口中溶解型又は咀嚼型鼻炎治療用固形内服医薬組成物
【課題】 即効性と持続性を兼ね備えた、安定で有効な鼻炎治療薬を提供する。
【解決手段】 鼻炎治療薬を含有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形内服医薬組成物。
【解決手段】 鼻炎治療薬を含有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形内服医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は即効性と持続性を有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎症状治療用固形内服医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
鼻の入口（鼻孔）は小さいが、その奥に粘膜で覆われた大きい空間（鼻腔）があり、鼻腔はさらに奥の方で咽頭とつながっている。鼻炎はこの鼻腔の粘膜に何らかの原因で炎症が起こった状態であり、主な原因として、アレルギー、ウイルスや細菌による感染症を挙げることができる。
近年、花粉症やハウスダストによるアレルギー性鼻炎に悩む患者は増加の一途にある。また、ウイルス等によるインフルエンザや感冒等、いわゆる「かぜ」の諸症状の一つとしての鼻炎症状を示す患者は絶えることがない。通常、慢性的な鼻炎症状を示す原因の代表はアレルギーであるが、「かぜ」の治療が中途半端な場合には鼻炎が治らず慢性鼻炎に移行する例もある。また、「かぜ」の患者ではウイルス感染等により鼻の自浄作用が低下するためにブドウ球菌、溶連菌等の常在性細菌によって鼻炎が悪化する場合がある。
このように原因は様々であるが、鼻炎に共通する具体的症状として、鼻汁、鼻閉、くしゃみ、鼻腔の痒み、涙目、のどの痛み等がある。鼻閉症状は鼻の粘膜が腫れて鼻腔が狭くなることによるものであり、呼吸困難や頭重感等を伴うことがある。また、鼻汁分泌は、それ自身、不快感をもたらすが、頻繁に鼻を噛むことにより鼻腔の炎症を誘発する恐れがある。涙目は、涙の分泌が促進されることによって引き起こされる症状である。
【０００３】
多くの鼻炎患者が上記の不快な症状を複数、繰り返して、又は慢性的に発現している。そのような状態が長期間にわたって持続すると、患者の生活の質（ＱＯＬ）が低下し、日常生活に支障をきたすことになる。これら鼻炎症状、特に鼻閉及び鼻汁の増加は耐え難い不快感を与えることから、鼻炎患者は即効性のある有効な治療を強く求める傾向がある。そのため、総合的鼻炎症状の緩和に留まらず、鼻汁分泌抑制や鼻閉改善効果の増強された即効性と持続性に優れた医薬製剤の開発が強く望まれていた。
従来、鼻炎症状に対する薬物治療は、主として抗ヒスタミン薬、交感神経興奮薬（血管収縮薬）、副交感神経遮断薬、抗炎症剤、消炎酵素等の薬物を経口内服剤、もしくは点鼻剤として投与することによって行われている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
点鼻剤は、鼻孔から鼻腔へ薬物を噴霧又は滴下して直接粘膜に到達させるために、鼻閉に対する即効性は期待できる。しかし、鼻汁過多の場合には、鼻腔の生理機能により鼻腔から鼻孔に向かって鼻汁が押出されるために、薬物を鼻腔に効果的に到達できない場合がある。また、効果の持続性や、鼻汁、頭重、涙目の緩和という点では十分な効果を示さない。一方、経口内服剤は、効果の持続性や、鼻閉、鼻汁、頭重、のどの痛み、涙目の治療という点では有用であるが、即効性を期待することはできない。より優れた即効性の内服固形剤として、鼻炎用ソフトカプセル剤が提供されているが、この製剤も服用後速やかに胃に到達するため、鼻腔への直接作用がなく、即時に効果を示すことはできない。また、一般に内服固形剤は、消化管を経て吸収され、局所に作用するものであることから、効果の発現が食事内容の影響を受けて変動し、確実な効果を期待できないばかりか、投与した薬物のごく一部が目的の部位(鼻腔)に到達し、効果を発揮するにすぎず、薬物の有効利用という点でも問題がある。
従って、投与した薬物が迅速に炎症部位に到達して作用すると同時に、その作用が確実に持続し、生物学的利用率が高く、薬物の効果を最大限に引き出すことができる医薬組成物の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鼻炎症状の治療に即効性と確実な持続性とを示す、有効な鼻炎治療用の固形内服医薬組成物を提供することを目的として鋭意、研究を重ねた結果、同量の有効成分を作用させる場合に、口中溶解型又は咀嚼型の形態にすると、効果の即効性、持続性のみならず高い生物学的利用率をも達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は鼻炎治療薬を含有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形医薬組成物を提供するものである。
【０００６】
従って、本発明は以下を提供する。
（１）鼻炎治療薬を含有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形内服医薬組成物。
（２）鼻炎治療薬が副交感神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、交感神経興奮薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び消炎酵素から選択される１又はそれ以上の医薬である項目（１）記載の医薬組成物。
（３）副交感神経遮断薬がダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス及びヨウ化イソプロパミドから選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（４）副交感神経遮断薬がベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド及びヨウ化イソプロパミドから選択されるものである項目（３）記載の医薬組成物。
（５）抗ヒスタミン薬が、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、メチレンジサリチル酸プロメタジンから選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（６）抗ヒスタミン薬が塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、又はそれらの塩から選択されるものである項目（５）記載の医薬組成物。
（７）交感神経興奮薬が塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ノルエピネフリン、硝酸ナファゾリン、ジャイロメタゾリン、ミドドリン、メトキサミン及び塩酸テトラヒドロゾリン、又はそれらの塩から選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（８）交感神経興奮薬等が塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン及び塩酸メトキシフェナミン、又はそれらの塩から選択されるものである項目（７）記載の医薬組成物。
（９）抗アレルギー薬がアステミゾール、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、イブジラスト、オキサトミド、アンレキサノクス、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、エメダスチン、メキタジン、オザグレル、タザノラスト、ペミロラスト、フマル酸クレマスチン、アリメマジン、エピナスチン及びスプラタスト、又はそれらの塩から選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（１０）抗アレルギー薬がアステミゾール、塩酸シプロヘプタジン、アンレキサノクス、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、メキタジン、フマル酸クレマスチン及びアリメマジン、塩酸エピナスチン、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、ペミロラストカリウム又はそれらの塩から選択されるものである項目（９）記載の医薬組成物。
（１１）抗炎症薬がグリチルリチン酸及びその塩、カンゾウ及びトラネキサム酸から選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（１２）消炎酵素が塩化リゾチーム、ブロメライン、α−キモトリプシン、セミアルカリプロティナーゼ（セアプローゼＳ−ＡＰ）、プロテナーゼ、セラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）、ストレプトキナーゼ及びストレプドルナーゼから選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（１３）消炎酵素が、セミアルカリプロティナーゼ、塩化リゾチーム、ブロメライン及びセラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）から選択されるものである項目（１２）記載の医薬組成物。
（１４）さらにメントール、カンフル又はシネロールをも含有する項目（１）又は（２）記載の医薬組成物。
（１５）さらにカフェインをも含有する項目（１）、（２）、（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）口中咀嚼型製剤である項目（１）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の口中溶解型又は咀嚼型鼻炎治療用医薬組成物とは、口腔内で唾液の存在下、瞬時又は漸次溶解させて服用する製剤、又は咀嚼、粉砕して唾液と混合することにより一部又は全部を溶解させてから服用する製剤であり、アレルギーや、インフルエンザ、感冒等の風邪に伴う鼻炎症状の治療に用いる医薬組成物を意味する。
後述の試験例に示すように、本発明の口中溶解型又は咀嚼型の医薬組成物は、同量の鼻炎治療薬を口中で溶解又は咀嚼することなく内服錠剤として服用した場合に比較して、予想外に優れた治療効果を奏する。このように、本発明により鼻炎治療効果の増強が達成されたことで、鼻閉、鼻汁、頭重、涙目、のどの痛みを含むすべての鼻炎症状を、投与直後から長時間にわたって効果的に解消することができる。
この優れた効果は、鼻炎が口腔に密接した部位における症状であり、口中で本発明の医薬組成物を溶解及び／又は咀嚼する過程で唾液と混和されることにより、薬物の溶出が促進されてその一部が、咽頭側から鼻腔内の局所に直接作用し即効性を発揮すること、唾液との混合物として吸収されやすい状態で吸収部位に到達し、安定性を保って消化管から吸収され高い効果を発揮することができること等に関連する。
【０００８】
本発明の医薬組成物には、口中で溶解させ又は咀嚼することに適しない薬物を除き、任意の既知の鼻炎治療薬を含有させることができる。
そのような鼻炎治療薬として、副交感神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、交感神経興奮薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び消炎酵素を挙げることができ、本発明の医薬組成物を調製する際には、それらから選択される薬物を１又は複数用いる。複数の薬物を用いる場合、それらの薬物は同じ種類（作用によって分類した場合）であってもよく、異なる種類であってもよい。通常、鼻炎患者は、鼻閉、鼻汁、頭重、涙目等の複数の症状を呈することが多いので、総合的に優れた治療効果を得るために、本発明組成物には２種以上の薬物を併用することが好ましい。
【０００９】
本発明に用いられる副交感神経遮断薬は、抗アセチルコリン作用を遮断することに基づく粘液分泌抑制効果、鼻汁抑制効果を有する薬物であり、鼻汁抑制に有用である。例えば、ダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド等が例示され、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミドが好ましく、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミドがより好ましい。これらは単独又は２種以上を併せて用いることができる。副交感神経遮断薬には、唾液分泌の抑制による口渇の副作用があるが、口中で溶解又は咀嚼することにより、内服投与の場合よりも投与量当たりの効果が高くなり、即効性と高い生物学的利用率が確保されるので、結果的に副作用の発現を回避することができる。
【００１０】
副交感神経遮断薬は、通常、成人に対して、１日あたり有効成分の量として、通常、０.０１〜１００ｍｇを投与することができ、例えばベラドンナアルカロイドの場合には、０.０１〜１mg、ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスでは１〜１００mg、ヨウ化イソプロパミドであれば０.１〜１０mgを１日１回ないし数回に分けて経口投与することができる。本発明組成物の場合、投与量当たりの効果が高められるので投与量を減少することができる。従って、ベラドンナアルカロイドの場合には、０.１〜０.６mg、ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスでは１０〜６０mg、ヨウ化イソプロパミドであれば１〜８mgの範囲であっても有効であり、口渇等の副作用を避ける意味で、この範囲が好ましい。しかし、投与量は、患者の年齢、体重、病状に応じて適宜増減することができ、上記範囲に限定されない。
【００１１】
抗ヒスタミン薬はヒスタミンの作用をブロックする薬物であって、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、メチレンジサリチル酸プロメタジン又はそれらの塩類等が挙げられ、単独又は２種以上を併用することができる。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸塩等がある。好ましい抗ヒスタミン薬は塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、又はそれらの塩類である。抗ヒスタミン薬は、通常、成人に対し、１日量にして、１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００mg投与するが、適量は薬物によって異なる。例えば、塩酸ジフェンヒドラミンであれば、１〜１００mg、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄｌ体）であれば、１〜１０mgが適量であり、薬物により適宜使用することができる。
【００１２】
抗アレルギー薬として、アステミゾール、塩酸シクロヘプタジン、テルフェナジン、イブジラスト、オキサトミド、アンレキサノクス、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、エメダスチン、メキタジン、オザグレル、タザノラスト、ペミロラスト、フマル酸クレマスチン、アリメマジン、エピナスチン、スプラタスト等又はそれらの塩類等が挙げられ、単独又は２種以上を併用することができる。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸塩、硝酸塩、フマル酸塩等がある。好ましい抗アレルギー薬は、アステミゾール、塩酸シクロヘプタジン、アンレキサノクス、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、メキタジン、フマル酸クレマスチン、塩酸エピナスチン、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、ペミロラストカリウム及びアリメマジン、又はそれらの塩類である。抗アレルギー薬は、通常、成人に対し、１日量にして、０.０１〜３００mg投与するが、適量は薬物によって異なり、通常用いられる範囲で適宜使用することができる。例えば、アステミゾールは２.５〜５ｍｇ、フマル酸ケトチフェンは0.２〜５ｍｇ、塩酸エピナスチンは２〜３０ｍｇ、メキタジンは0.５〜１５ｍｇ、酒石酸アリメマジンは２〜１５ｍｇである。
【００１３】
交感神経興奮薬（血管収縮薬）として、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ノルエピネフリン、硝酸ナファゾリン、ジャイロメタゾリン、ミドドリン、メトキサミン、塩酸テトラヒドロゾリン等の薬物又はそれらの塩類等が挙げられ、単独又は２種以上を併用することができる。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸、硝酸塩等がある。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸、硝酸塩等がある。好ましい交感神経興奮薬（血管収縮薬）は、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン及び塩酸メトキシフェナミン、塩酸メチルエフェドリン又はそれらの塩類である。交感神経興奮薬（血管収縮薬）は通常、成人に対する１日量として、１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇを投与するが、適量は薬物によって異なり、例えば、塩酸フェニルプロパノールアミンであれば、１〜１２０ｍｇ、塩酸フェニレフリンであれば、１〜４０ｍｇ、塩酸メチルエフェドリンであれば１〜１２５ｍｇ、塩酸メトキシフェナミンであれば、１〜１７５ｍｇを投与するが、症状等により適宜増減できる。
【００１４】
消炎酵素として、塩化リゾチーム、ブロメライン、α−キモトリプシン、セミアルカリプロティナーゼ（セアプローゼＳ−ＡＰ）、プロテナーゼ、セラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）、ストレプトキナーゼ、ストレプドルナーゼ等を挙げることができる。好ましい消炎酵素は、セミアルカリプロティナーゼ、塩化リゾチーム、ブロメライン及びセラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）である。消炎酵素は、通常、成人に対し、１日量にして、１.０〜２００mg、好ましくは１〜１００ｍｇ投与するが、適量は薬物によって異なり、通常用いられる範囲で適宜使用することができる。例えば、塩化リゾチームであれば、１〜１００ｍｇの範囲が適当である。
【００１５】
抗炎症薬は、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸ジアンモニウム等のグリチルリチン酸及びその塩類の他、カンゾウ、トラネキサム酸等が挙げられ、これらは単独でも併用することもできる。抗炎症薬は、通常、成人に対し、１日量にして、グリチルリチン酸の量として０.１〜３００mg投与するが、適量は薬物によって異なり、通常用いられる範囲で適宜使用することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物に、鼻炎治療薬に加えて中枢神経興奮薬を配合すると、鼻炎による頭重に対する効果が一層高まるほか、ある種の鼻炎治療薬の副作用である眠気に対して有効であり、総合的な治療効果の向上に寄与することから、好ましい場合もある。
中枢神経刺激薬としては、カフェイン類が例示され、具体的には無水カフェイン、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。投与量は、成人に対し１日量にして１２〜３００mgが好ましい。より好ましくは、１００〜２００mgである。
【００１７】
本発明の組成物にはさらにメントール、シネロール、カンフルを共に用いることができる。後述の試験例に示されているように、メントールを含有すると、コンプライアンスの向上に加えて即効性が更に顕著に増強がされるため、好ましい。メントールは、メントールとして使用しても、ハッカ油、スペアミント油やペパーミント油、ミント油といったメントールを含有する精油として使用しても良い。メントールの投与量は、通常、成人に対し、1日量で０.００１〜４０mgの範囲である。組成物中のメントールの好ましい濃度は０.１〜２.２５重量％であり、この範囲であれば、苦味を伴うことなくすっきりした清涼感を与え、患者のコンプライアンスの向上に有効である、この範囲を超えると、メントールの刺激が逆に不快感となりうる。
メントールは文献（第１３改正日本薬局方、Ｄ１０５０〜１０５８）に記載されているものであって、市販のものを使用することも可能である。天然精油由来及び合成品のいずれであってもよい。本発明組成物に用いる場合、メントールはｌ体、ｄｌ体のいずれでもよい。シネロール、カンフルはともに日本薬局方に記載されているものであって、市販のものを使用することも可能である。シネロールはユーカリ油に多く含まれ、シネロールとして使用してもユーカリ油として使用しても良い。カンフルはカンフル油に多く含まれ、カンフルとして使用してもカンフル油として使用しても良い。また、口中で溶解及び／又は咀嚼する剤形である本発明の組成物は、口中での滞留時間が長く味覚芽に薬物が直接接触するために、味覚・臭覚への影響も考慮することが好ましい。そのような観点から、メントール、カンフル、シネロールを含有する精油や、フルーツフレーバーを共に用いると、患者のコンプライアンス（服薬遵守）の向上に役立つ。これは、特に苦味のある薬物を用いる場合に、それをマスキングすることが可能となるので好ましい。
【００１８】
本発明の組成物には、本発明の目的に従って任意の薬効成分を配合することができ、上記の薬物に限定されない。
また、鼻炎症状治療効果を損なわない限り、当該技術分野で通常用いられている他の物質（医薬品又は医薬部外品）を添加してもよい。そのような物質として、ビタミン薬、生薬、鎮咳薬、去痰薬、喀痰溶解薬、解熱鎮痛薬、制酸薬等がある。
風邪薬用の成分を共に配合すると、風邪に伴う鼻炎症状の治療に有用である。
【００１９】
上記の他の成分は、それぞれ、通常用いられている投与量の範囲内で配合される。生薬としては、ケイガイ、サイシン、ショウキョウ、シンイ、ゼンコ、ビャクシ等、鎮咳薬としては、リン酸コデイン、デキストロメトロファン類等、去痰薬としてはグアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム等、喀痰溶解薬としては塩化リゾチーム、システイン類等、解熱鎮痛薬としてはアセトアミノフェン、エテンザミド、アスピリン等、制酸薬としてはケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、口中で溶解又は咀嚼することにより服用する形態であれば、剤形は任意であり、錠剤（素錠、糖衣錠）、キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等が例示される。形や大きさは口中にて服用することに不都合がない範囲で適宜選択される。
錠剤は、粉末状の薬物と製薬上許容される賦形剤とを混合して圧縮成形することにより、また、キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等は、製菓の分野で既知の方法で調製することができる。
例えば、錠剤は、当該技術分野で既知の押しだし造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法、湿式打錠法、直接打錠法等を、目的に応じて適宜組み合わせて製造すればよい。
本発明の実施に好ましい剤形は、錠剤であり、特に口中で咀嚼することにより服用する形態である咀嚼型の錠剤である。
【００２１】
本発明製剤には、本発明の効果に影響を与えない限り、一般的に医薬品添加剤として使用されている任意の成分を添加することができる。そのような添加剤として、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、白糖、タルク、カオリン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース高分子、アクリル酸系高分子、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルアルコール等の結合剤、その他の甘味剤、着香剤、着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が挙げられる。
また、本発明の組成物は、目的に応じて薬物放出を制御することにより、薬理効果の発現を制御し、より持続性のある製剤とすることもできる。
【実施例】
【００２２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 錠剤
【表１】
【００２３】
日本薬局方 製剤総則「錠剤」に準じて、錠剤を製した。具体的には、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミンからマンニットまでの成分をとり、湿式造粒法により、顆粒（A）を調製する。他方、メントールとアビセルを混合して、メントール倍散（B）を調製する。次に、顆粒（A）、メントール倍散（B）、及びステアリン酸マグネシウムを混合して、打錠用顆粒とし、これを重量４００ｍｇ／錠ととして、打錠機で錠剤を製した。
【００２４】
実施例２ 錠剤
【表２】
【００２５】
実施例１と同様に、塩酸ジフェンヒドラミンからキシリットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、アビセルからペパーミントオイルまでの成分を混合して、メントール倍散（B）を調製し、１錠３００ｍｇの錠剤を製した。
【００２６】
実施例３ 錠剤
【表３】
【００２７】
実施例１と同様に、サリチル酸ジフェンヒドラミンからマンニットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、アビセルからミントオイル又はハッカ油までの成分を混合して、メントール倍散（B）を調製し、１錠４００ｍｇの錠剤を製した。
【００２８】
実施例４ 錠剤
【表４】
【００２９】
実施例１と同様に、フマル酸クレマスチンからソルビットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、Ｌ−ＨＰＣとメントールから、メントール倍散（B）を調製し、１錠２５０ｍｇの錠剤を製した。
【００３０】
実施例５ 錠剤
【表５】
【００３１】
実施例１と同様に、メキタジンからマンニットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、アビセルからミントオイル又はハッカ油までの成分を混合して、メントール倍散（B）を調製し、１錠５００ｍｇの錠剤を製した。
【００３２】
実施例６ 錠剤
【表６】
【００３３】
実施例１と同様に、フマル酸ケトチフェンからソルビットまでの成分を用いて顆粒（Ａ）を調製し、他方、Ｌ−ＨＰＣとメントールからメントール倍散（B）を調製し、１錠２５０ｍｇの錠剤を製した。
実施例７ キャンディ
塩酸フェニレフリン ２５．０部
塩化リゾチーム ６０．０
砂糖 ２２０２．５
水飴 ２１００．０
クエン酸 ９．０
メントール ９．０
レモンオイル ４．５
水 ９０．０
４５００．０
上記の成分を混合し、常法通り、１個当たり１.５ｇ（用量：1日3個）のキャンディを製した。
【００３４】
実施例８ ヌガー
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６.０ 部
塩酸フェニルプロパノールアミン ９０.０
カフェイン ６０.０
砂糖 ２６７７.２
水飴 ２１００.０
膨張ゼラチン（５０％ゼラチン） ３９０.０
植物性油脂 ５４.０
色素 ５.４
メントール １２.０
グレープフルーツエッセンス ５.４
５４００.０
上記の成分を混合し、常法通り、１個当たり１.８ｇ（用量：1日3個）のヌガーを製した。
【００３５】
実施例９ グミ
塩酸ジフェンヒドラミン ５０.０部
塩酸フェニルプロパノールアミン ９０.０
カフェイン ６０.０
粉末ゼラチン（１８０ブルーム） ４３０.５
砂糖 １２００.０
水飴 １２００.０
メントール １５.０
レモンオイル ４.５
熱湯 １４５０.０
４５００.０
上記の成分を混合し、常法通り、１個当たり１.５ｇ（用量：1日3個）のグミを製した。
【００３６】
実施例１０ ガム
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６.０ 部
ベラゾンナ総アルカロイド ０.４
カフェイン ６０.０
ガムベース ２１００.０
砂糖 ４６５６.８
ブドウ糖 ９００.０
コーンシロップ １２００.０
グリセリン ５５.８
メントール １２.０
ペパーミントオイル ９.０
９０００.０
上記の成分を混合し、常法通り、１枚当たり３.０ｇ（用量：1日3枚）のガムを製した。
【００３７】
試験例１ 溶出試験
実施例１のチュアブル錠と市販の鼻炎用内服剤を用い、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法（パドル法）に従って試験を行った。試験溶液として、精製水を用い、試験溶液500ml中、37℃で、パドルの回転数100rpmとして行った。実施例１のチュアブル錠は、口中で約５から１５回かみ砕いた後、試料として試験溶液に添加した。試験開始後、経時的に溶出液を採取し、チュアブル錠に配合されているマレイン酸クロルフェニラミンを指標成分として薬物溶出量を測定した。
対照として、有効成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する市販の硬カプセル剤（市販品１）、錠剤（糖衣錠）（市販品２）、顆粒剤（市販品３）、及び軟カプセル剤（市販品４）を用い、これらは咀嚼せずに試験した。マレイン酸クロルフェニラミンは常法のＨＰＬＣ法にて測定した。結果を表７に示す。
【００３８】
【表７】
n.d.：検出限度以下
一方、日本薬局方の一般試験法である崩壊試験にある胃液を想定したｐＨ１.２又は腸液を想定したｐＨ６.８の試験液を用い、実施例１のチュアブル錠と市販の顆粒剤（市販品３）について、上記と同様の方法で薬物溶出試験を行った。結果を表８に示す。
【００３９】
【表８】
【００４０】
表７及び８から、実施例１のチュアブル錠からの薬物の溶出は極めて迅速であり、短時間で完全に溶出する（ほぼ１００％）ことが分かる。その溶出速度は表面積の大きい顆粒剤(市販品３）よりも優れている。また、表８から、実施例１のチュアブル錠からの溶出はｐＨの影響を全く受けないことが分かる。
咀嚼による表面積の増大によって薬物の溶出が促進されると考えられるが、市販品３の顆粒剤と比較すると、胃内（ｐＨ＝１.２）、口内（ｐＨ＝６.８）のいずれの条件下でも、本発明組成物の方が優れた薬物溶出効果を示している。これは、本発明組成物における溶出促進が、単に咀嚼による表面積の増大のみに起因するものでないことを示唆している。
薬物放出速度とその変動は、消化管内での薬物吸収の速度、吸収量と密接に関連しており、薬物治療の効果の発現に大きい影響を及ぼすことが知られている。上記の試験結果は、本発明の製剤が従来の製剤に比較して優れた溶出速度を示すものであることを明らかにし、本発明製剤が即効性であると同時に生物学的利用率が高く、確実に持続して高い効果を発揮しうる有用な製剤であることを証明するものである。
【００４１】
試験例２ 有効性試験
【表９】
表９に示す錠剤Ａ−１〜Ｄは、実施例１と同様に調製した。対照としてメントールのみを含有する錠剤Ｅも同様にして調製し、試験に用いた。これらの製剤は、いずれも、含量試験、崩壊試験（ＪＰ）、含量均一性試験（ＪＰ）に適合することを確認した。鼻炎症状（くしゃみ、鼻水、鼻づまり、のどの痛み、涙目、頭重）を有する被験者１４名に薬剤を投与（一回一錠）し、症状の改善度を、薬剤服用１０分後と４時間後に評価した。
錠剤Ａ−１、Ｂ及びＥは口中で咀嚼（５から１５回）して服用し、錠剤Ａ−２は咀嚼せず溶解させ、服用した。また、錠剤ＣとＤは、１５０ｍｌの水で、口中で咀嚼又は溶解せずに嚥下内服した。試験結果を表１０及び表１１に示す。
【００４２】
【表１０】
【００４３】
【表１１】
【００４４】
本発明の錠剤Ａ−１、Ａ−２、及びＢを、非咀嚼、非溶解型の錠剤Ｃと比較すると、１０分後の改善率が有意に高く、４時間後の改善率においても優れており、即効性と持続性の両方を兼ね備えていることが分かる。また、これら本発明の製剤Ａ−１，Ａ−２及びＢを、メントール以外の薬物を含有しない錠剤Ｅ（咀嚼して服用）と比較すると、１０分後、４時間後のいずれにおいても、メントール単独の組成物よりもはるかに有効であることが分かる。一方、非咀嚼、非溶解型の錠剤Ｃ及びＤはメントールの有無に関係無く、改善率が低い。
また、メントールを含有する咀嚼型（Ａ−１）及び溶解型（Ａ−２）の製剤をメントールを含有しない咀嚼型（Ｂ）製剤と比較すると、前２者は後者よりも即効性が極めて高いことが分かる（表１０参照）。これは、咀嚼型又は溶解型製剤にメントールを含有させると、即効性が顕著に増強されることを示している。
以上の結果から、本発明の溶解型又は咀嚼型製剤は、通常の嚥下型の錠剤に比較して鼻炎症状に対して即効性であり、かつ持続的な効果を有することが明らかである。投与から４時間後においても、対応する錠剤に比較して高い効果を示すことから、本発明の組成物は、高い即効性と高い生物学的利用率を兼ね備えた、治療効果が増強された優れた製剤であるといえる。これらの優れた作用の原因として以下の点が考察される。
１.口中で唾液と混和されるために、薬物溶解が促進される。
２.即座に吸収され、かつ吸収量が高まる。
３.顎の運動により鼻腔の血行が促進される。
４.咽頭部からの鼻腔直接作用がある。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、口中で長時間保持され唾液と混合されるために、鼻粘膜に咽頭部から直接作用することができるので、鼻汁過多を含むあらゆるタイプの鼻炎症状に対して即効性を示す。この即効性は鼻閉にとどまらず、鼻汁や頭重、のどの痛みなどの鼻炎の諸症状の緩和に有効である。同時に、消化管からも吸収され、確実に持続的な効果を発揮することができ、同量の活性成分を含有する通常の内服用錠剤に比較して十分に高い生物学的利用率を達成できる。その結果、薬物の有効利用が可能となり投与量の減少等を通して、患者の負担を軽減すると共に、生活の質を向上させることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は即効性と持続性を有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎症状治療用固形内服医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
鼻の入口（鼻孔）は小さいが、その奥に粘膜で覆われた大きい空間（鼻腔）があり、鼻腔はさらに奥の方で咽頭とつながっている。鼻炎はこの鼻腔の粘膜に何らかの原因で炎症が起こった状態であり、主な原因として、アレルギー、ウイルスや細菌による感染症を挙げることができる。
近年、花粉症やハウスダストによるアレルギー性鼻炎に悩む患者は増加の一途にある。また、ウイルス等によるインフルエンザや感冒等、いわゆる「かぜ」の諸症状の一つとしての鼻炎症状を示す患者は絶えることがない。通常、慢性的な鼻炎症状を示す原因の代表はアレルギーであるが、「かぜ」の治療が中途半端な場合には鼻炎が治らず慢性鼻炎に移行する例もある。また、「かぜ」の患者ではウイルス感染等により鼻の自浄作用が低下するためにブドウ球菌、溶連菌等の常在性細菌によって鼻炎が悪化する場合がある。
このように原因は様々であるが、鼻炎に共通する具体的症状として、鼻汁、鼻閉、くしゃみ、鼻腔の痒み、涙目、のどの痛み等がある。鼻閉症状は鼻の粘膜が腫れて鼻腔が狭くなることによるものであり、呼吸困難や頭重感等を伴うことがある。また、鼻汁分泌は、それ自身、不快感をもたらすが、頻繁に鼻を噛むことにより鼻腔の炎症を誘発する恐れがある。涙目は、涙の分泌が促進されることによって引き起こされる症状である。
【０００３】
多くの鼻炎患者が上記の不快な症状を複数、繰り返して、又は慢性的に発現している。そのような状態が長期間にわたって持続すると、患者の生活の質（ＱＯＬ）が低下し、日常生活に支障をきたすことになる。これら鼻炎症状、特に鼻閉及び鼻汁の増加は耐え難い不快感を与えることから、鼻炎患者は即効性のある有効な治療を強く求める傾向がある。そのため、総合的鼻炎症状の緩和に留まらず、鼻汁分泌抑制や鼻閉改善効果の増強された即効性と持続性に優れた医薬製剤の開発が強く望まれていた。
従来、鼻炎症状に対する薬物治療は、主として抗ヒスタミン薬、交感神経興奮薬（血管収縮薬）、副交感神経遮断薬、抗炎症剤、消炎酵素等の薬物を経口内服剤、もしくは点鼻剤として投与することによって行われている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
点鼻剤は、鼻孔から鼻腔へ薬物を噴霧又は滴下して直接粘膜に到達させるために、鼻閉に対する即効性は期待できる。しかし、鼻汁過多の場合には、鼻腔の生理機能により鼻腔から鼻孔に向かって鼻汁が押出されるために、薬物を鼻腔に効果的に到達できない場合がある。また、効果の持続性や、鼻汁、頭重、涙目の緩和という点では十分な効果を示さない。一方、経口内服剤は、効果の持続性や、鼻閉、鼻汁、頭重、のどの痛み、涙目の治療という点では有用であるが、即効性を期待することはできない。より優れた即効性の内服固形剤として、鼻炎用ソフトカプセル剤が提供されているが、この製剤も服用後速やかに胃に到達するため、鼻腔への直接作用がなく、即時に効果を示すことはできない。また、一般に内服固形剤は、消化管を経て吸収され、局所に作用するものであることから、効果の発現が食事内容の影響を受けて変動し、確実な効果を期待できないばかりか、投与した薬物のごく一部が目的の部位(鼻腔)に到達し、効果を発揮するにすぎず、薬物の有効利用という点でも問題がある。
従って、投与した薬物が迅速に炎症部位に到達して作用すると同時に、その作用が確実に持続し、生物学的利用率が高く、薬物の効果を最大限に引き出すことができる医薬組成物の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鼻炎症状の治療に即効性と確実な持続性とを示す、有効な鼻炎治療用の固形内服医薬組成物を提供することを目的として鋭意、研究を重ねた結果、同量の有効成分を作用させる場合に、口中溶解型又は咀嚼型の形態にすると、効果の即効性、持続性のみならず高い生物学的利用率をも達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は鼻炎治療薬を含有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形医薬組成物を提供するものである。
【０００６】
従って、本発明は以下を提供する。
（１）鼻炎治療薬を含有する口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形内服医薬組成物。
（２）鼻炎治療薬が副交感神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、交感神経興奮薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び消炎酵素から選択される１又はそれ以上の医薬である項目（１）記載の医薬組成物。
（３）副交感神経遮断薬がダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス及びヨウ化イソプロパミドから選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（４）副交感神経遮断薬がベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド及びヨウ化イソプロパミドから選択されるものである項目（３）記載の医薬組成物。
（５）抗ヒスタミン薬が、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、メチレンジサリチル酸プロメタジンから選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（６）抗ヒスタミン薬が塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、又はそれらの塩から選択されるものである項目（５）記載の医薬組成物。
（７）交感神経興奮薬が塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ノルエピネフリン、硝酸ナファゾリン、ジャイロメタゾリン、ミドドリン、メトキサミン及び塩酸テトラヒドロゾリン、又はそれらの塩から選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（８）交感神経興奮薬等が塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン及び塩酸メトキシフェナミン、又はそれらの塩から選択されるものである項目（７）記載の医薬組成物。
（９）抗アレルギー薬がアステミゾール、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、イブジラスト、オキサトミド、アンレキサノクス、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、エメダスチン、メキタジン、オザグレル、タザノラスト、ペミロラスト、フマル酸クレマスチン、アリメマジン、エピナスチン及びスプラタスト、又はそれらの塩から選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（１０）抗アレルギー薬がアステミゾール、塩酸シプロヘプタジン、アンレキサノクス、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、メキタジン、フマル酸クレマスチン及びアリメマジン、塩酸エピナスチン、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、ペミロラストカリウム又はそれらの塩から選択されるものである項目（９）記載の医薬組成物。
（１１）抗炎症薬がグリチルリチン酸及びその塩、カンゾウ及びトラネキサム酸から選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（１２）消炎酵素が塩化リゾチーム、ブロメライン、α−キモトリプシン、セミアルカリプロティナーゼ（セアプローゼＳ−ＡＰ）、プロテナーゼ、セラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）、ストレプトキナーゼ及びストレプドルナーゼから選択されるものである項目（２）記載の医薬組成物。
（１３）消炎酵素が、セミアルカリプロティナーゼ、塩化リゾチーム、ブロメライン及びセラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）から選択されるものである項目（１２）記載の医薬組成物。
（１４）さらにメントール、カンフル又はシネロールをも含有する項目（１）又は（２）記載の医薬組成物。
（１５）さらにカフェインをも含有する項目（１）、（２）、（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）口中咀嚼型製剤である項目（１）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の口中溶解型又は咀嚼型鼻炎治療用医薬組成物とは、口腔内で唾液の存在下、瞬時又は漸次溶解させて服用する製剤、又は咀嚼、粉砕して唾液と混合することにより一部又は全部を溶解させてから服用する製剤であり、アレルギーや、インフルエンザ、感冒等の風邪に伴う鼻炎症状の治療に用いる医薬組成物を意味する。
後述の試験例に示すように、本発明の口中溶解型又は咀嚼型の医薬組成物は、同量の鼻炎治療薬を口中で溶解又は咀嚼することなく内服錠剤として服用した場合に比較して、予想外に優れた治療効果を奏する。このように、本発明により鼻炎治療効果の増強が達成されたことで、鼻閉、鼻汁、頭重、涙目、のどの痛みを含むすべての鼻炎症状を、投与直後から長時間にわたって効果的に解消することができる。
この優れた効果は、鼻炎が口腔に密接した部位における症状であり、口中で本発明の医薬組成物を溶解及び／又は咀嚼する過程で唾液と混和されることにより、薬物の溶出が促進されてその一部が、咽頭側から鼻腔内の局所に直接作用し即効性を発揮すること、唾液との混合物として吸収されやすい状態で吸収部位に到達し、安定性を保って消化管から吸収され高い効果を発揮することができること等に関連する。
【０００８】
本発明の医薬組成物には、口中で溶解させ又は咀嚼することに適しない薬物を除き、任意の既知の鼻炎治療薬を含有させることができる。
そのような鼻炎治療薬として、副交感神経遮断薬、抗ヒスタミン薬、交感神経興奮薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び消炎酵素を挙げることができ、本発明の医薬組成物を調製する際には、それらから選択される薬物を１又は複数用いる。複数の薬物を用いる場合、それらの薬物は同じ種類（作用によって分類した場合）であってもよく、異なる種類であってもよい。通常、鼻炎患者は、鼻閉、鼻汁、頭重、涙目等の複数の症状を呈することが多いので、総合的に優れた治療効果を得るために、本発明組成物には２種以上の薬物を併用することが好ましい。
【０００９】
本発明に用いられる副交感神経遮断薬は、抗アセチルコリン作用を遮断することに基づく粘液分泌抑制効果、鼻汁抑制効果を有する薬物であり、鼻汁抑制に有用である。例えば、ダツラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド等が例示され、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミドが好ましく、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミドがより好ましい。これらは単独又は２種以上を併せて用いることができる。副交感神経遮断薬には、唾液分泌の抑制による口渇の副作用があるが、口中で溶解又は咀嚼することにより、内服投与の場合よりも投与量当たりの効果が高くなり、即効性と高い生物学的利用率が確保されるので、結果的に副作用の発現を回避することができる。
【００１０】
副交感神経遮断薬は、通常、成人に対して、１日あたり有効成分の量として、通常、０.０１〜１００ｍｇを投与することができ、例えばベラドンナアルカロイドの場合には、０.０１〜１mg、ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスでは１〜１００mg、ヨウ化イソプロパミドであれば０.１〜１０mgを１日１回ないし数回に分けて経口投与することができる。本発明組成物の場合、投与量当たりの効果が高められるので投与量を減少することができる。従って、ベラドンナアルカロイドの場合には、０.１〜０.６mg、ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスでは１０〜６０mg、ヨウ化イソプロパミドであれば１〜８mgの範囲であっても有効であり、口渇等の副作用を避ける意味で、この範囲が好ましい。しかし、投与量は、患者の年齢、体重、病状に応じて適宜増減することができ、上記範囲に限定されない。
【００１１】
抗ヒスタミン薬はヒスタミンの作用をブロックする薬物であって、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、メチレンジサリチル酸プロメタジン又はそれらの塩類等が挙げられ、単独又は２種以上を併用することができる。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸塩等がある。好ましい抗ヒスタミン薬は塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン及びマレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体）、又はそれらの塩類である。抗ヒスタミン薬は、通常、成人に対し、１日量にして、１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００mg投与するが、適量は薬物によって異なる。例えば、塩酸ジフェンヒドラミンであれば、１〜１００mg、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄｌ体）であれば、１〜１０mgが適量であり、薬物により適宜使用することができる。
【００１２】
抗アレルギー薬として、アステミゾール、塩酸シクロヘプタジン、テルフェナジン、イブジラスト、オキサトミド、アンレキサノクス、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、エメダスチン、メキタジン、オザグレル、タザノラスト、ペミロラスト、フマル酸クレマスチン、アリメマジン、エピナスチン、スプラタスト等又はそれらの塩類等が挙げられ、単独又は２種以上を併用することができる。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸塩、硝酸塩、フマル酸塩等がある。好ましい抗アレルギー薬は、アステミゾール、塩酸シクロヘプタジン、アンレキサノクス、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸ナトリウム、メキタジン、フマル酸クレマスチン、塩酸エピナスチン、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、ペミロラストカリウム及びアリメマジン、又はそれらの塩類である。抗アレルギー薬は、通常、成人に対し、１日量にして、０.０１〜３００mg投与するが、適量は薬物によって異なり、通常用いられる範囲で適宜使用することができる。例えば、アステミゾールは２.５〜５ｍｇ、フマル酸ケトチフェンは0.２〜５ｍｇ、塩酸エピナスチンは２〜３０ｍｇ、メキタジンは0.５〜１５ｍｇ、酒石酸アリメマジンは２〜１５ｍｇである。
【００１３】
交感神経興奮薬（血管収縮薬）として、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ノルエピネフリン、硝酸ナファゾリン、ジャイロメタゾリン、ミドドリン、メトキサミン、塩酸テトラヒドロゾリン等の薬物又はそれらの塩類等が挙げられ、単独又は２種以上を併用することができる。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸、硝酸塩等がある。塩類としては、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、メチレンジサリチル酸、硝酸塩等がある。好ましい交感神経興奮薬（血管収縮薬）は、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン及び塩酸メトキシフェナミン、塩酸メチルエフェドリン又はそれらの塩類である。交感神経興奮薬（血管収縮薬）は通常、成人に対する１日量として、１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇを投与するが、適量は薬物によって異なり、例えば、塩酸フェニルプロパノールアミンであれば、１〜１２０ｍｇ、塩酸フェニレフリンであれば、１〜４０ｍｇ、塩酸メチルエフェドリンであれば１〜１２５ｍｇ、塩酸メトキシフェナミンであれば、１〜１７５ｍｇを投与するが、症状等により適宜増減できる。
【００１４】
消炎酵素として、塩化リゾチーム、ブロメライン、α−キモトリプシン、セミアルカリプロティナーゼ（セアプローゼＳ−ＡＰ）、プロテナーゼ、セラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）、ストレプトキナーゼ、ストレプドルナーゼ等を挙げることができる。好ましい消炎酵素は、セミアルカリプロティナーゼ、塩化リゾチーム、ブロメライン及びセラチオペプチダーゼ（セラペプチダーゼ）である。消炎酵素は、通常、成人に対し、１日量にして、１.０〜２００mg、好ましくは１〜１００ｍｇ投与するが、適量は薬物によって異なり、通常用いられる範囲で適宜使用することができる。例えば、塩化リゾチームであれば、１〜１００ｍｇの範囲が適当である。
【００１５】
抗炎症薬は、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸ジアンモニウム等のグリチルリチン酸及びその塩類の他、カンゾウ、トラネキサム酸等が挙げられ、これらは単独でも併用することもできる。抗炎症薬は、通常、成人に対し、１日量にして、グリチルリチン酸の量として０.１〜３００mg投与するが、適量は薬物によって異なり、通常用いられる範囲で適宜使用することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物に、鼻炎治療薬に加えて中枢神経興奮薬を配合すると、鼻炎による頭重に対する効果が一層高まるほか、ある種の鼻炎治療薬の副作用である眠気に対して有効であり、総合的な治療効果の向上に寄与することから、好ましい場合もある。
中枢神経刺激薬としては、カフェイン類が例示され、具体的には無水カフェイン、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。投与量は、成人に対し１日量にして１２〜３００mgが好ましい。より好ましくは、１００〜２００mgである。
【００１７】
本発明の組成物にはさらにメントール、シネロール、カンフルを共に用いることができる。後述の試験例に示されているように、メントールを含有すると、コンプライアンスの向上に加えて即効性が更に顕著に増強がされるため、好ましい。メントールは、メントールとして使用しても、ハッカ油、スペアミント油やペパーミント油、ミント油といったメントールを含有する精油として使用しても良い。メントールの投与量は、通常、成人に対し、1日量で０.００１〜４０mgの範囲である。組成物中のメントールの好ましい濃度は０.１〜２.２５重量％であり、この範囲であれば、苦味を伴うことなくすっきりした清涼感を与え、患者のコンプライアンスの向上に有効である、この範囲を超えると、メントールの刺激が逆に不快感となりうる。
メントールは文献（第１３改正日本薬局方、Ｄ１０５０〜１０５８）に記載されているものであって、市販のものを使用することも可能である。天然精油由来及び合成品のいずれであってもよい。本発明組成物に用いる場合、メントールはｌ体、ｄｌ体のいずれでもよい。シネロール、カンフルはともに日本薬局方に記載されているものであって、市販のものを使用することも可能である。シネロールはユーカリ油に多く含まれ、シネロールとして使用してもユーカリ油として使用しても良い。カンフルはカンフル油に多く含まれ、カンフルとして使用してもカンフル油として使用しても良い。また、口中で溶解及び／又は咀嚼する剤形である本発明の組成物は、口中での滞留時間が長く味覚芽に薬物が直接接触するために、味覚・臭覚への影響も考慮することが好ましい。そのような観点から、メントール、カンフル、シネロールを含有する精油や、フルーツフレーバーを共に用いると、患者のコンプライアンス（服薬遵守）の向上に役立つ。これは、特に苦味のある薬物を用いる場合に、それをマスキングすることが可能となるので好ましい。
【００１８】
本発明の組成物には、本発明の目的に従って任意の薬効成分を配合することができ、上記の薬物に限定されない。
また、鼻炎症状治療効果を損なわない限り、当該技術分野で通常用いられている他の物質（医薬品又は医薬部外品）を添加してもよい。そのような物質として、ビタミン薬、生薬、鎮咳薬、去痰薬、喀痰溶解薬、解熱鎮痛薬、制酸薬等がある。
風邪薬用の成分を共に配合すると、風邪に伴う鼻炎症状の治療に有用である。
【００１９】
上記の他の成分は、それぞれ、通常用いられている投与量の範囲内で配合される。生薬としては、ケイガイ、サイシン、ショウキョウ、シンイ、ゼンコ、ビャクシ等、鎮咳薬としては、リン酸コデイン、デキストロメトロファン類等、去痰薬としてはグアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム等、喀痰溶解薬としては塩化リゾチーム、システイン類等、解熱鎮痛薬としてはアセトアミノフェン、エテンザミド、アスピリン等、制酸薬としてはケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、口中で溶解又は咀嚼することにより服用する形態であれば、剤形は任意であり、錠剤（素錠、糖衣錠）、キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等が例示される。形や大きさは口中にて服用することに不都合がない範囲で適宜選択される。
錠剤は、粉末状の薬物と製薬上許容される賦形剤とを混合して圧縮成形することにより、また、キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等は、製菓の分野で既知の方法で調製することができる。
例えば、錠剤は、当該技術分野で既知の押しだし造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法、湿式打錠法、直接打錠法等を、目的に応じて適宜組み合わせて製造すればよい。
本発明の実施に好ましい剤形は、錠剤であり、特に口中で咀嚼することにより服用する形態である咀嚼型の錠剤である。
【００２１】
本発明製剤には、本発明の効果に影響を与えない限り、一般的に医薬品添加剤として使用されている任意の成分を添加することができる。そのような添加剤として、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、白糖、タルク、カオリン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース高分子、アクリル酸系高分子、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルアルコール等の結合剤、その他の甘味剤、着香剤、着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が挙げられる。
また、本発明の組成物は、目的に応じて薬物放出を制御することにより、薬理効果の発現を制御し、より持続性のある製剤とすることもできる。
【実施例】
【００２２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 錠剤
【表１】
【００２３】
日本薬局方 製剤総則「錠剤」に準じて、錠剤を製した。具体的には、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミンからマンニットまでの成分をとり、湿式造粒法により、顆粒（A）を調製する。他方、メントールとアビセルを混合して、メントール倍散（B）を調製する。次に、顆粒（A）、メントール倍散（B）、及びステアリン酸マグネシウムを混合して、打錠用顆粒とし、これを重量４００ｍｇ／錠ととして、打錠機で錠剤を製した。
【００２４】
実施例２ 錠剤
【表２】
【００２５】
実施例１と同様に、塩酸ジフェンヒドラミンからキシリットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、アビセルからペパーミントオイルまでの成分を混合して、メントール倍散（B）を調製し、１錠３００ｍｇの錠剤を製した。
【００２６】
実施例３ 錠剤
【表３】
【００２７】
実施例１と同様に、サリチル酸ジフェンヒドラミンからマンニットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、アビセルからミントオイル又はハッカ油までの成分を混合して、メントール倍散（B）を調製し、１錠４００ｍｇの錠剤を製した。
【００２８】
実施例４ 錠剤
【表４】
【００２９】
実施例１と同様に、フマル酸クレマスチンからソルビットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、Ｌ−ＨＰＣとメントールから、メントール倍散（B）を調製し、１錠２５０ｍｇの錠剤を製した。
【００３０】
実施例５ 錠剤
【表５】
【００３１】
実施例１と同様に、メキタジンからマンニットまでの成分を用いて顆粒（A）を調製し、他方、アビセルからミントオイル又はハッカ油までの成分を混合して、メントール倍散（B）を調製し、１錠５００ｍｇの錠剤を製した。
【００３２】
実施例６ 錠剤
【表６】
【００３３】
実施例１と同様に、フマル酸ケトチフェンからソルビットまでの成分を用いて顆粒（Ａ）を調製し、他方、Ｌ−ＨＰＣとメントールからメントール倍散（B）を調製し、１錠２５０ｍｇの錠剤を製した。
実施例７ キャンディ
塩酸フェニレフリン ２５．０部
塩化リゾチーム ６０．０
砂糖 ２２０２．５
水飴 ２１００．０
クエン酸 ９．０
メントール ９．０
レモンオイル ４．５
水 ９０．０
４５００．０
上記の成分を混合し、常法通り、１個当たり１.５ｇ（用量：1日3個）のキャンディを製した。
【００３４】
実施例８ ヌガー
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６.０ 部
塩酸フェニルプロパノールアミン ９０.０
カフェイン ６０.０
砂糖 ２６７７.２
水飴 ２１００.０
膨張ゼラチン（５０％ゼラチン） ３９０.０
植物性油脂 ５４.０
色素 ５.４
メントール １２.０
グレープフルーツエッセンス ５.４
５４００.０
上記の成分を混合し、常法通り、１個当たり１.８ｇ（用量：1日3個）のヌガーを製した。
【００３５】
実施例９ グミ
塩酸ジフェンヒドラミン ５０.０部
塩酸フェニルプロパノールアミン ９０.０
カフェイン ６０.０
粉末ゼラチン（１８０ブルーム） ４３０.５
砂糖 １２００.０
水飴 １２００.０
メントール １５.０
レモンオイル ４.５
熱湯 １４５０.０
４５００.０
上記の成分を混合し、常法通り、１個当たり１.５ｇ（用量：1日3個）のグミを製した。
【００３６】
実施例１０ ガム
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６.０ 部
ベラゾンナ総アルカロイド ０.４
カフェイン ６０.０
ガムベース ２１００.０
砂糖 ４６５６.８
ブドウ糖 ９００.０
コーンシロップ １２００.０
グリセリン ５５.８
メントール １２.０
ペパーミントオイル ９.０
９０００.０
上記の成分を混合し、常法通り、１枚当たり３.０ｇ（用量：1日3枚）のガムを製した。
【００３７】
試験例１ 溶出試験
実施例１のチュアブル錠と市販の鼻炎用内服剤を用い、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法（パドル法）に従って試験を行った。試験溶液として、精製水を用い、試験溶液500ml中、37℃で、パドルの回転数100rpmとして行った。実施例１のチュアブル錠は、口中で約５から１５回かみ砕いた後、試料として試験溶液に添加した。試験開始後、経時的に溶出液を採取し、チュアブル錠に配合されているマレイン酸クロルフェニラミンを指標成分として薬物溶出量を測定した。
対照として、有効成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含有する市販の硬カプセル剤（市販品１）、錠剤（糖衣錠）（市販品２）、顆粒剤（市販品３）、及び軟カプセル剤（市販品４）を用い、これらは咀嚼せずに試験した。マレイン酸クロルフェニラミンは常法のＨＰＬＣ法にて測定した。結果を表７に示す。
【００３８】
【表７】
n.d.：検出限度以下
一方、日本薬局方の一般試験法である崩壊試験にある胃液を想定したｐＨ１.２又は腸液を想定したｐＨ６.８の試験液を用い、実施例１のチュアブル錠と市販の顆粒剤（市販品３）について、上記と同様の方法で薬物溶出試験を行った。結果を表８に示す。
【００３９】
【表８】
【００４０】
表７及び８から、実施例１のチュアブル錠からの薬物の溶出は極めて迅速であり、短時間で完全に溶出する（ほぼ１００％）ことが分かる。その溶出速度は表面積の大きい顆粒剤(市販品３）よりも優れている。また、表８から、実施例１のチュアブル錠からの溶出はｐＨの影響を全く受けないことが分かる。
咀嚼による表面積の増大によって薬物の溶出が促進されると考えられるが、市販品３の顆粒剤と比較すると、胃内（ｐＨ＝１.２）、口内（ｐＨ＝６.８）のいずれの条件下でも、本発明組成物の方が優れた薬物溶出効果を示している。これは、本発明組成物における溶出促進が、単に咀嚼による表面積の増大のみに起因するものでないことを示唆している。
薬物放出速度とその変動は、消化管内での薬物吸収の速度、吸収量と密接に関連しており、薬物治療の効果の発現に大きい影響を及ぼすことが知られている。上記の試験結果は、本発明の製剤が従来の製剤に比較して優れた溶出速度を示すものであることを明らかにし、本発明製剤が即効性であると同時に生物学的利用率が高く、確実に持続して高い効果を発揮しうる有用な製剤であることを証明するものである。
【００４１】
試験例２ 有効性試験
【表９】
表９に示す錠剤Ａ−１〜Ｄは、実施例１と同様に調製した。対照としてメントールのみを含有する錠剤Ｅも同様にして調製し、試験に用いた。これらの製剤は、いずれも、含量試験、崩壊試験（ＪＰ）、含量均一性試験（ＪＰ）に適合することを確認した。鼻炎症状（くしゃみ、鼻水、鼻づまり、のどの痛み、涙目、頭重）を有する被験者１４名に薬剤を投与（一回一錠）し、症状の改善度を、薬剤服用１０分後と４時間後に評価した。
錠剤Ａ−１、Ｂ及びＥは口中で咀嚼（５から１５回）して服用し、錠剤Ａ−２は咀嚼せず溶解させ、服用した。また、錠剤ＣとＤは、１５０ｍｌの水で、口中で咀嚼又は溶解せずに嚥下内服した。試験結果を表１０及び表１１に示す。
【００４２】
【表１０】
【００４３】
【表１１】
【００４４】
本発明の錠剤Ａ−１、Ａ−２、及びＢを、非咀嚼、非溶解型の錠剤Ｃと比較すると、１０分後の改善率が有意に高く、４時間後の改善率においても優れており、即効性と持続性の両方を兼ね備えていることが分かる。また、これら本発明の製剤Ａ−１，Ａ−２及びＢを、メントール以外の薬物を含有しない錠剤Ｅ（咀嚼して服用）と比較すると、１０分後、４時間後のいずれにおいても、メントール単独の組成物よりもはるかに有効であることが分かる。一方、非咀嚼、非溶解型の錠剤Ｃ及びＤはメントールの有無に関係無く、改善率が低い。
また、メントールを含有する咀嚼型（Ａ−１）及び溶解型（Ａ−２）の製剤をメントールを含有しない咀嚼型（Ｂ）製剤と比較すると、前２者は後者よりも即効性が極めて高いことが分かる（表１０参照）。これは、咀嚼型又は溶解型製剤にメントールを含有させると、即効性が顕著に増強されることを示している。
以上の結果から、本発明の溶解型又は咀嚼型製剤は、通常の嚥下型の錠剤に比較して鼻炎症状に対して即効性であり、かつ持続的な効果を有することが明らかである。投与から４時間後においても、対応する錠剤に比較して高い効果を示すことから、本発明の組成物は、高い即効性と高い生物学的利用率を兼ね備えた、治療効果が増強された優れた製剤であるといえる。これらの優れた作用の原因として以下の点が考察される。
１.口中で唾液と混和されるために、薬物溶解が促進される。
２.即座に吸収され、かつ吸収量が高まる。
３.顎の運動により鼻腔の血行が促進される。
４.咽頭部からの鼻腔直接作用がある。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、口中で長時間保持され唾液と混合されるために、鼻粘膜に咽頭部から直接作用することができるので、鼻汁過多を含むあらゆるタイプの鼻炎症状に対して即効性を示す。この即効性は鼻閉にとどまらず、鼻汁や頭重、のどの痛みなどの鼻炎の諸症状の緩和に有効である。同時に、消化管からも吸収され、確実に持続的な効果を発揮することができ、同量の活性成分を含有する通常の内服用錠剤に比較して十分に高い生物学的利用率を達成できる。その結果、薬物の有効利用が可能となり投与量の減少等を通して、患者の負担を軽減すると共に、生活の質を向上させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻炎治療薬を含有する、口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形内服医薬組成物［但し、鼻炎治療薬として、（Ａ）ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ダツラエキス、及びロートエキスからなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、アステミゾール、塩酸シクロヘプタジン、テルフェナジン、オキサトミド、ケトチフェン、アゼラスチン、エメダスチン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、アリメマジン、及びエピナスチンからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する場合を除く］。
【請求項１】
鼻炎治療薬を含有する、口中溶解型又は咀嚼型の鼻炎治療用固形内服医薬組成物［但し、鼻炎治療薬として、（Ａ）ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ダツラエキス、及びロートエキスからなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、アステミゾール、塩酸シクロヘプタジン、テルフェナジン、オキサトミド、ケトチフェン、アゼラスチン、エメダスチン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、アリメマジン、及びエピナスチンからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する場合を除く］。
【公開番号】特開２０１０−１５０２８４（Ｐ２０１０−１５０２８４Ａ）
【公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−６３２８１（Ｐ２０１０−６３２８１）
【出願日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【分割の表示】特願２００６−２６４１１９（Ｐ２００６−２６４１１９）の分割
【原出願日】平成１０年９月２２日（１９９８．９．２２）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【分割の表示】特願２００６−２６４１１９（Ｐ２００６−２６４１１９）の分割
【原出願日】平成１０年９月２２日（１９９８．９．２２）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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