説明

口腔用組成物

【解決手段】メシル酸ガベキサートと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも1種の植物の抽出物とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
【効果】本発明の口腔用組成物は、歯周病原因菌であるポルフィロモナス ジンジバリスが産生するシステインプロテアーゼであるアルジンジパインを特異的にかつ高活性で阻害するメシル酸ガベキサートが安定化配合され、その阻害効果が有効に発揮されるもので、歯周病の予防、治療等に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、歯周病の原因菌であるポルフィロモナス ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)が産生するアルジンジパインの活性阻害効果に優れるメシル酸ガベキサートが安定化配合され、保存安定性に優れた、歯周病予防又は治療用として好適な口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
プロテアーゼは、その触媒機構によりセリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼに大きく分類され、生命活動に重要な機能を持ち、多くの疾病の罹患、進行に関与することから、主要な医薬品開発のターゲットとなっている。
【0003】
アルジンジパインは、タンパク質のアルギニンC末端を特異的に切断するトリプシン様活性を示すシステインプロテアーゼである。プロテアーゼの分類においては、一次構造比較で他のプロテアーゼと相同性を持たないことから独自のグループを形成している。そのため、プロテアーゼの立体構造及び機能に関する研究が活発に行われており、プロテアーゼの阻害剤として、特異的なプロテアーゼ阻害剤の開発が必要とされている。
【0004】
また、アルジンジパインは、歯周病原因菌であるグラム陰性嫌気性桿菌のポルフィロモナス ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)により産生される本菌の主要な病原因子であり、菌の生育に必須である。更に、歯周組織を構成するコラーゲンなどの細胞外マトリックス分解作用を有することから、直接歯周組織を破壊すると考えられる。また、免疫システムで重要な機能を有する好中球の機能低下作用や抗体の分解作用から、上記菌が免疫から逃れ、感染を持続するために重要な機能を有すると考えられる。そのため、アルジンジパイン活性阻害剤は、病原因子に特異的に作用する新規の歯周病治療及び予防薬として期待されている。
【0005】
本出願人は、膵炎や汎発性血管内血液凝固症の治療薬として用いられているメシル酸ガベキサートが、歯周病原因菌であるポルフィロモナス ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)が産生するプロテアーゼ、アルジンジパインに対する非常に高い特異的活性阻害効果を有することを見出し、メシル酸ガベキサートを含むアルジンジパイン阻害剤及びこれを配合した口腔用組成物を提案した(特願2006−340035号参照)。
【0006】
しかしながら、メシル酸ガベキサートは水中での安定性に課題があり、従来、凍結乾燥製剤として供給され、用時、溶解液に溶かして注射剤あるいは点滴剤として患者に投与されていた。そこで、凍結乾燥工程を要さず、更に、用時調製する必要のない安定な液剤として、酸の存在下に実質的に無水の有機溶媒に溶解してなる安定化された液剤(特許文献1参照)や、非水溶剤に溶解すると共にアミノ酸を共存させることで安定化された液剤(特許文献2参照)などが提案されている。しかし、これら技術の効果は十分ではなく、また、特許文献1では歯牙を脱灰する酸を用いており、このため口腔用組成物には適用できないという問題点があった。
従って、メシル酸ガベキサートを口腔用組成物中に安定に配合できる技術が望まれる。
【0007】
【特許文献1】特開2001−163776号公報
【特許文献2】特開2003−171273号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、メシル酸ガベキサートが安定配合され保存安定性が向上した、歯周病予防又は治療に好適な口腔用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、特定の植物エキスに含まれるポリフェノールにメシル酸ガベキサートの分解抑制作用があることがわかり、更に検討した結果、メシル酸ガベキサートと、松の植物抽出物、クランベリーの植物抽出物、バラの植物抽出物から選ばれる少なくとも1種の植物抽出物とを組み合わせ配合することで、メシル酸ガベキサートの口腔用組成物中での分解が抑制され、保存安定性が向上することを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【0010】
なお、後述する実験結果から明らかなように、バラと同じバラ亜網に含まれるブドウ科植物のブドウ種子抽出物では、このような安定性向上作用はないことから、メシル酸ガベキサートの分解抑制、安定性向上効果は、上記の植物抽出物由来のポリフェノールに特有の作用と考えられる。
【0011】
従って、本発明は、メシル酸ガベキサートと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも1種の植物の抽出物とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物を提供する。
【発明の効果】
【0012】
本発明の口腔用組成物は、歯周病原因菌であるポルフィロモナス ジンジバリスが産生するシステインプロテアーゼであるアルジンジパインを特異的にかつ高活性で阻害するメシル酸ガベキサートの分解が抑制され、保存安定性に優れ、その阻害効果が有効に発揮されるもので、歯周病の予防、治療等に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の口腔用組成物は、メシル酸ガベキサートと、松の植物抽出物、クランベリーの植物抽出物及びバラの植物抽出物から選ばれる少なくとも1種とを含有するものである。
【0014】
本発明で用いるメシル酸ガベキサートは、下記化学構造式で表されるものである。
【0015】
【化1】

【0016】
メシル酸ガベキサートとしては、市販品を使用でき、例えば、小野薬品工業(株)のエフオーワイ、日本医薬品工業(株)のプロビトール、沢井製薬(株)のアロデートや、和光純薬工業(株)のメシル酸ガベキサートなどを使用することができる。
【0017】
本発明で用いる植物抽出物は、松科植物の松、ツツジ科植物のクランベリー又はバラ科植物のバラの植物抽出物である。
【0018】
本発明において、上記植物の抽出物は、生又は乾燥させた植物をそのまま、あるいは粉砕、粉末化したものを原料として用い、公知の抽出方法で抽出すればよい。具体的には、抽出溶媒を用いて室温又は加熱下で通常10分〜4時間加熱して抽出を行う方法などを採用できる。なお、抽出原料として、上記原料のほかに、溶媒抽出で得られた抽出物や抽出残渣を原料として用いてもよい。
【0019】
抽出溶媒としては、通常の極性又は非極性溶媒を使用でき、例えば、水、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール、グリセリン、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール、酢酸エチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素、アセトン、二酸化炭素などの任意の溶媒を使用することができ、これら溶媒は単独で用いても、二種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、上記抽出を行うに際して、必要に応じて抽出前又は後に脱精油、脱色を行ってもよく、また、同じ溶媒又は異なる溶媒による溶媒抽出処理を複数回行ってもよい。
【0020】
本発明において、最終的に得られた抽出液は、そのまま用いてもよいが、必要に応じて、溶媒を留去して更に濃縮したものを用いてもよい。また、抽出液を、慣用されている精製法、例えば向流分配法、液体クロマトグラフィー等を用いて精製して使用することも可能である。また、植物抽出物を乾燥物として使用することもでき、この場合の乾燥方法は、特に限定はされないが、例えば、得られた抽出液を減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段により植物抽出物乾燥物とする方法が挙げられる。
【0021】
本発明で用いる松の植物抽出物は、松科植物の松(学名:Pinus Pinaster、Pinus Strobus、Pinus maritima)の植物、特に樹皮から、上記方法により調製することができる。松樹皮抽出物としては、ホーファリサーチ社(商品名、ピクノジェノール)から市販されている市販品を用いることもできる。
【0022】
本発明で用いるクランベリーの植物抽出物は、ツツジ科植物のクランベリー(学名:Vaccinium macrocarpon)の植物、特に果実から、上記方法により調製できる。また、キッコーマン株式会社(商品名、クランベリー抽出物)から市販されているクランベリー抽出物を用いることもできる。
【0023】
本発明で用いるバラの植物抽出物は、バラ科植物のバラ(学名:Rosa hybrida、Rosa centiforia、Rosa species、Rosa Canina(ドッグローズ)、Rosa coanina(ワイルドローズ))の植物、特に花弁や開花前の花蕾から上記方法により調製できる。また、丸善製薬株式会社(商品名、ローズバッツ)、株式会社丸栄トレーディング(商品名、バラ蕾抽出物)から市販されている市販品を用いることもできる。
【0024】
本発明においては、上記植物抽出物の1種を単独で又は2種以上を配合できるが、これらの植物抽出物中に含まれるポリフェノールの含有量は、特に規定するものではないが、通常植物抽出物全体の1〜99%(以下、特に断らない限り%は質量%を表す。)、特に5〜90%であることが好ましい。1%より少ないとメシル酸ガベキサートの安定化作用が十分に発揮されないことがあり、99%より多くポリフェノールを含むものを確保することは困難である。
【0025】
なお、必要に応じて上記植物抽出物を再希釈したものを使用してもよく、希釈する溶媒としては、例えば、精製水、生理食塩水、ブドウ糖注射液、リンゲル液などの水系溶媒、プロピレングリコール、グリセリン、エタノールなどの非水系溶媒、あるいはこれらの混合液を用いることができる。この場合、希釈濃度は、使用状況などに応じて適宣選択して調整されるが、植物抽出物中におけるポリフェノールの含有量が上記範囲内となるように調整することが望ましい。
【0026】
本発明組成物へのメシル酸ガベキサートの配合量は、組成物全体の0.001〜5%、特に0.01〜2%が好ましい。配合量が0.001%未満では配合効果が十分発揮されない場合があり、5%を超えると製剤の安定化が困難となることがある。
【0027】
また、上記植物抽出物の配合量は、組成物全体の0.001〜2%、好ましくは0.01〜0.5%である。0.001%より少ないと配合効果が十分発揮されず、2%を超えると渋味が強く使用性が悪くなる場合がある。
更に、上記植物抽出物の配合量は、組成物中のポリフェノールの含有量が0.0001〜2%、特に0.001〜0.5%となる範囲であることが好ましく、0.0001%に満たないと配合効果が十分に発揮されないことがあり、2%を超えると渋味が強く使用性が悪くなることがある。
【0028】
本発明において、メシル酸ガベキサートと植物抽出物との配合割合は、特に制限されないが、メシル酸ガベキサート:植物抽出物が質量比で1:0.01〜1:100、特に1:0.1〜1:20となる範囲で適宜選択して調整することが好ましい。メシル酸ガベキサート1に対して、植物抽出物の使用割合が0.01より少ないと配合効果が十分発揮されない場合があり、100より多く配合してもそれ以上の植物抽出物の配合効果が認められないことがある。
【0029】
本発明の口腔用組成物は、上記したようにメシル酸ガベキサーと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも1種の植物の抽出物とを含有し、練歯磨、潤製歯磨、液体歯磨等の歯磨剤、洗口剤、ゲル剤、軟膏剤、口中清涼剤、うがい用錠剤、口腔用パスタ、ガム等の各種剤型に調製することができるもので、上記必須成分に加えて、その剤型に応じてその他の成分を本発明の効果を損ねない範囲で配合でき、通常の方法で調製することができる。
【0030】
その他の成分としては、例えば歯磨剤の場合には、各種研磨剤、湿潤剤、粘結剤、界面活性剤、甘味剤、香料、着色剤、防腐剤、その他の有効成分などを、本発明の効果を妨げない範囲で通常量で用いることができる。
【0031】
研磨剤としては、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ゼオライト、ジルコノシリケート、第2リン酸カルシウム・2水和物及び無水物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第3リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、酸化チタン、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる(配合量;通常、組成物全体に対して5〜50%)。
【0032】
湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の多価アルコール、糖アルコールなどが挙げられる(配合量;通常、組成物全体に対して10〜50%)。
【0033】
粘結剤としては、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、タラガム、グアガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、ゼラチン、カードラン、アラビアガム、寒天、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる(配合量;通常、組成物全体に対して0.1〜5%)。
【0034】
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及びカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤を配合し得る。アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム、N−ミリストイルサルコシンナトリウム等のN−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、N−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のN−アシルグルタミン酸塩、N−メチル−N−アシルタウリンナトリウム、N−メチル−N−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルフォン酸ナトリウムなどが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのエステル型の界面活性剤、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド類が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩等が挙げられる。両性の界面活性剤としては、酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン、レシチンなどが挙げられる(配合量;通常、組成物全体に対して0.5〜5%)。
【0035】
有効成分としては、メシル酸ガベキサート及び上記植物抽出物に加えて、例えば、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸等の抗プラスミン剤、グリチルリチン、グリチルリチン酸塩、アラントイン類等の抗炎症剤、アスコルビン酸塩、トコフェロールエステル等のビタミン類、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム等の酵素、オウバク抽出物、オウゴン抽出物、チョウジ抽出物等の生薬成分、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等の殺菌剤、塩化ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、オルソリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、乳酸アルミニウム、キトサン等の無機塩類や有機塩類などを配合できる。なお、これら有効成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量とすることができる。
【0036】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビア抽出物、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルヒドロカルコン、ペリラルチン等が挙げられる。着色剤としては、青色1号、黄色4号、二酸化チタン等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【0037】
香料としては、l−メントール、カルボン、アネトール、リモネン等のテルペン類又はその誘導体やペパーミント油等が挙げられる。
pH調整剤としては、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などが挙げられる。
【実施例】
【0038】
以下に実験例及び実施例を挙げて更に具体的に本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【0039】
〔実験例〕
メシル酸ガベキサートの保存安定性について、下記方法で評価した。なお、メシル酸ガベキサートは和光純薬株式会社製、植物抽出物は表1に示すものを使用した。
【0040】
【表1】

【0041】
メシル酸ガベキサートの保存安定性の評価;
メシル酸ガベキサートの保存安定性を評価するため、加速保存試験を行った。
メシル酸ガベキサート0.25%、及び表2に示す種類及び配合量の植物抽出物をプロピレングリコールに溶解し、60℃の恒温槽で2週間保存した。保存後、メシル酸ガベキサート残存量を下記方法で測定し、下記式にてメシル酸ガベキサート分解抑制率を算出した。
【0042】
メシル酸ガベキサート残存量の測定は、日本薬局方の定量法に従い液体クロマトグラフィー法により行った。保存したメシル酸ガベキサート溶液を50%エタノール溶液で5倍希釈し、内標として0.02%パラオキシ安息香酸ブチルを配合した50%エタノール溶液を等量加え、試験溶液とした。試験溶液100μLを、内径5mm、長さ15cmのステンレス管に粒経5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム(商品名、TSK−GEL ODS−80Ts、東ソー株式会社製)に、カラム温度25℃、移動相*1流速1.0mL/minの条件で注入した。検出は、波長245nmの吸光度で行った。
【0043】
メシル酸ガベキサート分解抑制率の算出式
【数1】

【0044】
*1:移動相の組成
メタノール 540mL
0.1%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液 200mL
0.5% 1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム水溶液 20mL
氷酢酸 1mL
合計 761mL
【0045】
【表2】

【0046】
表2の結果より、松樹皮抽出物、クランベリー抽出物、バラ抽出物を併用することにより、メシル酸ガベキサートの分解が抑制されることがわかった。
【0047】
〔実施例1〕軟膏剤
メシル酸ガベキサート 0.05
松樹皮抽出物(商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製) 0.05
モノミリスチン酸グリセリル 5
クエン酸 0.1
流動パラフィン 15
白色ワセリン バランス
合計 100.0%
【0048】
〔実施例2〕ゲル剤
メシル酸ガベキサート 0.01
松樹皮抽出物(商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製) 0.05
ヒロドキシエチルセルロース 1.5
ポリエチレングリコール4000 15
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.1
パラオキシ安息香酸エチル 0.03
水 バランス
合計 100.0%
【0049】
〔実施例3〕歯磨剤
リン酸カルシウム 25.0
無水ケイ酸 5.0
ラウリル硫酸ナトリウム 1.2
カルボキシメチルセルロース 0.8
カラゲナン 0.5
フッ化ナトリウム 0.2
メシル酸ガベキサート 0.05
バラ抽出物(商品名、バラ蕾抽出物、丸栄トレーディング) 0.01
ソルビトール 15.0
香料 1.0
水 バランス
合計 100.0%
【0050】
〔実施例4〕歯磨剤
無水ケイ酸 15.0
ラウリル硫酸ナトリウム 1.0
キサンタンガム 0.5
アルギン酸ナトリウム 0.5
サッカリンナトリウム 0.1
モノフルオロリン酸ナトリウム 0.1
メシル酸ガベキサート 0.02
松樹皮抽出物(商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製) 0.05
イプシロンアミノカプロン酸 0.05
ソルビトール 10.0
キシリトール 5.0
香料 1.0
水 バランス
合計 100.0%
【0051】
〔実施例5〕口腔用パスタ
セタノール 5.0
スクワラン 20.0
沈降性シリカ 5.0
ポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油 0.1
ソルビタンモノオレイン酸エステル 1.0
ラウリル硫酸ナトリウム 0.2
サッカリンナトリウム 0.6
メシル酸ガベキサート 0.5
松樹皮抽出物(商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製) 0.05
ソルビトール 10.0
香料 0.6
水 バランス
合計 100.0%
【0052】
〔実施例6〕洗口剤
エタノール 10.0
メシル酸ガベキサート 0.05
クランベリー抽出物(商品名、クランベリー抽出物、キッコーマン製) 0.01
トラネキサム酸 0.05
フッ化ナトリウム 0.1
ソルビトール 5.0
キシリトール 5.0
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 0.5
サッカリンナトリウム 0.2
香料 0.8
水 バランス
合計 100.0%
【0053】
〔実施例7〕ガム
ガムベース 20.0
香料 1.0
水飴 20.0
粉糖 10.0
クエン酸3ナトリウム 1.5
メシル酸ガベキサート 0.1
松樹皮抽出物(商品名、ピクノジェノール、ホーファリサーチ社製) 0.5
ソルビトール 15.0
キシリトール 10.0
水 バランス
合計 100.0%

【特許請求の範囲】
【請求項1】
メシル酸ガベキサートと、松、クランベリー及びバラから選ばれる少なくとも1種の植物の抽出物とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。

【公開番号】特開2009−137895(P2009−137895A)
【公開日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−316621(P2007−316621)
【出願日】平成19年12月7日(2007.12.7)
【出願人】(000006769)ライオン株式会社 (1,816)
【Fターム(参考)】