説明

可溶性グルコサミノグリカナーゼならびに可溶性グリコサミノグリカナーゼを調製および使用する方法

【課題】新規な中性活性可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、製造方法、および他の分子の投与を容易にするためのまたはグリコサミノグリカン関連病状を緩和するためのその使用を提供する。
【解決手段】機能的な中性活性ヒアルロニダーゼドメインに必要とされるアスパラギン結合糖部分、及び、sHASEGPの分泌を促進させる修飾アミノ末端リーダーペプチドを含む、中性活性可溶性sHASEGPドメインのうちの最小活性ポリペプチドドメイン。安定性および血清薬物動態を増強させるためのシアル化型およびペグ化型の前記組換えsHASEGP。実質的に精製された真核細胞由来組換えsHASEGP糖タンパク質の適当な製剤、また、その至適活性に必要とされる適切なグリコシル化をもたらす製剤。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
中性活性可溶性ヒアルロニダーゼポリペプチドおよび少なくとも1種類のN連結糖部分を含み、N連結糖部分がポリペプチドのアスパラギン残基に共有結合している、実質的に精製された糖タンパク質。
【請求項2】
以下から選択される、請求項1記載のポリペプチド:
(a) 配列番号:1記載のアミノ酸の配列と少なくとも約74%のアミノ酸配列同一性を含む配列がコードするアミノ酸の配列を含む、ポリペプチド;
(b) 配列番号:6記載のヌクレオチドの配列がコードするアミノ酸の配列を含む、ポリペプチド;
(c) 高ストリンジェンシー条件下で、配列番号:6記載のヌクレオチドの配列とその全長の少なくとも85%に沿ってハイブリダイズするヌクレオチドの配列がコードするアミノ酸の配列を含む、ポリペプチド;または
(d) 配列番号:50記載の配列を含むヌクレオチドの配列のスプライシング変異体であるヌクレオチドの配列がコードする、ポリペプチド。
【請求項3】
糖部分が、配列番号:1記載のアミノ酸82、166、235、254、368、393または490から選択されるアスパラギン残基に共有結合している、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項4】
糖部分がPNGase感受性結合を介してポリペプチドと共有結合している、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項5】
糖部分が高マンノース型である、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項6】
糖部分が複合型である、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項7】
糖部分がハイブリッド型である、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項8】
糖部分が、シアル酸で終結するものを少なくとも1つさらに含む、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項9】
ヒトヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のヒアルロニダーゼドメインまたはその触媒活性部から本質的になる、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項10】
ポリペプチドのヒアルロニダーゼ部分がsHASEGPのヒアルロニダーゼドメインまたはその触媒活性部を含む、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項11】
ポリマーで修飾されている、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項12】
ポリマーがPEGまたはデキストランである、請求項11記載のポリペプチド。
【請求項13】
ヒトヒアルロニダーゼタンパク質のヒアルロニダーゼドメインまたはその触媒活性部から本質的になる、ポリペプチド。
【請求項14】
ヒアルロニダーゼが超シアル化されている、請求項13記載のポリペプチド。
【請求項15】
ヒアルロニダーゼドメインが配列番号:3のアミノ酸1〜450に記載のアミノ酸の配列を含む、請求項13記載のポリペプチド。
【請求項16】
ヒアルロニダーゼドメインが配列番号:3のアミノ酸1〜438に記載のアミノ酸の配列を含む、請求項13記載のポリペプチド。
【請求項17】
ヒアルロニダーゼドメインが配列番号:3のアミノ酸1〜459に記載のアミノ酸の配列を含む、請求項13記載のポリペプチド。
【請求項18】
ポリマーで修飾さている、請求項13記載のポリペプチド。
【請求項19】
ポリマーがPEGまたはデキストランである、請求項18記載のポリペプチド。
【請求項20】
sHASEGPがヒトポリペプチドである、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項21】
配列番号:4記載の可溶性ポリペプチドである、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項22】
ポリペプチドを細胞の外に向けることができるシグナル配列が、sHASEGPポリペプチドに作動可能に結合している、請求項1記載のポリペプチド。
【請求項23】
sHASEGPの効力が40,000USP単位/mgタンパク質より高い、単離された可溶性ヒトヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)。
【請求項24】
ヒアルロニダーゼがシアル化されている、請求項23記載のsHASEGP。
【請求項25】
タンパク質がポリマーで修飾されている、請求項23記載のsHASEGP。
【請求項26】
ポリマーがPEGまたはデキストランである、請求項25記載のsHASEGP。
【請求項27】
請求項1のポリペプチドをコードする、核酸分子。
【請求項28】
以下から選択される配列を含む、核酸分子:
(a) 配列番号:6に記載の配列;
(b) 高ストリンジェンシー条件下で、配列番号:6記載のヌクレオチドの配列に対し全長の少なくとも約70%にハイブリダイズする配列;
(c) 配列番号:1、3、4、5および50記載のポリヌクレオチドをコードする、ヌクレオチド配列;
(d) (a)、(b)または(c)のスプライシング変異体である配列;
(e) 配列番号:6または50に記載の配列と少なくとも約60%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むヒアルロニダーゼドメインまたはその触媒活性部をコードする配列;および
(f) (a)、(b)、(c)、(d)または(e)の縮重コドンを含む配列
【請求項29】
配列番号:51記載の配列を有するベクター。
【請求項30】
請求項27記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項31】
請求項30記載のベクターを含む、単離された細胞。
【請求項32】
哺乳動物細胞である、請求項31記載の細胞。
【請求項33】
ウシ、ヒツジ、または細菌のヒアルロニダーゼに対する反応性を持たない、請求項1記載のsHASEGPに結合する抗体。
【請求項34】
請求項1記載のポリペプチドをコードする内因性遺伝子が、動物またはその子孫の相同的組換えまたは挿入突然変異誘導によって破壊されている、ヒト以外のトランスジェニック動物。
【請求項35】
以下の段階を含む、sHASEGPを含む可溶性ポリペプチドを産生するための方法:
プロモータに作動可能に連結した配列番号:6記載の核酸を、N連結糖部分をsHASEGPに組み入れる細胞内に導入する段階;
コードされたポリペプチドを細胞が発現する条件下で、細胞を培養する段階;および
発現したポリペプチドを回収する段階。
【請求項36】
以下の段階を含む、sHASEGPを含む可溶性ポリペプチドを産生するための方法:
好適なプロモータと作動可能に連結した請求項1記載のポリペプチドをコードする核酸をsHASEGPにN連結糖部分を組み入れることができる細胞内に導入する段階;コードされたポリペプチドを細胞が発現する条件下で、細胞を培養する段階;および発現したポリペプチドを回収する段階。
【請求項37】
以下の段階を含む、sHASEGPを含む可溶性ポリペプチドを産生するための方法:
コードされたポリペプチドを細胞が発現する条件下で、請求項31記載の細胞を培養する段階;および
発現したポリペプチドを回収する段階。
【請求項38】
以下の段階を含む、エクスビボ遺伝子治療の方法:
請求項1記載のポリペプチドをコードしかつ好適なプロモータと作動可能に結合している核酸を、sHASEGP内にN連結糖部分を組み入れることができる細胞内にインビトロ導入する段階;それにより、核酸を含む遺伝的に改変された細胞を生成する段階;および核酸を含む細胞を被験体に投与し、これによりsHASEGPをコードする核酸を被験体に移す段階。
【請求項39】
以下の段階を含む、インビトロ受精のために哺乳動物卵母細胞を調製する方法:
卵母細胞を、卵丘マトリックスを取り除くのに有効な量の請求項1記載のsHASEGPと接触させる段階。
【請求項40】
細孔ピペットを使った卵母細胞の操作を行わずに卵丘が有効に除去される、請求項39記載の方法。
【請求項41】
以下の段階を含む、sHASEGPポリペプチドを生成する方法:
請求項1記載のポリペプチドを、N連結糖部分をポリペプチド内に導入できるグリコシルトランスフェラーゼ酵素に接触させて、それによりsHASEGPを生成する段階。
【請求項42】
実質的に精製されたsHASEGP糖タンパク質ポリペプチドおよび好適な薬学的担体を含む、組成物。
【請求項43】
請求項1記載のポリペプチドおよび好適な薬学的担体を含む、組成物。
【請求項44】
以下の段階を含む、過剰なsHASEGP基質を有する被験体を処置する方法:
sHASEGP基質を除去するのに十分な量の請求項1記載のsHASEGPポリペプチドを投与する段階。
【請求項45】
過剰基質が瘢痕組織から産生される、請求項44記載の方法。
【請求項46】
瘢痕組織が脊髄損傷から生じた神経膠瘢痕である、請求項45記載の方法。
【請求項47】
瘢痕組織がケロイド瘢痕である、請求項45記載の方法。
【請求項48】
以下の段階を含む、被験体内での直径が約0.5ミクロンより小さな治療物質または他の分子もしくは高分子複合体(それぞれ作用剤)の拡散を増加させる方法:
直径が約0.5ミクロンより小さなチャンネルを開口または形成するのに十分な量のsHASEGPポリペプチド、および作用剤を被験体に投与して、それにより作用剤の拡散を増加させる段階。
【請求項49】
sHASEGPポリペプチドが、0.1〜1500単位の容量で注射される、請求項48記載の方法。
【請求項50】
注射の前にsHASEGPポリペプチドを治療物質または他の作用剤と混合する、請求項48記載の方法。
【請求項51】
以下を含む、キット:
(a) 許容される担体中に用量0.1〜1500単位/mlのsHASEGPポリペプチド;
(b) 許容される担体中に少なくとも1種類の治療物質または他の分子もしくは高分子複合体(それぞれ作用剤);および
(c) 任意に、治療物質または他の作用剤を送達するための指示書。
【請求項52】
sHASEGPポリペプチドおよび治療物質または他の作用剤が混合物として提供される、請求項51記載のキット。
【請求項53】
以下の段階を含む、心臓血管障害を処置する方法:
請求項1記載のsHASEGPポリペプチドを被験体に、過剰のグリコサミノグリカンを除去するのに十分な量投与する段階。
【請求項54】
心臓血管障害が、心筋梗塞、鬱血性心不全または動脈硬化症から選択される、請求項53記載の方法。
【請求項55】
以下の段階を含む、腫瘍を処置する方法:
請求項1記載のsHASEGPポリペプチドを被験体に、過剰のグリコサミノグリカンを除去するのに十分な量投与する段階。
【請求項56】
以下の段階を含む、過剰量のグリコサミノグリカンを含有する組織に分子を送達する方法:請求項1記載のsHASEGPポリペプチドを組織に、グリコサミノグリカンを十分分解して直径が約500nm未満のチャンネルを開口させるのに足る量を投与する段階;および分解したグリコサミノグリカンを含む組織に分子を投与する段階。
【請求項57】
ポリペプチドがポリマーで修飾されている、請求項56記載の方法。
【請求項58】
ポリマーがPEGまたはデキストランである、請求項57記載の方法。
【請求項59】
sHASEGPポリペプチドが分子の投与の前、同時にまたは後に投与される、請求項56記載の方法。
【請求項60】
実質的に精製された請求項1記載の可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)ポリペプチドおよび薬学的担体を含む、薬学的組成物。
【請求項61】
実質的に精製された請求項1記載のsHASEGPポリペプチドを含む、薬学的組成物。
【請求項62】
薬学的活性薬剤または薬理学的薬剤をさらに含む、請求項60記載の薬学的組成物。
【請求項63】
薬学的活性薬剤または薬理学的薬剤が、化学療法剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗パーキンソン病薬、抗マラリア剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗関節炎剤、抗真菌剤、血圧降下剤、解熱性剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動性アゴニスト剤、α遮断剤、麻酔剤、呼吸器作用薬、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン作用遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心血管作動薬、避妊薬、鬱血除去剤、利尿剤、抑制剤、診断薬、電解質剤、催眠剤、ホルモン剤、高血糖剤、筋肉弛緩剤、筋収縮剤、眼科薬、副交感神経作動剤、精神賦活剤、鎮静薬、催眠薬、交感神経作動剤、精神安定剤、泌尿器剤、膣薬、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ポリペプチド、タンパク質、核酸、薬物(drug)または有機分子からなる群より選択される、請求項62記載の医薬組成物。
【請求項64】
無菌バイアルおよび該バイアルに含有されている請求項60記載の薬学的組成物を含む、組み合わせ。
【請求項65】
請求項64記載の組み合わせおよび以下の少なくとも一方を含むキット:
(a) 包装材料;または
(b) 薬学的組成物を使用するためのキットを用いるための取扱説明書。
【請求項66】
請求項60記載の薬学的組成物を含有する無菌シリンジを含む、組み合わせ。
【請求項67】
請求項62記載の薬学的組成物を含有する無菌シリンジを含む、組み合わせ。
【請求項68】
薬学的有効薬剤を含有する第2シリンジをさらに含む、請求項67記載の組み合わせ。
【請求項69】
薬学的有効薬剤または薬理学的薬剤が、化学療法剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗パーキンソン病薬、抗マラリア剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗関節炎剤、抗真菌剤、血圧降下剤、解熱性剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動性アゴニスト剤、α遮断剤、麻酔剤、呼吸器作用薬、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン作用遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心血管作動薬、避妊薬、鬱血除去剤、利尿剤、抑制剤、診断薬、電解質剤、催眠剤、ホルモン剤、高血糖剤、筋肉弛緩剤、筋収縮剤、眼科薬、副交感神経作動剤、精神賦活剤、鎮静薬、催眠薬、交感神経作動剤、精神安定剤、泌尿器剤、膣薬、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ポリペプチド、タンパク質、核酸、薬物または有機分子からなる群より選択される、請求項67記載の組み合わせ。
【請求項70】
第2のシリンジが粘弾性物質を含む、請求項68記載の組み合わせ。
【請求項71】
請求項67の組み合わせおよび以下の一つまたは複数を含むキット:
(a) 包装材料;および
(b) 薬学的組成物を使用するためのキットを用いるための取扱説明書。
【請求項72】
以下の段階を含む、グリコサミノグリカンの病理的集積の処置方法:
ウシ、ヒツジまたは細菌酵素を含まない組換えsHASEGPを、集積したグリコサミノグリカンを寛解または減らすのに十分な量を投与する段階。
【請求項73】
集積が、心臓血管、脳、嵌頓包茎、粘液水腫、硬性粘液水腫およびリンパ水腫から選択される、請求項72記載の方法。
【請求項74】
壊死組織内への新血管形成成長を誘導するのに十分な量の組換えsHASEGPの投与を含む、壊死組織の血管再建を促進する方法。
【請求項75】
sHASEGPを投与する段階を含む、硝子体液からグリコサミノグリカンを除去するための方法。
【請求項76】
実質的に精製された中性活性可溶性ヒアルロニダーゼポリペプチドおよび少なくとの1種類のN連結糖部分を産生するための工程であって、ここで、N連結糖部分は、ポリペプチドのアスパラギン残基に共有結合しており、チャイニーズハムスター卵巣細胞を好適な増殖培地内で、かつ0.1〜1mMの酪酸ナトリウム存在下、ポリペプチドの産生に好適な条件で増殖する段階を含む工程。
【請求項77】
以下の段階を含む、sHASEGPを精製するための工程:
sHASEGP含有媒体を低イオン強度下にアニオン交換樹脂と中性pHで接触させて、該sHASEGPを約400mMの塩で溶出する段階;該sHASEGPと疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂とを約0.5Mの硫酸アンモニウム存在下で接触させる段階;硫酸アンモニウム中の該sHASEGPとフェニルボラート樹脂と接触させる段階;該sHASEGPを中性pHにて低濃度塩で溶出する段階;該sHASEGPをヒドロキシアパタイト樹脂と接触させる段階、および約100mMのリン酸ナトリウムで該sHASEGPを溶出させて、実質的に精製されたsHASEGPを生ずる段階。
【請求項78】
硝子体液と、硝子体液を液化するのに有効な量の請求項1記載のタンパク質を接触させることにより障害を処置することを含む、哺乳動物の眼の障害を処置するために硝子体液の液化を誘導する方法。
【請求項79】
眼の眼圧を下げる必要のある被験体に、以下を特徴とするヒトsHASEGPを投与することを含む、被験体の眼の眼圧を下げる方法:
ウシ、ヒツジまたは細菌酵素を実質的に含まないこと;
約40,000USP単位/mgタンパク質より高いこと;および
それにより被験体の眼圧を下げること。
【請求項80】
以下の段階を含む、哺乳動物内の第1組織内へのsHASEGPまたは他グリコサミノグリカナーゼ(GAG酵素)の送達を促進する方法:
第1組織内にGAG酵素を含む液体の体積を導入する段階;ならびに該組織内へのGAG酵素の送達を促進させるために液体の体積およびGAG酵素の触媒活性を可能にする段階。
【請求項81】
液体の体積が、液体の体積の導入部位またはその近傍にある第1組織を局所的膨張させるのに十分である、請求項80記載の方法。
【請求項82】
一種類または複数の追加の薬理学的薬剤または他の薬剤(A〜X)を第1組織内に導入する段階をさらに含む、請求項80記載の方法。
【請求項83】
A〜Xが、検出可能な分子または他の診断薬、麻酔剤または他の組織改変剤(tissue-modifying)、薬理学的薬剤または薬学的有効薬剤、および化粧品剤または他の美容外科剤からなる群より選択される、請求項82記載の方法。
【請求項84】
A〜Xが薬理学的薬剤または薬学的有効薬剤である、請求項82記載の方法。
【請求項85】
A〜Xが、化学療法剤もしくは抗癌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗パーキンソン病薬、抗マラリア剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗関節炎剤、抗真菌剤、血圧降下剤、解熱性剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動性アゴニスト剤、α遮断剤、麻酔剤、呼吸器作用薬、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン作用遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心血管作動薬、避妊薬、化粧品剤もしくは美容外科剤、鬱血除去剤、利尿剤、抑制剤、診断薬、電解質剤、催眠剤、ホルモン剤、高血糖剤、筋肉弛緩剤、筋収縮剤、眼科薬、副交感神経作動剤、精神賦活剤、鎮静薬、催眠薬、交感神経作動剤、精神安定剤、泌尿器剤、膣薬、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される、請求項82記載の方法。
【請求項86】
A〜Xが、アダリムマブ/Adalimumabs (例えばHumira (商標))、アガルシダーゼβ/Agalsidase Betas (例えばFabrazyme (商標))、アルデスロイキン/Aldesleukins (PROLEUKIN (商標)IL-2)、アレファセプト/Alefacepts(例えばAmevive (商標))、アンピシリン/Ampicillins (例えばUNASYN (商標)注射)、アナキンラ/Anakinras (例えばKineret (商標))、抗ポリオ/Antipoliomyeliticワクチン(例えばPEDIARIX (商標))、抗胸腺細胞/Anti-Thymocytes (例えばTHYMOGLOBULIN (商標))、アジスロマイシン/Azithromycins (例えばZithromax (商標)IV)、ベカプレルミン/Becaplermins (例えばRegranex (商標))、カスポフンギン/Caspofungins (例えばCancidas (商標))、セファゾリン/Cefazolins (例えばANCEF (商標)およびCEFAZOLIN (商標))、セフェピメ/Cefepimes (例えばMaxipime (商標))、セフォテタン/Cefotetans(例えばCEFOTAN (商標))、セフタジジム/Ceftazidimes (例えばFORTAZ (商標))、セフトリアキソン/Ceftriaxones(例えばRocefin (商標))、セツキシマブ/Cetuximabs (例えばErbitux (商標))、シラスタチン/Cilastatins (例えばPrimaxin (商標)IV)、クラブラン酸/Clavulanic Acids (例えばAUGMENTIN (商標)などのアモキシシリン/Amoxicillinsと併用して)、クリンダマイシン/Clindamycins(例えばCLEOCIN (商標))、ダーベポエチンα/Darbepoetin Alfas(例えばAranesp (商標))、デアクリズマブ/Deaclizumabs(例えばZenapax (商標))、ジフテリアトキソイド/Diphtheria Toxoids (典型的には、例えばDAPTACEL (商標)、Infanrix (商標)およびPEDIARIX (商標)と組み合わせて))、エファリズマブ/Efalizumabs (例えばRaptiva (商標))、エピネフリン/Epinephrines (例えばEPIPEN (商標))、エリスロポエチンα/Erythropoietin Alphas (例えばEpogen (商標)およびProcrit (商標))、エタナーセプト/Etanercepts (例えばEnbrel (商標))、フィルグラスチム/Filgrastims(例えばNeupogen (商標))、フルコナゾール/Fluconazoles (例えばDIFLUCAN (商標)注射)、フォリトロピンα/Follitropin Alphas (例えばGONAL-F (商標))およびフォリトロピンβ/Follitropin Betas (例えばFollistim (商標))などの卵胞刺激ホルモン類、ホスフェニトイン/Fosphenytoins (例えばCEREBYX (商標))、フルコナゾール/Fluconazoles (例えばDiflucan (商標))、ガドジアミド/Gadodiamides(例えばOMNISCAN (商標))、ガドペンテート/Gadopentetates (例えばMAGNEVIST (商標))、ガチフロキサシン/Gatifloxacins (例えばTequin (商標))、グラチラマー/Glatiramers (例えばCopaxone (商標))、GM-CSF's (例えばLeukine (商標))、ゴセレリン/Goserelins(例えばZoladex (商標))、グラニセトロン/Granisetrons (例えばKytril (商標))、ヘモフィルス属インフルエンザB (例えばCOMVAX (商標)およびHibTITER (商標))、ハロペリドール/Haloperidols (例えばHALDOL (商標))、A型肝炎ワクチン(例えばHAVRIX (商標)、TWINRIX (商標)およびVAQTA (商標))、B型肝炎ワクチン(例えば、組換え型COMVAX (商標)、ENGERIX (商標)-B、RECOMBIVAX (商標)-HB、TWINRIX (商標)、ならびに非組換え型BAYHEP (商標)-BおよびNABI (商標)-HB)、イブリツモマブ・チウキセタン/Ibritumomab Tiuxetans (例えばZevalin (商標))、免疫グロブリン(GAMMAGARD (商標)等のような免疫グロブリンの混合物ならびに任意の種々の精製された免疫グロブリンを含む)、インフルエンザウイルスワクチン/Influenza Virus Vaccines (例えばFLUMIST (商標))、インフリキシマブ/Infliximabs (例えばRemicade (商標))、インスリン(例えばHUMALOG (商標)、HUMALOG (商標)MIX 75/25 (商標)、HUMULIN (商標)製品(50/50、70/30、レギュラー、NPH、ウルトラおよびウルトラレンテを含む)、ならびにNOVOLIN (商標)))インスリングラルギン/Insulin Glargines (例えばLantus (商標))、インターフェロンα-2a's(ROFERAN (商標)-A)、インターフェロンα-2b's(例えばIntron-A (商標))、インターフェロンアルファコン-1's(例えばINFERGEN (商標))、インターフェロンα-n3s (例えばALFERON N (商標))、インターフェロンβ(例えばBetaseron (商標)およびBetaferon (商標))、インターフェロンβ-la's (例えばAvonex (商標)およびRebif (商標))、インターフェロンγ(例えばACTIMMUNE (商標))、イオジキサノール/Iodixanols (例えばVISIPAQUE (商標))、イオヘキソール/Iohexols (OMNIPAQUE (商標))、イオパミドール/Iopamidols、イオベルソール/Ioversols (例えばOPTIRAY (商標))、ケトロラク/Ketorolacs(例えばTORADOL (商標))、ラロニダーゼ/Laronidases (例えばAldurazyme (商標))、レボフロキサシン/Levofloxacins (例えば/Levaquin (商標))、リドカイン/Lidocaines、リネゾリド/Linezolids (例えばZYVOX (商標))、ロラゼパム/Lorazepams (例えばATIVAN (商標))、はしかワクチン(例えばATTENUVAX (商標))、はしか-おたふく風邪-風疹の3種混合ワクチン(例えばM-M-R (商標)II)、メドロキシプロゲステロン/Medroxyprogesterones(例えばDepo-Provera (商標))、メロペネム/Meropenems(例えばMERREM (商標) IV)、メチルプレドニゾロン/Methylprednisolones (例えばSolu-Medrol (商標))、ミダゾラム/Midazolams (例えばVERSED (商標))、モルヒネ/Morphines (例えばASTRAMORPH/PF (商標))、オクトレオチド/Octreotides (例えばSandostatin (商標))、オマリズマブ/Omalizumabs(例えばXolair (商標))、オンダンセトロン/Ondansetrons(例えばZofran (商標))、パリビズマブ/Palivizumabs (例えばSynagis (商標))、パントプラゾール/Pantoprazoles (例えばProtonix (商標))、ペグアスパラガーゼ/Pegaspargases (例えばONCASPAR (商標))、ペグフィルグラスチム/Pegfilgrastims (例えばNeulasta (商標))、ペグ-インターフェロンα-2a's/Peg-Interferon Alfa-2a's (例えばPegASYS (商標))ペグ-インターフェロンα-2b's/Peg-Interferon Alfa-2b's (例えばPeg-Intron (商標))、ペグビソマント/Pegvisomants (例えばSOMAVERT (商標))、百日咳ワクチン/Pertussis vaccines、ピペラシリン/Piperacillins (例えばZosyn (商標))、肺炎球菌/Pneumococcalのワクチン (例えば、PNEUMOVAX (商標) 23)および肺炎球菌結合ワクチン (例えばPREVNAR (商標))、プロメタジン/Promethazines (例えばPhenergan (商標))、レテプラーゼ/Reteplases (例えばRetavase (商標))、ソマトロピン/Somatropins (例えばGENOTROPIN (商標)、HUMATROPE (商標)、NORDITROPIN (商標)、NUTROPIN (商標)、SAIZEN (商標)、SEROSTIM (商標)、ZORBTIVE (商標))、スルバクタム/Sulbactams、スマトリプタン/Sumatriptans (例えばImitrex (商標))、タゾバクタム/Tazobactams、テネクテプラーゼ/Tenecteplases (例えばTnkase (商標))、破傷風精製トキソイド/Tetanus Purified Toxoids、チカルシリン/Ticarcillins(例えばTIMENTIN (商標))、トシツモマブ/Tositumomabs (例えばBexxar (商標))、トリアムシノロンアセトニド/Triamcinolone Acetonides、バンコマイシン/Vancomycins(例えばVancocin (商標))、水痘ワクチン/Varicella vaccines (例えばVARIVAX (商標))および他のワクチンからなる群より選択される、請求項82記載の方法。
【請求項87】
A〜Xが、アミノグリコシド;アムフェニコール/Amphenicols;アンサマイシン;カルバセフェム/Carbacephems;カルバペネム;セファロスポリンまたはセフェム;セファマイシン;クラバム;環式リポペプチド;ジアミノピリミジン;ケトライド/Ketolides;リンコサミド;マクロライド;モノバクタム;ニトロフラン;オキサセフェム;オキサゾリジノン;ペネム/Penems、チェナマイシンおよび混合型/miscellaneous βラクタム;ペニシリン;ポリペプチド抗生物質;キノロン;スルホンアミド;スルホン;テトラサイクリン;ならびに他の抗生物質(クロホクトール/Clofoctols、フシジン酸、ヘキセジン/Hexedines、メテナミン、ニトロフラントイン/Nitrofurantoins、ニトロキソリン/Nitroxolines、リチペネム/Ritipenems、タウロリジン、キシボモール/Xibomolsなど)からなる群より選択される抗生物質剤または薬剤の組み合わせである、請求項82記載の方法。
【請求項88】
GAG酵素がsHASEGPである、請求項80記載の方法。
【請求項89】
sHASEGPがヒトsHASEGPである、請求項88記載の方法。
【請求項90】
ヒトsHASEGPがPH20 sHASEGPである、請求項89記載の方法。
【請求項91】
sHASEGPが配列番号:4記載の可溶性ポリペプチドである、請求項90記載の方法。
【請求項92】
sHASEGPがペグ化または超シアル化sHASEGPである、請求項88記載の方法。
【請求項93】
sHASEGPがペグ化されたヒトPH20 sHASEGPである、請求項91記載の方法。
【請求項94】
sHASEGPを組織内に導入する段階を含む、哺乳動物の標的組織の透過性を高める方法。
【請求項95】
組織内または近傍組織内へのsHASEGPの注射によって組織内にsHASEGPを導入する、請求項94記載の方法。
【請求項96】
組織に供給される血流内へのsHASEGPの事前導入によってsHASEGPを組織内に導入する、請求項94記載の方法。
【請求項97】
血流内への事前導入が、sHASEGPの静脈内注射または輸液によって仲介される、請求項96記載の方法。
【請求項98】
血流内への事前導入が、sHASEGPの静脈内以外の非経口投与によって仲介される、請求項96記載の方法。
【請求項99】
A〜Xを組織内に導入する段階をさらに含む、請求項94記載の方法。
【請求項100】
A〜Xが組織内または近傍組織内への注射によって導入される、請求項99記載の方法。
【請求項101】
A〜Xが、組織に供給される血流内へのPH20の事前導入によって組織内に導入される、請求項99記載の方法。
【請求項102】
血流内への事前導入が、分子または高分子複合体の静脈内注射または輸液によって仲介される、請求項101記載の方法。
【請求項103】
血流内への事前導入が、分子または高分子複合体の静脈内以外の非経口投与によって仲介される、請求項101記載の方法。
【請求項104】
組織内へA〜Xを導入する段階が、組織内へsHASEGPを導入する段階後3時間以内に開始される、請求項99記載の方法。
【請求項105】
組織内へA〜Xを導入する段階が、第1組織内へsHASEGPを導入する段階後12時間以内に開始される、請求項99記載の方法。
【請求項106】
A〜Xが、低分子、タンパク質および核酸からなる群より選択される分子である、請求項99記載の方法。
【請求項107】
A〜Xが、低分子、タンパク質、核酸、脂質、および両親媒性分子からなる群より選択される分子の組み合わせを含む高分子複合体である、請求項99記載の方法。
【請求項108】
A〜Xが、検出可能な分子または他の診断薬、麻酔剤または他の組織改変剤、薬理学的薬剤または薬学的有効薬剤、および化粧品剤または他の美容外科剤からなる群より選択される、請求項99記載の方法。
【請求項109】
A〜Xが薬理学的薬剤または薬学的有効薬剤である、請求項99記載の方法。
【請求項110】
A〜Xが、化学療法剤もしくは抗癌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗パーキンソン病薬、抗マラリア剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗関節炎剤、抗真菌剤、血圧降下剤、解熱性剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動性アゴニスト剤、α遮断剤、麻酔剤、呼吸器作用薬、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン作用遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心血管作動薬、避妊薬、化粧品剤もしくは美容外科剤、鬱血除去剤、利尿剤、抑制剤、診断薬、電解質剤、催眠剤、ホルモン剤、高血糖剤、筋肉弛緩剤、筋収縮剤、眼科薬、副交感神経作動剤、精神賦活剤、鎮静薬、催眠薬、交感神経作動剤、精神安定剤、泌尿器剤、膣薬、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される、請求項99記載の方法。
【請求項111】
A〜Xが、アクラシノマイシン/Aclacinomycins、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アンシタビン/Ancitabines、アントラマイシン、アザシチジン/Azacitidines、アザセリン、6-アザウリジン、ビサントレン、ブレオマイシン、カクチノマイシン/Cactinomycins、カルモフール、カルムスチン/Carmustines、カルビシン/Carubicins、カルジノフィリン/Carzinophilins、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン/Cladribines、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デノプテリン/Denopterins、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エダトレキセート/Edatrexates、エミテフル/Emitefurs、エノシタビン、フェピルビシン/Fepirubicins、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン/Gemcitabines、イダルビシン、ロクスウリジン/Loxuridines、メノガリル/Menogarils、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン/Olivomycines、ペプロマイシン、ピラルビシン、ピリトレキシム/Piritrexims、プリカマイシン/Plicamycins、ポルフィロマイシン/Porfiromycins、プテロプテリン、ピューロマイシン、レチノイン酸、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、タガフール/Tagafurs、タモキシフェン、チアミプリン/Thiamiprines、チオグアニン、トリアムシノロン、トリメトレキサート、ツベルシジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ジノスタチン/Zinostatinsおよびゾルビシン/Zorubicinsからなる群より選択される抗癌剤または薬剤の組み合わせである、請求項99記載の方法。
【請求項112】
A〜Xが、抗癌活性または化学療法的活性を有する抗体または他のタンパク質である、請求項99記載の方法。
【請求項113】
A〜Xが、アミノグリコシド;アムフェニコール;アンサマイシン;カルバセフェム;カルバペネム;セファロスポリンまたはセフェム;セファマイシン;クラバム;環式リポペプチド;ジアミノピリミジン;ケトライド;リンコサミド;マクロライド;モノバクタム;ニトロフラン;オキサセフェム;オキサゾリジノン;ペネム、チェナマイシンおよび混合型βラクタム;ペニシリン;ポリペプチド抗生物質;キノロン;スルホンアミド;スルホン;テトラサイクリン;ならびに他の抗生物質(例えばクロホクトール、フシジン酸、ヘキセジン、メテナミン、ニトロフラントイン、ニトロキソリン、リチペネム、タウロリジン、キシボモール/Xibomols)からなる群より選択される抗生物質剤または薬剤の組み合わせである、請求項99記載の方法。
【請求項114】
sHASEGPがヒトsHASEGPである、請求項94記載の方法。
【請求項115】
ヒトsHASEGPがPH20 sHASEGPである、請求項114記載の方法。
【請求項116】
sHASEGPが配列番号:4記載の可溶性ポリペプチドである、請求項115記載の方法。
【請求項117】
sHASEGPがペグ化または超シアル化されたsHASEGPである、請求項94記載の方法。
【請求項118】
sHASEGPがペグ化されたヒトPH20 sHASEGPである、請求項116記載の方法。
【請求項119】
sHASEGPを脳卒中またはCNS傷害後に哺乳動物に導入する段階を含む、哺乳動物における脳卒中または他のCNS傷害の結果を寛解する方法。
【請求項120】
ポリマーがPEGである、請求項12または19いずれか一項記載のポリペプチド。
【請求項121】
ポリペプチド当たり少なくとも約3つのPEG部分を含む、請求項120記載のポリペプチド。
【請求項122】
PEG部分が分岐している、請求項120記載のポリペプチド。
【請求項123】
PEG部分が、mPEG-SBA(5kDa)、mPEG-SBA(2OkDa)、mPEG-SBA 3OkDa)、mPEG-SMB(2OkDa)mPEG-SMB(3OkDa)、mPEG-ブチルルデヒド/butyrldehyde(3OkDa)、mPEG-SPA(2OkDa)、mPEG-SPA(3OkDa)、mPEG2-NHS(1OkDa、分岐した)、mPEG2-NHS(2OkDa、分岐した)、MPEG-NHS(4OkDa、分岐した)、mPEG2-NHS(6OkDa、分岐した)、PEG-NHS-ビオチン(5kDa、ビオチン化)、PEG-p-ニトロフェニル-炭酸塩(3OkDa)およびPEG-プロピオンアルデヒド(3OkDa)からなる群より選択される、請求項120記載のポリペプチド。
【請求項124】
請求項12または19のいずれか一項記載のポリペプチドを、PEG-ブタン酸スクシンイミジル、PEG-メチルブタン酸スクシンイミジル、PEG-プロプリオン酸(proprionate)スクシンイミジル、PEG-N-ヒドロキシスクシンイミド、PEG-アルデヒド、PEG-炭酸塩、PEG-プロピオンアルデヒドおよびPEG-マレイミドからなる群より選択されるPEG試薬のモル過剰と反応させることを含む、PEG化ポリペプチドを調整する方法。
【請求項125】
PEG試薬が、mPEG-SBA (5kDa)、mPEG-SBA (2OkDa)、mPEG-SBA 3OkDa)、mPEG-SMB (2OkDa)mPEG-SMB (3OkDa)、mPEG-ブチルルデヒド/butyrldehyde (3OkDa)、mPEG-SPA (2OkDa)、mPEG-SPA (3OkDa)、mPEG2-NHS (1OkDa分岐した)、mPEG2-NHS (2OkDa、分岐した)、MPEG-NHS (4OkDa、分岐した)、mPEG2-NHS (6OkDa、分岐した)、PEG-NHS-ビオチン(5kDa、ビオチン化)、PEG-p-ニトロフェニル-炭酸塩(3OkDa)およびPEG-プロピオンアルデヒド(3OkDa)からなる群より選択される、請求項124記載の方法。
【請求項126】
請求項124記載の方法により産生されたPEG化ポリペプチド。
【請求項127】
請求項125記載の方法により産生されたPEG化ポリペプチド。
【請求項128】
ポリペプチド当たり少なくとも約3つのPEG部分を含む、PEG化ヒアルロニダーゼ。
【請求項129】
PEG部分が分岐している、請求項128記載のヒアルロニダーゼ。
【請求項130】
PEG部分が、mPEG-SBA (5kDa)、mPEG-SBA (2OkDa)、mPEG-SBA 3OkDa)、mPEG-SMB (2OkDa)mPEG-SMB (3OkDa)、mPEG-ブチルルデヒド/butyrldehyde (3OkDa)、mPEG-SPA (2OkDa)、mPEG-SPA (3OkDa)、mPEG2-NHS (1OkDa、分岐した)、mPEG2-NHS(2OkDa、分岐した)、mPEG-NHS (4OkDa、分岐した)、mPEG2-NHS(6OkDa、分岐した)、PEG-NHS-ビオチン(5kDa、ビオチン化)、PEG-p-ニトロフェニル-炭酸塩(3OkDa)およびPEG-プロピオンアルデヒド(3OkDa)からなる群より選択される、請求項128のヒアルロニダーゼ。
【請求項131】
PEG化sHASEGPである、請求項128のヒアルロニダーゼ。
【請求項132】
PEG化rHuPH20である、請求項128のヒアルロニダーゼ。
【請求項133】
PEG化動物由来または細菌由来のヒアルロニダーゼである、請求項128のヒアルロニダーゼ。
【請求項134】
ヒアルロニダーゼを、PEG-ブタン酸スクシンイミジル、PEG-メチルブタン酸スクシンイミジル、PEG-プロプリオン酸(proprionate)スクシンイミジル、PEG-N-ヒドロキシスクシンイミド、PEG-アルデヒド、PEG-炭酸塩、PEG-プロピオンアルデヒドおよびPEG-マレイミドからなる群より選択されるPEG試薬のモル過剰量と反応させることを含む、PEG化ヒアルロニダーゼの調製方法。
【請求項135】
PEG試薬が、mPEG-SBA (5kDa)、mPEG-SBA (2OkDa)、mPEG-SBA 3OkDa)、mPEG-SMB (2OkDa)mPEG-SMB (3OkDa)、mPEG-ブチルルデヒド/butyrldehyde (3OkDa)、mPEG-SPA (2OkDa)、mPEG-SPA (3OkDa)、mPEG2-NHS (1OkDa分岐した)、mPEG2-NHS (2OkDa、分岐した)、mPEG-NHS (4OkDa、分岐した)、mPEG2-NHS (6OkDa、分岐した)、PEG-NHS-ビオチン(5kDa、ビオチン化)、PEG-p-ニトロフェニル-炭酸塩(3OkDa)およびPEG-プロピオンアルデヒド(3OkDa)からなる群より選択される、請求項134記載の方法。
【請求項136】
請求項134記載の方法により産生されたPEG化ヒアルロニダーゼ。
【請求項137】
請求項135記載の方法により産生されたPEG化ヒアルロニダーゼ。
【請求項138】
以下の段階を含む、過剰量のグリコサミノグリカンを含有する組織に分子を送達する方法:直径が約500nm未満であるチャンネルを開口させるのに十分なグリコサミノグリカンを分解するのに十分な量の請求項128記載のPEG化ヒアルロニダーゼを組織に投与する段階;および分解したグリコサミノグリカンを含む組織に分子を投与する段階。
【請求項139】
請求項128記載のPEG化ヒアルロニダーゼおよび薬学的担体を含む、薬学的組成物。
【請求項140】
以下の段階を含む、被験体内での直径が約0.5ミクロンより小さな治療物質または他の分子もしくは高分子複合体(それぞれ作用剤)の拡散を増加させる方法:
直径が約0.5ミクロンより小さなチャンネルを開口または形成するのに十分な量の請求項128記載のPEG化ヒアルニダーゼおよび作用剤を被験体に投与して、それにより作用剤の拡散を増加させる段階。
【請求項141】
作用剤が、化学療法剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗アメーバ剤、殺トリコモナス剤、抗パーキンソン病薬、抗マラリア剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗関節炎剤、抗真菌剤、血圧降下剤、解熱性剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、αアドレナリン作動性アゴニスト剤、α遮断剤、麻酔剤、呼吸器作用薬、殺生物剤、殺菌剤、静菌剤、βアドレナリン作用遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、心血管作動薬、避妊薬、鬱血除去剤、利尿剤、抑制剤、診断薬、電解質剤、催眠剤、ホルモン剤、高血糖剤、筋肉弛緩剤、筋収縮剤、眼科薬、副交感神経作動剤、精神賦活剤、鎮静薬、催眠薬、交感神経作動剤、精神安定剤、泌尿器剤、膣薬、殺ウイルス剤、ビタミン剤、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ポリペプチド、タンパク質、核酸、薬物または有機分子からなる群より選択される、請求項140記載の方法。
【請求項142】
以下を含む、キット:
(a) 許容される担体中に用量0.1〜1500単位/mlの請求項128記載のPEG化ヒアルニダーゼ;
(b) 許容される担体中に少なくとも1種類の治療物質または他の分子もしくは高分子複合体(それぞれ作用剤);および
(c) 任意に、治療物質または他の作用剤を送達するための取扱説明書。
【請求項143】
以下の段階を含む、硝子体液からグリコサミノグリカンを除去するための方法;
請求項128記載のPEG化ヒアルロニダーゼの投与。
【請求項144】
硝子体液と、該硝子体液を液化するのに有効な量の請求項128記載のPEG化ヒアルロニダーゼを接触させることにより障害を処置することを含む、哺乳動物の眼の障害を処置するために硝子体液の液化を誘導する方法。
【請求項145】
請求項128記載のPEG化ヒアルロニダーゼを脳卒中またはCNS傷害後に哺乳動物に導入する段階を含む、哺乳動物における脳卒中または他のCNS傷害の結果を寛解する方法。
【請求項146】
薬剤を投与する前、または投与と同時に組織に請求項128記載のPEG化ヒアルロニダーゼを投与する段階を含む、一種類または複数の薬理学的薬剤または他の薬剤(A〜X)を体内組織内に導入する方法。
【請求項147】
A〜Xが、検出可能な分子または他の診断薬、麻酔剤または他の組織改変剤、薬理学的薬剤または薬学的有効薬剤、および化粧品剤または他の美容外科剤からなる群より選択される、請求項146記載の方法。
【請求項148】
A〜Xが抗癌剤または抗感染症剤である、請求項146記載の方法。
【請求項149】
A〜Xが血液調整薬理学的薬剤である、請求項146記載の方法。
【請求項150】
A〜Xが、直径が約20nm〜200nmである分子または高分子複合体である、請求項146記載の方法。
【請求項151】
A〜Xが、アダリムマブ(例えばHumira (商標))、アガルシダーゼβ(例えばFabrazyme (商標))、アルデスロイキン(PROLEUKIN (商標)IL-2)、アレファセプト(例えばAmevive (商標))、アンピシリン(例えばUNASYN (商標)注射)、アナキンラ(例えばKineret (商標))、抗ポリオワクチン/Anti poliomyelitic Vaccines(例えばPEDIARIX (商標))、抗胸腺細胞(例えばTHYMOGLOBULIN (商標))、アジスロマイシン(例えばZithromax (商標)IV)、ベカプレルミン(例えばRegranex (商標))、カスポフンギン(例えばCancidas (商標))、セファゾリン(例えばANCEF (商標)およびCEFAZOLIN (商標))、セフェピム(例えばMaxipime (商標))、セフォテタン(例えばCEFOTAN (商標))、セフタジジム(例えばFORTAZ (商標))、セフトリアキソン(例えばRocefin (商標))、セツキシマブ(例えばErbitux (商標))、シラスタチン(例えばPrimaxin (商標)IV)、クラブラン酸(例えばAUGMENTIN (商標)などのアモキシシリンと併用して)、クリンダマイシン(例えばCLEOCIN (商標))、ダーベポエチンα(例えばAranesp (商標))、デアクリズマブ(例えばZenapax (商標))、ジフテリアトキソイド(典型的には、例えばDAPTACEL (商標)、Infanrix (商標)およびPEDIARIX (商標)と組み合わせて))、エファリズマブ(例えばRaptiva (商標))、エピネフリン(例えばEPIPEN (商標))、エリスロポエチンα(例えばEpogen (商標)およびProcrit (商標))、エタナーセプト(例えばEnbrel (商標))、フィルグラスチム(例えばNeupogen (商標))、フルコナゾール(例えばDIFLUCAN (商標)注射)、フォリトロピンα(例えばGONAL-F (商標))およびフォリトロピンβ(例えばFollistim (商標))などの卵胞刺激ホルモン類、ホスフェニトイン(例えばCEREBYX (商標))、フルコナゾール(例えばDiflucan (商標))、ガドジアミド(例えばOMNISCAN (商標))、ガドペンテート(例えばMAGNEVIST (商標))、ガチフロキサシン(例えばTequin (商標))、グラチラマー(例えばCopaxone (商標))、GM-CSF(例えばLeukine (商標))、ゴセレリン(例えばZoladex (商標))、グラニセトロン(例えばKytril (商標))、ヘモフィルス属インフルエンザB(例えばCOMVAX (商標)およびHibTITER (商標))、ハロペリドール(例えばHALDOL (商標))、A型肝炎ワクチン(例えばHAVRIX (商標)、TWINRIX (商標)、およびVAQTA (商標))、B型肝炎ワクチン(例えば、組換え型COMVAX (商標)、ENGERIX (商標)-B、RECOMBIVAX (商標)-HB、TWINRIX (商標)、ならびに非組換え型BAYHEP (商標)-BおよびNABI (商標)-HB)、イブリツモマブ・チウキセタン(例えばZevalin (商標))、免疫グロブリン(GAMMAGARD (商標)等のような免疫グロブリンの混合物ならびに任意の種々の精製された免疫グロブリンを含む)、インフルエンザウイルスワクチン(例えばFLUMIST (商標))、インフリキシマブ(例えばRemicade (商標))、インスリン(例えばHUMALOG (商標)、HUMALOG (商標)MIX 75/25 (商標)、HUMULIN (商標)製品(50/50、70/30、レギュラー、NPH、ウルトラおよびウルトラレンテを含む)、ならびにNOVOLIN (商標)))、インスリングラルギン(例えばLantus (商標))、インターフェロンα-2a's(ROFERAN (商標)-A)、インターフェロンα-2b's(例えばIntron-A (商標))、インターフェロンアルファコン-1's(例えばINFERGEN (商標))、インターフェロンα-n3s(例えばALFERON N (商標))、インターフェロンβ(例えばBetaseron (商標)およびBetaferon (商標))、インターフェロンβ-la's(例えばAvonex (商標)およびRebif (商標))、インターフェロンγ(例えばACTIMMUNE (商標))、イオジキサノール(例えばVISIPAQUE (商標))、イオヘキソール(OMNIPAQUE (商標))、イオパミドール、イオベルソール(例えばOPTIRAY (商標))、ケトロラク(例えばTORADOL (商標))、ラロニダーゼ(例えばAldurazyme (商標))、レボフロキサシン(例えば/Levaquin (商標))、リドカイン、リネゾリド(例えばZYVOX (商標))、ロラゼパム(例えばATIVAN (商標))、はしかワクチン(例えばATTENUVAX (商標))、はしか-おたふく風邪-風疹の3種混合ワクチン(例えばM-M-R (商標)II)、メドロキシプロゲステロン(例えばDepo-Provera (商標))、メロペネム(例えばMERREM (商標) IV)、メチルプレドニゾロン(例えばSolu-Medrol (商標))、ミダゾラム(例えばVERSED (商標))、モルヒネ(例えばASTRAMORPH/PF (商標))、オクトレオチド(例えばSandostatin (商標))、オマリズマブ(例えばXolair (商標))、オンダンセトロン(例えばZofran (商標))、パリビズマブ(例えばSynagis (商標))、パントプラゾール(例えばProtonix (商標))、ペグアスパラガーゼ(例えばONCASPAR (商標))、ペグフィルグラスチム(例えばNeulasta (商標))、ペグ-インターフェロンα-2a's(例えばPegASYS (商標))ペグ-インターフェロンα-2b's(例えばPeg-Intron (商標))、ペグビソマント(例えばSOMAVERT (商標))、百日咳ワクチン、ピペラシリン(例えばZosyn (商標))、肺炎球菌のワクチン(例えば、PNEUMOVAX (商標) 23)および肺炎球菌結合ワクチン(例えばPREVNAR (商標))、プロメタジン(例えばPhenergan (商標))、レテプラーゼ(例えばRetavase (商標))、ソマトロピン(例えばGENOTROPIN (商標)、HUMATROPE (商標)、NORDITROPIN (商標)、NUTROPIN (商標)、SAIZEN (商標)、SEROSTIM (商標)、ZORBTIVE (商標))、スルバクタム、スマトリプタン(例えばImitrex (商標))、タゾバクタム、テネクテプラーゼ(例えばTnkase (商標))、破傷風精製トキソイド、チカルシリン(例えばTIMENTIN (商標))、トシツモマブ(例えばBexxar (商標))、トリアムシノロンアセトニド、バンコマイシン(例えばVancocin (商標))、水痘ワクチン(例えばVARIVAX (商標))および他のワクチンからなる群より選択される、請求項146記載の方法。
【請求項152】
A〜Xが、アミノグリコシド;アムフェニコール;アンサマイシン;カルバセフェム;カルバペネム;セファロスポリンまたはセフェム;セファマイシン;クラバム;環式リポペプチド;ジアミノピリミジン;ケトライド;リンコサミド;マクロライド;モノバクタム;ニトロフラン;オキサセフェム;オキサゾリジノン;ペネム、チェナマイシンおよび混合型βラクタム;ペニシリン;ポリペプチド抗生物質;キノロン;スルホンアミド;スルホン;テトラサイクリン;ならびに他の抗生物質(例えばクロホクトール、フシジン酸、ヘキセジン、メテナミン、ニトロフラントイン、ニトロキソリン、リチペネム、タウロリジン、キシボモール/Xibomols)からなる群より選択される抗生物質剤または薬剤の組み合わせである、請求項146記載の方法。
【請求項153】
A〜Xが、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アンシタビン、アントラマイシン、アザシチジン/Azacitidines、アザセリン、6-アザウリジン、ビサントレン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルビシンス、カルジノフィリン/Carzinophilins、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デノプテリン/Denopterins、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エダトレキサート/Edatrexate、エミテフル/Emitefurs、エノシタビン、フェピルビシン/Fepirubicins、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、ロキスリジン/Loxuridines、メノガリル/Menogarils、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン/Olivomycines、ペプロマイシン、ピラルビシン、ピリトレキシム/Piritrexim、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プテロプテリン、ピューロマイシン、レチノイン酸、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、タガフル/Tagafurs、タモキシフェン、チアミプリン/Thiamiprines、チオグアニン、トリアムシノロン、トリメトレキサート、ツベルシジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ジノスタチン/Zinostatinsおよびゾルビシン/Zorubicinからなる群より選択される抗癌剤または薬剤の組み合わせである、請求項146記載の方法。

【図1】
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【公開番号】特開2012−143241(P2012−143241A)
【公開日】平成24年8月2日(2012.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−57057(P2012−57057)
【出願日】平成24年3月14日(2012.3.14)
【分割の表示】特願2007−557207(P2007−557207)の分割
【原出願日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【出願人】(509136415)ハロザイム インコーポレイテッド (8)
【Fターム(参考)】