性の塩又はN−オキシド。
【請求項2】
が、C1−6アルコキシ、フルオロC1−6アルコキシ若しくはC3−7シクロアルコキシ基であり、又はRが基Rと一緒に、1個の酸素原子を含有する5員飽和環を形成し、この環がメチル基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、水素、フッ素又は塩素原子である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
が、水素又はハロゲン原子又はフルオロC1−6アルコキシ基又は請求項1で定義された通りの5員芳香族複素環式基である、請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。
【請求項5】
が水素又はフッ素である、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物。
【請求項6】
が水素原子である、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
【請求項7】
が水素若しくはC1−6アルキル又は請求項1で定義された通りの2個又は3個の窒素原子を含有する5員複素環式環によって置換されたC1−6アルキル基である、請求項1から6の何れか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Zが−CR10CH−である、請求項1から7の何れか1項に記載の化合物。
【請求項9】
が、水素、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、NR、CHNR、SO、CH(OH)R12、COR12、CO12、CONR、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル又はCHOR13(式中、該フェニルは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択された1個又は2個の置換基によって場合により置換されている。)である、請求項1から8の何れか1項に記載の化合物。
【請求項10】
10が、水素、フッ素又はヒドロキシである、請求項1から9の何れか1項に記載の化合物。
【請求項11】
式(Ia):
【化2】

(式中、R、R、R及びRは、請求項1で定義された通りであり、Zは−CR10CH−である。)
の化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項12】
(1R,2R,4’S,5S)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5S,6R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニル−6−フェニルスルホニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5S)−4’−(2−シクロプロピルオキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−(2’,2’−ジフルオロ)エトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニル−4’−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル)スピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−4’−[2−(2−フルオロエトキシ)−5−トリフルオロメトキシフェニル]−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5S)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−[(2RS)−2,3−ジヒドロ−2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンゾフラン−7−イル]−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(モルホリン−1−イルカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
(1R,2R,4’S,5R)−2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−4’−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシフェニル)−6−(3−メトキシプロピルアミノカルボニル)−8−メチル−1−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,2’−フラン];
又はその医薬適合性の塩から選択された、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
1位、2位、4’位及び5位の立体化学が、式(Ib):
【化3】

に示される通りである、請求項1から10の何れか1項に記載の化合物。
【請求項14】
治療で使用するための請求項1から13の何れか1項に記載の化合物。
【請求項15】
少なくとも1種の医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に、請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項16】
過剰のタキキニンに付随する生理学的異常症の治療又は予防方法であって、これが必要な患者に、タキキニンを減少させる量の請求項1に記載の化合物を投薬することを含む、前記方法。
【請求項17】
疼痛若しくは炎症、偏頭痛、嘔吐、疱疹後神経痛、鬱病又は不安の治療又は予防のための、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
過剰のタキキニンに付随する生理学的異常症の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
疼痛若しくは炎症、偏頭痛、嘔吐、疱疹後神経痛、鬱病又は不安の治療又は予防のための薬物の製造のための、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表2006−503859(P2006−503859A)
【公表日】平成18年2月2日(2006.2.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−540910(P2004−540910)
【出願日】平成14年10月4日(2002.10.4)
【国際出願番号】PCT/GB2002/004523
【国際公開番号】WO2004/031191
【国際公開日】平成16年4月15日(2004.4.15)
【出願人】(390035482)メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Fターム(参考)】