受容体標的化試薬
本開示により、とりわけ、例えば、受容体標的化試薬を細胞に結合させる方法、および限定されないが癌および炎症性障害などのさまざまな障害を処置するための方法に有用な受容体標的化試薬（例えば、免疫毒性受容体標的化試薬）を取り上げて記載する。また、被験体（例えば、癌もしくは炎症性障害を有する被験体）に対する適切な処置モダリティの選択および／または細胞増殖性障害などのさまざまな障害の処置に有用な方法、組成物およびキットを取り上げて記載する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）結合剤を含む第１の標的化ドメインと、（ｂ）ＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤またはＩＬ−４受容体（ＩＬ４Ｒ）結合剤を含む第２の標的化ドメインを含み、（ａ）が（ｂ）に結合されている、受容体標的化試薬。
【請求項２】
さらに毒性ドメインを含み、前記受容体標的化試薬が免疫毒性である、請求項１に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３】
前記毒性ドメインが小分子を含む、請求項２に記載の受容体標的化試薬。
【請求項４】
前記毒性ドメインが放射線剤を含む、請求項２に記載の受容体標的化試薬。
【請求項５】
前記毒性ドメインが毒性ポリペプチドを含む、請求項２に記載の受容体標的化試薬。
【請求項６】
前記毒性ポリペプチドがジフテリア毒素またはその生物学的に活性な断片である、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項７】
前記毒性ポリペプチドが配列番号９または配列番号１０を含む、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項８】
前記毒性ポリペプチドが、配列番号９または配列番号１０からなる、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項９】
前記毒性ポリペプチドがシュードモナス体外毒素Ａまたはその生物学的に活性な断片を含む、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１０】
前記毒性ポリペプチドがシュードモナス体外毒素Ａまたはその生物学的に活性な断片からなる、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１１】
前記毒性ポリペプチドが配列番号１１または配列番号１２を含む、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１２】
前記毒性ポリペプチドが配列番号１１を含み、ここで、
（ｉ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４３２位のアルギニンがグリシンであり、４６７位のアルギニンがアラニンであり、５９０位のリジンがセリンである；
（ｉｉ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４６７位のアルギニンがグリシンであり、５４８位のグルタミン酸がセリンであり、５９０位のリジンがセリンであり、３３２位のグルタミンがセリンであり、３１３位のアルギニンがアラニンである；
（ｉｉｉ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４６７位のアルギニンがグリシンであり、５４８位のグルタミン酸がセリンであり、５９０位のリジンがセリンであり、４３２位のグルタミンがグリシンであり、３１３位のアルギニンがアラニンである；または
（ｉｖ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４６７位のアルギニンがグリシンであり、５４８位のグルタミン酸がセリンであり、５９０位のリジンがセリンであり、４３２位のグルタミンがグリシンであり、３３２位のグルタミンがセリンであり、３１３位のアルギニンがアラニンである、
請求項１１に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１３】
前記毒性ポリペプチドが、シュードモナス体外毒素（ＰＥ）、ブリオジン、ゲロニン、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、アンジオゲニン、サポリン、アブリン、原核生物のリボヌクレアーゼ、真核生物のリボヌクレアーゼ、リシン、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質（ＰＡＰ）、アポトーシス促進性ポリペプチド、リボソーム阻害性タンパク質、および前記のもののいずれかの生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１４】
前記アポトーシス促進性ポリペプチドが、Ｂａｘ、Ｆａｓ、Ｂａｄ、Ｂａｋ、Ｂｉｍ、Ｂｉｋ、Ｂｏｋ、Ｈｒｋ、ＦａｓＬ、ＴＲＡＩＬ、ＴＮＦ−αである、請求項１３に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１５】
前記毒性ポリペプチドがＫＤＥＬアミノ酸配列を含む、請求項５〜１４いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１６】
前記第２の標的化ドメインがＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤を含む、請求項１〜１５いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１７】
前記ＩＬ１３Ｒ結合剤が、ＩＬ１３Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１〜１６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１８】
前記ＩＬ１３Ｒ結合剤がＩＬ−１３ポリペプチドまたはそのＩＬ１３結合断片を含む、請求項１〜１６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１９】
前記第２の標的化ドメインがＩＬ４Ｒ結合剤を含む、請求項１〜１５いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２０】
前記ＩＬ４Ｒ結合剤が、ＩＬ４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１〜１５または１９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２１】
前記ＩＬ４Ｒ結合剤がＩＬ４ ポリペプチドまたはそのＩＬ４Ｒ結合断片を含む、請求項１〜１５、１９または２０いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２２】
前記ＥＧＦＲ結合剤がＥＧＦＲに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１〜２１いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲ結合剤が上皮成長因子ポリペプチドまたはそのＥＧＦＲ結合断片を含む、請求項１〜２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２４】
前記ＥＧＦＲ結合剤が、ベータセルリンポリペプチド、トランスフォーミング増殖因子αポリペプチド、アンフィレギュリンポリペプチド、エピレギュリンポリペプチド、ヘパリン結合ＥＧＦポリペプチド、または前記のもののいずれかのＥＧＦＲ結合断片を含む、請求項１〜２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２５】
前記抗体または抗原結合断片がモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、請求項１７、２０または２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２６】
前記抗体または抗原結合断片が、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、またはｓｃＦｖ断片である、請求項１７、２０または２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２７】
（ａ）と（ｂ）とが共有結合によって互いに結合されている、請求項１〜２６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２８】
（ａ）と（ｂ）とが非共有結合によって互いに結合されている、請求項１〜２６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２９】
（ａ）と（ｂ）とが、結合ペアの第１と第２の構成要素によって互いに結合されている、請求項２８に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３０】
前記結合ペアがストレプトアビジンとビオチンである、請求項２９に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３１】
（ａ）、（ｂ）、または（ａ）と（ｂ）とが前記毒性ドメインに非共有結合によって結合されている、請求項２〜３０いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３２】
（ａ）、（ｂ）、または（ａ）と（ｂ）とが前記毒性ドメインに共有結合によって結合されている、請求項２〜３０いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３３】
前記受容体標的化試薬が、（ａ）と（ｂ）を含む融合タンパク質を含む、請求項１〜３２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３４】
前記受容体標的化試薬が、前記毒性ドメインおよび（ａ）、（ｂ）、または（ａ）と（ｂ）を含む融合タンパク質を含む、請求項１〜３０、３２または３３いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３５】
さらに１つ以上のリンカー部分を含む、請求項１〜３４いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３６】
前記１つ以上のリンカー部分の少なくとも１つがペプチドである、請求項３５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３７】
前記１つ以上のリンカー部分が配列番号１３または配列番号１４を含む、請求項３５または３６に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３８】
配列番号１〜３または１８〜２０を含む、請求項１〜３７いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３９】
さらに１つ以上の検出可能な標識を含む、請求項１〜３８いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項４０】
請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３３〜４０に記載の受容体標的化試薬の融合タンパク質をコードする核酸。
【請求項４２】
配列番号１〜３または１８〜２０のいずれかを含む融合タンパク質をコードする、請求項４１に記載の核酸。
【請求項４３】
配列番号１〜３または１８〜２０のいずれかからなる融合タンパク質をコードする、請求項４１または４２に記載の核酸。
【請求項４４】
請求項４１〜４３いずれか１項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項４５】
請求項４１〜４３いずれか１項に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項４６】
請求項４５に記載のベクターを含む細胞。
【請求項４７】
請求項４６に記載の細胞を、融合タンパク質の発現に適した条件下で培養することを含む、融合タンパク質の作製方法。
【請求項４８】
さらに、前記タンパク質を前記細胞または該細胞を培養した培養培地から単離することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
細胞を、請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬と接触させることを含む、受容体標的化試薬を細胞に結合させるためのインビトロ方法。
【請求項５０】
さらに、前記細胞がＥＧＦＲ、ＩＬ１３Ｒ、またはＩＬ４Ｒを発現しているかどうかを調べることを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記細胞がＥＧＦＲを発現している、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記細胞がＩＬ１３Ｒを発現している、請求項４９〜５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞がＩＬ４Ｒを発現している、請求項４９〜５２いずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記細胞が癌細胞である、請求項４９〜５３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌細胞が、肺癌細胞、乳癌細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、腎臓癌細胞、胃癌細胞、肝臓癌細胞、骨癌細胞、血液の癌細胞、神経組織癌細胞、黒色腫細胞、甲状腺癌細胞、卵巣癌細胞、精巣癌細胞、前立腺癌細胞、頚部癌細胞、膣癌細胞、および膀胱癌細胞からなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌細胞が膠芽細胞腫細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項４９〜５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記細胞がヒト細胞である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
被験体に、請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬を送達することを含む、受容体標的化試薬を細胞に結合させるためのインビボ方法。
【請求項６０】
前記被験体が哺乳動物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体がヒトである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
さらに、前記被験体が癌を有するかどうかを調べることを含む、請求項５９〜６１いずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記被験体が癌を有する、請求項５９〜６２いずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、骨癌、血液の癌、神経組織の癌、黒色腫、甲状腺癌、卵巣癌、精巣癌、前立腺癌、頚部癌、腟癌、または膀胱癌である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が膠芽細胞腫である、請求項６２〜６４に記載の方法。
【請求項６６】
さらに、癌の１つ以上の細胞がＥＧＦＲ、ＩＬ１３Ｒ、またはＩＬ４Ｒを発現しているかどうかを調べることを含む、請求項６２〜６５いずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
細胞を、請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬と接触させることを含み、該細胞と該受容体標的化試薬との接触により該細胞が死滅する、細胞を死滅させるためのインビトロ方法。
【請求項６８】
癌を有する、癌を有することが疑われる、または癌が発生するリスクのある被験体に、請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬を送達することを含む、被験体の癌を処置するためのインビボ方法。
【請求項６９】
前記送達が、前記受容体標的化試薬を前記被験体に投与することを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記送達が、医薬用の前記受容体標的化試薬を前記被験体に静脈内投与することを含む、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記受容体標的化試薬が前記被験体に体循環ポンプを用いて投与される、請求項６８〜７１いずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
被験体に請求項２〜３９いずれか１項に記載の免疫毒性受容体標的化試薬を送達する前に、
該被験体に、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）結合剤と、（ｂ）ＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤またはＩＬ−４受容体（ＩＬ４Ｒ）結合剤を含み、（ａ）が（ｂ）に結合されている受容体標的化試薬であって、毒性ドメインを含まない受容体標的化試薬を送達することを含む、
被験体において免疫毒性療法の毒性副作用を低下させるための方法。
【請求項７３】
癌を有する被験体に、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）結合剤と、（ｂ）ＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤またはＩＬ−４受容体（ＩＬ４Ｒ）結合剤を含み、（ａ）が（ｂ）に結合されている受容体標的化試薬であって、毒性ドメインを含まない受容体標的化試薬を送達すること；および
該被験体に、請求項２〜３９いずれか１項に記載の免疫毒性受容体標的化試薬を送達すること
を含む、癌を処置するための方法。
【請求項７４】
哺乳動物の癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現しているかどうかを調べること；および
該１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現している場合、該哺乳動物に対する治療用薬剤として請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体結合剤を選択すること
を含む、癌を有する哺乳動物に対する治療用薬剤を選択するための方法。
【請求項７５】
さらに、前記癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現していると判定された後、前記被験体に前記選択した受容体標的化試薬を送達することを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
哺乳動物の癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現している場合、癌を有する哺乳動物に対する治療用薬剤として、請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体結合剤を選択すること
を含む、癌を有する哺乳動物に対する治療用薬剤を選択するための方法。
【請求項７７】
さらに、前記哺乳動物の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現しているかどうかを調べることを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬；および
該受容体標的化試薬を投与するための使用説明書
を備えるキット。
【請求項７９】
さらに、１種類以上の薬学的に許容され得る担体を備える、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
さらに、薬学的に許容され得る希釈剤を備える、請求項７９に記載のキット。
【請求項８１】
ＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲの発現を検出するための１種類以上の試薬；および
ＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲの発現が検出された場合、請求項１〜３９いずれか１項に記載の該受容体標的化試薬を投与するための使用説明書
を備えるキット。
【請求項８２】
容器；および
該容器に内包された組成物
を備える、物品であって、
該組成物が哺乳動物の癌を処置するための活性剤を含み、該組成物内の該活性剤が請求項２〜３９いずれか１項に記載の免疫毒性受容体標的化試薬を含み、該容器が、該組成物が哺乳動物の癌の処置における使用のためのものであることを示すラベルを有する、物品。
【請求項８３】
前記ラベルが、さらに、前記哺乳動物の癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現している場合に前記組成物を該哺乳動物に投与することを示すものである、請求項８２に記載の物品。
【請求項８４】
さらに、前記活性剤を前記哺乳動物に投与するための使用説明書を備える、請求項８２または８３に記載の物品。
【請求項８５】
前記組成物が、乾燥または凍結乾燥されている、請求項８２〜８４いずれか１項に記載の物品。
【請求項１】
（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）結合剤を含む第１の標的化ドメインと、（ｂ）ＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤またはＩＬ−４受容体（ＩＬ４Ｒ）結合剤を含む第２の標的化ドメインを含み、（ａ）が（ｂ）に結合されている、受容体標的化試薬。
【請求項２】
さらに毒性ドメインを含み、前記受容体標的化試薬が免疫毒性である、請求項１に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３】
前記毒性ドメインが小分子を含む、請求項２に記載の受容体標的化試薬。
【請求項４】
前記毒性ドメインが放射線剤を含む、請求項２に記載の受容体標的化試薬。
【請求項５】
前記毒性ドメインが毒性ポリペプチドを含む、請求項２に記載の受容体標的化試薬。
【請求項６】
前記毒性ポリペプチドがジフテリア毒素またはその生物学的に活性な断片である、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項７】
前記毒性ポリペプチドが配列番号９または配列番号１０を含む、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項８】
前記毒性ポリペプチドが、配列番号９または配列番号１０からなる、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項９】
前記毒性ポリペプチドがシュードモナス体外毒素Ａまたはその生物学的に活性な断片を含む、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１０】
前記毒性ポリペプチドがシュードモナス体外毒素Ａまたはその生物学的に活性な断片からなる、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１１】
前記毒性ポリペプチドが配列番号１１または配列番号１２を含む、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１２】
前記毒性ポリペプチドが配列番号１１を含み、ここで、
（ｉ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４３２位のアルギニンがグリシンであり、４６７位のアルギニンがアラニンであり、５９０位のリジンがセリンである；
（ｉｉ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４６７位のアルギニンがグリシンであり、５４８位のグルタミン酸がセリンであり、５９０位のリジンがセリンであり、３３２位のグルタミンがセリンであり、３１３位のアルギニンがアラニンである；
（ｉｉｉ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４６７位のアルギニンがグリシンであり、５４８位のグルタミン酸がセリンであり、５９０位のリジンがセリンであり、４３２位のグルタミンがグリシンであり、３１３位のアルギニンがアラニンである；または
（ｉｖ）４９０位のアルギニンがアラニンであり、５１３位のアルギニンがアラニンであり、４６７位のアルギニンがグリシンであり、５４８位のグルタミン酸がセリンであり、５９０位のリジンがセリンであり、４３２位のグルタミンがグリシンであり、３３２位のグルタミンがセリンであり、３１３位のアルギニンがアラニンである、
請求項１１に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１３】
前記毒性ポリペプチドが、シュードモナス体外毒素（ＰＥ）、ブリオジン、ゲロニン、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、アンジオゲニン、サポリン、アブリン、原核生物のリボヌクレアーゼ、真核生物のリボヌクレアーゼ、リシン、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質（ＰＡＰ）、アポトーシス促進性ポリペプチド、リボソーム阻害性タンパク質、および前記のもののいずれかの生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１４】
前記アポトーシス促進性ポリペプチドが、Ｂａｘ、Ｆａｓ、Ｂａｄ、Ｂａｋ、Ｂｉｍ、Ｂｉｋ、Ｂｏｋ、Ｈｒｋ、ＦａｓＬ、ＴＲＡＩＬ、ＴＮＦ−αである、請求項１３に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１５】
前記毒性ポリペプチドがＫＤＥＬアミノ酸配列を含む、請求項５〜１４いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１６】
前記第２の標的化ドメインがＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤を含む、請求項１〜１５いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１７】
前記ＩＬ１３Ｒ結合剤が、ＩＬ１３Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１〜１６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１８】
前記ＩＬ１３Ｒ結合剤がＩＬ−１３ポリペプチドまたはそのＩＬ１３結合断片を含む、請求項１〜１６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項１９】
前記第２の標的化ドメインがＩＬ４Ｒ結合剤を含む、請求項１〜１５いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２０】
前記ＩＬ４Ｒ結合剤が、ＩＬ４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１〜１５または１９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２１】
前記ＩＬ４Ｒ結合剤がＩＬ４ ポリペプチドまたはそのＩＬ４Ｒ結合断片を含む、請求項１〜１５、１９または２０いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２２】
前記ＥＧＦＲ結合剤がＥＧＦＲに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１〜２１いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲ結合剤が上皮成長因子ポリペプチドまたはそのＥＧＦＲ結合断片を含む、請求項１〜２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２４】
前記ＥＧＦＲ結合剤が、ベータセルリンポリペプチド、トランスフォーミング増殖因子αポリペプチド、アンフィレギュリンポリペプチド、エピレギュリンポリペプチド、ヘパリン結合ＥＧＦポリペプチド、または前記のもののいずれかのＥＧＦＲ結合断片を含む、請求項１〜２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２５】
前記抗体または抗原結合断片がモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、請求項１７、２０または２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２６】
前記抗体または抗原結合断片が、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、またはｓｃＦｖ断片である、請求項１７、２０または２２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２７】
（ａ）と（ｂ）とが共有結合によって互いに結合されている、請求項１〜２６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２８】
（ａ）と（ｂ）とが非共有結合によって互いに結合されている、請求項１〜２６いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項２９】
（ａ）と（ｂ）とが、結合ペアの第１と第２の構成要素によって互いに結合されている、請求項２８に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３０】
前記結合ペアがストレプトアビジンとビオチンである、請求項２９に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３１】
（ａ）、（ｂ）、または（ａ）と（ｂ）とが前記毒性ドメインに非共有結合によって結合されている、請求項２〜３０いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３２】
（ａ）、（ｂ）、または（ａ）と（ｂ）とが前記毒性ドメインに共有結合によって結合されている、請求項２〜３０いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３３】
前記受容体標的化試薬が、（ａ）と（ｂ）を含む融合タンパク質を含む、請求項１〜３２いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３４】
前記受容体標的化試薬が、前記毒性ドメインおよび（ａ）、（ｂ）、または（ａ）と（ｂ）を含む融合タンパク質を含む、請求項１〜３０、３２または３３いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３５】
さらに１つ以上のリンカー部分を含む、請求項１〜３４いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３６】
前記１つ以上のリンカー部分の少なくとも１つがペプチドである、請求項３５に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３７】
前記１つ以上のリンカー部分が配列番号１３または配列番号１４を含む、請求項３５または３６に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３８】
配列番号１〜３または１８〜２０を含む、請求項１〜３７いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項３９】
さらに１つ以上の検出可能な標識を含む、請求項１〜３８いずれか１項に記載の受容体標的化試薬。
【請求項４０】
請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３３〜４０に記載の受容体標的化試薬の融合タンパク質をコードする核酸。
【請求項４２】
配列番号１〜３または１８〜２０のいずれかを含む融合タンパク質をコードする、請求項４１に記載の核酸。
【請求項４３】
配列番号１〜３または１８〜２０のいずれかからなる融合タンパク質をコードする、請求項４１または４２に記載の核酸。
【請求項４４】
請求項４１〜４３いずれか１項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項４５】
請求項４１〜４３いずれか１項に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項４６】
請求項４５に記載のベクターを含む細胞。
【請求項４７】
請求項４６に記載の細胞を、融合タンパク質の発現に適した条件下で培養することを含む、融合タンパク質の作製方法。
【請求項４８】
さらに、前記タンパク質を前記細胞または該細胞を培養した培養培地から単離することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
細胞を、請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬と接触させることを含む、受容体標的化試薬を細胞に結合させるためのインビトロ方法。
【請求項５０】
さらに、前記細胞がＥＧＦＲ、ＩＬ１３Ｒ、またはＩＬ４Ｒを発現しているかどうかを調べることを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記細胞がＥＧＦＲを発現している、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記細胞がＩＬ１３Ｒを発現している、請求項４９〜５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞がＩＬ４Ｒを発現している、請求項４９〜５２いずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記細胞が癌細胞である、請求項４９〜５３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌細胞が、肺癌細胞、乳癌細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、腎臓癌細胞、胃癌細胞、肝臓癌細胞、骨癌細胞、血液の癌細胞、神経組織癌細胞、黒色腫細胞、甲状腺癌細胞、卵巣癌細胞、精巣癌細胞、前立腺癌細胞、頚部癌細胞、膣癌細胞、および膀胱癌細胞からなる群より選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌細胞が膠芽細胞腫細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項４９〜５６いずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記細胞がヒト細胞である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
被験体に、請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬を送達することを含む、受容体標的化試薬を細胞に結合させるためのインビボ方法。
【請求項６０】
前記被験体が哺乳動物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体がヒトである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
さらに、前記被験体が癌を有するかどうかを調べることを含む、請求項５９〜６１いずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記被験体が癌を有する、請求項５９〜６２いずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、骨癌、血液の癌、神経組織の癌、黒色腫、甲状腺癌、卵巣癌、精巣癌、前立腺癌、頚部癌、腟癌、または膀胱癌である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が膠芽細胞腫である、請求項６２〜６４に記載の方法。
【請求項６６】
さらに、癌の１つ以上の細胞がＥＧＦＲ、ＩＬ１３Ｒ、またはＩＬ４Ｒを発現しているかどうかを調べることを含む、請求項６２〜６５いずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
細胞を、請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬と接触させることを含み、該細胞と該受容体標的化試薬との接触により該細胞が死滅する、細胞を死滅させるためのインビトロ方法。
【請求項６８】
癌を有する、癌を有することが疑われる、または癌が発生するリスクのある被験体に、請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬を送達することを含む、被験体の癌を処置するためのインビボ方法。
【請求項６９】
前記送達が、前記受容体標的化試薬を前記被験体に投与することを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記送達が、医薬用の前記受容体標的化試薬を前記被験体に静脈内投与することを含む、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記受容体標的化試薬が前記被験体に体循環ポンプを用いて投与される、請求項６８〜７１いずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
被験体に請求項２〜３９いずれか１項に記載の免疫毒性受容体標的化試薬を送達する前に、
該被験体に、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）結合剤と、（ｂ）ＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤またはＩＬ−４受容体（ＩＬ４Ｒ）結合剤を含み、（ａ）が（ｂ）に結合されている受容体標的化試薬であって、毒性ドメインを含まない受容体標的化試薬を送達することを含む、
被験体において免疫毒性療法の毒性副作用を低下させるための方法。
【請求項７３】
癌を有する被験体に、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）結合剤と、（ｂ）ＩＬ−１３受容体（ＩＬ１３Ｒ）結合剤またはＩＬ−４受容体（ＩＬ４Ｒ）結合剤を含み、（ａ）が（ｂ）に結合されている受容体標的化試薬であって、毒性ドメインを含まない受容体標的化試薬を送達すること；および
該被験体に、請求項２〜３９いずれか１項に記載の免疫毒性受容体標的化試薬を送達すること
を含む、癌を処置するための方法。
【請求項７４】
哺乳動物の癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現しているかどうかを調べること；および
該１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現している場合、該哺乳動物に対する治療用薬剤として請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体結合剤を選択すること
を含む、癌を有する哺乳動物に対する治療用薬剤を選択するための方法。
【請求項７５】
さらに、前記癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現していると判定された後、前記被験体に前記選択した受容体標的化試薬を送達することを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
哺乳動物の癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現している場合、癌を有する哺乳動物に対する治療用薬剤として、請求項２〜３９いずれか１項に記載の受容体結合剤を選択すること
を含む、癌を有する哺乳動物に対する治療用薬剤を選択するための方法。
【請求項７７】
さらに、前記哺乳動物の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現しているかどうかを調べることを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
請求項１〜３９いずれか１項に記載の受容体標的化試薬；および
該受容体標的化試薬を投与するための使用説明書
を備えるキット。
【請求項７９】
さらに、１種類以上の薬学的に許容され得る担体を備える、請求項７８に記載のキット。
【請求項８０】
さらに、薬学的に許容され得る希釈剤を備える、請求項７９に記載のキット。
【請求項８１】
ＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲの発現を検出するための１種類以上の試薬；および
ＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲの発現が検出された場合、請求項１〜３９いずれか１項に記載の該受容体標的化試薬を投与するための使用説明書
を備えるキット。
【請求項８２】
容器；および
該容器に内包された組成物
を備える、物品であって、
該組成物が哺乳動物の癌を処置するための活性剤を含み、該組成物内の該活性剤が請求項２〜３９いずれか１項に記載の免疫毒性受容体標的化試薬を含み、該容器が、該組成物が哺乳動物の癌の処置における使用のためのものであることを示すラベルを有する、物品。
【請求項８３】
前記ラベルが、さらに、前記哺乳動物の癌の１つ以上の癌細胞がＩＬ４Ｒ、ＩＬ１３Ｒ、またはＥＧＦＲを発現している場合に前記組成物を該哺乳動物に投与することを示すものである、請求項８２に記載の物品。
【請求項８４】
さらに、前記活性剤を前記哺乳動物に投与するための使用説明書を備える、請求項８２または８３に記載の物品。
【請求項８５】
前記組成物が、乾燥または凍結乾燥されている、請求項８２〜８４いずれか１項に記載の物品。
【図３】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１７Ｅ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２３】
【図２４】
【図２】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１７Ｅ】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２３】
【図２４】
【図２】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２０１０−５３６３８６（Ｐ２０１０−５３６３８６Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２２１０５（Ｐ２０１０−５２２１０５）
【出願日】平成２０年８月２５日（２００８．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４２６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９６０１
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（３０５０２３３６６）リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ (39)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２５日（２００８．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４２６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２９６０１
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（３０５０２３３６６）リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ (39)
【Ｆターム（参考）】
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