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口腔内速崩壊性錠及びその製造方法
説明

口腔内速崩壊性錠及びその製造方法

【課題】本発明は、通常の錠剤製造設備で製造が可能で、実用上充分な硬度を有し、また、湿度等の要因による特性の変化(錠剤の硬度低下及び口腔内での速崩時間の遅延)を生じ難いという特長を有する口腔内速崩壊性錠を提供する。
【解決手段】本発明は、硬度40N以上で口腔内での崩壊時間が60秒以内である口腔内速崩壊性錠であって、(a)活性成分;(b)水への濡れ性が良好な賦形剤;(c)成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子;及び(d)崩壊剤の混合物を圧縮成形して得られることを特徴とする当該口腔内速崩壊性錠に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、通常の錠剤製造設備で製造が可能であり、製造、流通及び調剤等の各過程における実用的な製剤強度を有すると共に、口腔内での速やかな崩壊性を示す新規な口腔内速崩壊性錠、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
医療における口腔内速崩壊性錠のニーズは、一般に、パーキンソン病患者、認知症患者、摂食・嚥下障害を有する患者において高いが、上体を起こすことが困難な術後患者等においても同様である。また、これまでに、凍結乾燥法を用いて製造される製剤等、種々の口腔内速崩壊性錠が開発・上市されているが、近年では、製造コスト等の観点から、特殊な処方成分や製造設備を用いることなく、通常の設備で調製可能な口腔内速崩壊性製剤に関する研究・開発が主流となっている。
【0003】
口腔内速崩壊性錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加えて、製造、流通及び調剤の各過程、並びにPTP(Press Through Package)からの取出し等の操作において、破損することがない物理的強度(硬度)が要求される。当該錠剤には、服用性の観点から、清涼感のある糖アルコール(マンニトール、エリスリトール等)が賦形剤として配合されることが多い。例えば、国際公開第97/047287号パンフレット(特許文献1)には、平均粒子径30μm以下の糖アルコール又は糖類、活性成分及び崩壊剤からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示されている。しかし、微粉化されたマンニトールを処方成分とする場合、杵・臼への付着などの打錠障害を誘発し易く、また、打錠用混合物の流動性が低下するという難点もある。
【0004】
特開2006−70046号公報(特許文献2)には、平均粒子径が30〜300μmの糖アルコール又は糖類、活性成分、崩壊剤及びセルロース類からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示され、また、特開2000−119175号公報(特許文献3)には、活性成分、結晶セルロース、乳糖、カンテン末及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルスターチからなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示されている。これらの錠剤は、製剤中の水不溶性成分の配合量が比較的多いことから、服用時の舌触りが悪い等の難点がある。
【0005】
特開2000−44490号公報(特許文献4)には、米国薬局方(USP/NF)収載のC型メタクリル酸コポリマーを崩壊剤又は崩壊助剤として配合した速崩壊性錠が開示されている。しかしながら、この錠剤は、基本的には直接打錠法により製造されるものであり、また、使用できるポリマーもC型メタクリル酸コポリマー(登録商標:オイドラギットL100−55又はL30D−55)に限定される。
【0006】
特開2004−315483号公報(特許文献5)、特開2006−199632号公報(特許文献6)には、糖又は糖アルコールと水不溶性親水性の成分を含む混合物からなる造粒物を圧縮成形して得られる口腔内速崩壊性錠が開示されている。これらの錠剤には、賦形剤としてトレハロース、乳糖又はマンニトール(或いはそれらの混合物)、水不溶性親水性の成分としてデンプン、デンプンを含む穀粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチ又はクロスポビドン(或いはそれらの混合物)が配合されている。しかし、上記の水不溶性親水性成分は吸湿性が高いため、保存中に錠剤の硬度が低下し易い等の難点がある。実際、特許文献5には、加湿保存条件下(25℃/75%RH)では、錠剤硬度が約1/2にまで低下することを示す試験結果が記載されている。
【0007】
PLCM第2回シンポジウム講演要旨集第27頁(非特許文献1)には、直打法による口腔内速崩壊性錠の製造に適した賦形剤として、マンニトールとクロスポビドンの混合物に水不溶性物質であるコリコートSR30D(酢酸ビニルの水分散体)を噴霧造粒して得られる顆粒が開示されている。しかしながら、当該文献には、コリコートSR30D以外の水不溶性物質は記載されていない。
【0008】
近年、調剤薬局において、自動錠剤分包機を用いて複数の固形製剤を一包化することが多くなっている。このような一包化により患者における誤服用が回避でき、服薬コンプライアンスが向上するという利点がある。その一方、自動錠剤分包機による一包化に際しては、製剤は、包装操作中に破損することのないよう、充分な硬度を有することが求められる。この点に関しては、口腔内速崩壊性錠の場合、錠剤硬度(kg)を錠剤重量(mg)で除した値が0.022以上であれば、自動錠剤分包機による操作が可能とする報告もある(非特許文献2:PHARM TECH JAPAN Vol.22 No.3 (2006))。
【0009】
また、上記の一包化に際しては、PTP包装から一旦製剤を取り出してから包装されるまでの一定期間、製剤が大気に曝されることとなるため、吸湿による製剤特性等の変化が懸念される。同時に、分包後の包材はPTP包装ほどの防湿性を有していないため、吸湿性の高い製剤の場合、服薬時までに製剤特性(特に錠剤硬度)が著しく低下することも懸念される。このため、口腔内速崩壊性錠に関しては、PTP包装から一旦錠剤を取出した後の一定期間(分包操作中及び分包後服用されるまでの一定期間)においても、製剤特性(口腔内での崩壊性及び硬度)が実質的に維持され得るという特性を具備するものであることが望まれている。
【0010】
上記のような状況のもと、口腔内速崩壊性錠に関しては、通常の錠剤製造設備で製造が可能であり、製造、流通及び調剤等の各過程において製剤の特性(錠剤の硬度及び口腔内速崩壊性)が実質的に維持され得る製剤の開発が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際公開第97/047287号パンフレット
【特許文献2】特開2006−70046号公報
【特許文献3】特開2000−119175号公報
【特許文献4】特開2000−44490号公報
【特許文献5】特開2004−315483号公報
【特許文献6】特開2006−199632号公報
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】PLCM第2回シンポジウム講演要旨集第27頁
【非特許文献2】PHARM TECH JAPAN Vol.22 No.3 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、口腔内速崩壊性錠を製するにあたり、処方成分として、水への濡れ性(wettability)が良好な賦形剤(糖アルコール等)と、成形性が良好で且つ当該賦形剤の水への濡れ性を低下させない水不溶性高分子とを組み合わせて使用することにより、通常の錠剤製造設備で製造が可能で、実用上充分な硬度を有し、また、湿度等の要因による特性の変化(錠剤の硬度低下及び口腔内での速崩時間の遅延)を生じ難いという特長を有する口腔内速崩壊性錠が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明は:
(1)(a)活性成分;(b)水への濡れ性が良好な賦形剤;(c)成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子;及び(d)崩壊剤からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が60秒以内である口腔内速崩壊性錠;
(2)水への濡れ性が良好な賦形剤がマンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる1種以上の糖アルコールであり、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる1種以上の水不溶性高分子である、前記(1)記載の口腔内速崩壊性錠;
(3)錠剤100重量部に対し、水への濡れ性が良好な賦形剤の配合量が30〜95重量部、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子の配合量が1〜10重量部、かつ崩壊剤の配合量が1〜15重量部である前記(1)又は(2)記載の口腔内速崩壊性錠;
(4)錠剤強度が100〜300N/cmである、前記(3)記載の口腔内速崩壊性錠;
(5)錠剤強度が110〜300N/cmである、前記(3)記載の口腔内速崩壊性錠;
(6)錠剤強度が120〜300N/cmである、前記(3)記載の口腔内速崩壊性錠;
(7)口腔内での崩壊時間が5〜45秒である、前記(4)、(5)又は(6)記載の口腔内速崩壊性錠;
(8)口腔内での崩壊時間が5〜30秒である、前記(4)、(5)又は(6)記載の口腔内速崩壊性錠;
(9)口腔内での崩壊時間が5〜20秒である、前記(4)、(5)又は(6)記載の口腔内速崩壊性錠;
(10)硬度と錠剤重量との比の値が0.2N/mg以上である、前記(4)、(5)又は(6)記載の口腔内速崩壊性錠;
(11)硬度と錠剤重量との比の値が0.3N/mg以上である、前記(4)、(5)又は(6)記載の口腔内速崩壊性錠;
(12)活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルである、前記(4)、(5)又は(6)記載の口腔内速崩壊性錠;
(13)活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して0.1〜70重量部である、前記(11)記載の口腔内速崩壊性錠;
(14)活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して0.5〜20重量部である、前記(12)記載の口腔内速崩壊性錠;
(15)活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して1〜15重量部である、前記(12)記載の口腔内速崩壊性錠;
(16)活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して1〜10重量部である、前記(12)記載の口腔内速崩壊性錠;
(17)活性成分がアロプリノール又はアバナフィルであり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して10〜50重量部である、前記(12)記載の口腔内速崩壊性錠;
(18)(a)ニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール及びアバナフィルからなる群から選ばれる活性成分;(b)マンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる1種以上の賦形剤;(c)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる1種以上の水不溶性高分子;(d)カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる1種以上の崩壊剤;及び(e)滑沢剤の混合物(当該混合物は結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、pH調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる1種以上の添加物を含有していてもよい)を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が60秒以内である口腔内速崩壊性錠;
(19)錠剤100重量部に対し、賦形剤の配合量が30〜95重量部、水不溶性高分子の配合量が1〜10重量部、崩壊剤の配合量が1〜15重量部、滑沢剤の配合量が0.01〜3重量部である、前記(18)記載の口腔内速崩壊性錠;
(20)錠剤強度が100〜300N/cmである、前記(19)記載の口腔内速崩壊性錠;
(21)錠剤強度が110〜300N/cmである、前記(19)記載の口腔内速崩壊性錠;
(22)錠剤強度が120〜300N/cmである、前記(19)記載の口腔内速崩壊性錠;
(23)口腔内での崩壊時間が5〜45秒である、前記(20)、(21)又は(22)記載の口腔内速崩壊性錠;
(24)口腔内での崩壊時間が5〜30秒である、前記(20)、(21)又は(22)記載の口腔内速崩壊性錠;
(25)口腔内での崩壊時間が5〜20秒である、前記(20)、(21)又は(22)記載の口腔内速崩壊性錠;
(26)硬度と錠剤重量との比の値が0.2N/mg以上である、前記(20)、(21)又は(22)記載の口腔内速崩壊性錠;
(27)硬度と錠剤重量との比の値が0.3N/mg以上である、前記(20)、(21)又は(22)記載の口腔内速崩壊性錠;
(28)賦形剤がマンニトール、水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はカルボキシメチルエチルセルロースである、前記(20)、(21)又は(22)記載の口腔内速崩壊性錠。
【0015】
(29)i)(a)活性成分;(b)水への濡れ性が良好な賦形剤;(c)成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子;及び(d)崩壊剤の混合物(当該混合物は滑沢剤、結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、pH調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる1種以上の添加物を含有していてもよい)を調製し、次いでii)上記i)で得られた混合物を圧縮成形することからなる、口腔内での崩壊時間が60秒以内である口腔内速崩壊性錠の製造方法;
(30)活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルであり、水への濡れ性が良好な賦形剤がマンニトール、エリスリトール又はキシリトールであり、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーS及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる1種以上の水不溶性高分子であり、崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又は架橋ポリビニルピロリドンである、前記(29)記載の製造方法;
(31)口腔内速崩壊性錠の錠剤強度が100〜300N/cmである、前記(30)記載の製造方法;及び
(32)直径5〜10mm、重量100〜300mgの錠剤であって、硬度が15N〜90Nである前記(1)又は(18)記載の口腔内速崩壊性錠
に関する。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明で用いられる活性成分は、経口投与可能な薬物であれば、特に限定されるものではないが、代表的な活性成分としては、例えば、ビタミン類(ビタミンA、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE等)、解熱鎮痛消炎剤(アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、イブプロフェン等)、抗精神薬(クロルプロマジン、レセルピン等)、中枢神経用薬(タルチレリン水和物等)、抗うつ薬(イミプラミン等)、催眠鎮静剤(ジアゼパム、ニトラゼパム、クアゼパム等)、鎮痙薬(臭化水素酸スコポラミン等)、脳代謝改善薬(塩酸メクロフェニキセート等)、脳循環改善薬(ピンボセチン、ニセルゴリン等)、抗てんかん薬(フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム等)、交感神経興奮薬(塩酸イソプロテレノール等)、抗潰瘍薬(オメプラゾール、ランソプラゾール、ファモチジン、シメチジン等)、気管支拡張薬(テオフィリン、塩酸トリメトキノール等)、鎮咳剤(ヒベンズ酸チペピジン等)、抗アレルギー薬(セラトロダスト、ペミロラストカリウム等)、抗ヒスタミン薬(塩酸ジフェンヒドラミン等)、強心剤(カフェイン等)、抗不整脈薬(塩酸プロプラノロール等)、利尿薬(ヒドロクロロチアジド等)、降圧薬(塩酸ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピンの如きカルシウム拮抗薬、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル又はエナラプリルの如きACE阻害薬、カンデサルタンシレキセチル又はロサルタンカリウムの如きアンジオテンシンII受容体拮抗薬、塩酸ベタキソロール又はフマル酸ビソプロロールの如きβ受容体遮断薬等)、冠血管拡張薬(塩酸ベラパミル等)、末梢血管拡張薬(シンナリジン等)、高脂血症薬(プラバスタチン、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウムの如きHMG−CoA還元酵素阻害薬等)、抗糖尿病薬(トルブタミド、ボグリボース、グリベンクラミド等)、高尿酸血症治療薬(アロプリノール等)、勃起不全治療薬(クエン酸シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィル又はタダラフィルの如きPDE5阻害薬等)、抗リウマチ薬(メトトレキセート等)等があげられる。これらのうち、とりわけ、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、ニセルゴリン、タルチレリン水和物、アバナフィル又はアロプリノールが好ましい。
【0017】
上記活性成分の使用量は、特に制限されるものではなく、当該活性成分の種類によっても異なるが、一般的には、錠剤100重量部に対して、例えば、0.1〜70重量部、好ましくは0.5〜50重量部、更に好ましくは1〜30重量部とすることができる。より具体的には、各活性成分の錠剤への配合量は、その用法・用量に応じて、1錠中に治療有効量が含まれるように決定されるのが好ましい。例えば、活性成分が塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、ニセルゴリン又はタルチレリン水和物である場合、活性成分の使用量は、例えば、錠剤100重量部に対して、0.1〜70重量部、好ましくは0.5〜20重量部、より好ましくは1〜15重量部、とりわけ好ましくは1〜10重量部とすることができる。活性成分がアバナフィル又はアロプリノールである場合、活性成分の使用量は、例えば、錠剤100重量部に対して、10〜50重量部、好ましくは10〜40重量部、更に好ましくは10〜30重量部とすることができる。
【0018】
本発明において、「水への濡れ性が良好な」賦形剤とは、次のように定義される。即ち、賦形剤を直径10mmの平面杵を用い、打錠圧1000kgで圧縮成形して得られる錠剤の水への濡れ時間を後記実験例1に記載の操作で測定したとき、その濡れ時間が300秒以内である場合、当該賦形剤は、「水への濡れ性が良好な」賦形剤に該当する。
【0019】
上記の如き水への濡れ性が良好な賦形剤としては、例えば、マンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる1種以上の糖又は糖アルコールがあげられる。これらのうち、マンニトールが好ましい。これら賦形剤の平均粒子径は特に制限されないが、通常、0.1〜500μm、好ましくは0.5〜300μm、とりわけ好ましくは1〜100μmの賦形剤が用いられる。本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記した賦形剤をそれぞれ単独で配合してもよく、また2種以上の賦形剤を組み合わせて配合することもできる。賦形剤の配合量は、錠剤100重量部に対し、30〜95重量部、好ましくは40〜95重量部とすることができる。
【0020】
本発明において、「成形性が良好」で且つ「賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない」水不溶性高分子とは、以下の(1)及び(2)で定義された特性を同時に具備する水不溶性高分子をいう。
【0021】
(1)賦形剤97重量部及び水不溶性高分子3重量部からなる混合物に5重量部のエタノール水溶液(80%W/W)を添加して練合後、乾燥して得られる顆粒(300mg)を圧縮成形(直径10mmの平面杵、打錠圧:1000kg)して得られる成形物(錠剤)の硬度が、同じ賦形剤のみを同様に圧縮成形して得られる成形物(錠剤)の硬度に比して3倍以上高くなった場合、当該水不溶性高分子は「成形性が良好な」水不溶性高分子に該当する。
【0022】
(2)前記(1)の如くして製した賦形剤と水不溶性高分子からなる錠剤の水への濡れ時間を後記実験例1に記載の方法で測定したとき、濡れ時間が300秒以内である場合、当該水不溶性高分子は「賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない」水不溶性高分子に該当する。
【0023】
上記の如き成形性が良好で且つ賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子としては、当該特性を有するものであれば特に限定されないが、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(例えば、HPMC−AS/信越化学)、エチルセルロース(例えば、エトセル/ダウケミカル)、メタクリル酸コポリマーL(例えば、オイドラギットL/レーム)、メタクリル酸コポリマーS(例えば、オイドラギットS/レーム)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(例えば、HP−50/信越化学)又はカルボキシメチルエチルセルロース(例えば、CMEC/三洋化成工業)の如き腸溶性高分子、又はアミノメタクリレートコポリマー(例えば、オイドラギットRS又はRL/レーム)があげられる。このうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好ましい。これら水不溶性高分子の平均粒子径は特に制限されないが、通常、0.1〜500μm、好ましくは0.5〜300μm、とりわけ好ましくは1〜100μmの水不溶性高分子が用いられる。
【0024】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、上記した水不溶性高分子をそれぞれ単独で配合してもよく、また2種以上の水不溶性高分子を組み合わせて配合することもできる。水不溶性高分子の配合量は、錠剤100重量部に対し、1〜10重量部、好ましくは3〜10重量部とすることができる。
【0025】
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又は結晶セルロースの如きセルロース類、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン又はカルボキシメチルスターチナトリウムの如きスターチ類、架橋ポリビニルピロリドン等があげられる。崩壊剤の配合量は、錠剤100重量部に対し、通常1〜15重量部、好ましくは3〜10重量部である。
【0026】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール等があげられる。滑沢剤の配合量は、錠剤100重量部に対し、0.01〜3重量部、好ましくは0.01〜2重量部、更に好ましくは0.01〜1重量部とすることができる。
【0027】
本発明の口腔内速崩壊性錠には、所望により、上記以外の添加物を、その配合目的に応じた適量を配合してもよい。このような成分としては、例えば結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、pH調整剤、溶解補助剤、着色料、香料等があげられる。結合剤としては、例えばアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等があげられる。可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられる。コーティング剤としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等があげられる。凝集防止剤としては、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム等があげられる。可溶化剤としては、例えばショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等があげられる。甘味料としては、例えばアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア等があげられる。酸味料(有機酸)としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、フマル酸等があげられる。矯味剤としては、例えば、l−メントール、塩化ナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース等があげられる。pH調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩等があげられる。溶解補助剤としては、例えばシクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等があげられる。着色料としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、銅クロロフィリンナトリウム等があげられる。香料としては、例えばオレンジ油、レモン油、ハッカ油、ユーカリ油等があげられる。
【0028】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、錠剤製造における慣用の方法により製造することができ、例えば、i)(a)活性成分;(b)水への濡れ性が良好な賦形剤;(c)成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子;及び(d)崩壊剤の混合物(当該混合物は滑沢剤、結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、pH調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる1種以上の添加物を含有していてもよい)を調製し、次いでii)上記i)で得られた混合物を圧縮成形することにより製造することができる。
【0029】
上記各成分(a)〜(d)及びその他の添加物の混合は、各成分の粉体を順次混合することにより得ることができる。また、所望の成分(例えば、賦形剤及び水不溶性高分子、或いは活性成分、賦形剤及び水不溶性高分子)を慣用の造粒手法を用いて顆粒とし、当該顆粒と残りの配合成分(崩壊剤、滑沢剤、甘味料、酸味料の如き添加物)とを混合してもよい。尚、(a)〜(d)の各成分又はその他の添加物は、必要に応じ、水溶性又は水不溶性のフィルム形成性ポリマー等を用いた慣用の手段によって予めコーティングされていてもよい。
【0030】
上記の各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、二重円錐混合機(例えば、ダブルコーンミキサー/八洲化工機製)、流動層造粒機(マルチプレックス/パウレック製、スパイラーフロー/フロイント製)、高速撹拌造粒機(ハイスピードミキサー/深江パウテック製、バーティカルグラニュレータ/パウレック製)、振動篩(マルダルトン社製振動篩)等を用いた慣用の方法に従って実施することができる。
【0031】
上記成分を造粒する場合、その造粒法としては、例えば、乾式造粒法、湿式造粒法等を用いることができる。乾式造粒法の場合、上記成分(a)〜(d)の粉体混合物をローラーコンパクタ、ロールグラニュレータ等を用いて造粒することにより、所望の顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合、流動層造粒機、高速撹拌造粒機等を用いて、流動下、活性成分(a)と賦形剤(b)の粉体混合物に、水不溶性高分子(c)の溶液(例えば、エタノール溶液、エタノール/水溶液)又は水性分散液を、例えば噴霧等の手段により添加しつつ造粒後、得られた造粒物を乾燥することにより、その後の圧縮成形に適した、所望の顆粒を得ることができる。
【0032】
かくして得られる造粒顆粒は、圧縮成形に先立ち、必要に応じて、各種添加物(例えば、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、pH調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる1種以上の添加物)と混合してもよい。
【0033】
かくして得られる成分(a)〜(d)の混合物の圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機等の慣用の打錠機を用いて実施することができる。打錠圧は、目的とする錠剤の特性(硬度等)に応じて適宜選択すればよいが、通常10〜5000kg/杵、好ましくは約20〜4000kg/杵、とりわけ好ましくは約100〜2000kg/杵の打錠圧で実施することができる。尚、圧縮成形に際しては、スティッキング等の打錠障害を防止するために、上記成分(a)〜(d)の混合物の打錠と、滑沢剤と流動化剤との混合物の打錠とを交互に行う方法(特開平10−298061号)、滑沢剤粉末を打錠杵に噴霧しながら圧縮成形する方法(特公昭48−20103号)等を採用し得る。
【0034】
本発明の口腔内速崩壊性錠の製造方法について、その態様の一つをより具体的に説明すれば、以下の通りである。即ち、本発明の口腔内速崩壊性錠は、例えば、
A)活性成分(a)と水への濡れ性が良好な賦形剤(b)との混合物に、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子(c)の溶液(例えば、エタノール/水溶液等)又は水分散液を添加しつつ造粒し、造粒物を乾燥後、得られた顆粒と崩壊剤、並びに要すればその他所望の添加物(滑沢剤、甘味料、有機酸の如き酸味料等)とを混合し、当該混合物を圧縮成形するか、或いは
B)成形性が良好で且つ水への濡れ性が良好な賦形剤(b)に、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子(c)の溶液(例えば、エタノール/水溶液等)又は水分散液を添加しつつ造粒し、造粒物を乾燥後、得られた顆粒と活性成分(a)、崩壊剤、並びに要すればその他所望の添加物(滑沢剤、甘味料、有機酸の如き酸味料等)とを混合し、当該混合物を圧縮成形することにより製することができる。尚、上記製造方法において、活性成分又はその他の添加物は、必要に応じ、エチルセルロースの如きフィルム形成性ポリマー等でコーティングされていてもよい。
【0035】
かくして得られる本発明の口腔内速崩壊性錠の形状は特に制限されるものではなく、円形、楕円形、カプレット型、ドーナツ型等の各種形状であり得る。
【0036】
本発明の口腔内速崩壊性錠において、好ましい錠剤硬度(錠剤硬度計により測定した硬度)は、その形状、大きさ、重量等の要素によっても異なるが、例えば、直径5〜10mmの円形錠(重量100〜300mg)の場合、通常15N〜90N、好ましくは20N〜90N、より好ましくは40N〜90N、更に好ましくは50〜90Nである。また、本発明の口腔内速崩壊性錠における錠剤強度(錠剤硬度と錠剤の破断面積との比の値)は、通常100N/cm以上、好ましくは110〜300N/cm、更に好ましくは120〜300N/cmである。
【0037】
本発明の錠剤の口腔内での崩壊時間は、その形状及び厚さによっても異なるが、通常60秒以内(5〜60秒)、好ましくは5〜45秒、より好ましくは5〜35秒、更に好ましくは5〜30秒、とりわけ好ましくは20秒以内(5〜20秒)である。
【0038】
更に、上記本発明によれば、自動錠剤分包機を用いた一包化に適した錠剤も容易に取得することができる。当該錠剤は、分包操作中の錠剤の破損を低減又は回避する上で望ましい。このような錠剤としては、錠剤の形状、大きさ、重量等の要因によっても異なるが、例えば、硬度と錠剤重量との比の値が0.2N/mg以上、好ましくは0.3N/mg以上である錠剤などがあげられる。
【実施例】
【0039】
実験例1
賦形剤97重量部(又は90重量部)と水不溶性高分子(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、HPMC−AS、グレード;HF)3重量部(又は10重量部)の混合物300mgをコンパクションアナライザー(菊水製作所製、平面杵:直径10mm)を用いて、打錠圧1000kg/杵で圧縮成形することにより、錠剤を得た。各錠剤の水への濡れ性(濡れ時間)及び硬度を、それぞれ下記の評価方法に従って測定し、当該測定結果(下記表1)をもとに、賦形剤を次の2つのグループに分類した。
グループA: 錠剤の濡れ時間が300秒以内、かつ錠剤硬度が賦形剤単独の3倍以上である、水不溶性高分子含有時の水への濡れ性及び成形性が良好な賦形剤。
グループB: 錠剤の濡れ時間が300秒以上、又は錠剤硬度が賦形剤単独の3倍以下である、水不溶性高分子含有時の水への濡れ性又は成形性が不良な賦形剤。
評価方法:
a)錠剤の水への濡れ性(濡れ時間)
錠剤の水への濡れ性(濡れ時間)は、公知の方法〔Chem.Pharm.Bull.44(1),2121−2127(1996)〕に準じて、以下のように測定した。即ち、秤量皿に精製水6mLを入れ、その中にティシュ・ペーパー(205mm×120mm、キムワイプS−200、日本製紙クレシア製)を4つ折りにして敷き、これを完全に濡らした後、この上に錠剤1錠を静置し、錠剤全体が湿潤するまでに要した時間(濡れ時間)を測定した。
【0040】
b)錠剤の硬度
錠剤の硬度は、錠剤硬度計(Schleuniger社製、型式:6D)を用いて測定した。測定は3回行い、その平均値をもってその錠剤の硬度とした。
【0041】
【表1】

【0042】
実験例2
D−マンニトール97重量部と各種水不溶性高分子3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加してステンレス容器中で練合した後、日本薬局方22号篩で整粒し、得られた造粒物を通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。この造粒顆粒300mgをコンパクションアナライザー(菊水製作所製)で圧縮成形(平面杵:直径10mm、打錠圧:1000kg/杵)することにより、錠剤を得た。各錠剤の水への濡れ性(濡れ時間)及び硬度を実験例1に記載の評価方法に従って測定した。また当該測定結果(下記表2)に基づき、水不溶性高分子を以下の3つのグループに分類した。
グループ1:
錠剤の濡れ時間が300秒以内、錠剤硬度がマンニトール単独の3倍以上である、糖アルコールの水への濡れ性を低下させず、かつ成形性が良好な水不溶性高分子。
グループ2:
水不溶性高分子を含有する錠剤の濡れ時間が300秒以内、錠剤硬度がマンニトール単独の3倍以下である、糖アルコールの水への濡れ性を低下させないが、成形性が不良である水不溶性高分子。
グループ3:
水不溶性高分子を含有する錠剤の濡れ時間が300秒以上、錠剤硬度がマンニトール単独の3倍以上である、糖アルコールの水への濡れ性を低下させるが、成形性が良好である水不溶性高分子。
【0043】
【表2】

【0044】
実験例3
実験例1に記載の各種賦形剤と水不溶性高分子(HPMC−AS/HF)を用い、実施例1〜3及び比較例1〜2に記載した方法で錠剤を得た。当該錠剤の硬度を実験例1に記載の評価方法と同様にして測定した。また、当該錠剤の口腔内での崩壊時間を以下のようにして測定した。
口腔内での崩壊時間:
健康な成人男子(3人)がそれぞれ錠剤1錠を口に含み、口中に静置させた状態(噛む、舌を激しく動かす等の行為をしない)で、唾液により、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を算出した。
【0045】
結果)
各錠剤の硬度及び口腔内での崩壊時間は下記表3の通りである。表3から明らかな通り、グループAの賦形剤を用いて得られた錠剤(実施例1〜3の錠剤)の場合、いずれも硬度が40N以上で、かつ口腔内での崩壊時間は15〜42秒であり、口腔内崩壊性製剤として良好な特性を示した。一方、グループBに分類される賦形剤を用いた錠剤(比較例1〜2の錠剤)の場合、硬度は50N以上であったが、口腔内での崩壊時間は60秒を超えるものとなり、口腔内崩壊性製剤として実用上十分な特性を有していなかった。これらの試験結果より、本発明による口腔内崩壊性製剤に適用する賦形剤としては、グループAに分類される賦形剤が好ましいことが分かった。
【0046】
【表3】

【0047】
実験例4
実験例2に記載の各種水不溶性高分子と賦形剤(D−マンニトール)を用い、実施例1、4〜12及び比較例3〜6に記載した方法で錠剤を得た。当該錠剤の硬度及び口腔内での崩壊時間に関する比較試験結果を下記表4に示した。
【0048】
表4から明らかな通り、グループ1の水不溶性高分子(糖アルコールの水への濡れ性を低下させず、かつ成形性が良好な水不溶性高分子)を用いた場合、50〜60Nの硬度を有する錠剤の口腔内崩壊時間は20秒以内であり、80N以上の硬度を有する錠剤の口腔内崩壊時間は22秒以内であった。これらの錠剤は、口腔内崩壊性製剤として良好な特性を示した。
【0049】
一方、グループ2の水不溶性高分子(トウモロコシデンプン又はクロスポビドン)を用いた場合、打錠圧を2000kg/杵としても80N以上の硬度を有する錠剤を得ることはできなかった。
【0050】
更に、グループ3に分類される水不溶性高分子(ヒドロキシプロピルメチルセルロース/TC−5EW又はヒドロキシプロピルセルロース/HPC−SL)を用いた場合、約50Nの硬度を有する各錠剤の口腔内崩壊時間は30秒を超えており、口腔内崩壊性製剤として満足のいく特性を有していなかった。
【0051】
上記の結果より、本発明による口腔内崩壊性製剤に適用する水不溶性高分子としては、グループ1に分類される水不溶性高分子が好ましいことが分かった。













【0052】
【表4】

【0053】
実験例5
下記表5〜7記載の成分を用いて、後記実施例13〜27に記載の各方法で口腔内速崩壊性錠を得た。
【0054】
これら錠剤につき、硬度及び口腔内での崩壊時間を、それぞれ前記実験例1及び3に記載の方法で測定した。その結果は下記表8〜10に示す通りである。いずれの錠剤も、口腔内での崩壊時間は35秒以内であり、口腔内崩壊性製剤として良好な特性を示した。更に、硬度80N以上の口腔内速崩壊性錠においては、その硬度を錠剤重量で除して得られる値が、いずれも0.216N/mgを上回っていることから、当該錠剤は、自動錠剤分包機を用いた一包化にも好適に適用し得ると考えられた。
【0055】
【表5】

【0056】
【表6】










【0057】
【表7】

【0058】
【表8】








【0059】
【表9】

【0060】
【表10】

【0061】
実験例6
アバナフィル(活性成分、化学名:(S)−2−[2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−[N−(2−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン)、D−マンニトール(賦形剤)及びHPMCAS/HF(水不溶性高分子)を含有する口腔内速崩壊性錠を、後記実施例28〜30に記載した方法で得た。当該口腔内速崩壊性錠の処方成分と配合量、並びに各錠剤の特性は、それぞれ下記表11及び表12に示した通りである。
【0062】
実験例7
塩酸イミダプリル、D−マンニトール(賦形剤)、HPMCAS/HF又はEC#10(水不溶性高分子)を含有する口腔内速崩壊性錠を、後記実施例31〜34に記載した方法で得た。当該口腔内速崩壊性錠の処方成分と配合量、並びに各錠剤の特性は、それぞれ下記表13及び表14に示した通りである。
【0063】
実験例8
実施例28〜34で得られた各錠剤を25℃/75%RHの条件下で1ヶ月間保存した後、硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した(表12及び表14参照)。その結果、これらの錠剤に関して、口腔内での崩壊時間の遅延は観察されず、また硬度の低下も僅かであった。これらの結果から、本発明の口腔内速崩壊性錠は、PTP包装から錠剤を取出してから自動錠剤分包機中の大気雰囲気に曝される期間、並びに分包後服用されるまでの期間を通じて、口腔内速崩壊性錠として好適な崩壊性が維持され、かつ取り扱い上十分な硬度が維持され得るものであることが確認された。
【0064】
【表11】

【0065】
【表12】



【0066】
【表13】

【0067】
【表14】

【0068】
実施例1
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0069】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:750kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:56N、口腔内での崩壊時間:17秒)を得た。
【0070】
(3)打錠圧を1250kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:84N、口腔内での崩壊時間:15秒)を得た。
【0071】
実施例2
(1)日本薬局方60メッシュ篩(目開き:250μm)で篩過したエリスリトール90重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)10重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:1000kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:51N、口腔内での崩壊時間:15秒)。
【0072】
実施例3
(1)顆粒の調製
メノウ乳鉢を用いて粉砕後に日本薬局方60メッシュ篩(目開き:250μm)で篩過したキシリトール90重量部、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)10重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)口腔内速崩壊性錠の調製
上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:2000kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:44N、口腔内での崩壊時間:42秒)。
【0073】
実施例4
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;MF)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0074】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:700kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:60N、口腔内での崩壊時間:15秒)を得た。
【0075】
(3)打錠圧を1100kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:87N、口腔内での崩壊時間:17秒)を得た。
【0076】
実施例5
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;LF)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0077】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:850kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:54N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0078】
(3)打錠圧を1350kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:82N、口腔内での崩壊時間:22秒)を得た。
【0079】
実施例6
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びエチルセルロース3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0080】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:900kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:53N、口腔内での崩壊時間:18秒)を得た。
【0081】
(3)打錠圧を1400kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:80N、口腔内での崩壊時間:16秒)を得た。
【0082】
実施例7
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びメノウ乳鉢で粉砕したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(グレード;HP−50)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0083】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:900kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:50N、口腔内での崩壊時間:18秒)を得た。
【0084】
(3)打錠圧を1500kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:80N、口腔内での崩壊時間:17秒)を得た。
【0085】
実施例8
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びアミノメタクリレートコポリマー(オイドラギットRSPO)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0086】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:900kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:56N、口腔内での崩壊時間:17秒)を得た。
【0087】
(3)打錠圧を1500kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:86N、口腔内での崩壊時間:18秒)を得た。
【0088】
実施例9
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びアミノメタクリレートコポリマー(オイドラギットRLPO)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0089】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:53N、口腔内での崩壊時間:16秒)を得た。
【0090】
(3)打錠圧を1250kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:84N、口腔内での崩壊時間:16秒)を得た。
【0091】
実施例10
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びメタクリル酸コポリマー(オイドラギットL100)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0092】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:51N、口腔内での崩壊時間:16秒)を得た。
【0093】
(3)打錠圧を1250kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:81N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0094】
実施例11
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びメタクリル酸コポリマー(オイドラギットS100)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0095】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:1000kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:54N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0096】
(3)打錠圧を1900kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:84N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0097】
実施例12
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部及びカルボキシメチルエチルセルロース3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しつつ造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0098】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:1000kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:54N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0099】
(3)打錠圧を1900kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:84N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0100】
実施例13
(1)塩酸イミダプリル1.8重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール95重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)の80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約30分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0101】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(重量:300mg、硬度:55N、口腔内での崩壊時間:18秒)。
【0102】
(3)打錠圧を1400kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:86N、口腔内での崩壊時間:20秒)を得た。
【0103】
実施例14
(1)塩酸イミダプリル1.8重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール95重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;MF)の80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約30分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0104】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(重量:300mg、硬度:59N、口腔内での崩壊時間:22秒)。
【0105】
(3)打錠圧を1400kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:87N、口腔内での崩壊時間:22秒)を得た。
【0106】
実施例15
(1)塩酸イミダプリル1.8重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール95重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;LF)の80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約30分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0107】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:900kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:51N、口腔内での崩壊時間:19秒)。
【0108】
(3)打錠圧を1600kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:80N、口腔内での崩壊時間:26秒)を得た。
【0109】
実施例16
(1)塩酸イミダプリル1.8重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール95重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(グレード;HP−50)の80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約30分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0110】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:53N、口腔内での崩壊時間:19秒)。
【0111】
(3)打錠圧を1400kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:84N、口腔内での崩壊時間:23秒)を得た。
【0112】
実施例17
(1)塩酸イミダプリル1.8重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール95重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%アミノメタクリレートコポリマー(オイドラギットRSPO)の80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約30分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0113】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:550kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:57N、口腔内での崩壊時間:23秒)。
【0114】
(3)打錠圧を800kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:82N、口腔内での崩壊時間:20秒)を得た。
【0115】
実施例18
(1)塩酸イミダプリル1.8重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール95重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%カルボキシメチルエチルセルロースの80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約30分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0116】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:600kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:56N、口腔内での崩壊時間:26秒)。
【0117】
(3)打錠圧を950kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:81N、口腔内での崩壊時間:27秒)を得た。
【0118】
実施例19
(1)実施例14(1)の造粒顆粒283.5重量部、カルボキシメチルセルロース15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:50N、口腔内での崩壊時間:23秒)。
【0119】
(2)打錠圧を1400kg/杵とする以外は上記(1)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:80N、口腔内での崩壊時間:25秒)を得た。
【0120】
実施例20
(1)実施例14(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスカルメロースナトリウム6重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり291mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:52N、口腔内での崩壊時間:20秒)。
【0121】
(2)打錠圧を1450kg/杵とする以外は上記(1)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:291mg、硬度:81N、口腔内での崩壊時間:23秒)を得た。
【0122】
実施例21
(1)実施例14(1)の造粒顆粒283.5重量部、カルメロースカルシウム15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(重量:300mg、硬度:50N、口腔内での崩壊時間:28秒)。
【0123】
(2)打錠圧を1450kg/杵とする以外は上記(1)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:83N、口腔内での崩壊時間:33秒)を得た。
【0124】
実施例22
(1)実施例14(1)の造粒顆粒283.5重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム9重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり294mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:850kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:53N、口腔内での崩壊時間:29秒)。
【0125】
(2)打錠圧を1500kg/杵とする以外は上記(1)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:294mg、硬度:81N、口腔内での崩壊時間:35秒)を得た。
【0126】
実施例23
(1)フマル酸ビソプロロール1.8重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール95重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約30分間かけて噴霧し、造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0127】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:700kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:51N、口腔内での崩壊時間:22秒)。
【0128】
(3)打錠圧を1400kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:83N、口腔内での崩壊時間:24秒)を得た。
【0129】
実施例24
(1)フマル酸ビソプロロール2重量部、日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール88重量部及びメタクリル酸コポリマーL(オイドラギット L)10重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、精製水54.1重量部を約25分間かけて噴霧しながら造粒後、造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0130】
(2)上記(1)の造粒顆粒295.5重量部、カルボキシメチルセルロース33重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:700kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:58N、口腔内での崩壊時間:25秒)を得た。
【0131】
(3)打錠圧を1800kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:330mg、硬度:80N、口腔内での崩壊時間:27秒)を得た。
【0132】
実施例25
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部を流動層造粒機(パウレック製,MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)の80%(W/W)エタノール水溶液37.5重量部を約30分間かけて噴霧しつつ造粒後、造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0133】
(2)上記(1)の造粒顆粒278.5重量部、ニセルゴリン5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:800kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:54N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0134】
(3)打錠圧を1400kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:85N、口腔内での崩壊時間:20秒)を得た。
【0135】
実施例26
(1)タルチレリン水和物2重量部、日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール88重量部及びメタクリル酸コポリマーS(オイドラギットS)10重量部を高速撹拌造粒装置(深江パウテック製、超小型ハイスピードミキサー)に仕込み、1分間予混合した。当該混合物に精製水9.3重量部を添加しながら約3分間造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0136】
(2)上記(1)の造粒顆粒268.5重量部、カルボキシメチルセルロース30重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:850kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:54N、口腔内での崩壊時間:19秒)を得た。
【0137】
(3)打錠圧を1250kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:82N、口腔内での崩壊時間:18秒)を得た。
【0138】
実施例27
(1)アロプリノール35重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール62重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)の80%(W/W)エタノール水溶液39.7重量部を約15分間かけて噴霧しながら造粒後、造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0139】
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:500kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:50N、口腔内での崩壊時間:22秒)を得た。
【0140】
(3)打錠圧を900kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、口腔内速崩壊性錠(重量:300mg、硬度:85N、口腔内での崩壊時間:23秒)を得た。
【0141】
実施例28
(1)アバナフィル34.5重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール61.9重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度50℃で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)3.6重量部を精製水53.1重量部に分散させた液を約25分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が37℃以上になるまで乾燥することにより、主薬顆粒を得た。
【0142】
(2)フマル酸87重量部を流動層造粒機(株式会社パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、エチルセルロース6.5重量部及びステアリン酸カルシウム6.5重量部を80%(W/W)エタノール水溶液169.5重量部に分散させた液を約180分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が45℃以上になるまで乾燥することにより、フマル酸顆粒を得た。
【0143】
(3)上記(1)の主薬顆粒290重量部、上記(2)のフマル酸顆粒46重量部、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム7重量部、アスパルテーム3.5重量部及びステアリン酸マグネシウム7重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり353.5mgとなるよう、ロータリー打錠機(菊水製作所製、COLLECT 12HUK、杵:直径10mm、打錠圧:650kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:53N、口腔内での崩壊時間:23秒)を得た。
【0144】
上記の錠剤を25℃/75%RHで1ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は42Nであり、口腔内での崩壊時間は26秒であった。
【0145】
実施例29
実施例28(1)の主薬顆粒290重量部、実施例28(2)のフマル酸顆粒46重量部、クロスポビドン3.5重量部、アスパルテーム3.5重量部及びステアリン酸マグネシウム7重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり350mgとなるよう、ロータリー打錠機(菊水製作所製、COLLECT 12HUK、杵:直径10mm、打錠圧:600kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:52N、口腔内での崩壊時間:25秒)を得た。
【0146】
上記の錠剤を25℃/75%RHで1ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は46Nであり、口腔内での崩壊時間は26秒であった。
【0147】
実施例30
(1)アバナフィル36.2重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール60重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度50℃で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)3.8重量部を精製水55.7重量部に分散させた液を約25分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が37℃以上になるまで乾燥することにより、主薬顆粒を得た。
【0148】
(2)上記(1)の主薬顆粒276重量部、実施例28(2)のフマル酸顆粒46重量部、カルボキシメチルセルロース17.5重量部、アスパルテーム3.5重量部及びステアリン酸マグネシウム7重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり350mgとなるよう、ロータリー打錠機(菊水製作所製、COLLECT 12HUK、杵:直径10mm、打錠圧:750kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠(硬度:52N、口腔内での崩壊時間:26秒)を得た。
【0149】
上記の錠剤を25℃/75%RHで1ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は40Nであり、口腔内での崩壊時間は32秒であった。
【0150】
実施例31
(1)塩酸イミダプリル3.1重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール90.9重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度60℃で、8%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)の80%(W/W)エタノール水溶液38.5重量部を約30分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0151】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒156重量部、クロスカルメロースナトリウム3.2重量部及びステアリン酸マグネシウム1.6重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり160.8mgとなるよう、ロータリー打錠機(菊水製作所製、VERA、杵:直径7.5mm、打錠圧:500kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:47N、口腔内での崩壊時間:27秒)。
【0152】
上記の錠剤を25℃/75%RHで1ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は39Nであり、口腔内での崩壊時間は23秒であった。
【0153】
実施例32
(1)塩酸イミダプリル3.1重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール92.9重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度50℃で、2.7%ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)の80%(W/W)エタノール水溶液38.7重量部を約15分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0154】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒155.2重量部、クロスカルメロースナトリウム3.2重量部及びステアリン酸マグネシウム1.6重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり160mgとなるよう、ロータリー打錠機(菊水製作所製、VERA、杵:直径7.5mm、打錠圧:600kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:41N、口腔内での崩壊時間:13秒)。
【0155】
上記の錠剤を25℃/75%RHで1ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は41Nであり、口腔内での崩壊時間は13秒であった。
【0156】
実施例33
(1)塩酸イミダプリル3.1重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール90.9重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度50℃で、8%エチルセルロースの80%(W/W)エタノール水溶液38.5重量部を約15分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0157】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒155.2重量部、クロスカルメロースナトリウム3.2重量部及びステアリン酸マグネシウム1.6重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり160.8mgとなるよう、ロータリー打錠機(菊水製作所製、VERA、杵:直径7.5mm、打錠圧:500kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:42N、口腔内での崩壊時間:24秒)。
【0158】
上記の錠剤を25℃/75%RHで1ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は36Nであり、口腔内での崩壊時間は22秒であった。
【0159】
実施例34
(1)塩酸イミダプリル3.1重量部及び日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール90.9重量部を流動層造粒機(パウレック製、MP−01/03)に仕込み、給気温度50℃で、8%エチルセルロースの80%(W/W)エタノール水溶液38.7重量部を約15分間かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が40℃以上になるまで乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
【0160】
(2)上記(1)で得られた造粒顆粒155.2重量部、クロスカルメロースナトリウム3.2重量部及びフマル酸ステアリルナトリウム1.6重量部を混合し、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり160mgとなるよう、ロータリー打錠機(菊水製作所製、VERA、杵:直径7.5mm、打錠圧:500kg/杵)で圧縮成形することにより、口腔内速崩壊性錠を得た(硬度:46N、口腔内での崩壊時間:21秒)。
【0161】
上記の錠剤を25℃/75%RHで1ヶ月間保存した後の錠剤について、その硬度及び口腔内での崩壊時間を測定した。その結果、硬度は50Nであり、口腔内での崩壊時間は20秒であった。
【0162】
比較例1
(1)日本薬局方60メッシュ篩(目開き:250μm)で篩過したソルビトール97重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しながら造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:200kg/杵)で圧縮成形することにより、錠剤を得た(硬度:57N、口腔内での崩壊時間:129秒)。
【0163】
比較例2
(1)メノウ乳鉢で粉砕後、日本薬局方60メッシュ篩(目開き:250μm)で篩過した精製白糖97重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(グレード;HF)3重量部の重量比の混合末に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加して造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:950kg/杵)で圧縮成形することにより、錠剤を得た(硬度:53N、口腔内での崩壊時間:65秒)。
【0164】
比較例3
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(グレード;TC−5EW)3重量部の重量比の混合末に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しながら造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:900kg/杵)で圧縮成形することにより、錠剤を得た(硬度:52N、口腔内での崩壊時間:105秒)。
【0165】
比較例4
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部,ヒドロキシプロピルセルロース(グレード;HPC−SL)3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しながら造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部,クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:850kg/杵)で圧縮成形することにより、錠剤を得た(硬度:52N、口腔内での崩壊時間:37秒)。
【0166】
(3)打錠圧を1350kg/杵とする以外は上記(2)と同様にして、錠剤(重量:300mg、硬度:81N、口腔内での崩壊時間:46秒)を得た。
【0167】
比較例5
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部、トウモロコシデンプン3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しながら造粒後、通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:2000kg/杵)で圧縮成形することにより、錠剤を得た(硬度:57N、口腔内での崩壊時間:15秒)。一方、打錠圧を2000kg/杵まであげても、錠剤硬度が80N以上の錠剤は調製できなかった。
【0168】
比較例6
(1)日本薬局方22メッシュ篩(目開き:710μm)で篩過したD−マンニトール97重量部、クロスポビドン3重量部の混合物に5重量部の80%(W/W)エタノール水溶液を添加しながら造粒後、造粒物を通気式箱型乾燥機中50℃で2時間乾燥することにより、造粒顆粒を得た。
(2)上記(1)の造粒顆粒283.5重量部、クロスポビドン15重量部及びステアリン酸マグネシウム1.5重量部を混合し、打錠用顆粒を調製した。当該打錠用顆粒を用い、1錠当たり300mgとなるよう、コンパクションアナライザー(菊水製作所製、杵:直径10mm、打錠圧:1500kg/杵)で圧縮成形することにより、錠剤を得た(硬度:52N、口腔内での崩壊時間:15秒)。一方、打錠圧を2000kg/杵まであげても、錠剤硬度が80N以上の錠剤は得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【0169】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、通常の錠剤製造設備で製造が可能であり、製造、流通及び調剤等の各過程における取り扱いに際して、破損の虞が少ない充分な硬度を有する。また、本発明の口腔内速崩壊性錠は、自動錠剤分包機による操作やその後の保存期間中における湿度等の要因による特性の変化(錠剤の硬度の低下及び口腔内での速崩時間の遅延等)を生じ難いという特長をも有することから、医薬製剤等として実用性が高い。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)活性成分(但し、バルデコキシブ及びアムロジピンベシル酸塩を除く);(b)水への濡れ性が良好な賦形剤;(c)成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子;及び(d)崩壊剤からなる混合物を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が60秒以内である口腔内速崩壊性錠であって、水への濡れ性が良好な賦形剤(b)がマンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる1種以上の糖アルコールであり、且つ、成形性が良好で賦形剤(b)の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子(c)がエチルセルロース及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる1種以上の水不溶性高分子である、前記の口腔内速崩壊性錠。
【請求項2】
錠剤100重量部に対し、水への濡れ性が良好な賦形剤の配合量が30〜95重量部、成形性が良好で前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子の配合量が1〜10重量部、かつ崩壊剤の配合量が1〜15重量部である請求項1記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項3】
錠剤強度が100〜300N/cmである、請求項2記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項4】
錠剤強度が110〜300N/cmである、請求項2記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項5】
錠剤強度が120〜300N/cmである、請求項2記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項6】
口腔内での崩壊時間が5〜45秒である、請求項3、4又は5記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項7】
口腔内での崩壊時間が5〜30秒である、請求項3、4又は5記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項8】
口腔内での崩壊時間が5〜20秒である、請求項3、4又は5記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項9】
硬度と錠剤重量との比の値が0.2N/mg以上である、請求項3、4又は5記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項10】
硬度と錠剤重量との比の値が0.3N/mg以上である、請求項3、4又は5記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項11】
活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルである、請求項3、4又は5記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項12】
活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して0.1〜70重量部である、請求項11記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項13】
活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して0.5〜20重量部である、請求項11記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項14】
活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して1〜15重量部である、請求項11記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項15】
活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール又はタルチレリン水和物であり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して1〜10重量部である、請求項11記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項16】
活性成分がアロプリノール又はアバナフィルであり、活性成分の配合量が、錠剤100重量部に対して10〜50重量部である、請求項11記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項17】
(a)ニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール及びアバナフィルからなる群から選ばれる活性成分;(b)マンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる1種以上の賦形剤;(c)エチルセルロース及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる1種以上の水不溶性高分子;(d)カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる1種以上の崩壊剤;及び(e)滑沢剤の混合物(当該混合物は結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、pH調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる1種以上の添加物を含有していてもよい)を圧縮成形して得られる口腔内での崩壊時間が60秒以内である口腔内速崩壊性錠。
【請求項18】
錠剤100重量部に対し、賦形剤の配合量が30〜95重量部、水不溶性高分子の配合量が1〜10重量部、崩壊剤の配合量が1〜15重量部、滑沢剤の配合量が0.01〜3重量部である、請求項17記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項19】
錠剤強度が100〜300N/cmである、請求項18記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項20】
錠剤強度が110〜300N/cmである、請求項18記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項21】
錠剤強度が120〜300N/cmである、請求項18記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項22】
口腔内での崩壊時間が5〜45秒である、請求項19、20又は21記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項23】
口腔内での崩壊時間が5〜30秒である、請求項19、20又は21記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項24】
口腔内での崩壊時間が5〜20秒である、請求項19、20又は21記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項25】
硬度と錠剤重量との比の値が0.2N/mg以上である、請求項19、20又は21記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項26】
硬度と錠剤重量との比の値が0.3N/mg以上である、請求項19、20又は21記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項27】
賦形剤がマンニトール、水不溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はカルボキシメチルエチルセルロースである、請求項19、20又は21記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項28】
i)(a)活性成分(但し、バルデコシキブ及びアムロジピンベシル酸塩を除く);(b)水への濡れ性が良好な賦形剤;(c)成形性が良好で、前記賦形剤の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子;及び(d)崩壊剤の混合物(当該混合物は滑沢剤、結合剤、可塑剤、コーティング剤、凝集防止剤、可溶化剤、甘味料、酸味料、矯味剤、pH調整剤、溶解補助剤、着色料及び香料からなる群から選ばれる1種以上の添加物を含有していてもよい)を調製し、次いでii)上記i)で得られた混合物を圧縮成形することからなる、口腔内での崩壊時間が60秒以内である口腔内速崩壊性錠の製造方法であって、前記の水への濡れ性が良好な賦形剤(b)がマンニトール、エリスリトール及びキシリトールからなる群から選ばれる1種以上の糖アルコールであり、且つ、前記の成形性が良好で賦形剤(b)の水への濡れ性を実質的に低下させない水不溶性高分子(c)がエチルセルロース及びアミノメタクリレートコポリマーからなる群から選ばれる1種以上の水不溶性高分子である、前記口腔内速崩壊性錠の製造方法。
【請求項29】
活性成分がニセルゴリン、塩酸イミダプリル、フマル酸ビソプロロール、タルチレリン水和物、アロプリノール又はアバナフィルであり、崩壊剤がカルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又は架橋ポリビニルピロリドンである、請求項28記載の製造方法。
【請求項30】
口腔内速崩壊性錠の錠剤強度が100〜300N/cmである、請求項29記載の製造方法。
【請求項31】
直径が5〜10mm、重量が100〜300mg、かつ硬度が15N〜90Nである、請求項1又は17記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項32】
成分(a)、(b)、(c)及び(d)の混合物を10〜5000kg/杵の打錠圧で圧縮成形することにより得られる請求項1記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項33】
成分(a)、(b)、(c)及び(d)の混合物を20〜4000kg/杵の打錠圧で圧縮成形することにより得られる請求項1記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項34】
成分(a)、(b)、(c)及び(d)の混合物を100〜2000kg/杵の打錠圧で圧縮成形することにより得られる請求項1記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項35】
アミノメタクリレートコポリマーがオイドラギットRS又はオイドラギットRLである請求項1又は17に記載の口腔内速崩壊性錠。

【公開番号】特開2013−100344(P2013−100344A)
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2013−17294(P2013−17294)
【出願日】平成25年1月31日(2013.1.31)
【分割の表示】特願2010−540492(P2010−540492)の分割
【原出願日】平成21年11月25日(2009.11.25)
【出願人】(000002956)田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Fターム(参考)】