口腔内速崩壊錠
【課題】
本発明は、初期の溶出性がよく、良好な崩壊性を有するとともに実用的な錠剤硬度が確保され、服用時の口当たりが良いといった特徴を有する口腔内速崩壊錠の開発を目的とする。
【解決手段】
本発明は、医薬活性成分と共に、ポリビニルアルコール類及び、ステアリン酸ポリオキシル等の水溶性ポリオキシエチレン類の両者を口腔内速崩壊錠に含有させることにより、上記課題を解決したものである。
本発明は、初期の溶出性がよく、良好な崩壊性を有するとともに実用的な錠剤硬度が確保され、服用時の口当たりが良いといった特徴を有する口腔内速崩壊錠の開発を目的とする。
【解決手段】
本発明は、医薬活性成分と共に、ポリビニルアルコール類及び、ステアリン酸ポリオキシル等の水溶性ポリオキシエチレン類の両者を口腔内速崩壊錠に含有させることにより、上記課題を解決したものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性が改善され、かつ、口腔内で良好な崩壊性を示すとともに、実用的な錠剤硬度が確保され、服用時の口当たりが良い口腔内速崩壊錠、特にグリメピリド口腔内速崩壊錠、及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。また、高齢者の中には夜尿症患者も多く存在し、このような患者に対して錠剤を水で服用させた場合、服用困難あるいは、夜尿の懸念等の問題が生じてきている。一方、忙しい現代社会において時間および場所を選ばずに服用することができるという利点から、服用時に水を必要としない経口製剤の開発が求められている。
そこで、水なしでも服用可能な経口製剤の開発が種々なされており、その一つとして口腔内崩壊錠が盛んに開発されている。
【０００３】
口腔内速崩壊錠は服用したときに速やかに崩壊することが必要であるが、服用までの保存、運搬等においては破損したりしない適度硬度を必要とすると共に、保存安定性も必要とされる。口腔内速崩壊錠の錠剤自体の保存安定性、特に加湿条件下での保存安定性の優れた口腔内速崩壊錠として、ファモチジンなどの薬剤、糖類及びポリビニルアルコールを配合した口腔内速崩壊錠が特許文献１に開示されている。
【０００４】
また、特許文献２には、プラバスタチンナトリウムとD−マンニトール等の糖類とを混合し、ポリビニルアルコール等の結合剤を溶解した水及び／又は水溶解性有機溶媒を加えて練合し、充填穴に充填後フィルムを介して圧縮成形する速崩壊性錠剤が開示されている。
【特許文献１】再公表特許ＷＯ０１／０６４１９０
【特許文献２】特開２００２−２０２８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、溶出性が改善され、服用時の口当たりが良く、且つ実用的な錠剤硬度を有し、保存安定性等にも優れる口腔内速崩壊錠を開発すべく種々検討したところ、ポリビニルアルコール類を結合剤として使用したとき、ポリビニルアルコール類を多くすると薬剤の溶出性が改善される一方で、口腔内速崩壊錠で要求される速崩壊性が損なわれる傾向があることを見出した。そこで本発明者らは速崩壊性を損ねることなく、溶出性、特に、投与時初期の溶出性を満足させ得る方法を種々検討の結果、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明者らは、上記課題を鋭意検討した結果、ポリビニルアルコール類を結合剤として使用する際に、水溶性ポリオキシエチレン類、特に、ステアリン酸ポリオキシルを併用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち本発明は
(１） 医薬活性成分、ポリビニルアルコール類及び水溶性ポリオキシエチレン類を含有する口腔内速崩壊錠、
(２) 賦形剤及び崩壊剤を更に含む上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠、
(３) 口腔内速崩壊錠の総量に対して、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％含有することを特徴とする上記（１）又は（２）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(４) ポリビニルアルコール類の含量が０．３〜１質量％であることを特徴とする上記（３）に記載の口腔内速崩壊錠、
(５) 口腔内速崩壊錠の総量に対して水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％含むことを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
【０００８】
(６) ポリビニルアルコール類と水溶性ポリオキシエチレン類の含量の合計が口腔内速崩壊錠の総量に対して０．３〜１質量％であることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(７) 製剤全体に対して、医薬活性成分を０．５〜５質量％、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％、及び水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％を含み、残部が賦形剤、崩壊剤及びその他の医薬添加剤であることを特徴とする上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠、
(８) ポリビニルアルコール類が、部分鹸化ポリビニルアルコールである上記（１）〜（７）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(９) 部分鹸化ポリビニルアルコールが粘度３〜８ｍＰａ・Ｓ（４％、２０℃）である部分鹸化ポリビニルアルコールである上記（８）に記載の口腔内速崩壊錠、
(１０) 水溶性ポリオキシエチレン類が、ステアリン酸ポリオキシルである上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(１１) 医薬活性成分がグリメピリドである上記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(１２）賦形剤が乳糖水和物である上記（２）〜（１１）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠
(１３) 賦形剤に、ポリビニルアルコール類含有溶液に水不溶性薬剤を均一に分散した分散液を噴霧して、流動層造粒し、得られた造粒物に、配合済みの賦形剤及び後で添加する滑沢剤を除く、その他の医薬添加物を均一に混合し、得られた混合物に、滑沢剤を添加混合したのち、打錠することを特徴とする口腔内速崩壊錠の製造方法、
に関するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によって得られる口腔内速崩壊錠は、錠剤自体の保存安定性等が優れると共に、初期の溶出性が改善され、且つ速崩壊性をも備えるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、有効成分としての医薬活性成分、結合剤としてポリビニルアルコール類および、初期の溶出改善剤としてステアリン酸ポリオキシル等の水溶性ポリオキシエチレン類を含有する口腔内速崩壊錠に関する。最も好ましくは医薬活性成分とともに、ポリビニルアルコール類及びステアリン酸ポリオキシルを含有する口腔内速崩壊錠に関するものである。
【００１１】
本発明において「口腔内速崩壊錠」とは、口腔内の唾液のみで９０秒以内、好ましくは６０秒以内、さらに好ましくは３０秒以内に崩壊し、水を摂取することなく口腔内で崩壊させて服用が可能な錠剤を意味する。また、この「口腔内速崩壊錠」は、錠剤のＰＴＰ取出し時において、割れ・欠けを生じない程度の錠剤硬度を有するものが好ましい。
具体的には、６〜８mm径の錠剤において、硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上、さらに好ましくは４０Ｎ以上、最も好ましくは４５Ｎ以上である口腔内速崩壊錠が挙げられる。さらには、２５℃相対湿度７５％下1週間の条件で保存後の硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上、さらに好ましくは４０Ｎ以上、最も好ましくは４５Ｎ以上である口腔内速崩壊錠が挙げられる。
なお以下において断りの無い限り、「部」は質量部を表すものとする。
【００１２】
本発明の口腔内速崩壊錠における医薬活性成分としては、通常、水不溶性の薬剤が使用される。例えば、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
本発明の口腔内速崩壊錠における医薬活性成分含量は本発明の効果を達成しうる範囲で特に限定はない。通常は口腔内速崩壊錠の総量に対して、０．５〜１０質量％程度、より好ましくは０．５〜５質量％程度、更に好ましくは０．５〜３質量％程度を使用するのが好ましい。
【００１３】
本発明は水不溶性の何れの医薬活性成分にも適用出来るが、グリメピリドが最も好ましく、以下グリメピリドを代表例として詳しく説明する。
グリメピリドは、化学名は１‐［［４‐［２‐［（３‐エチル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐３‐ピロリン‐１‐イルカルボニル）アミノ］エチル］フェニル］スルホニル］‐３‐（４α‐メチルシクロヘキサン‐１β‐イル）尿素であって、スルホニルウレア系経口血糖降下剤として特にインスリン非依存型糖尿病に対して効能を有する。
【００１４】
本発明に用いられるポリビニルアルコール類は、医薬品の分野において配合することが認められているものであれば特に制限されず、単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の口腔内速崩壊錠に結合剤として使用するポリビニルアルコール類は、ポリビニルアルコール類に分類され、結合剤として使用されるものは何れでも良く、好ましいものとしては、ポリビニルアルコール、又は、ポリビニルアルコール（メタ）アクリル酸などのポリビニルアルコールコポリマーが挙げられる。通常ポリビニルアセテートを酸またはアルカリで加水分解して得られる部分加水分解物（部分鹸化物）または完全加水分解物であるポリビニルアルコールが好ましい。
本発明においては、通常１〜５０ｍＰａ・Ｓ（４％水溶液、２０℃：以下同じ）程度の粘度を有するポリビニルアルコールが好ましい。より好ましくは３〜３０ｍＰａ・Ｓ程度、さらに好ましくは３〜８ｍＰａ・Ｓ、最も好ましくは４．８〜５．８ｍＰａ・Ｓ程度の粘度を有するポリビニルアルコールが使用される。
本発明において用いられるポリビニルアルコールは、完全鹸化物および部分鹸化物の何れでもよい。好ましいポリビニルアルコールは、鹸化度が通常７０％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上のものであり、鹸化度７０％以上の部分鹸化ポリビニルアルコールがより好ましい。最も好ましくは鹸化度が８５％以上９０％以下のものである。
またこれらのポリビニルアルコール類は、速崩壊錠の総量に対して、０．１〜３質量％程度、好ましくは０．１〜１質量％程度、更に好ましくは０．３〜０．６質量％程度用いるのが好ましい。
本発明の口腔内速崩壊錠には、ポリビニルアルコール類以外の他の結合剤を併用することもできるが通常ポリビニルアルコール類が主体であることが好ましく、例えば６０％以上、より好ましくは８０％、更に好ましくは９０％以上で、単独が最も好ましい。
【００１５】
本発明の口腔内速崩壊錠でポリビニルアルコール類と併用する水溶性ポリオキシエチレン類とは、一般に、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−で示されるポリオキシエチレン骨格を有するポリマーをいう。
本発明で用いられる水溶性ポリオキシエチレン類は、本発明の効果を達成しうるもので、かつ医薬品の分野において配合することが認められているものであれば、その種類は特に制限されず、単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。かかる水溶性ポリオキシエチレン類としては、ポリエチレングリコール類（好ましくは平均分子量が１９０〜２５，０００程度のもの）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類（好ましくは、プロピレンオキシドの平均重合度：５〜６７程度、かつ、エチレンオキシドの平均重合度：４２〜１９６程度であるもの）、ポリエチレングリコールエーテル類（たとえば、第十五改正日本薬局方記載のポリソルベート８０（部分的にオレイン酸でエステル化された無水ソルビットのポリエチレングリコールエーテル）等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類（たとえば、第十五改正日本薬局方記載のステアリン酸ポリオキシル４０等）などが挙げられる。
なかでも好ましい水溶性ポリオキシエチレン類は、上記ポリエチレングリコール類、ポリエチレングリコールエーテル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類であり、より好ましくはポリエチレングリコール脂肪酸エステル類であり、特に好ましくはステアリン酸ポリオキシル（ステアリン酸ポリオキシルの中ではステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい）である。
またこれらの水溶性ポリオキシエチレン類は、口腔内速崩壊錠の総量に対して、０．０１〜１質量％程度、より好ましくは０．０５〜１質量％程度、更に好ましくは０．０５〜０．２質量％程度用いるのが好ましい。
本発明においては、ポリビニルアルコール類と併用する水溶性ポリオキシエチレン類（好ましくはステアリン酸ポリオキシル）とのバランスが重要である。例えば、口腔内速崩壊錠の総量に対して、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％、より好ましくは０．３〜１質量％、更に好ましくは０．３〜０．６質量％であるとき、水溶性ポリオキシエチレン類（好ましくはステアリン酸ポリオキシル）を、０．０５〜０．３質量％、より好ましくは０．０８〜０．２質量％含有するのが好ましい。そして、両者の合計が口腔内速崩壊錠の総量に対して０．３〜１質量％であるときより好ましい。
【００１６】
本発明の口腔内速崩壊錠に用いる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール及びグルコース等の糖類、結晶セルロース、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及び硫酸カルシウム等が挙げられる。これら賦形剤は単独又は二種以上を混合して使用してもよい。これらの中で好ましいものとしては、乳糖又はマンニトールを挙げることができ、乳糖がもっとも好ましい。乳糖は、通常乳糖水和物が使用される。口腔内速崩壊錠における賦形剤の含量は他の添加剤の残部であるが、通常、口腔内速崩壊錠の総量に対して５０〜８０％程度、より好ましくは６０〜７５％程度である。賦形剤として乳糖（乳糖水和物）を使用する場合、場合により、少量の結晶セルロースの併用が好ましい。結晶セルロースの配合量は口腔内速崩壊錠の総量に対して、５〜２０％、より好ましくは１０〜１５％程度である。
本発明の口腔内速崩壊錠に用いる崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン等が挙げられる。好ましいのはクロスポビドン、トウモロコシデンプン等であり、最も好ましくはクロスポビドンである。これらの崩壊剤は二種以上併用することもできるが、通常単独で使用される。崩壊剤の使用量は使用する崩壊剤にもよるので一概には言えないが口腔内速崩壊錠の総量に対して、０．５〜７％程度、より好ましくは１〜５％程度である。
本発明の口腔内速崩壊錠において、通常、口腔内速崩壊錠の総量に対して、賦形剤と崩壊剤とで併せて５０〜９８質量％程度、好ましくは併せて７０〜９７質量％程度、更に好ましくは併せて９０〜９７質量％程度である。
【００１７】
本発明の口腔内速崩壊錠は、さらに必要であれば錠剤の製造に一般に用いられる上記以外の種々の医薬用添加剤を含んでいてもよい。例えば、錠剤全質量に対し０〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％、更に好ましくは０．５〜４質量％の添加剤を含んでいてもよい。またこれらの物質は、単独または任意の割合で混合して使用してもよい。
上記以外の種々の医薬用添加剤としては、例えば甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、流動化剤、着色剤などが挙げられる。
【００１８】
本発明の口腔内速崩壊錠において使用する甘味剤としては、非糖質の天然甘味料や合成甘味料が好ましい。例えば、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。
【００１９】
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸及びその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸及びその塩、無水クエン酸、Ｌ−グルタミン酸及びその塩、コハク酸及びその塩、酢酸、酒石酸及びその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツなどが挙げられる。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などが挙げられる。
【００２０】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。通常ステアリン酸マグネシウムが使用される。
流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。
これらの成分は本発明の口腔内速崩壊錠における崩壊性、成形性を損なわない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。
【００２１】
本発明の口腔内速崩壊錠は、下記の方法で製造することができる。
具体的な製造方法としては、活性成分（好ましくはグリメピリド）と製造原料を量り取り、Ｖ型混合機などの適当な混合機で混合した錠剤用混合末を後述する打錠機を用いて直接圧縮打錠して製造する方法などが挙げられる。また、錠剤用混合末を得るためにロール圧縮機により乾式造粒する方法や、必要により結合剤を分散または溶解させた水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール又はこれらの混合液を用いて湿式造粒を行う方法、さらには２つ以上の別群に分けて錠剤用混合末を製造する方法などを用いてもよい。錠剤用混合末を製造する際には必要に応じ、結合剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤、着色剤などを混合してもよい。
また、本発明の口腔内速崩壊錠のより好ましい製造方法は、実施例に記載するように、ポリビニルアルコール含有溶液に水不溶性薬剤の微粒子を均一に分散した分散液を噴霧して、流動層造粒し、得られた造粒物に、水溶性ポリオキシエチレン類及び、配合済みの賦形剤及び後で添加する滑沢剤を除く、その他の医薬添加物を均一に混合し、得られた混合物に、滑沢剤を添加混合したのち、打錠する方法である。
本発明において医薬活性成分またはその薬学上許容される塩および添加物の粒子径は特に限定されないが、粒子径が小さい方が服用感に優れている。
【００２２】
このようにして得られた錠剤用混合末を例えば単発打錠機、ロータリー式打錠機などを用いて２００ｋｇ〜１０００ｋｇ／杵、好ましくは、４００ｋｇ〜８００ｋｇ／杵の圧力を加え圧縮成形する。これより圧力が低いと錠剤硬度が不足し取扱上十分な硬度を確保できず、圧力が高いと崩壊が遅延するため好ましくない。
圧縮成形については、通常の打錠法を用いることができるが、外部滑沢打錠法を使用することもできる。外部滑沢打錠法により、滑沢剤の添加量を減らし、さらに崩壊速度を早くし、かつ錠剤硬度を向上させることができる。錠剤用混合末に滑沢剤を混合する通常の手法では１００ｍｇの錠剤に対して０．１〜１ｍｇの滑沢剤が必要であるが、外部滑沢打錠法では０．５ｍｇ以下、場合により０．１ｍｇ以下の使用量での打錠が可能である。外部滑沢打錠を行う装置としては株式会社菊水製作所製のＥＬＳ−Ｐ１タイプＩＩＩなどがある。
【００２３】
本発明の口腔内速崩壊錠は、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、円柱状、棒状型、ドーナツ型の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被膜することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けても良い。通常は円柱状の錠剤が使用される。
【００２４】
本発明の口腔内速崩壊錠は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能である。本発明の口腔内速崩壊錠の口溶けは、通常１〜９０秒、好ましくは１〜６０秒、さらに好ましくは１〜３０秒程度である。
【００２５】
また、一般的に口腔内速崩壊錠の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、最低２０Ｎ（２ｋｇｆ）以上であれば問題の無い値であることが知られているが、本発明の口腔内速崩壊錠は３０Ｎ（３ｋｇｆ）以上、さらには４０Ｎ（４ｋｇｆ）以上でも良好な口腔内速崩壊性を示す。
なお、この製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや水と一緒に服用することもできる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１〜３
ポリビニルアルコールを溶解させた水溶液（濃度１１．３％ｗ／ｗ）に、グリメピリドをホモジナイザーで分散させた。流動層造粒機を用いて、その分散液を乳糖水和物に噴霧して流動層造粒した。 得られた造粒物に、滑沢剤を除く残り表記載の成分（結晶セルロース、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、三二酸化鉄、軽質無水ケイ酸等）を加えて混合機を用いて均一に混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加えたのち、再度混合機で混合して打錠用顆粒を作製した。 次に打錠機を用い、直径６．０ｍｍの円形状で隅角平の錠剤を作製した。得られた錠剤の硬度は５０Ｎであった。得られた実施例１〜３の錠剤の処方を下記の表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
上記において、ポリビニルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル40、乳糖水和物、結晶セルロースの各成分は下記のものを使用した。
ポリビニルアルコール：ポリビニルアルコール(部分けん化物)、商品名EG-05、日本合成化学工業株式会社製
ステアリン酸ポリオキシル40：商品名MYS-40MV、日光ケミカルズ株式会社製
乳糖水和物：乳糖水和物(200)、DMV製
結晶セルロース：商品名セオラスKG-1000、旭化成ケミカルズ株式会社製
【００３０】
また、上記における乳糖水和物、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸ポリオキシル40は第十五改正日本薬局方記載のものを使用し、クロスポビドン、ポリビニルアルコールは医薬品添加物規格２００３に記載のものを使用した。
上記実施例１〜３で得られた製剤に付き、人での口腔内崩壊試験を実施した結果、何れも、３０秒以内で崩壊し、良好な崩壊性を示した。
なお、人での口腔内崩壊試験は下記の通り実施した。
被験者（３人）に対して、予めうがいにより口をすすぎ、３０秒経過後に錠剤を舌の上に置き、口を閉じ、噛まずに形が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
【００３１】
実施例４及び比較例１
処方を下記表２に示すものに変える以外は実施例１〜３と同様にして、実施例４及び比較例１の口腔内速崩壊錠を製造した。
【００３２】
【表２】
【００３３】
この両者に付き、実施例１〜３と同様にして、口腔内崩壊試験を実施したところ、何れも良好な口腔内崩壊性を示した。
また、上記で得られた製剤に付き、表３の後に記載する方法で、活性成分の溶出試験を行ったところ表３の通りであった。
【００３４】
【表３】
【００３５】
溶出試験方法
実施例４及び比較例１により得られた口腔内速崩壊錠を用いて、第十五改正日本薬局方に記載の溶出試験第２液による溶出試験を行った。
即ち、錠剤各１個をとり、試験液９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験を開始し、Ｘ分後に溶出液１０ｍＬ以上をとり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液Ｌ １ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。別に定量用グリメピリドを１０５℃で４時間乾燥し、その約２２ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし、正確に２００ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液Ｌ １ｍＬを正確に加え、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液５０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するグリメピリドのピーク面積の比QT及びQSを求めた。
【００３６】
ｎ回目の溶出液採取時におけるグリメピリド(C24H34N4O5S)の表示量に対する溶出率(%)は、下記式で表すことができる。
【００３７】
【数１】
【００３８】
WS：定量用グリメピリドの秤取量(ｍｇ)
C：１錠中のグリメピリド(C24H34N4O5S)の表示量(ｍｇ)
なお、内標準溶液Ｌとしては、パラオキシ安息香酸プロピルの移動相溶液(５０万倍希釈液)を用いた。
溶出試験における試験条件を下記に示す。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２８ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんして使用。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム０．５ｇを水５００ｍＬに溶かした液にアセトニトリル５００ｍＬを加え、５倍に希釈したリン酸水溶液でｐＨを３．５に調整した溶液。
流量：グリメピリドの保持時間が約１０分になるように調整した。
なお上記溶出試験においては、標準溶液５０μＬにつき上記の条件で操作するとき、内標準物質、グリメピリドの順に溶出し、その分離度は１０以上であった。また、標準溶液５０μＬにつき上記の条件で試験を６回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に対するグリメピリドのピーク面積の比の相対標準偏差は１．０％以下であった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の口腔内速崩壊錠は、上記のように、初期の溶出性が改善されるため、服用後の効果の発現を早めることが出来る。従って服用後に早めに効果の発現が必要な糖尿病薬などに適した口腔内速崩壊錠である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性が改善され、かつ、口腔内で良好な崩壊性を示すとともに、実用的な錠剤硬度が確保され、服用時の口当たりが良い口腔内速崩壊錠、特にグリメピリド口腔内速崩壊錠、及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。また、高齢者の中には夜尿症患者も多く存在し、このような患者に対して錠剤を水で服用させた場合、服用困難あるいは、夜尿の懸念等の問題が生じてきている。一方、忙しい現代社会において時間および場所を選ばずに服用することができるという利点から、服用時に水を必要としない経口製剤の開発が求められている。
そこで、水なしでも服用可能な経口製剤の開発が種々なされており、その一つとして口腔内崩壊錠が盛んに開発されている。
【０００３】
口腔内速崩壊錠は服用したときに速やかに崩壊することが必要であるが、服用までの保存、運搬等においては破損したりしない適度硬度を必要とすると共に、保存安定性も必要とされる。口腔内速崩壊錠の錠剤自体の保存安定性、特に加湿条件下での保存安定性の優れた口腔内速崩壊錠として、ファモチジンなどの薬剤、糖類及びポリビニルアルコールを配合した口腔内速崩壊錠が特許文献１に開示されている。
【０００４】
また、特許文献２には、プラバスタチンナトリウムとD−マンニトール等の糖類とを混合し、ポリビニルアルコール等の結合剤を溶解した水及び／又は水溶解性有機溶媒を加えて練合し、充填穴に充填後フィルムを介して圧縮成形する速崩壊性錠剤が開示されている。
【特許文献１】再公表特許ＷＯ０１／０６４１９０
【特許文献２】特開２００２−２０２８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、溶出性が改善され、服用時の口当たりが良く、且つ実用的な錠剤硬度を有し、保存安定性等にも優れる口腔内速崩壊錠を開発すべく種々検討したところ、ポリビニルアルコール類を結合剤として使用したとき、ポリビニルアルコール類を多くすると薬剤の溶出性が改善される一方で、口腔内速崩壊錠で要求される速崩壊性が損なわれる傾向があることを見出した。そこで本発明者らは速崩壊性を損ねることなく、溶出性、特に、投与時初期の溶出性を満足させ得る方法を種々検討の結果、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明者らは、上記課題を鋭意検討した結果、ポリビニルアルコール類を結合剤として使用する際に、水溶性ポリオキシエチレン類、特に、ステアリン酸ポリオキシルを併用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち本発明は
(１） 医薬活性成分、ポリビニルアルコール類及び水溶性ポリオキシエチレン類を含有する口腔内速崩壊錠、
(２) 賦形剤及び崩壊剤を更に含む上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠、
(３) 口腔内速崩壊錠の総量に対して、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％含有することを特徴とする上記（１）又は（２）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(４) ポリビニルアルコール類の含量が０．３〜１質量％であることを特徴とする上記（３）に記載の口腔内速崩壊錠、
(５) 口腔内速崩壊錠の総量に対して水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％含むことを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
【０００８】
(６) ポリビニルアルコール類と水溶性ポリオキシエチレン類の含量の合計が口腔内速崩壊錠の総量に対して０．３〜１質量％であることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(７) 製剤全体に対して、医薬活性成分を０．５〜５質量％、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％、及び水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％を含み、残部が賦形剤、崩壊剤及びその他の医薬添加剤であることを特徴とする上記（１）に記載の口腔内速崩壊錠、
(８) ポリビニルアルコール類が、部分鹸化ポリビニルアルコールである上記（１）〜（７）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(９) 部分鹸化ポリビニルアルコールが粘度３〜８ｍＰａ・Ｓ（４％、２０℃）である部分鹸化ポリビニルアルコールである上記（８）に記載の口腔内速崩壊錠、
(１０) 水溶性ポリオキシエチレン類が、ステアリン酸ポリオキシルである上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(１１) 医薬活性成分がグリメピリドである上記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠、
(１２）賦形剤が乳糖水和物である上記（２）〜（１１）のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠
(１３) 賦形剤に、ポリビニルアルコール類含有溶液に水不溶性薬剤を均一に分散した分散液を噴霧して、流動層造粒し、得られた造粒物に、配合済みの賦形剤及び後で添加する滑沢剤を除く、その他の医薬添加物を均一に混合し、得られた混合物に、滑沢剤を添加混合したのち、打錠することを特徴とする口腔内速崩壊錠の製造方法、
に関するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によって得られる口腔内速崩壊錠は、錠剤自体の保存安定性等が優れると共に、初期の溶出性が改善され、且つ速崩壊性をも備えるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、有効成分としての医薬活性成分、結合剤としてポリビニルアルコール類および、初期の溶出改善剤としてステアリン酸ポリオキシル等の水溶性ポリオキシエチレン類を含有する口腔内速崩壊錠に関する。最も好ましくは医薬活性成分とともに、ポリビニルアルコール類及びステアリン酸ポリオキシルを含有する口腔内速崩壊錠に関するものである。
【００１１】
本発明において「口腔内速崩壊錠」とは、口腔内の唾液のみで９０秒以内、好ましくは６０秒以内、さらに好ましくは３０秒以内に崩壊し、水を摂取することなく口腔内で崩壊させて服用が可能な錠剤を意味する。また、この「口腔内速崩壊錠」は、錠剤のＰＴＰ取出し時において、割れ・欠けを生じない程度の錠剤硬度を有するものが好ましい。
具体的には、６〜８mm径の錠剤において、硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上、さらに好ましくは４０Ｎ以上、最も好ましくは４５Ｎ以上である口腔内速崩壊錠が挙げられる。さらには、２５℃相対湿度７５％下1週間の条件で保存後の硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上、さらに好ましくは４０Ｎ以上、最も好ましくは４５Ｎ以上である口腔内速崩壊錠が挙げられる。
なお以下において断りの無い限り、「部」は質量部を表すものとする。
【００１２】
本発明の口腔内速崩壊錠における医薬活性成分としては、通常、水不溶性の薬剤が使用される。例えば、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
本発明の口腔内速崩壊錠における医薬活性成分含量は本発明の効果を達成しうる範囲で特に限定はない。通常は口腔内速崩壊錠の総量に対して、０．５〜１０質量％程度、より好ましくは０．５〜５質量％程度、更に好ましくは０．５〜３質量％程度を使用するのが好ましい。
【００１３】
本発明は水不溶性の何れの医薬活性成分にも適用出来るが、グリメピリドが最も好ましく、以下グリメピリドを代表例として詳しく説明する。
グリメピリドは、化学名は１‐［［４‐［２‐［（３‐エチル‐４‐メチル‐２‐オキソ‐３‐ピロリン‐１‐イルカルボニル）アミノ］エチル］フェニル］スルホニル］‐３‐（４α‐メチルシクロヘキサン‐１β‐イル）尿素であって、スルホニルウレア系経口血糖降下剤として特にインスリン非依存型糖尿病に対して効能を有する。
【００１４】
本発明に用いられるポリビニルアルコール類は、医薬品の分野において配合することが認められているものであれば特に制限されず、単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の口腔内速崩壊錠に結合剤として使用するポリビニルアルコール類は、ポリビニルアルコール類に分類され、結合剤として使用されるものは何れでも良く、好ましいものとしては、ポリビニルアルコール、又は、ポリビニルアルコール（メタ）アクリル酸などのポリビニルアルコールコポリマーが挙げられる。通常ポリビニルアセテートを酸またはアルカリで加水分解して得られる部分加水分解物（部分鹸化物）または完全加水分解物であるポリビニルアルコールが好ましい。
本発明においては、通常１〜５０ｍＰａ・Ｓ（４％水溶液、２０℃：以下同じ）程度の粘度を有するポリビニルアルコールが好ましい。より好ましくは３〜３０ｍＰａ・Ｓ程度、さらに好ましくは３〜８ｍＰａ・Ｓ、最も好ましくは４．８〜５．８ｍＰａ・Ｓ程度の粘度を有するポリビニルアルコールが使用される。
本発明において用いられるポリビニルアルコールは、完全鹸化物および部分鹸化物の何れでもよい。好ましいポリビニルアルコールは、鹸化度が通常７０％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上のものであり、鹸化度７０％以上の部分鹸化ポリビニルアルコールがより好ましい。最も好ましくは鹸化度が８５％以上９０％以下のものである。
またこれらのポリビニルアルコール類は、速崩壊錠の総量に対して、０．１〜３質量％程度、好ましくは０．１〜１質量％程度、更に好ましくは０．３〜０．６質量％程度用いるのが好ましい。
本発明の口腔内速崩壊錠には、ポリビニルアルコール類以外の他の結合剤を併用することもできるが通常ポリビニルアルコール類が主体であることが好ましく、例えば６０％以上、より好ましくは８０％、更に好ましくは９０％以上で、単独が最も好ましい。
【００１５】
本発明の口腔内速崩壊錠でポリビニルアルコール類と併用する水溶性ポリオキシエチレン類とは、一般に、式：−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−で示されるポリオキシエチレン骨格を有するポリマーをいう。
本発明で用いられる水溶性ポリオキシエチレン類は、本発明の効果を達成しうるもので、かつ医薬品の分野において配合することが認められているものであれば、その種類は特に制限されず、単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。かかる水溶性ポリオキシエチレン類としては、ポリエチレングリコール類（好ましくは平均分子量が１９０〜２５，０００程度のもの）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類（好ましくは、プロピレンオキシドの平均重合度：５〜６７程度、かつ、エチレンオキシドの平均重合度：４２〜１９６程度であるもの）、ポリエチレングリコールエーテル類（たとえば、第十五改正日本薬局方記載のポリソルベート８０（部分的にオレイン酸でエステル化された無水ソルビットのポリエチレングリコールエーテル）等）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類（たとえば、第十五改正日本薬局方記載のステアリン酸ポリオキシル４０等）などが挙げられる。
なかでも好ましい水溶性ポリオキシエチレン類は、上記ポリエチレングリコール類、ポリエチレングリコールエーテル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類であり、より好ましくはポリエチレングリコール脂肪酸エステル類であり、特に好ましくはステアリン酸ポリオキシル（ステアリン酸ポリオキシルの中ではステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい）である。
またこれらの水溶性ポリオキシエチレン類は、口腔内速崩壊錠の総量に対して、０．０１〜１質量％程度、より好ましくは０．０５〜１質量％程度、更に好ましくは０．０５〜０．２質量％程度用いるのが好ましい。
本発明においては、ポリビニルアルコール類と併用する水溶性ポリオキシエチレン類（好ましくはステアリン酸ポリオキシル）とのバランスが重要である。例えば、口腔内速崩壊錠の総量に対して、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％、より好ましくは０．３〜１質量％、更に好ましくは０．３〜０．６質量％であるとき、水溶性ポリオキシエチレン類（好ましくはステアリン酸ポリオキシル）を、０．０５〜０．３質量％、より好ましくは０．０８〜０．２質量％含有するのが好ましい。そして、両者の合計が口腔内速崩壊錠の総量に対して０．３〜１質量％であるときより好ましい。
【００１６】
本発明の口腔内速崩壊錠に用いる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール及びグルコース等の糖類、結晶セルロース、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及び硫酸カルシウム等が挙げられる。これら賦形剤は単独又は二種以上を混合して使用してもよい。これらの中で好ましいものとしては、乳糖又はマンニトールを挙げることができ、乳糖がもっとも好ましい。乳糖は、通常乳糖水和物が使用される。口腔内速崩壊錠における賦形剤の含量は他の添加剤の残部であるが、通常、口腔内速崩壊錠の総量に対して５０〜８０％程度、より好ましくは６０〜７５％程度である。賦形剤として乳糖（乳糖水和物）を使用する場合、場合により、少量の結晶セルロースの併用が好ましい。結晶セルロースの配合量は口腔内速崩壊錠の総量に対して、５〜２０％、より好ましくは１０〜１５％程度である。
本発明の口腔内速崩壊錠に用いる崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン等が挙げられる。好ましいのはクロスポビドン、トウモロコシデンプン等であり、最も好ましくはクロスポビドンである。これらの崩壊剤は二種以上併用することもできるが、通常単独で使用される。崩壊剤の使用量は使用する崩壊剤にもよるので一概には言えないが口腔内速崩壊錠の総量に対して、０．５〜７％程度、より好ましくは１〜５％程度である。
本発明の口腔内速崩壊錠において、通常、口腔内速崩壊錠の総量に対して、賦形剤と崩壊剤とで併せて５０〜９８質量％程度、好ましくは併せて７０〜９７質量％程度、更に好ましくは併せて９０〜９７質量％程度である。
【００１７】
本発明の口腔内速崩壊錠は、さらに必要であれば錠剤の製造に一般に用いられる上記以外の種々の医薬用添加剤を含んでいてもよい。例えば、錠剤全質量に対し０〜１０質量％、好ましくは０．１〜５質量％、更に好ましくは０．５〜４質量％の添加剤を含んでいてもよい。またこれらの物質は、単独または任意の割合で混合して使用してもよい。
上記以外の種々の医薬用添加剤としては、例えば甘味剤、矯味剤、香料、滑沢剤、流動化剤、着色剤などが挙げられる。
【００１８】
本発明の口腔内速崩壊錠において使用する甘味剤としては、非糖質の天然甘味料や合成甘味料が好ましい。例えば、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、ステビア又はその塩、スクラロース、ソーマチンなどが挙げられる。
【００１９】
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸及びその塩、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸及びその塩、無水クエン酸、Ｌ−グルタミン酸及びその塩、コハク酸及びその塩、酢酸、酒石酸及びその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツなどが挙げられる。
香料とは、着香剤といわれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などが挙げられる。
【００２０】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。通常ステアリン酸マグネシウムが使用される。
流動化剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。
これらの成分は本発明の口腔内速崩壊錠における崩壊性、成形性を損なわない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。
【００２１】
本発明の口腔内速崩壊錠は、下記の方法で製造することができる。
具体的な製造方法としては、活性成分（好ましくはグリメピリド）と製造原料を量り取り、Ｖ型混合機などの適当な混合機で混合した錠剤用混合末を後述する打錠機を用いて直接圧縮打錠して製造する方法などが挙げられる。また、錠剤用混合末を得るためにロール圧縮機により乾式造粒する方法や、必要により結合剤を分散または溶解させた水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール又はこれらの混合液を用いて湿式造粒を行う方法、さらには２つ以上の別群に分けて錠剤用混合末を製造する方法などを用いてもよい。錠剤用混合末を製造する際には必要に応じ、結合剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、甘味剤、着色剤などを混合してもよい。
また、本発明の口腔内速崩壊錠のより好ましい製造方法は、実施例に記載するように、ポリビニルアルコール含有溶液に水不溶性薬剤の微粒子を均一に分散した分散液を噴霧して、流動層造粒し、得られた造粒物に、水溶性ポリオキシエチレン類及び、配合済みの賦形剤及び後で添加する滑沢剤を除く、その他の医薬添加物を均一に混合し、得られた混合物に、滑沢剤を添加混合したのち、打錠する方法である。
本発明において医薬活性成分またはその薬学上許容される塩および添加物の粒子径は特に限定されないが、粒子径が小さい方が服用感に優れている。
【００２２】
このようにして得られた錠剤用混合末を例えば単発打錠機、ロータリー式打錠機などを用いて２００ｋｇ〜１０００ｋｇ／杵、好ましくは、４００ｋｇ〜８００ｋｇ／杵の圧力を加え圧縮成形する。これより圧力が低いと錠剤硬度が不足し取扱上十分な硬度を確保できず、圧力が高いと崩壊が遅延するため好ましくない。
圧縮成形については、通常の打錠法を用いることができるが、外部滑沢打錠法を使用することもできる。外部滑沢打錠法により、滑沢剤の添加量を減らし、さらに崩壊速度を早くし、かつ錠剤硬度を向上させることができる。錠剤用混合末に滑沢剤を混合する通常の手法では１００ｍｇの錠剤に対して０．１〜１ｍｇの滑沢剤が必要であるが、外部滑沢打錠法では０．５ｍｇ以下、場合により０．１ｍｇ以下の使用量での打錠が可能である。外部滑沢打錠を行う装置としては株式会社菊水製作所製のＥＬＳ−Ｐ１タイプＩＩＩなどがある。
【００２３】
本発明の口腔内速崩壊錠は、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、円柱状、棒状型、ドーナツ型の形状および積層錠、有核錠などであってもよく、さらにはコーティングによって被膜することもできる。また、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けても良い。通常は円柱状の錠剤が使用される。
【００２４】
本発明の口腔内速崩壊錠は、唾液により、口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかに服用可能である。本発明の口腔内速崩壊錠の口溶けは、通常１〜９０秒、好ましくは１〜６０秒、さらに好ましくは１〜３０秒程度である。
【００２５】
また、一般的に口腔内速崩壊錠の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、最低２０Ｎ（２ｋｇｆ）以上であれば問題の無い値であることが知られているが、本発明の口腔内速崩壊錠は３０Ｎ（３ｋｇｆ）以上、さらには４０Ｎ（４ｋｇｆ）以上でも良好な口腔内速崩壊性を示す。
なお、この製剤は口腔内で崩壊させることなく服用することや水と一緒に服用することもできる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１〜３
ポリビニルアルコールを溶解させた水溶液（濃度１１．３％ｗ／ｗ）に、グリメピリドをホモジナイザーで分散させた。流動層造粒機を用いて、その分散液を乳糖水和物に噴霧して流動層造粒した。 得られた造粒物に、滑沢剤を除く残り表記載の成分（結晶セルロース、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、三二酸化鉄、軽質無水ケイ酸等）を加えて混合機を用いて均一に混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加えたのち、再度混合機で混合して打錠用顆粒を作製した。 次に打錠機を用い、直径６．０ｍｍの円形状で隅角平の錠剤を作製した。得られた錠剤の硬度は５０Ｎであった。得られた実施例１〜３の錠剤の処方を下記の表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
上記において、ポリビニルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル40、乳糖水和物、結晶セルロースの各成分は下記のものを使用した。
ポリビニルアルコール：ポリビニルアルコール(部分けん化物)、商品名EG-05、日本合成化学工業株式会社製
ステアリン酸ポリオキシル40：商品名MYS-40MV、日光ケミカルズ株式会社製
乳糖水和物：乳糖水和物(200)、DMV製
結晶セルロース：商品名セオラスKG-1000、旭化成ケミカルズ株式会社製
【００３０】
また、上記における乳糖水和物、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸ポリオキシル40は第十五改正日本薬局方記載のものを使用し、クロスポビドン、ポリビニルアルコールは医薬品添加物規格２００３に記載のものを使用した。
上記実施例１〜３で得られた製剤に付き、人での口腔内崩壊試験を実施した結果、何れも、３０秒以内で崩壊し、良好な崩壊性を示した。
なお、人での口腔内崩壊試験は下記の通り実施した。
被験者（３人）に対して、予めうがいにより口をすすぎ、３０秒経過後に錠剤を舌の上に置き、口を閉じ、噛まずに形が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
【００３１】
実施例４及び比較例１
処方を下記表２に示すものに変える以外は実施例１〜３と同様にして、実施例４及び比較例１の口腔内速崩壊錠を製造した。
【００３２】
【表２】
【００３３】
この両者に付き、実施例１〜３と同様にして、口腔内崩壊試験を実施したところ、何れも良好な口腔内崩壊性を示した。
また、上記で得られた製剤に付き、表３の後に記載する方法で、活性成分の溶出試験を行ったところ表３の通りであった。
【００３４】
【表３】
【００３５】
溶出試験方法
実施例４及び比較例１により得られた口腔内速崩壊錠を用いて、第十五改正日本薬局方に記載の溶出試験第２液による溶出試験を行った。
即ち、錠剤各１個をとり、試験液９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験を開始し、Ｘ分後に溶出液１０ｍＬ以上をとり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液Ｌ １ｍＬを正確に加え、試料溶液とした。別に定量用グリメピリドを１０５℃で４時間乾燥し、その約２２ｍｇを精密に量り、移動相に溶かし、正確に２００ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液Ｌ １ｍＬを正確に加え、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液５０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するグリメピリドのピーク面積の比QT及びQSを求めた。
【００３６】
ｎ回目の溶出液採取時におけるグリメピリド(C24H34N4O5S)の表示量に対する溶出率(%)は、下記式で表すことができる。
【００３７】
【数１】
【００３８】
WS：定量用グリメピリドの秤取量(ｍｇ)
C：１錠中のグリメピリド(C24H34N4O5S)の表示量(ｍｇ)
なお、内標準溶液Ｌとしては、パラオキシ安息香酸プロピルの移動相溶液(５０万倍希釈液)を用いた。
溶出試験における試験条件を下記に示す。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２８ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんして使用。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム０．５ｇを水５００ｍＬに溶かした液にアセトニトリル５００ｍＬを加え、５倍に希釈したリン酸水溶液でｐＨを３．５に調整した溶液。
流量：グリメピリドの保持時間が約１０分になるように調整した。
なお上記溶出試験においては、標準溶液５０μＬにつき上記の条件で操作するとき、内標準物質、グリメピリドの順に溶出し、その分離度は１０以上であった。また、標準溶液５０μＬにつき上記の条件で試験を６回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に対するグリメピリドのピーク面積の比の相対標準偏差は１．０％以下であった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の口腔内速崩壊錠は、上記のように、初期の溶出性が改善されるため、服用後の効果の発現を早めることが出来る。従って服用後に早めに効果の発現が必要な糖尿病薬などに適した口腔内速崩壊錠である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分、ポリビニルアルコール類及び水溶性ポリオキシエチレン類を含有する口腔内速崩壊錠。
【請求項２】
賦形剤及び崩壊剤を更に含む請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項３】
口腔内速崩壊錠の総量に対して、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％含有することを特徴とする請求項１又は２のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
ポリビニルアルコール類の含量が０．３〜１質量％であることを特徴とする請求項３に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項５】
口腔内速崩壊錠の総量に対して水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項６】
ポリビニルアルコール類と水溶性ポリオキシエチレン類の含量の合計が口腔内速崩壊錠の総量に対して０．３〜１質量％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項７】
製剤全体に対して、医薬活性成分を０．５〜５質量％、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％、及び水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％を含み、残部が賦形剤、崩壊剤及びその他の医薬添加剤であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項８】
ポリビニルアルコール類が、部分鹸化ポリビニルアルコールである請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項９】
部分鹸化ポリビニルアルコールが粘度３〜８ｍＰａ・Ｓ（４％、２０℃）である部分鹸化ポリビニルアルコールである請求項８に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項１０】
水溶性ポリオキシエチレン類が、ステアリン酸ポリオキシルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項１１】
医薬活性成分がグリメピリドである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項１２】
賦形剤が乳糖水和物である請求項２〜１１のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠
【請求項１３】
賦形剤に、ポリビニルアルコール類含有溶液に水不溶性薬剤を均一に分散した分散液を噴霧して、流動層造粒し、得られた造粒物に、配合済みの賦形剤及び後で添加する滑沢剤を除く、その他の医薬添加物を均一に混合し、得られた混合物に、滑沢剤を添加混合したのち、打錠することを特徴とする口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１】
医薬活性成分、ポリビニルアルコール類及び水溶性ポリオキシエチレン類を含有する口腔内速崩壊錠。
【請求項２】
賦形剤及び崩壊剤を更に含む請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項３】
口腔内速崩壊錠の総量に対して、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％含有することを特徴とする請求項１又は２のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
ポリビニルアルコール類の含量が０．３〜１質量％であることを特徴とする請求項３に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項５】
口腔内速崩壊錠の総量に対して水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項６】
ポリビニルアルコール類と水溶性ポリオキシエチレン類の含量の合計が口腔内速崩壊錠の総量に対して０．３〜１質量％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項７】
製剤全体に対して、医薬活性成分を０．５〜５質量％、ポリビニルアルコール類を０．１〜３質量％、及び水溶性ポリオキシエチレン類を０．０５〜１質量％を含み、残部が賦形剤、崩壊剤及びその他の医薬添加剤であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項８】
ポリビニルアルコール類が、部分鹸化ポリビニルアルコールである請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項９】
部分鹸化ポリビニルアルコールが粘度３〜８ｍＰａ・Ｓ（４％、２０℃）である部分鹸化ポリビニルアルコールである請求項８に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項１０】
水溶性ポリオキシエチレン類が、ステアリン酸ポリオキシルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項１１】
医薬活性成分がグリメピリドである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項１２】
賦形剤が乳糖水和物である請求項２〜１１のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠
【請求項１３】
賦形剤に、ポリビニルアルコール類含有溶液に水不溶性薬剤を均一に分散した分散液を噴霧して、流動層造粒し、得られた造粒物に、配合済みの賦形剤及び後で添加する滑沢剤を除く、その他の医薬添加物を均一に混合し、得られた混合物に、滑沢剤を添加混合したのち、打錠することを特徴とする口腔内速崩壊錠の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−５３０４３（Ｐ２０１０−５３０４３Ａ）
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２１６５４０（Ｐ２００８−２１６５４０）
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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