含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法
【課題】本発明は、含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
【解決手段】下記一般式［式中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。］で示される含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
【化１】
【解決手段】下記一般式［式中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ２は置換されていても良い炭素数１〜１０のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。］で示される含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬等の生物活性物質及び機能性材料の原料として有用な含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
含フッ素有機化合物は、フッ素原子の持つ立体効果（ミミック効果）、電子的効果（ブロック効果）及び脂溶性効果により特異な生理活性や機能を発現することが知られており、医薬、農薬、機能性材料分野で幅広く用いられている化合物群である。
【０００３】
含フッ素有機化合物を合成する方法としては、合成原料としてフッ素原子を既に有している含フッ素ビルディングブロックを用いる方法が有効である。中でも含フッ素プロピオン酸誘導体は、種々の含フッ素有機化合物合成の原料として（非特許文献１および２）、更に含フッ素機能性材料の原料として用いられおり（非特許文献３）、有用な含フッ素ビルディングブロックである。従来、その含フッ素プロピオン酸誘導体は、１，１−ジフルオロエチレンから合成する方法（非特許文献４）やペルフルオロアルキルマロン酸誘導体から合成する方法（特許文献１）などが報告されているが、合成に多段階を要したり、高価な試薬の使用が必要であったり、反応の収率が低いという問題点があった。
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−１１５３７７号公報
【非特許文献１】Ｔ．Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．Ｎａｋａｉ，Ｎ．Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８４年、２５巻、ｐ．３９９１〜３９９４
【非特許文献２】Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｔ．Ｔａｋｅｋａｗａ，Ｋ．Ｍｏｒｉｔａ，Ｔ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｊ．Ｔ．Ｇｕｐｔｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７巻、ｐ．１８２９〜１８３２
【非特許文献３】Ａ．Ｌ．Ｈｅｎｎｅ，Ｃ．Ｊ．Ｆｏｘ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５１年、７３巻、ｐ．２３２３〜２３２５
【非特許文献４】Ｃ．Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｍ．Ｔｏｒｄｅｕｘ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．、１９８２年、２１巻、ｐ．９９〜１０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、医農薬等の生物活性物質及び機能性材料の原料として有用な含フッ素プロピオン酸誘導体を簡便にかつ経済的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、一般式（１）で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体を、一般式（２）で表される金属アルコキシドで処理することにより、一般式（３）で表される含フッ素プロピオン酸誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、下記の発明を提供する。
【０００８】
１．下記一般式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】
［上記一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。Ｘ１及びＸ２は同一または相異なってハロゲン原子を表す。］で示される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と、下記一般式（２）
【００１１】
【化５】
【００１２】
［上記一般式（２）中、Ｒ２は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す。ｎが１の場合、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎが２の場合、Ｍはアルカリ土類金属を表す。］で示される金属アルコキシドとを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【００１３】
【化６】
【００１４】
［上記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。］で示される含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法。
２．一般式（２）で示される化合物が、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドである前項１に記載の製造方法。
３．Ｘ１及びＸ２が同一または相異なって塩素原子または臭素原子である前項１または２に記載の製造方法。
４．Ｒ１がフッ素原子である前項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、医農薬あるいは機能性材料の製造原料として産業上極めて有用な含フッ素プロピオン酸誘導体を簡便かつ経済的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の製造方法における化学反応式を以下に示す。本発明は、下記一般式（１）で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と下記一般式（２）で表される金属アルコキシドと反応させることにより下記一般式（３）で表される含フッ素プロピオン酸誘導体を製造する方法である。
【００１７】
【化７】
【００１８】
上記反応式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。Ｒ１で表される置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状構造のいずれであってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等を例示することができる。
【００１９】
Ｒ１で表されるアルキル基は、反応に害を及ぼさない置換基で置換されていてもよい。当該置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基等を例示することができる。
【００２０】
Ｒ１で表されるアルキル基はフッ素原子で置換されているものが好ましい。当該フッ素原子で置換されたアルキル基として、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロイソブチル基、ペルフルオロ−ｓｅｃ−ブチル基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロデシル基、ペルフルオロシクロヘキシル基、ペルフルオロシクロヘキシルメチル基、ペルフルオロベンジル基等を例示することができる。
【００２１】
上記反応式中、Ｘ１及びＸ２は同一または相異なってハロゲン原子を表す。Ｘ１及びＸ２で表されるハロゲン原子として、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。収率が高い点で、塩素原子、臭素原子が好ましい。また、収率が高いＸ１及びＸ２の組み合わせ（Ｘ１、Ｘ２）として、（臭素原子、塩素原子）、（臭素原子、臭素原子）、（塩素原子、塩素原子）の組み合わせが好ましい。
【００２２】
上記一般式(１)で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体は、上記一般式（４）で表される３，３−ジフルオロ−２−ハロプロペン誘導体のハロゲン化反応により調製することができる。一般式（４）で表される３，３−ジフルオロ−２−ハロプロペン誘導体は一部市販されているが、市販されている３，３−ジフルオロプロペン誘導体のハロゲン化反応、続く脱離反応により容易に調製することができる。（Ａ．Ｌ．Ｈｅｎｎｅ，Ｍ．Ｎａｇｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５１年、７３巻、ｐ．１０４２〜１０４３）
【００２３】
上記反応式中、Ｒ２は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｒ２で表される置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状構造のいずれであってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等を例示することができ、収率が高い点でメチル基、エチル基が好ましい。また、該アルキル基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ２で表される置換されていてもよいフェニル基の置換基としては、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子等を例示することができる。
【００２５】
上記一般式（２）中、Ｍは金属を示す。一般式（２）において、ｎが１の場合、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎが２の場合、Ｍはアルカリ土類金属を表す。Ｍで表されるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等を例示することができ、収率が高い点でナトリウム、カリウムが好ましい。また、該アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム等を例示することができる。
【００２６】
一般式（２）で表される金属アルコキシドは一部市販されているが、対応するアルコールとナトリウムやカリウムなどの金属あるいは水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基との反応で容易に調製することができる。
【００２７】
本発明の製造方法において、上記一般式（２）で表される金属アルコキシドは、上記一般式(１)で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体に対して求核剤およびハロゲン化水素捕捉剤として働いており、該１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体に対して０．１〜２０倍モル量用いることにより、目的とする含フッ素プロピオン酸誘導体を製造することができるが、収率が高い点で３〜４倍モル量使用することが好ましい。
【００２８】
本発明の製造方法における反応は有機溶媒中で行うことが好ましい。該有機溶媒としては、反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ギ酸エチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等を例示でき、これら２種類以上を混合してもよい。
【００２９】
本発明の製造方法における反応は、−７８℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、収率が高い点で室温付近で実施することが好ましい。本発明の製造方法において、一般式（１）で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と下記一般式（２）で表される金属アルコキシドとの反応時間は温度、圧力、容量等によって異なるが、通常は滴下終了後瞬時〜３時間が好ましく、瞬時〜３０分がより好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法における後処理の方法としては、例えば、本発明の製造方法の反応液に水、塩酸等を添加することで反応を停止することができる。
【００３１】
本発明の製造方法の反応後の混合溶液から目的物である一般式（３）で表される含フッ素プロピオン酸誘導体を単離する方法は、特に限定されないが、例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、蒸留等の公知の方法を適宜適用して目的物を得ることができる。
【００３２】
本発明の製造方法により製造される含フッ素プロピオン酸誘導体の分子量は好ましくは１２４〜１５００、より好ましくは１２４〜７００である。
【００３３】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
５００ｍｌ容の２口フラスコにカリウムエトキシド（５．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液（２００ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（６．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製し、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルを無色液体として得た［２．０ｇ、収率７２％、沸点１０６℃］。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−６３．９
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：１５６
【００３６】
【化８】
【００３７】
実施例２
１００ｍｌ容の２口フラスコにカリウムエトキシド（３４９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１５ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（４３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびデカン（１７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率７５％］。
【００３８】
実施例３
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率７２％］。
【００３９】
【化９】
【００４０】
実施例４
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率５６％］。
【００４１】
実施例５
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のヘキサン懸濁液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率５２％］。
【００４２】
実施例６
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌し反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率５１％］。
【００４３】
実施例７
１００ｍｌ容の２口フラスコにカリウムエトキシド（３４９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１５ｍｌ）を入れ、２−ブロモ−２，３−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン（３０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびデカン（１７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに３０分間攪拌し反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率６５％］。
【００４４】
【化１０】
【００４５】
参考例１
５００ｍｌ容の２口フラスコに２−ブロモー３，３，３−トリフルオロプロペン（３０．６ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３００ｍｌ）を入れ、氷冷下で臭素（１０．８ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を室温下一晩攪拌した。その後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を反応溶液に加えて反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製し、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを無色液体として得た［４９．１ｇ、収量８４％、沸点７９−８１℃（８０ｍｍＨｇ）］。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１７（ｓ、２Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７３．３
ＭＳ（ＥＩ）：３３４（Ｍ＋２）、３３６（Ｍ＋４）
【００４７】
【化１１】
【００４８】
参考例２
３００ｍｌ容の２口フラスコに２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（５．０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を入れ、塩素ガス雰囲気下室温にて一晩攪拌した。その後１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を反応溶液に加えて反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製し、２−ブロモ−２，３−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロプロパンを無色液体として得た［３．８２ｇ、収率５４％、沸点１１２℃］。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１６（ｓ、２Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７５．１
ＭＳ（ＥＩ）：２４６（Ｍ＋２）
【００５０】
【化１２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬等の生物活性物質及び機能性材料の原料として有用な含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
含フッ素有機化合物は、フッ素原子の持つ立体効果（ミミック効果）、電子的効果（ブロック効果）及び脂溶性効果により特異な生理活性や機能を発現することが知られており、医薬、農薬、機能性材料分野で幅広く用いられている化合物群である。
【０００３】
含フッ素有機化合物を合成する方法としては、合成原料としてフッ素原子を既に有している含フッ素ビルディングブロックを用いる方法が有効である。中でも含フッ素プロピオン酸誘導体は、種々の含フッ素有機化合物合成の原料として（非特許文献１および２）、更に含フッ素機能性材料の原料として用いられおり（非特許文献３）、有用な含フッ素ビルディングブロックである。従来、その含フッ素プロピオン酸誘導体は、１，１−ジフルオロエチレンから合成する方法（非特許文献４）やペルフルオロアルキルマロン酸誘導体から合成する方法（特許文献１）などが報告されているが、合成に多段階を要したり、高価な試薬の使用が必要であったり、反応の収率が低いという問題点があった。
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−１１５３７７号公報
【非特許文献１】Ｔ．Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．Ｎａｋａｉ，Ｎ．Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８４年、２５巻、ｐ．３９９１〜３９９４
【非特許文献２】Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｔ．Ｔａｋｅｋａｗａ，Ｋ．Ｍｏｒｉｔａ，Ｔ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｊ．Ｔ．Ｇｕｐｔｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７巻、ｐ．１８２９〜１８３２
【非特許文献３】Ａ．Ｌ．Ｈｅｎｎｅ，Ｃ．Ｊ．Ｆｏｘ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５１年、７３巻、ｐ．２３２３〜２３２５
【非特許文献４】Ｃ．Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｍ．Ｔｏｒｄｅｕｘ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．、１９８２年、２１巻、ｐ．９９〜１０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、医農薬等の生物活性物質及び機能性材料の原料として有用な含フッ素プロピオン酸誘導体を簡便にかつ経済的に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、一般式（１）で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体を、一般式（２）で表される金属アルコキシドで処理することにより、一般式（３）で表される含フッ素プロピオン酸誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、下記の発明を提供する。
【０００８】
１．下記一般式（１）
【０００９】
【化４】
【００１０】
［上記一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。Ｘ１及びＸ２は同一または相異なってハロゲン原子を表す。］で示される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と、下記一般式（２）
【００１１】
【化５】
【００１２】
［上記一般式（２）中、Ｒ２は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す。ｎが１の場合、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎが２の場合、Ｍはアルカリ土類金属を表す。］で示される金属アルコキシドとを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【００１３】
【化６】
【００１４】
［上記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。］で示される含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法。
２．一般式（２）で示される化合物が、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドである前項１に記載の製造方法。
３．Ｘ１及びＸ２が同一または相異なって塩素原子または臭素原子である前項１または２に記載の製造方法。
４．Ｒ１がフッ素原子である前項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、医農薬あるいは機能性材料の製造原料として産業上極めて有用な含フッ素プロピオン酸誘導体を簡便かつ経済的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の製造方法における化学反応式を以下に示す。本発明は、下記一般式（１）で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と下記一般式（２）で表される金属アルコキシドと反応させることにより下記一般式（３）で表される含フッ素プロピオン酸誘導体を製造する方法である。
【００１７】
【化７】
【００１８】
上記反応式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。Ｒ１で表される置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状構造のいずれであってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等を例示することができる。
【００１９】
Ｒ１で表されるアルキル基は、反応に害を及ぼさない置換基で置換されていてもよい。当該置換基として、例えば、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基等を例示することができる。
【００２０】
Ｒ１で表されるアルキル基はフッ素原子で置換されているものが好ましい。当該フッ素原子で置換されたアルキル基として、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロイソブチル基、ペルフルオロ−ｓｅｃ−ブチル基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロデシル基、ペルフルオロシクロヘキシル基、ペルフルオロシクロヘキシルメチル基、ペルフルオロベンジル基等を例示することができる。
【００２１】
上記反応式中、Ｘ１及びＸ２は同一または相異なってハロゲン原子を表す。Ｘ１及びＸ２で表されるハロゲン原子として、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。収率が高い点で、塩素原子、臭素原子が好ましい。また、収率が高いＸ１及びＸ２の組み合わせ（Ｘ１、Ｘ２）として、（臭素原子、塩素原子）、（臭素原子、臭素原子）、（塩素原子、塩素原子）の組み合わせが好ましい。
【００２２】
上記一般式(１)で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体は、上記一般式（４）で表される３，３−ジフルオロ−２−ハロプロペン誘導体のハロゲン化反応により調製することができる。一般式（４）で表される３，３−ジフルオロ−２−ハロプロペン誘導体は一部市販されているが、市販されている３，３−ジフルオロプロペン誘導体のハロゲン化反応、続く脱離反応により容易に調製することができる。（Ａ．Ｌ．Ｈｅｎｎｅ，Ｍ．Ｎａｇｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５１年、７３巻、ｐ．１０４２〜１０４３）
【００２３】
上記反応式中、Ｒ２は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｒ２で表される置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状構造のいずれであってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等を例示することができ、収率が高い点でメチル基、エチル基が好ましい。また、該アルキル基はハロゲン原子等で置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ２で表される置換されていてもよいフェニル基の置換基としては、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子等を例示することができる。
【００２５】
上記一般式（２）中、Ｍは金属を示す。一般式（２）において、ｎが１の場合、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎが２の場合、Ｍはアルカリ土類金属を表す。Ｍで表されるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等を例示することができ、収率が高い点でナトリウム、カリウムが好ましい。また、該アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム等を例示することができる。
【００２６】
一般式（２）で表される金属アルコキシドは一部市販されているが、対応するアルコールとナトリウムやカリウムなどの金属あるいは水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基との反応で容易に調製することができる。
【００２７】
本発明の製造方法において、上記一般式（２）で表される金属アルコキシドは、上記一般式(１)で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体に対して求核剤およびハロゲン化水素捕捉剤として働いており、該１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体に対して０．１〜２０倍モル量用いることにより、目的とする含フッ素プロピオン酸誘導体を製造することができるが、収率が高い点で３〜４倍モル量使用することが好ましい。
【００２８】
本発明の製造方法における反応は有機溶媒中で行うことが好ましい。該有機溶媒としては、反応に害を及ぼさない有機溶媒であれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ギ酸エチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等を例示でき、これら２種類以上を混合してもよい。
【００２９】
本発明の製造方法における反応は、−７８℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、収率が高い点で室温付近で実施することが好ましい。本発明の製造方法において、一般式（１）で表される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と下記一般式（２）で表される金属アルコキシドとの反応時間は温度、圧力、容量等によって異なるが、通常は滴下終了後瞬時〜３時間が好ましく、瞬時〜３０分がより好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法における後処理の方法としては、例えば、本発明の製造方法の反応液に水、塩酸等を添加することで反応を停止することができる。
【００３１】
本発明の製造方法の反応後の混合溶液から目的物である一般式（３）で表される含フッ素プロピオン酸誘導体を単離する方法は、特に限定されないが、例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、蒸留等の公知の方法を適宜適用して目的物を得ることができる。
【００３２】
本発明の製造方法により製造される含フッ素プロピオン酸誘導体の分子量は好ましくは１２４〜１５００、より好ましくは１２４〜７００である。
【００３３】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
５００ｍｌ容の２口フラスコにカリウムエトキシド（５．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液（２００ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（６．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製し、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルを無色液体として得た［２．０ｇ、収率７２％、沸点１０６℃］。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−６３．９
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：１５６
【００３６】
【化８】
【００３７】
実施例２
１００ｍｌ容の２口フラスコにカリウムエトキシド（３４９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１５ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（４３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびデカン（１７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率７５％］。
【００３８】
実施例３
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率７２％］。
【００３９】
【化９】
【００４０】
実施例４
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率５６％］。
【００４１】
実施例５
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のヘキサン懸濁液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌して反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率５２％］。
【００４２】
実施例６
１０ｍｌ容の２口フラスコにナトリウムエトキシド（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を入れ、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびデカン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに室温下３０分間攪拌し反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率５１％］。
【００４３】
実施例７
１００ｍｌ容の２口フラスコにカリウムエトキシド（３４９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１５ｍｌ）を入れ、２−ブロモ−２，３−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン（３０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびデカン（１７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温下でゆっくり滴下し、１５分間攪拌した。その後、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を反応溶液に加え、さらに３０分間攪拌し反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製した。内部標準物質（デカン）を基準として、ＧＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸エチルが生成されていることを確認した［収率６５％］。
【００４４】
【化１０】
【００４５】
参考例１
５００ｍｌ容の２口フラスコに２−ブロモー３，３，３−トリフルオロプロペン（３０．６ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３００ｍｌ）を入れ、氷冷下で臭素（１０．８ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を室温下一晩攪拌した。その後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を反応溶液に加えて反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製し、２，２，３−トリブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを無色液体として得た［４９．１ｇ、収量８４％、沸点７９−８１℃（８０ｍｍＨｇ）］。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１７（ｓ、２Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７３．３
ＭＳ（ＥＩ）：３３４（Ｍ＋２）、３３６（Ｍ＋４）
【００４７】
【化１１】
【００４８】
参考例２
３００ｍｌ容の２口フラスコに２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（５．０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を入れ、塩素ガス雰囲気下室温にて一晩攪拌した。その後１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を反応溶液に加えて反応を停止させた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した残渣を蒸留により精製し、２−ブロモ−２，３−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロプロパンを無色液体として得た［３．８２ｇ、収率５４％、沸点１１２℃］。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１６（ｓ、２Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７５．１
ＭＳ（ＥＩ）：２４６（Ｍ＋２）
【００５０】
【化１２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
［上記一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。Ｘ１及びＸ２は同一または相異なってハロゲン原子を表す。］で示される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と、下記一般式（２）
【化２】
［上記一般式（２）中、Ｒ２は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す。ｎが１の場合、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎが２の場合、Ｍはアルカリ土類金属を表す。］で示される金属アルコキシドとを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【化３】
［上記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。］で示される含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（２）で示される化合物が、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２が同一または相異なって塩素原子または臭素原子である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がフッ素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
［上記一般式（１）中、Ｒ１は水素原子、フッ素原子または置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。Ｘ１及びＸ２は同一または相異なってハロゲン原子を表す。］で示される１，１−ジフルオロ−２，２，３−トリハロプロパン誘導体と、下記一般式（２）
【化２】
［上記一般式（２）中、Ｒ２は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す。ｎが１の場合、Ｍはアルカリ金属を表し、ｎが２の場合、Ｍはアルカリ土類金属を表す。］で示される金属アルコキシドとを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【化３】
［上記一般式（３）中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。］で示される含フッ素プロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（２）で示される化合物が、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２が同一または相異なって塩素原子または臭素原子である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がフッ素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００８−１９２１３（Ｐ２００８−１９２１３Ａ）
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１９２８２８（Ｐ２００６−１９２８２８）
【出願日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【出願人】（５９１１８０３５８）東ソ−・エフテック株式会社 (91)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（０００１７３７６２）財団法人相模中央化学研究所 (151)
【出願人】（５９１１８０３５８）東ソ−・エフテック株式会社 (91)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]