説明

可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤

本発明は、可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤である、構造式Iを有する化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。この化合物は、循環器病、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肺高血圧症、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全、糖尿病及び肝硬変の治療又は予防に有用である。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I
【化1】

[式中、Wは、CH及びNからなる群から選択され;
Zは:
【化2】

−(CH−NR3aからなる群から選択され;
は、−OH、−OC1−6アルキル及び−N(Rからなる群から選択され;
は、−C1−2パーフルオロアルキル及び−NHからなる群から選択され;
は:
1)1〜3個の−Fで置換されている−C1−6アルキル、
2)−COR、及び
3)−SOからなる群から選択され;
3aは、−H;−C1−3アルキル;−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;並びに−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
は:
1)−H、
2)−C1−3アルキル、
3)−OC1−3アルキル、
4)−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル、
5)−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH−C3−6シクロアルキル、
6)−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−OC3−6シクロアルキル、及び
7)−N(R、からなる群から選択され;
は、各存在において独立して−H及び−C1−3アルキルから選択され;
は、−C1−3アルキル;−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル;並びに−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−CH−C3−6シクロアルキルからなる群から選択され;
は、−H及び−CHからなる群から選択され;
及びRは、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択され;そして
及びRは、各存在において独立して、−F、−Cl及び1〜3個の−Fで置換されていてもよい−C1−3アルキルから選択される]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
WがNである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
WがCHである、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
Zが、
【化3】

からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項5】
Zが、
【化4】

からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
Zが
【化5】

である、請求項1記載の化合物。
【請求項7】
が−OHである、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
が−C1−2パーフルオロアルキルである、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
が、
(a)1〜3個の−Fで置換されている−C1−4アルキル;
(b)−COR(ここで、Rは、−C1−3アルキル;−OC1−3アルキル;−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−4シクロアルキル;及びRが各存在において独立して−H、−CH及び−CHCHから選択される−N(Rからなる群から選択される);及び
(c)−SO(ここで、Rは、−C1−3アルキル、特に−CH、−CHCH及びi−プロピル;並びにシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
が−Hである、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
3aが、−H、−CH及び−CHシクロプロピルからなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
【化6】

[式中、Rは−OHであり;
は−C1−2パーフルオロアルキルであり;
は:
(a)1〜3個の−Fで置換されている−C1−4アルキル;
(b)−COR(ここで、Rは、−C1−3アルキル;−OC1−3アルキル;−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−4シクロアルキル;及びRが各存在において独立して−H、−CH及び−CHCHから選択される−N(Rからなる群から選択される);及び
(c)−SO(ここで、Rは、−C1−3アルキル、特に−CH、−CHCH及びi−プロピル;並びにシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択され:
3aは、存在する場合は、−H、−CH及び−CH−シクロプロピルからなる群から選択され;そして
は−Hである]からなる群から選択される構造式を有する、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
構造式V:
【化7】

を有する、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
が:
(a)1〜3個の−Fで置換されている−C1−4アルキル;
(b)−COR(ここで、Rは、−C1−3アルキル;−OC1−3アルキル;−CH及び−Fからなる群から選択される1種以上の置換基でモノ−又はジ−置換されていてもよい−C3−4シクロアルキル;及びRが各存在において独立して−H、−CH及び−CHCHから選択される−N(Rからなる群から選択される);及び
(c)−SO(ここで、Rは、−C1−3アルキル、特に−CH、−CHCH及びi−プロピル;並びにシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
式VIa:
【化8】

に示される環の位置に、置換基R、R、R及びRが存在していてもよい、式II、III及びIVからなる群から選択される構造式を有する、請求項12記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項16】
式VIa:
【化9】

に示される環の位置に、置換基R、R、R及びRが存在していてもよい、請求項13記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項17】
1−[6−[2−[[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−{6−[3−フルオロ−2−({4−[1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4イル]ベンジル}オキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−プロピオニルピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−クロロ−2−((4−(1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−{6−[2−({4−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンジル}オキシ)−3−(ジフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−イル}−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−メチル−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3,5−ジフルオロ−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
5−(トリフルオロメチル)−1−{6−[3−(トリフルオロメチル)−2−({4−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピロリジン−3−イル]ベンジル}オキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(鏡像異性体A);
1−(6−(5−フルオロ−2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(4−フルオロ−2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−(ジフルオロメチル)−2−((4−(1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(メトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される請求項1記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項18】
1−[6−[2−[[4−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−クロロ−5−フルオロ−2−((4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−{6−[3−フルオロ−2−({4−[1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4イル]ベンジル}オキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(メトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(1−プロピオニルピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(3−クロロ−2−((4−(1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸からなる群から選択される請求項1記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項19】
請求項1記載の化合物の有効量を投与する工程を含む、可溶性グアニレートシクラーゼの活性化法。
【請求項20】
請求項1記載の化合物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、循環器病、内皮機能不全、拡張機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肺高血圧症、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、勃起障害、気管支ぜん息、慢性腎機能不全、糖尿病及び肝硬変からなる群の1種以上から選択される病状の治療方法。
【請求項21】
請求項1記載の化合物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、高血圧症の治療方法。
【請求項22】
請求項1記載の化合物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、心不全の治療方法。
【請求項23】
請求項1記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項24】
アンジオテンシン変換酵素阻害、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬(sympatholitic)、ベータ−アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張剤、脂質低下剤及び代謝改善剤(altering agent)からなる群から選択される1種以上の活性薬剤を更に含む、請求項22記載の組成物。

【公表番号】特表2012−519169(P2012−519169A)
【公表日】平成24年8月23日(2012.8.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−552075(P2011−552075)
【出願日】平成22年2月22日(2010.2.22)
【国際出願番号】PCT/US2010/024853
【国際公開番号】WO2010/099054
【国際公開日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】