含窒素二環性化合物
【課題】臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患等の治療薬又は予防薬として有効な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその塩［式中、Ｘ1は、ＣＲ7又は窒素原子を表し、Ｘ2は、ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｘ3及びＸ4は、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−等を表す）等を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル等を表し、Ｒ5は、水素原子又は−ＮＨＲ10を表し、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'を表し、Ｒ8は、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル又は飽和脂肪族へテロ環を表し、Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ10及びＲ10'は、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル等を表す］。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその塩［式中、Ｘ1は、ＣＲ7又は窒素原子を表し、Ｘ2は、ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｘ3及びＸ4は、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−等を表す）等を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル等を表し、Ｒ5は、水素原子又は−ＮＨＲ10を表し、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'を表し、Ｒ8は、水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル又は飽和脂肪族へテロ環を表し、Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ10及びＲ10'は、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル等を表す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、特に自己免疫疾患に対する治療薬として有用な含窒素二環性化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは免疫系細胞の分化、増殖など多様な生理作用に重要な役割を担っている因子である。サイトカインはそれぞれの受容体を介して細胞内にシグナルを伝達し、このシグナル伝達過程には非受容体型プロテインキナーゼであるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）が関わっている。サイトカインが受容体に結合すると、ＪＡＫは受容体と会合し活性化され、引き続き転写因子であるＳＴＡＴをリン酸化しＳＴＡＴは活性化する。活性化したＳＴＡＴは細胞質から核に移行し、特異的ＤＮＡ部位に結合し、遺伝子の転写を制御する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系は、正常な免疫反応のみならず、自己免疫疾患、アレルギー、喘息などの多くの異常な免疫反応や、白血病、リンパ腫などの悪性腫瘍において関与することが示されている。従ってＪＡＫを阻害すること、すなわちＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害することは、上記疾患における治療法となることが示唆されている（例えば、Oncogene, 19, 2645 (2000)）。
【０００３】
現在までに、ＪＡＫファミリーとして、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の４つが報告されている。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２の発現が広範囲にわたっているのに対し、ＪＡＫ３は主に血球系細胞に発現している。また、ＪＡＫ３は、インターロイキン（以下、ＩＬと略す）−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１の受容体として共通に使用されるγ鎖に会合することにより、これらのサイトカインのシグナル伝達に関わることから、リンパ球活性化における役割が示唆されている。
【０００４】
一方、臓器移植時における拒絶反応の予防や治療、関節リウマチや乾癬などの自己免疫疾患の治療などにおいて、免疫系機能の調節は重要なアプローチとなる。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞を欠損する免疫不全症状を示し、ＪＡＫ３がＢリンパ球、Ｔリンパ球の成熟だけではなく、Ｔリンパ球の機能維持に関与することも示唆されている（例えば、Science, 270, 794 (1995)）。また、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を呈する患者においては、ＪＡＫ３が会合するγ鎖の遺伝子異常が認められ、ＪＡＫ３を介するシグナル伝達経路の欠損に起因するものと示唆されている（例えば、Science, 270, 797 (1995)）。以上のことは、ＪＡＫ３を阻害することによる免疫機能の制御が、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患などＴ細胞増殖性疾患における治療に有用であることが見込まれる（例えば、Trends in Pharmacological Sciences, 25, 558 (2004)）。
【０００５】
さらに、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖や生存が、ＪＡＫ３及びγ鎖シグナル伝達経路に依存すること（例えば、Blood,96,2172(2000)）、成
人Ｔ細胞白血病、リンパ腫において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系の活性化が白血病細胞の複製に関与していることが報告され（例えば、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 13897 (1997)）、ＪＡＫ３の阻害がアレルギー性疾患、悪性腫瘍においても有効であることが示唆されている。
現在までにＪＡＫ３阻害作用を有する化合物が複数報告されている。例えば、特許文献１には、下記一般式で表されるプリン誘導体が記載されている。
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｑ1及びＱ2は、同一又は異なって、ＣＸ1、ＣＸ2及び窒素から選択される基であり、
Ｑ3は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、水素、シアノ、ハロ等から選ばれる基であり、
Ｖ1及びＶ2は、同一又は異なって、ＣＨ及びＮから選ばれる基であり、
Ｒ1は、水素、メチルから選ばれる基であり、
ｙは、０又は、１、２，３から選ばれる整数であり、
Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素及び（Ｃ1-6）アルキルで構成される（ＣＲ2Ｒ3）が成立する基から選ばれる基であり、
Ｒ4は、アルキル、へテロ環、アリール等から選ばれる基である。）
【０００８】
該化合物は、プリン環の２位に結合している２環性ヘテロアリールの構造が異なり、また、２種の２環性ヘテロアリールが炭素原子−窒素原子で結合している構造が、後記式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは異なる。
【０００９】
また、非特許文献１においてピロロピリミジン誘導体が、特許文献２及び非特許文献２においてピリミジン誘導体がＪＡＫ３阻害活性を持つことが記載されている。しかしながら、いずれの文献においても、後記式（Ｉ）で表される構造的特徴を有する本発明の化合物は開示されていない。
【００１０】
特許文献３には、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害活性を有する下記一般式で表されるイミダゾピリジン骨格を有する化合物が記載されている。
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中のＸは、Ｃ0-6アルキル−Ｕ−Ｃ0-6アルキル、（Ｃ2-6アルケニル）0-1−Ｕ−（Ｃ2-6アルケニル）0-1等であり、ここにおいて、Ｕは、ＣＯ又はＣ（ＯＲ5）Ｒ6であり、
環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル又はピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イルであり、
環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員へテロ芳香族環であり、
環Ｃは、フェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員へテロ芳香族環であり、
環Ｄは、フェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員へテロ芳香族環等であり、
ｎは１，２又は３であり、
Ｒ1は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ等であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、環炭素に付いており、そして独立して水素、ハロ、ニトロ等であり、
Ｒ5は、水素、フルオロメチル、アルキル等であり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル等であり、
ｍ、ｐ及びｑは１，２，３，４又は５である。）
【００１３】
該化合物は、Ｂの５又は６員環へテロ芳香族環にＮＨを介して環Ｃが直結し、加えてＸを介してさらに環Ｄを持つという構造が、後記式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００６／１０８１０３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０９８５０７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／０６５９７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett. ,17,1250(2007)
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett. ,16,5633(2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患など種々の免疫性疾患の治療、改善、予防剤として有効な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、ＪＡＫ阻害作用、特にＪＡＫ３阻害作用を有する化合物に関して鋭意検討した結果、後記式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩が、医薬として適応可能な免疫抑制剤、自己免疫疾患の治療薬又は予防薬であることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
【００１８】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
【００２０】
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ7又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、ＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｘ3及びＸ4は、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）を表すか、
又は、Ｘ3は水素原子を表し、Ｘ4は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12若しくは−ＮＨＣＯ−Ｒ13を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ5は、水素原子又は−ＮＨＲ10を表し、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'を表し、
Ｒ8は、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリールは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル、シアノ及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）；又はＣ1-6アルキルで置換されてもよい飽和脂肪族へテロ環を表し、
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12を表し、
Ｒ10及びＲ10'は、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ11は、水素原子又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル（ここにおいて、該アルキルは、水酸基、シアノ、アリール、飽和脂肪族へテロ環、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノからなる群から選択される基で置換されてもよい）を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
上記定義において、Ｘ3が水素原子のとき又はＲ5が−ＮＨＲ10のとき、Ｘ2は窒素原子である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項２］Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6がＲ10'であるか、又はＲ5が−ＮＨＲ10であり、Ｒ6が水素原子若しくはＣ1-6アルキルである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項３］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）であるか、
又は、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13であり、Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項４］Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；及びシアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項５］Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；及びシアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項６］Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル及びフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項７］Ｒ8が、水素原子；又はフッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環及びＣ3-8シクロアルキル、（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項８］Ｒ8が、水素原子；又は水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、（ここにおいて、該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びカルボキシルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項９］Ｒ8が、水素原子；又は水酸基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項１０］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
［項１１］Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル又はカルボキシルである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項１３］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−又は−ＣＳＮＲ8−である）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
［項１４］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項１５］Ｘ2が、ＣＨである、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
［項１６］Ｘ2が、窒素原子である、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
［項１７］Ｘ1が、ＣＲ7である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
［項１８］Ｘ1が、窒素原子である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
［項１９］Ｒ9が、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12である、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３８】
［項２０］Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7が、各々水素原子である、
項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３９】
［項２１］項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００４０】
［項２２］項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患に対する治療薬又は予防薬。
【００４１】
［項２３］項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患、悪性腫瘍等の治療薬又は予防薬。
【発明の効果】
【００４２】
本発明によって、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患、悪性腫瘍等の治療薬又は予防薬として有用な含窒素二環性化合物又はそれらの製薬学上許容される塩を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００４４】
また、式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合により２個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。なお、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００４６】
本発明の化合物（Ｉ）におけるＸ3及びＸ4の定義は、以下のとおりである。
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＯＮＲ8−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−１）で表される化合物を意味する。
【００４７】
【化４】
【００４８】
また、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＳＮＲ8−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−２）で表される化合物を意味する。
【００４９】
【化５】
【００５０】
また、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−３）で表される化合物を意味する。
【００５１】
【化６】
【００５２】
また、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＨ＝ＣＨ −である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−４）で表される化合物を意味する。
【００５３】
【化７】
【００５４】
また、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13であり、Ｘ2が窒素原子である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−５）で表される化合物を意味する。
【００５５】
【化８】
【００５６】
「アルキル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルキルが挙げられる。「Ｃ1-6アルキル」とは炭素原子数が１〜６の基を意味する。その具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００５７】
「シクロアルキル」としては、例えば単環シクロアルキル又は架橋された炭素環が挙げられる。例えば、「Ｃ3-8シクロアルキル」又は「Ｃ3-10シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８又は３〜１０の飽和炭化水素をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ3-8シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が、「Ｃ3-10シクロアルキル」の場合には、前記に加えて、ノニル、デカニル、アダマンチル、ノルボルネル等が挙げられる。また、上記シクロアルキルにアリールが縮環して、二環性化合物を形成した場合も、「シクロアルキル」に含まれる。その具体例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、２，３-ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等が挙げられる。また、本発明におけるシクロアルキルは、１個のオキソ体を含み得る。その具体例としては、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル等が挙げられる。
【００５８】
「アルコキシ」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルコキシが挙げられる。「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−エチルブトキシ等が挙げられる。
【００５９】
「アルカノイルアミノ」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノが挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイルアミノ」とは、水素原子、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素が結合しているカルボニル（総炭素数１〜６）が結合しているアミノ基を意味する。具体的には例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等が挙げられる。
【００６０】
「アルコキカルボニル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ1-6アルコキカルボニル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭化水素が結合している炭素数１〜６のアルコキシにカルボニルが結合している基を意味する。具体的には例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキサオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６１】
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル等が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」としては、１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環若しくは２環の５〜１０員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５〜７員環の芳香族複素環、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンズイミダゾリル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する２環の９〜１０員環の芳香族複素環が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリルが挙げられる。
【００６３】
「飽和脂肪族ヘテロ環」としては、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５〜８員の飽和脂肪族ヘテロ環、７〜９員のビシクロ飽和脂肪族ヘテロ環及び単環飽和脂肪族へテロ環にアリール又はヘテロアリールが縮環した二環性へテロ環が挙げられる。
単環の５〜８員の飽和脂肪族ヘテロ環の具体例としては、例えばテトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリジン、チアゾリジン又はオキサゾリジン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５員の飽和ヘテロ環、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン又はジオキサン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の６員の飽和ヘテロ環、アゼパン又はオキセパン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の７員の飽和ヘテロ環等が挙げられる。
７〜９員のビシクロ飽和脂肪族ヘテロ環の具体例としては、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン又は８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する７〜９員のビシクロ飽和ヘテロ環が挙げられる。
また、単環飽和脂肪族へテロ環にアリール又はヘテロアリールが縮環した二環性へテロ環の具体例としては、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリン、クロマン、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ベンズアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン等が挙げられる。
好ましい飽和脂肪族へテロ環としては、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセパン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、クロマン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル」とは、Ｃ1-6アルキルの１個の水素原子がＣ3-8シクロアルキルで置き換わった基を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００６５】
前記、「Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル」と同様に、「アリール−Ｃ1-6アルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル」は、Ｃ1-6アルキルの１個の水素原子が上記アリール又はヘテロアリールで置き換わった基を意味する。また、「−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル」、「−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル」又は「−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル」は、Ｃ1-6アルキルが各スペーサーを介して結合している各基を意味する。
【００６６】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物におけるＸ1〜Ｘ4、Ｒ1〜Ｒ13及びｎの好ましい基は、以下のとおりである。
【００６８】
Ｘ1としては、ＣＲ7又は窒素原子が挙げられるが、好ましくは、ＣＲ7である。Ｘ2としては、ＣＨ又は窒素原子が挙げられるが、好ましくは、窒素原子である。
【００６９】
Ｘ3及びＸ4が互いに結合している場合、−Ｘ3----Ｘ4−として、−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられるが、好ましくは、−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−又は−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−である。さらに好ましくは、−ＣＯＮＲ8−又は−ＣＳＮＲ8−であり、特に好ましくは、−ＣＯＮＲ8−である。Ｘ3及びＸ4が互いに結合せずに、Ｘ3は水素原子を表す場合、Ｘ4としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13が挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12である。さらに好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はカルボキシルであり、特に好ましくは、水素原子、メチル又はカルボキシルである。
【００７０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4としては、各々水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。
【００７１】
Ｒ5としては、水素原子又は−ＮＨＲ10が挙げられ、Ｒ6としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'が挙げられるが、Ｒ6がＲ10'のときは、Ｒ5は水素原子が好ましく、Ｒ5が−ＮＨＲ10のときは、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキルが好ましい。Ｒ5が−ＮＨＲ10のとき、Ｒ6のより好ましい基は水素原子、メチル又はエチルであり、さらに好ましい基は水素原子である。
【００７２】
Ｒ7としては、各々水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが挙げられ、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノである。
【００７３】
Ｒ8としては、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリールは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル、シアノ及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）；又はＣ1-6アルキルで置換されてもよい飽和脂肪族へテロ環が挙げられる。好ましくは、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。さらに好ましくは、水素原子；水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。特に好ましくは、水素原子；水酸基、Ｃ1-6アルコキシ及び−ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいメチル又はエチルである。
【００７４】
Ｒ9としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12が挙げられるが、好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12である。さらに好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＨＲ11であり、特に好ましくは、水素原子、メチル又はエチルである。
【００７５】
Ｒ10及びＲ10'としては、各々Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。
【００７６】
Ｒ10及びＲ10'の各基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｒ13又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12が挙げられる。好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12が挙げられ、より好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシが挙げられ、特に好ましくは、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル又はメトキシが挙げられる。
【００７７】
Ｒ11としては、水素原子又はＣ1-6アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子、メチル又はエチルである。
【００７８】
Ｒ12及びＲ13としては、水素原子又はＣ1-6アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子、メチル又はエチルである。
【００７９】
ｎとしては、０、１又は２が挙げられ、好ましくは、０又は２が挙げられ、特に好ましくは、０が挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物におけるＸ1〜Ｘ4、Ｒ1〜Ｒ13及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。Ｘ1としては、ＣＲ7が好ましい；Ｘ3及びＸ4としては、互いに結合し、−Ｘ3----Ｘ4−が−ＣＯＮＲ8−若しくは−ＣＳＮＲ8−の構造、又は互いに結合せず、Ｘ3が水素、Ｘ4が水素、メチル若しくはカルボキシルの構造が好ましい；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4としては、水素原子が好ましい；Ｒ5としては、水素原子が好ましい；Ｒ6としては、Ｒ10'が好ましい；Ｒ7としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノが好ましい；Ｒ8としては、水素原子；又は水酸基、Ｃ1-6アルコキシ及び−ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいメチル若しくはエチルが好ましい；Ｒ9としては、水素原子、メチル又はエチルが好ましい；Ｒ10及びＲ10'としては、Ｃ3-8シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが好ましく、Ｒ10及びＲ10'の各基の置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル又はメトキシが好ましい；Ｒ11としては、水素原子、メチル又はエチルが好ましい；Ｒ12及びＲ13としては、水素原子、メチル又はエチルが好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。
【００８１】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、塩を形成し得るに十分な塩基性度または酸性度を有する場合の式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩を意味し、例えば無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物にカルボキシル基等の酸性官能基が存在する場合は、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジン又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基との塩、アルカリ金属（ナトリウム又はカリウム等）又はアルカリ土類金属（カルシウム又はバリウム等）等の無機塩基との塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、それらの水和物等の溶媒和物の形態をとってもよい。
【００８２】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ3：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ：メタンスルホニルオキシ、ＯＴｓ：トルエンスルホニルオキシ、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ
【００８３】
［製造法１］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＯＮＲ8−である化合物［下記式（Ｉ−１ａ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００８４】
【化９】
【００８５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｘ1及びＸ2は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1'及びＡ1''は、各々独立してフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり、Ｍは、スズ、ホウ素又は亜鉛のクロスカップリング反応で用いられる金属である。）
【００８６】
［工程１］
塩基の存在あるいは非存在下、化合物（１−１）と化合物（１−２）とを反応させることで、化合物（１−３）が製造される。化合物（１−２）の使用量としては、化合物（１−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択でき、好ましくは−７８〜５０℃の範囲で行われる。
【００８７】
［工程２］
化合物（１−３）と化合物（１−４）とを反応させることで、化合物（１−５）が製造される。反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、触媒量の遷移金属と配位子を用いた通常のカップリング反応条件に従って実施することができる。例えば、Ｍがホウ素である場合は通常のＳｕｚｕｋｉカップリングの条件、Ｍがスズの場合は通常のＳｔｉｌｌｅカップリングの条件、Ｍが亜鉛の場合は通常のＮｅｇｉｓｈｉカップリングの条件が挙げられる(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, A Wiley-Interscience Publication(2002)、Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442, (2005))。具体
的には、遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）、ニッケル触媒（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）等の添加剤を用いてもよい。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。必要に応じマイクロ波を利用してもよい。
【００８８】
［工程３］
化合物（１−６）は、化合物（１−５）のニトロ基を還元することで製造される。還元法として、水素源（水素ガス、ギ酸アンモニウム等）と触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等）を用いた接触還元法、鉄／酢酸、三塩化チタン水溶液、塩化スズ（ＩＩ）、ハイドロサルファイトナトリウムを用いる方法等が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ等）、非プロトン性極性溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル等）、酸（酢酸等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜１５０℃の範囲から選択することができる。
【００８９】
［工程４］
化合物（１−７）は、塩基の存在下あるいは非存在下、不活性溶媒中、化合物（１−６）をカルボニル化反応させることにより製造される。カルボニル化試薬としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等が用いられる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【００９０】
［工程５］
化合物（Ｉ−１ａ）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−７）と化合物（１−８）を反応させることにより製造される。化合物（１−８）の使用量としては、化合物（１−７）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−７）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【００９１】
［製造法２］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＯＮＲ8−であり、Ｒ5が−ＮＨＲ10であり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−１ｂ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００９２】
【化１０】
【００９３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10及びＸ1は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1' 、Ａ1''及びＭは製造法１と同義であり、Ａ2は、塩素原子、臭素原子又はヨウ
素原子である。）
【００９４】
［工程１］
化合物（２−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２−１）と化合物（２−２）を反応させることにより製造される。化合物（２−２）の使用量としては、化合物（２−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（２−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。位置異性体も生成するが、通常は所望の化合物（２−３）が主生成物として得られる。
【００９５】
［工程２］
塩基の存在あるいは非存在下、化合物（２−３）と化合物（２−４）とを反応させることで、化合物（２−５）が製造される。化合物（２−４）の使用量としては、化合物（２−３）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（２−３）に対して通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択でき、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波の利用、あるいは密封条件で行ってもよい。
【００９６】
［工程３］
化合物（２−５）に塩基の存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（２−６）が製造される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、塩素系溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば有機リチウム（ブチルリチウム、メチルリチウム等）、酢酸アルカリ金属（酢酸ナトリウム等）、アルカリ金属アミド（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド等）が挙げられ、塩基の使用量としては、化合物（２−５）に対して通常１〜２０当量の範囲から選択される。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択され、好ましくは−７８〜５０℃の範囲で行われる。
【００９７】
［工程４］
酸又は塩基存在下、化合物（２−６）を加水分解することにより、化合物（２−７）が製造される。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）が挙げられる。溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。
【００９８】
［工程５］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（２−７）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−１ｂ）は製造される。
【００９９】
［製造法３］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＳＮＨ−である化合物［下記式（Ｉ−２）の化合物］及び−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−であり、Ｒ9が−Ｓ−Ｃ1-6アルキルである化合物［下記式（Ｉ−３ａ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1及びＸ2は項１と同義であり、Ａ1''は製造法１と同義であり、Ｒ13は、Ｃ1-6アルキルである。）
【０１０２】
［工程１］
製造法１で製造される化合物（１−６）に対して、製造法１記載の工程４と同様の方法でチオカルボニル化試薬を反応させることによって、化合物（Ｉ−２）が製造される。チオカルボニル化試薬としては、例えば、１，１―チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン等が挙げられる。
【０１０３】
［工程２］
化合物（Ｉ−３ａ）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−２）と化合物（３−１）を反応させることにより製造される。化合物（３−１）の使用量としては、化合物（Ｉ−２）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（Ｉ−２）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【０１０４】
［製造法４］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−である化合物［下記式（Ｉ−３ｂ）及び（Ｉ−３ｃ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１０５】
【化１２】
【０１０６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、Ｘ1及びＸ2は、項１と同義であり、Ｒ14は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ94は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、Ａ3は、塩素原子、水酸基又はＮＨ2である。）
【０１０７】
［工程１］
製造法１で製造される化合物（１−６）を塩基あるいは酸の存在下あるいは非存在下、オルトカルボン酸トリアルキル（４−１）又は酸クロリド（４−２）等と反応させることで、化合物（Ｉ−３ｂ）を製造することができる。化合物（４−１）及び化合物（４−２）の使用量としては、化合物（１−６）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。塩基としては、例えば有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸、又は酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、無溶媒で反応を行ってもよい。反応温度としては、通常−７８〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜２００℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波を利用してもよい。
【０１０８】
［工程２］
化合物（１−６）に対して、化合物（４−３）を反応させることで、化合物（Ｉ−３ｃ）を製造することができる。化合物（４−３）の使用量としては、化合物（１−６）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、必要に応じ、縮合剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド、ＢＯＰ等のホスホニウム塩、ＨＢＴＵ等のグアニジウム塩等）、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）、塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）を用いてもよい。反応温度としては、通常−７８〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜２００℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波を利用してもよい。
【０１０９】
［製造法５］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−であり、Ｒ5がＮＨＲ10であり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−３ｄ）及び（Ｉ−３ｅ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１１０】
【化１３】
【０１１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10及びＸ1は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1' 、Ａ1''及びＭは製造法１と同義であり、Ａ1'''は、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり、Ｐ1は、例えば２−テトラヒドロピラニル基などの保護基である。）
［工程１］
製造法２記載の工程１と同様の方法によって、化合物（５−１）と化合物（２−１）から、化合物（５−２）が製造される。
［工程２］
製造法２記載の工程２と同様の方法によって、化合物（５−２）と化合物（２−４）から、化合物（５−３）が製造される。
［工程３］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（５−３）と化合物（１−４）から、化合物（５−４）が製造される。
［工程４］
例えば、文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.))に示されている一般的な脱保護条件を用いることにより、化合物（５−４）から、化合物（Ｉ−３ｄ）が製造される。
［工程５］
製造法２記載の工程１と同様の方法によって、化合物（Ｉ−３ｄ）と化合物（２−２）から、化合物（Ｉ−３ｅ）が製造される。
［工程６］
化合物（Ｉ−３ｅ）は、製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（１−４）と製造法２の工程１及び工程２と同様の方法によって製造される化合物（５−５）とから製造することもできる。
【０１１２】
［製造法６］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物［下記式（Ｉ−４）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【化１４】
【０１１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1及びＸ2は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1' 、Ａ1''、Ａ1'''及びＭは製造法５と同義であり、Ｒ14は製造法４と同義である。）
【０１１４】
［工程１］
化合物（６−１）を、アンモニアと反応させることにより、化合物（６−２）は製造される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【０１１５】
［工程２］
化合物（６−２）と化合物（６−３）から製造法１記載の工程２と同様の方法でカップリング体を得、引き続いて加熱することにより、化合物（６−４）は製造される。溶媒としては、例えば、酸性溶媒（酢酸等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。
【０１１６】
［工程３］
製造法２記載の工程１と同様の方法によって、化合物（６−４）と化合物（２−２）から、化合物（６−５）は製造される。
［工程４］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（６−５）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−４）は製造される。
【０１１７】
［製造法７］
式（Ｉ）中、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−５ａ）の化合物］、及び、式（Ｉ）中、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4がＣ1-6アルキルであり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−５ｂ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸ1は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1'及びＭは製造法１と同義であり、Ｘ41は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は脱離基（ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等）であり、Ｘ42は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり、Ｘ43は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｍ’は、スズ、ホウ素又は亜鉛のクロスカップリン
グ反応で用いられる金属である。）
【０１２０】
［工程１］
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、化合物（７−１）と化合物（１−２）から、化合物（７−２）は製造される。
［工程２］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、Ｘ41が脱離基以外の基である化合物（７−２）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−５ａ）は製造される。
［工程３］
化合物（７−４）は、Ｘ41がハロゲン原子又は脱離基である化合物（７−２）に対する化合物（７−３）を用いたアルキル基のカップリング反応により製造される。製造方法は、製造法１記載の工程２と同様の方法が用いられる。
［工程４］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（７−４）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−５ｂ）は製造される。
【０１２１】
製造法１〜７で用いられるイミダゾピリジン環を含む原料化合物（１−４）は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１２２】
【化１６】
【０１２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は項１と同義であり、Ｍ及びＡ1''は製造法１と同義であり、Ａ2は製造法２と同義である。）
【０１２４】
［工程１］
化合物（８−３）は、公知化合物であるか、又は公知の方法により得られる化合物である（８−１）と化合物（８−２）を、塩基の存在下あるいは非存在下、反応させることで製造される。化合物（８−２）の使用量としては、化合物（８−１）に対して、通常１当量〜過剰量用いられる。溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（エタノール、メタノール等）、水、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基を使用する場合、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が用いられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。
【０１２５】
［工程２］
化合物（８−３）とハロゲン化剤とを反応させることで、化合物（８−４）が得られる。ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量としては、化合物（８−３）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、塩素系溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【０１２６】
［工程３］
化合物（８−４）に不活性溶媒中、有機金属試薬を反応させ、金属−ハロゲン交換を行った後、第２の金属試薬とトランスメタル化を行うことで、化合物（１−４）は製造される。有機金属試薬としては、例えば、有機マグネシウム試薬（イソプロピルマグネシウクロリド等）、有機リチウム試薬（ブチルリチウム、メチルリチウム等）が挙げられ、第２の金属試薬としては、例えば、有機スズ試薬（塩化トリブチルスズ等）、ホウ素試薬（ホウ酸トリメチル等）、亜鉛試薬（臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等）が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）が挙げられる。反応温度としては、通常、−１００〜１００℃の範囲から選択することができ、好ましくは−７８〜５０℃の範囲が挙げられる。
また、化合物（８−４）に不活性溶媒中、活性化金属を作用させ、化合物（１−４）を調整することも可能である。活性化金属としては、例えば、活性化亜鉛（Ｒｉｅｋｅ亜鉛等）が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）が挙げられ、反応温度としては、通常、−７８℃〜１００℃の範囲から選択することができ、好ましくは０℃〜１００℃の範囲が挙げられる。
さらに別の製造法として、塩基の存在下あるいは非存在下、遷移金属触媒存在下、化合物（８−４）と金属試薬を反応させることで化合物（１−４）を製造することができる。遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）等の添加剤を用いてもよい。金属試薬としては、例えば、スズ試薬（ヘキサブチルジスタナン等）、ホウ素試薬（ビス（ピナコレート）ジボラン等）が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは５０〜１５０℃の範囲が挙げられる。
【０１２７】
以上の反応において、必要に応じて各々の化合物の官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A
Wiley-Interscience Publication(1999)等）が使用できる。
また、以上の反応において使用した原料や試薬などは、特に断りのない限り、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。
【０１２８】
上記の製造方法に従って製造された化合物（Ｉ）は、異性体の混合物として得られることがある。その場合には、実施例化合物又は中間の原料化合物で、例えばクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。
【０１２９】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール又はアセトン等の溶媒中で、化合物（Ｉ）を塩酸、クエン酸又はメタンスルホン酸等の製薬学的に許容される酸と混合することで得ることができる。化合物（Ｉ）にカルボン酸などの酸性官能基が存在する場合は、化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、水、メタノール又はエタノール等の溶媒中で、化合物（Ｉ）を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム等の製薬学的に許容される塩基と混合することで得ることができる。
【０１３０】
本発明化合物は、ＪＡＫ阻害作用があるため、用途として、好ましくないサイトカインシグナルに起因する、例えば以下の疾患等に対する治療薬又は予防薬として用いることができる。臓器や組織の移植に伴う拒絶反応；骨髄移植後の対宿主性移植片反応；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（強皮症）、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入性筋炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎等の血管炎症候群、混合性結合組織病、ベーチェット病、シェーグレン症候群、橋本病、パセドウ病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎等の自己免疫疾患やリウマチ性疾患；アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎（湿疹）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、食物アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性接触皮膚炎、細胞媒介過敏症、過敏性肺炎等のアレルギー性疾患や炎症性疾患；エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、などのウイルス性疾患；白血病、リンパ腫、前立腺癌、多発性骨髄種、肝細胞癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、神経膠芽腫等の癌疾患が挙げられる。
【０１３１】
本発明化合物は、経口又は非経口（筋肉内、静脈内、皮下、経皮、鼻腔内、坐剤、点眼、脳内投与）により投与することができる。投与剤型としては、一般に許容される剤型が挙げられ、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、サスペンジョン剤、液剤等の注射剤、エマルジョン剤、直腸坐剤、経皮剤（軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等）等が挙げられる。
【０１３２】
製剤化の際は、通常の担体又は希釈剤を用い、常法により製造することができる。錠剤等の固形製剤は、活性化合物と、製剤上許容される通常の担体又は賦形剤（乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコラートナトリウム等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等）又は保存剤等とを混合して製造することができる。液剤、サスペンジョン剤等の非経口剤を調製する場合は、活性化合物を、水、生理食塩水、油、デキストロース溶液等の生理学的に許容される担体又は希釈剤に溶解又は懸濁させることで調製でき、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、浸透圧調製剤等の補助剤を添加することもできる。
【０１３３】
本発明化合物の投与量及び投与回数は、一般に、投与経路、症状の程度、体重等によって異なる。本発明化合物は、通常、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇ）においては、約０．１ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与される。また、２日〜１週間に一回の投与も可能である。
【実施例】
【０１３４】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１３５】
明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びｂｒはなだらかを意味する。
【０１３６】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで、保持時間をＴ（ｍｉｎ）で示す。
MS detector:Waters micromass ZQ
HPLC:Waters2790 separations module
カラム：Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；水
Ｂ液；アセトニトリル
Ｃ液；２％ギ酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ 時間（分） Ａ液 ： Ｂ液 ： Ｃ液
1 0.0 -0.1 95 : 2 : 3
2 0.1 -3.1 95 : 2 : 3 → 1 : 96 : 3
3 3.1 -3.5 1 : 96 : 3
【０１３７】
参考例１
３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（１） ６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−メチルピリジン（１．００ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）に、エタノール（１０ｍＬ）及び４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．７０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１→クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（１．２２ｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=9.4 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=9.4 Hz), 2.31 (s, 3H). LC/MS:T=0.31, m/z=133(M+H)+.
【０１３８】
（２） ３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、１−ブロモこはく酸イミド（６７０ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製し、表題化合物（７４４ｍｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=1.6, 9.2 Hz), 2.39 (s, 3H).
【０１３９】
参考例２
３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（１） ６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
参考例１−（１）と同様の方法で、２−アミノ−５−フルオロピリジンから合成した。
LC/MS:T=0.29, m/z=137(M+H)+.
【０１４０】
（２） ３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
参考例１−（２）と同様の方法で、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07-8.08 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (ddd, 1H, J=0.6, 5.0, 9.8 Hz), 7.17 (ddd, 1H, J=2.4, 7.9, 9.8 Hz).
【０１４１】
参考例３
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
（１） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
参考例１−（１）と同様の方法で、２−アミノ−５−シアノピリジンから合成した。
LC/MS:T=0.29, m/z=144(M+H)+.
【０１４２】
（２） ３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
参考例１−（２）と同様の方法で、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルから合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (dd, 1H, J=1.0, 1.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd,
1H, J=1.0, 9.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=1.6, 9.4 Hz).
【０１４３】
参考例４
２−（４−アミノフェノキシ）アセタミド
（１） ２−（４−ニトロフェノキシ）アセタミド
４−ニトロフェノール（３．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）に、アセトン（４０ｍＬ）、炭酸カリウム（６．００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセタミド（３．００ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、続いて５０℃で９時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１）を加え、固体を濾取することにより、表題化合物（３．２８ｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.66 (brs, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.14 (d, 2H, J=9.3 Hz), 4.62 (s, 2H).
【０１４４】
（２） ２−（４−アミノフェノキシ）アセタミド
２−（４−ニトロフェノキシ）アセタミド（２．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）、THF（１５ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水
素気流下、室温で４時間攪拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し、残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１）を加え、固体を濾取することにより、表題化合物（１．６０ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.39 (brs, 1H), 7.34 (brs, 1H), 6.68 (d, 2H, J=8.9 Hz), 6.50 (d, 2H, J=8.9 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
【０１４５】
実施例１
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１４６】
【化１７】
【０１４７】
（１） ２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．１０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のTHF（
６５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルメチルアミン（３．００ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンジルアミン（２．４０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液をゆっくり室温に戻し、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル（３：１）を加え、固体を濾取することにより、表題化合物（４．１３ｇ，８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.62 (br, 1H), 7.33 (tt, 1H, J=6.5, 8.4
Hz), 6.96 (dd, 2H, J=7.9, 8.4 Hz), 4.95 (d, 2H, J=5.6 Hz). LC/MS:T=2.24, m/z=301(M+H)+.
【０１４８】
（２） Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のTHF
（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２規定イソプロピルマグネシウムクロリド／THF
（７．６０ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。同温にて３０分撹拌後、塩化トリブチルスズ（４．１０ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温し、スズ試薬を調製した。このスズ試薬の一部分（１０．０ｍＬ）を次の反応に用い、２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（６００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜０／１）で精製し、表題化合物（１３８ｍｇ，１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.93 (ddd, 1H, J=1.1, 1.3, 6.9 Hz), 9.27 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.80 (ddd, 1H, J=1.1, 1.2, 9.0 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J=1.3, 6.9, 9.0 Hz), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.10 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 6.9 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.09 (d, 2H, J=6.0 Hz). LC/MS:T=2.13, m/z=383(M+H)+.
【０１４９】
（３） Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）（１１０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で３時間攪拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し、表題化合物（１４７ｍｇ，１００％）を得た。
LC/MS:T=1.74, m/z=353(M+H)+.
【０１５０】
（４） ９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（１１０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）に、THF（４．
０ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５０ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール−酢酸エチル（１：１）を加え、固体を濾取することにより、標題化合物（７２．０ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.53 (brs, 1H), 9.73 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 5.18 (s, 2H). LC/MS:T=1.75, m/z=379(M+H)+.
【０１５１】
実施例２−８０
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表１〜４に示す化合物を得た。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
【表４】
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
【表６】
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
実施例８１
［４−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ］アセトニトリル
【０１６１】
【化１８】
【０１６２】
（１） ２−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミド
実施例１−（１）と同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンと２−（４−アミノフェノキシ）アセタミド（参考例４）から合成した。
LC/MS:T=1.80, m/z=324(M+H)+.
【０１６３】
（２） ２−｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミド
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミド（１４０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）から合成し、表題化合物を含む混合物を得た。
LC/MS:T=1.60, m/z=406(M+H)+.
【０１６４】
（３） ｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセトニトリル
２−｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミドのピリジン溶液（４．０ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（２．０ｍＬ）を滴下し、同温下２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物を含む混合物を得た。
LC/MS:T=1.99, m/z=388(M+H)+.
【０１６５】
（４） ［４−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ］アセトニトリル
｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセトニトリルを含む混合物のエタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合溶液に、酢酸（７．０μｌ，０．１１７ｍｍｏｌ）及び還元鉄（１２．０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をTHF（１．００ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３．０ｍｇ，０．０７８０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製し、表題化合物（２．００ｍｇ，１％，４工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.87 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=1.3, 6.8, 9.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J=1.1, 6.8, 7.2 Hz), 5.11 (s, 2H). LC/MS:T=1.68, m/z=384(M+H)+.
【０１６６】
実施例８２
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１６７】
【化１９】
【０１６８】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２０．０ｍｇ，０．０５２９ｍｍｏｌ，実施例１）に、DMF溶液（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）及び調製した０．８０３規定ヨウ化メチル／DMF溶液（０．０７０ｍＬ，０．０５６２ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）で抽出した。有機層を水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（７．９ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.82 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 7.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 9.0 Hz), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.97 (ddd, 1H, J=1.1, 7.0, 7.0 Hz), 6.92 (dd, 2H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). LC/MS:T=1.76, m/z=393(M+H)+.
【０１６９】
実施例８３
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１７０】
【化２０】
【０１７１】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２０．０ｍｇ，０．０５２９ｍｍｏｌ，実施例１）に、DMF溶液（１．０ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（６．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１０．０ｍｇ，０．０６９４ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）で抽出した。有機層を飽和重曹水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（１３．３ｍｇ，５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.82 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 7.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 9.0 Hz), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.97 (ddd, 1H,J=1.1, 7.0, 7.0 Hz), 6.92 (dd, 2H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.02 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.68 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.31 (s, 6H). LC/MS:T=1.56, m/z=225(bp), 450(M+H)+.
【０１７２】
実施例８４−１０８
対応する原料化合物を用いて、実施例８２または実施例８３と同様の方法で表５に示す化合物を得た。
【０１７３】
【表９】
【０１７４】
【表１０】
【０１７５】
【表１１】
【０１７６】
実施例１０９
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１７７】
【化２１】
【０１７８】
（１） ５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のTHF溶
液（２２．０ｍＬ）に、３０％アンモニア水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ，４９％）を得た。
LC/MS:T=0.74, m/z=208, 210(M+H)+.
【０１７９】
（２） ２−クロロ−５−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．２ｍＬ）に、（Ｚ）−１−エトキシ−２−（トリブチルスタニル）エテン（２６０ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物の粗生成物（６８．０ｍｇ）を得た。
LC/MS:T=1.65, m/z=200(M+H)+.
【０１８０】
（３） ２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−５−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］ピリミジン−４−アミンの粗生成物（６８．０ｍｇ）の酢酸溶液（３．０ｍＬ）を、１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、トルエンを加え反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、室温にて１時間撹拌して生成した固体を濾取し、表題化合物（４０．０ｍｇ，５５％，２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.81 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=3.7 Hz), 6.60 (d, 1H, J=3.7 Hz). LC/MS:T=0.66, m/z=154(M+H)+.
【０１８１】
（４） ２−クロロ−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）のDMF溶液（１．３ｍＬ）に炭酸カリウム（１０８ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）及
び（１−ブロモエチル）ベンゼン（７２．０ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、表題化合物（５０．０ｍｇ，７５％）を得た。
LC/MS:T=2.23, m/z=258(M+H)+.
【０１８２】
（５） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.88 (d, 1H, J=7.2 Hz), 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.27-7.39 (m, 7H), 6.95 (ddd, 1H, J=1.3, 7.2, 7.2 Hz), 6.59 (d, 1H, J=3.7 Hz), 6.22 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.99 (d, 3H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=1.94, m/z=340(M+H)+.
【０１８３】
実施例１１０
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１８４】
【化２２】
【０１８５】
（１） ２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のDMF溶液（５．０ｍＬ）に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（８０．０ｍｇ
，２．００ｍｍｏｌ）を加え、同温下、１０分間撹拌した。続いてヨウ化メチル（０．１２５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて撹拌し、生じた固体を濾取し、表題化合物（１９０ｍｇ，９４％）を得た。
LC/MS:T=1.94, m/z=202(M+H)+.
【０１８６】
（２） ２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５．０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）−１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）混合溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）及びＤＬ−１−フェニルエチルアミン（６３．０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（３０．０ｍｇ，６０％）を得た。
LC/MS:T=2.23, m/z=287(M+H)+.
【０１８７】
（３） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.74 (d, 1H, J=6.7 Hz), 8.46 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.49 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.37 (dd, 2H, J=7.4, 7.4 Hz), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.81 (dd, 1H, J=6.7, 6.7 Hz), 6.35 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.53 (m, 1H), 5.27 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.71 (d, 3H, J=6.6 Hz). LC/MS:T=1.95, m/z=369(M+H)+.
【０１８８】
実施例１１１
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン
【０１８９】
【化２３】
【０１９０】
Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（３５．０ｍｇ，０．０９９３ｍｍｏｌ，実施例１−（３））に、オルトギ酸トリエチル（２．０ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃にて２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物（２０．８ｍｇ，５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.08 (ddd, 1H, J=1.0, 1.0, 7.0 Hz), 9.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (ddd, 1H, J=1.0, 1.0, 9.0 Hz), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.05 (ddd, 1H, J=1.0, 7.0, 7.0 Hz), 6.98 (dd, 2H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.59 (s, 2H). LC/MS:T=1.76, m/z=363(M+H)+.
【０１９１】
実施例１１２−１１８
対応する原料化合物を用いて、実施例１１１と同様の方法で表６〜７に示す化合物を得た。
【０１９２】
【表１２】
【０１９３】
【表１３】
【０１９４】
実施例１１９
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９５】
【化２４】
【０１９６】
（１） ２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
文献（J. Med. Chem. 2006, 49, 2861）に従い合成した２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５４６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のDMF溶液（１０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）及びＤＬ−１−フェニルエチルアミン（２４２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（７００ｍｇ，９８％）を得た。
LC/MS:T=2.31, m/z=358(M+H)+.
【０１９７】
（２） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３６．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）から、表題化合物の粗生成物（１０．０ｍｇ）を得た。
LC/MS:T=1.98, m/z=440(M+H)+.
【０１９８】
（３） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの粗生成物（１０．０ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し表題化合物（１．２０ｍｇ，３％，２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.38 (d, 1H, J=6.6 Hz), 8.89 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.39 (dd, 2H, J=7.3, 7.3 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H, J=6.6, 6.6 Hz), 6.34 (br, 1H), 5.48 (br, 1H), 1.73 (d, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=1.79, m/z=356(M+H)+.
【０１９９】
実施例１２０
９−ベンジル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２００】
【化２５】
【０２０１】
（１） ９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（１．００ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２６ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．１９ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）及びベンジルクロリド（１．００ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（８００ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.07 (s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 5.42 (s, 2H). LC/MS:T=2.12, m/z=279(M+H)+.
【０２０２】
（２） ９−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１１０−（２）と同様の方法で、９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンとＤＬ−１−フェニルエチルアミンから合成した。
LC/MS:T=2.41, m/z=364(M+H)+.
【０２０３】
（３） ９−ベンジル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと９−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.54 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.22-7.39 (m, 9H), 6.78 (dd, 1H, J=7.0, 7.0 Hz), 6.19 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 5.41 (s, 2H), 1.71 (d, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=2.05, m/z=446(M+H)+.
【０２０４】
実施例１２１
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
【０２０５】
【化２６】
【０２０６】
（１） ２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
実施例１１０−（２）と同様の方法で、２，４−ジクロロピリミジンとＤＬ−１−フェニルエチルアミンから合成した。
LC/MS:T=2.03, m/z=234(M+H)+.
【０２０７】
（２） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.73 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.26-7.42 (m, 7H), 6.91 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.32 (br, 1H), 1.64 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.79, m/z=316(M+H)+.
【０２０８】
実施例１２２−１３５
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンまたは２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（参考例５）と対応する原料を用い、実施例１２１と同様の方法で表８〜９に示す化合物を得た。
【０２０９】
【表１４】
【０２１０】
【表１５】
【０２１１】
実施例１３６
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０２１２】
【化２７】
【０２１３】
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例１２３）（２４１ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸水溶液を加え中和し、生じた固体を濾取し、標題化合物（１７９ｍｇ，８０％）を得た。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ10.20 (br, 1H), 9.52 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=6.8, 7.2 Hz), 5.29 (dq, 1H, J=6.8, 6.8 Hz), 1.55 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.89, m/z=360(M+H)+.
【０２１４】
実施例１３７
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−メチル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２１５】
【化２８】
【０２１６】
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１３６）（２５．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）にメチルアミン水溶液（５０．０μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９．０μＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、標題化合物（１８．０ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.35 (d, 1H, J=7.0 Hz), 9.26 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21-7.45 (m, 6H), 6.78 (dd, 1H, J=6.8, 7.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=4.4 Hz), 5.32 (dq, 1H, J= 6.8, 6.8 Hz), 3.03 (d, 3H, J=4.4 Hz) , 1.66 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.93, m/z=373(M+H)+.
【０２１７】
実施例１３８
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２１８】
【化２９】
【０２１９】
実施例１３７と同様の方法で、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１３６）及びジメチルアミン水溶液から合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.40 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.22-7.46 (m, 6H), 6.80 (dd, 1H, J= 6.8, 7.0 Hz), 5.32 (dd, 1H, J=6.8, 6.8 Hz), 3.19 (s, 6H), 1.65 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.86, m/z=387(M+H)+.
【０２２０】
実施例１３９
4-(2,6-ジフルオロベンジルアミノ)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０２２１】
【化３０】
【０２２２】
実施例１３６と同様の方法で、対応する原料から合成した。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 13.48 (brs, 1H), 9.90 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.18 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H) 4.94 (d, 2H, J = 6.0 Hz).
【０２２３】
実施例１４０−１４８
実施例１３６または実施例１３７と同様の方法で、対応する原料から、表１０に示す化合物を得た。
【０２２４】
【表１６】
【０２２５】
実施例１４９
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
【０２２６】
【化３１】
【０２２７】
（１） ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン 実施例１１０−（２）と同様の方法で、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンとＤＬ−１−フェニルエチルアミンから合成した。
LC/MS:T=2.31, m/z=312, 314(M+H)+.
【０２２８】
（２） ２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）に、メチルボロン酸（４２．０ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．８０ｍｇ，０．００５２８ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（４．００ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物（８０．０ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 5.45 (dq, 1H, J=7.0, 6.8 Hz), 4.86 (d, 1H, J=7.0 Hz), 1.99 (s, 3H) , 1.62 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=2.13, m/z=248(M+H)+.
【０２２９】
（３） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.48 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.20-7.45 (m, 6H), 6.78 (dd, 1H, J=6.8, 7.0 Hz), 5.38 (dq, 1H, J=6.6, 6.8 Hz), 4.85 (d, 1H, J=6.6 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.87, m/z=330(M+H)+.
【０２３０】
実施例１５０−１５７
実施例１４９と同様の方法で、対応する原料から、表１１に示す化合物を得た。
【０２３１】
【表１７】
【０２３２】
実施例１５８
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−チオン
【０２３３】
【化３２】
【０２３４】
実施例１−（４）と同様の方法で、Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（実施例１−（３））及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾールから合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 7.0 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 9.0 Hz), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 5.60 (s, 2H). LC/MS:T=1.88, m/z=395(M+H)+.
【０２３５】
実施例１５９
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン
【０２３６】
【化３３】
【０２３７】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−チオン（１５．０ｍｇ，０．０３８１ｍｍｏｌ，実施例１５８）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．２ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（２．０ｍｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）及び調製した０．８０３規定ヨウ化メチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．０７０ｍＬ，０．０５６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）で抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（６．０ｍｇ，３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.96 (dd, 1H, J=1.0, 6.9 Hz), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J=1.1, 9.0 Hz), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.99 (ddd, 1H, J=1.1, 6.9,
6.9 Hz), 6.94 (dd, 2H, J=8.1, 8.1 Hz), 5.49 (s, 2H), 2.82 (s, 3H). LC/MS:T=1.97, m/z=409(M+H)+.
【０２３８】
実施例１６０
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−８−アミン
【０２３９】
【化３４】
【０２４０】
Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（１６．４ｍｇ，０．０４６７ｍｍｏｌ，実施例１−（３））に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）、イソチオシアン酸エチル（０．００７ｍＬ，０．０７９９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、１１０℃にて１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物（４．６ｍｇ，２４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.06 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.27-7.41 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.91
(br, 1H), 3.61 (dq, 2H, J=5.4, 7.2 Hz), 1.34 (t, 3H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=1.84, m/z=203(bp), 406(M+H)+.
【０２４１】
試験例：ＪＡＫ３阻害試験
本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（１）ヒトＪＡＫ３の調製
精製ヒトＪＡＫ３キナーゼドメインはQuickScout Screening Assist Kit（カルナバイ
オサイエンス社）に添付されているものを使用した。これは、ヒトＪＡＫ３タンパク（accession number _000206.2）の７９５〜１１２４（Ｃ末端）番の断片のＮ末端にＨｉｓタグを結合させたもの（４１ｋＤａ）をバキュロウィルスの発現系を用いて発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
【０２４２】
（２）ＪＡＫ３活性の測定
ＪＡＫ３活性測定は前述のQuickScout Screening Assist Kitを使用し、添付のプロト
コールに従って行った。具体的な操作は下記の通り行った。
１０μＬの被検化合物を含むアッセイバッファー及び２０μＬの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく撹拌し３０分室温にてインキュベートした。その後１０μＬの基質溶液を添加することで反応を開始した。基質としてはBiotin-Lyn-peptide及びＡＴＰを使用した。反応時の溶液組成は終濃度で15mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween 20, 2mM DTT,
250nM Biotin-Lyn-peptide, 5μM ATP, 20mM MgCl2である。
【０２４３】
室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で４回洗浄し、ブロッキングバッファー（０．１％ Bovine serum albuminを含む洗浄用バッファー）をプレートに添加した。室温で３０分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、ＨＲＰ標識抗体溶液（ＨＲＰ標識抗体をブロッキングバッファーで４００倍希釈したもの）を添加した。室温で３０分インキュベートした後、プレートを４回洗浄して、ＴＭＢ substrate solution(Pierce,Rockford，ＩＬ）をプレートに１００μＬ添加した。室温で５分間インキュベートした後、０．１Ｍの硫酸を１００μＬ添加して反応を停止した。酵素活性はプレートリーダーにて４５０ｎｍの吸光度として測定した。被験化合物のＪＡＫ３阻害活性は、ＪＡＫ３活性を５０％抑制する被験化合物の濃度をＩＣ50として算出した。ＪＡＫ３阻害試験における被験化合物のＩＣ50（μＭ）を表１２に示す。
【０２４４】
【表１８】
【０２４５】
【表１９】
【０２４６】
表７に示すように、本発明の化合物はＪＡＫ３阻害試験において強い阻害作用を示した。実施例１，３，３０，３４，３５，４４，４６，４８，４９，５１，５４，７６，７７，７８，８２，８３，８６，１１２，１２１，１３６，１３７，１４０，１４８，１４９，１５８及び１５９の化合物は、特に強い阻害作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２４７】
以上で説明したように、式（１）で表される含窒素二環性化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患、悪性腫瘍等の治療薬又は予防薬として利用しうる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、特に自己免疫疾患に対する治療薬として有用な含窒素二環性化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは免疫系細胞の分化、増殖など多様な生理作用に重要な役割を担っている因子である。サイトカインはそれぞれの受容体を介して細胞内にシグナルを伝達し、このシグナル伝達過程には非受容体型プロテインキナーゼであるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）が関わっている。サイトカインが受容体に結合すると、ＪＡＫは受容体と会合し活性化され、引き続き転写因子であるＳＴＡＴをリン酸化しＳＴＡＴは活性化する。活性化したＳＴＡＴは細胞質から核に移行し、特異的ＤＮＡ部位に結合し、遺伝子の転写を制御する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系は、正常な免疫反応のみならず、自己免疫疾患、アレルギー、喘息などの多くの異常な免疫反応や、白血病、リンパ腫などの悪性腫瘍において関与することが示されている。従ってＪＡＫを阻害すること、すなわちＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害することは、上記疾患における治療法となることが示唆されている（例えば、Oncogene, 19, 2645 (2000)）。
【０００３】
現在までに、ＪＡＫファミリーとして、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の４つが報告されている。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２の発現が広範囲にわたっているのに対し、ＪＡＫ３は主に血球系細胞に発現している。また、ＪＡＫ３は、インターロイキン（以下、ＩＬと略す）−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１の受容体として共通に使用されるγ鎖に会合することにより、これらのサイトカインのシグナル伝達に関わることから、リンパ球活性化における役割が示唆されている。
【０００４】
一方、臓器移植時における拒絶反応の予防や治療、関節リウマチや乾癬などの自己免疫疾患の治療などにおいて、免疫系機能の調節は重要なアプローチとなる。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞を欠損する免疫不全症状を示し、ＪＡＫ３がＢリンパ球、Ｔリンパ球の成熟だけではなく、Ｔリンパ球の機能維持に関与することも示唆されている（例えば、Science, 270, 794 (1995)）。また、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を呈する患者においては、ＪＡＫ３が会合するγ鎖の遺伝子異常が認められ、ＪＡＫ３を介するシグナル伝達経路の欠損に起因するものと示唆されている（例えば、Science, 270, 797 (1995)）。以上のことは、ＪＡＫ３を阻害することによる免疫機能の制御が、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患などＴ細胞増殖性疾患における治療に有用であることが見込まれる（例えば、Trends in Pharmacological Sciences, 25, 558 (2004)）。
【０００５】
さらに、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖や生存が、ＪＡＫ３及びγ鎖シグナル伝達経路に依存すること（例えば、Blood,96,2172(2000)）、成
人Ｔ細胞白血病、リンパ腫において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系の活性化が白血病細胞の複製に関与していることが報告され（例えば、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 13897 (1997)）、ＪＡＫ３の阻害がアレルギー性疾患、悪性腫瘍においても有効であることが示唆されている。
現在までにＪＡＫ３阻害作用を有する化合物が複数報告されている。例えば、特許文献１には、下記一般式で表されるプリン誘導体が記載されている。
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｑ1及びＱ2は、同一又は異なって、ＣＸ1、ＣＸ2及び窒素から選択される基であり、
Ｑ3は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、水素、シアノ、ハロ等から選ばれる基であり、
Ｖ1及びＶ2は、同一又は異なって、ＣＨ及びＮから選ばれる基であり、
Ｒ1は、水素、メチルから選ばれる基であり、
ｙは、０又は、１、２，３から選ばれる整数であり、
Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素及び（Ｃ1-6）アルキルで構成される（ＣＲ2Ｒ3）が成立する基から選ばれる基であり、
Ｒ4は、アルキル、へテロ環、アリール等から選ばれる基である。）
【０００８】
該化合物は、プリン環の２位に結合している２環性ヘテロアリールの構造が異なり、また、２種の２環性ヘテロアリールが炭素原子−窒素原子で結合している構造が、後記式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは異なる。
【０００９】
また、非特許文献１においてピロロピリミジン誘導体が、特許文献２及び非特許文献２においてピリミジン誘導体がＪＡＫ３阻害活性を持つことが記載されている。しかしながら、いずれの文献においても、後記式（Ｉ）で表される構造的特徴を有する本発明の化合物は開示されていない。
【００１０】
特許文献３には、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害活性を有する下記一般式で表されるイミダゾピリジン骨格を有する化合物が記載されている。
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中のＸは、Ｃ0-6アルキル−Ｕ−Ｃ0-6アルキル、（Ｃ2-6アルケニル）0-1−Ｕ−（Ｃ2-6アルケニル）0-1等であり、ここにおいて、Ｕは、ＣＯ又はＣ（ＯＲ5）Ｒ6であり、
環Ａは、イミダゾ［１，２ａ］ピリド−３−イル又はピラゾロ［２，３ａ］ピリド−３−イルであり、
環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員へテロ芳香族環であり、
環Ｃは、フェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員へテロ芳香族環であり、
環Ｄは、フェニル環又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含有する５又は６員へテロ芳香族環等であり、
ｎは１，２又は３であり、
Ｒ1は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ等であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、環炭素に付いており、そして独立して水素、ハロ、ニトロ等であり、
Ｒ5は、水素、フルオロメチル、アルキル等であり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル等であり、
ｍ、ｐ及びｑは１，２，３，４又は５である。）
【００１３】
該化合物は、Ｂの５又は６員環へテロ芳香族環にＮＨを介して環Ｃが直結し、加えてＸを介してさらに環Ｄを持つという構造が、後記式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００６／１０８１０３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０９８５０７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／０６５９７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett. ,17,1250(2007)
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett. ,16,5633(2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患など種々の免疫性疾患の治療、改善、予防剤として有効な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、ＪＡＫ阻害作用、特にＪＡＫ３阻害作用を有する化合物に関して鋭意検討した結果、後記式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩が、医薬として適応可能な免疫抑制剤、自己免疫疾患の治療薬又は予防薬であることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
【００１８】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
【００２０】
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ7又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、ＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｘ3及びＸ4は、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）を表すか、
又は、Ｘ3は水素原子を表し、Ｘ4は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12若しくは−ＮＨＣＯ−Ｒ13を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ5は、水素原子又は−ＮＨＲ10を表し、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'を表し、
Ｒ8は、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリールは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル、シアノ及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）；又はＣ1-6アルキルで置換されてもよい飽和脂肪族へテロ環を表し、
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12を表し、
Ｒ10及びＲ10'は、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ11は、水素原子又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル（ここにおいて、該アルキルは、水酸基、シアノ、アリール、飽和脂肪族へテロ環、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノからなる群から選択される基で置換されてもよい）を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
上記定義において、Ｘ3が水素原子のとき又はＲ5が−ＮＨＲ10のとき、Ｘ2は窒素原子である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項２］Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6がＲ10'であるか、又はＲ5が−ＮＨＲ10であり、Ｒ6が水素原子若しくはＣ1-6アルキルである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項３］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）であるか、
又は、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13であり、Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項４］Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；及びシアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項５］Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；及びシアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項６］Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル及びフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項７］Ｒ8が、水素原子；又はフッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環及びＣ3-8シクロアルキル、（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項８］Ｒ8が、水素原子；又は水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、（ここにおいて、該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びカルボキシルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項９］Ｒ8が、水素原子；又は水酸基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項１０］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
［項１１］Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル又はカルボキシルである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項１３］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−又は−ＣＳＮＲ8−である）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
［項１４］Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項１５］Ｘ2が、ＣＨである、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３４】
［項１６］Ｘ2が、窒素原子である、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
［項１７］Ｘ1が、ＣＲ7である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３６】
［項１８］Ｘ1が、窒素原子である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３７】
［項１９］Ｒ9が、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12である、
項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３８】
［項２０］Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7が、各々水素原子である、
項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３９】
［項２１］項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００４０】
［項２２］項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患に対する治療薬又は予防薬。
【００４１】
［項２３］項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患、悪性腫瘍等の治療薬又は予防薬。
【発明の効果】
【００４２】
本発明によって、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患、悪性腫瘍等の治療薬又は予防薬として有用な含窒素二環性化合物又はそれらの製薬学上許容される塩を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００４４】
また、式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合により２個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。なお、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００４６】
本発明の化合物（Ｉ）におけるＸ3及びＸ4の定義は、以下のとおりである。
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＯＮＲ8−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−１）で表される化合物を意味する。
【００４７】
【化４】
【００４８】
また、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＳＮＲ8−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−２）で表される化合物を意味する。
【００４９】
【化５】
【００５０】
また、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−３）で表される化合物を意味する。
【００５１】
【化６】
【００５２】
また、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＨ＝ＣＨ −である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−４）で表される化合物を意味する。
【００５３】
【化７】
【００５４】
また、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13であり、Ｘ2が窒素原子である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−５）で表される化合物を意味する。
【００５５】
【化８】
【００５６】
「アルキル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルキルが挙げられる。「Ｃ1-6アルキル」とは炭素原子数が１〜６の基を意味する。その具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００５７】
「シクロアルキル」としては、例えば単環シクロアルキル又は架橋された炭素環が挙げられる。例えば、「Ｃ3-8シクロアルキル」又は「Ｃ3-10シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８又は３〜１０の飽和炭化水素をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ3-8シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が、「Ｃ3-10シクロアルキル」の場合には、前記に加えて、ノニル、デカニル、アダマンチル、ノルボルネル等が挙げられる。また、上記シクロアルキルにアリールが縮環して、二環性化合物を形成した場合も、「シクロアルキル」に含まれる。その具体例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、２，３-ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等が挙げられる。また、本発明におけるシクロアルキルは、１個のオキソ体を含み得る。その具体例としては、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル等が挙げられる。
【００５８】
「アルコキシ」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルコキシが挙げられる。「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−エチルブトキシ等が挙げられる。
【００５９】
「アルカノイルアミノ」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルカノイルアミノが挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイルアミノ」とは、水素原子、又は直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素が結合しているカルボニル（総炭素数１〜６）が結合しているアミノ基を意味する。具体的には例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等が挙げられる。
【００６０】
「アルコキカルボニル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ1-6アルコキカルボニル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭化水素が結合している炭素数１〜６のアルコキシにカルボニルが結合している基を意味する。具体的には例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキサオキシカルボニル等が挙げられる。
【００６１】
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル等が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」としては、１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環若しくは２環の５〜１０員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５〜７員環の芳香族複素環、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンズイミダゾリル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する２環の９〜１０員環の芳香族複素環が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリルが挙げられる。
【００６３】
「飽和脂肪族ヘテロ環」としては、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５〜８員の飽和脂肪族ヘテロ環、７〜９員のビシクロ飽和脂肪族ヘテロ環及び単環飽和脂肪族へテロ環にアリール又はヘテロアリールが縮環した二環性へテロ環が挙げられる。
単環の５〜８員の飽和脂肪族ヘテロ環の具体例としては、例えばテトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリジン、チアゾリジン又はオキサゾリジン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５員の飽和ヘテロ環、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン又はジオキサン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の６員の飽和ヘテロ環、アゼパン又はオキセパン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の７員の飽和ヘテロ環等が挙げられる。
７〜９員のビシクロ飽和脂肪族ヘテロ環の具体例としては、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン又は８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する７〜９員のビシクロ飽和ヘテロ環が挙げられる。
また、単環飽和脂肪族へテロ環にアリール又はヘテロアリールが縮環した二環性へテロ環の具体例としては、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリン、クロマン、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ベンズアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン等が挙げられる。
好ましい飽和脂肪族へテロ環としては、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキセパン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、クロマン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル」とは、Ｃ1-6アルキルの１個の水素原子がＣ3-8シクロアルキルで置き換わった基を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロプロピルプロピル、２−シクロプロピルプロピル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００６５】
前記、「Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル」と同様に、「アリール−Ｃ1-6アルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル」は、Ｃ1-6アルキルの１個の水素原子が上記アリール又はヘテロアリールで置き換わった基を意味する。また、「−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル」、「−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル」又は「−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル」は、Ｃ1-6アルキルが各スペーサーを介して結合している各基を意味する。
【００６６】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物におけるＸ1〜Ｘ4、Ｒ1〜Ｒ13及びｎの好ましい基は、以下のとおりである。
【００６８】
Ｘ1としては、ＣＲ7又は窒素原子が挙げられるが、好ましくは、ＣＲ7である。Ｘ2としては、ＣＨ又は窒素原子が挙げられるが、好ましくは、窒素原子である。
【００６９】
Ｘ3及びＸ4が互いに結合している場合、−Ｘ3----Ｘ4−として、−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられるが、好ましくは、−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−又は−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−である。さらに好ましくは、−ＣＯＮＲ8−又は−ＣＳＮＲ8−であり、特に好ましくは、−ＣＯＮＲ8−である。Ｘ3及びＸ4が互いに結合せずに、Ｘ3は水素原子を表す場合、Ｘ4としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13が挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12である。さらに好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はカルボキシルであり、特に好ましくは、水素原子、メチル又はカルボキシルである。
【００７０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4としては、各々水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。
【００７１】
Ｒ5としては、水素原子又は−ＮＨＲ10が挙げられ、Ｒ6としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'が挙げられるが、Ｒ6がＲ10'のときは、Ｒ5は水素原子が好ましく、Ｒ5が−ＮＨＲ10のときは、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキルが好ましい。Ｒ5が−ＮＨＲ10のとき、Ｒ6のより好ましい基は水素原子、メチル又はエチルであり、さらに好ましい基は水素原子である。
【００７２】
Ｒ7としては、各々水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子又はシアノが挙げられ、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノである。
【００７３】
Ｒ8としては、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリールは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル、シアノ及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）；又はＣ1-6アルキルで置換されてもよい飽和脂肪族へテロ環が挙げられる。好ましくは、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。さらに好ましくは、水素原子；水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである。特に好ましくは、水素原子；水酸基、Ｃ1-6アルコキシ及び−ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいメチル又はエチルである。
【００７４】
Ｒ9としては、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12が挙げられるが、好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12である。さらに好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＨＲ11であり、特に好ましくは、水素原子、メチル又はエチルである。
【００７５】
Ｒ10及びＲ10'としては、各々Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ3-8シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが挙げられる。
【００７６】
Ｒ10及びＲ10'の各基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｒ13又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12が挙げられる。好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12が挙げられ、より好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシが挙げられ、特に好ましくは、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル又はメトキシが挙げられる。
【００７７】
Ｒ11としては、水素原子又はＣ1-6アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子、メチル又はエチルである。
【００７８】
Ｒ12及びＲ13としては、水素原子又はＣ1-6アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子、メチル又はエチルである。
【００７９】
ｎとしては、０、１又は２が挙げられ、好ましくは、０又は２が挙げられ、特に好ましくは、０が挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物におけるＸ1〜Ｘ4、Ｒ1〜Ｒ13及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。Ｘ1としては、ＣＲ7が好ましい；Ｘ3及びＸ4としては、互いに結合し、−Ｘ3----Ｘ4−が−ＣＯＮＲ8−若しくは−ＣＳＮＲ8−の構造、又は互いに結合せず、Ｘ3が水素、Ｘ4が水素、メチル若しくはカルボキシルの構造が好ましい；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4としては、水素原子が好ましい；Ｒ5としては、水素原子が好ましい；Ｒ6としては、Ｒ10'が好ましい；Ｒ7としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノが好ましい；Ｒ8としては、水素原子；又は水酸基、Ｃ1-6アルコキシ及び−ＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいメチル若しくはエチルが好ましい；Ｒ9としては、水素原子、メチル又はエチルが好ましい；Ｒ10及びＲ10'としては、Ｃ3-8シクロアルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルが好ましく、Ｒ10及びＲ10'の各基の置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル又はメトキシが好ましい；Ｒ11としては、水素原子、メチル又はエチルが好ましい；Ｒ12及びＲ13としては、水素原子、メチル又はエチルが好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。
【００８１】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、塩を形成し得るに十分な塩基性度または酸性度を有する場合の式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩を意味し、例えば無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物にカルボキシル基等の酸性官能基が存在する場合は、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジン又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基との塩、アルカリ金属（ナトリウム又はカリウム等）又はアルカリ土類金属（カルシウム又はバリウム等）等の無機塩基との塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、それらの水和物等の溶媒和物の形態をとってもよい。
【００８２】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ3：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ：メタンスルホニルオキシ、ＯＴｓ：トルエンスルホニルオキシ、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ
【００８３】
［製造法１］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＯＮＲ8−である化合物［下記式（Ｉ−１ａ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００８４】
【化９】
【００８５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｘ1及びＸ2は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1'及びＡ1''は、各々独立してフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり、Ｍは、スズ、ホウ素又は亜鉛のクロスカップリング反応で用いられる金属である。）
【００８６】
［工程１］
塩基の存在あるいは非存在下、化合物（１−１）と化合物（１−２）とを反応させることで、化合物（１−３）が製造される。化合物（１−２）の使用量としては、化合物（１−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択でき、好ましくは−７８〜５０℃の範囲で行われる。
【００８７】
［工程２］
化合物（１−３）と化合物（１−４）とを反応させることで、化合物（１−５）が製造される。反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、触媒量の遷移金属と配位子を用いた通常のカップリング反応条件に従って実施することができる。例えば、Ｍがホウ素である場合は通常のＳｕｚｕｋｉカップリングの条件、Ｍがスズの場合は通常のＳｔｉｌｌｅカップリングの条件、Ｍが亜鉛の場合は通常のＮｅｇｉｓｈｉカップリングの条件が挙げられる(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, A Wiley-Interscience Publication(2002)、Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442, (2005))。具体
的には、遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）、ニッケル触媒（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）等の添加剤を用いてもよい。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。必要に応じマイクロ波を利用してもよい。
【００８８】
［工程３］
化合物（１−６）は、化合物（１−５）のニトロ基を還元することで製造される。還元法として、水素源（水素ガス、ギ酸アンモニウム等）と触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等）を用いた接触還元法、鉄／酢酸、三塩化チタン水溶液、塩化スズ（ＩＩ）、ハイドロサルファイトナトリウムを用いる方法等が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ等）、非プロトン性極性溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル等）、酸（酢酸等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜１５０℃の範囲から選択することができる。
【００８９】
［工程４］
化合物（１−７）は、塩基の存在下あるいは非存在下、不活性溶媒中、化合物（１−６）をカルボニル化反応させることにより製造される。カルボニル化試薬としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等が用いられる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【００９０】
［工程５］
化合物（Ｉ−１ａ）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−７）と化合物（１−８）を反応させることにより製造される。化合物（１−８）の使用量としては、化合物（１−７）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−７）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【００９１】
［製造法２］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＯＮＲ8−であり、Ｒ5が−ＮＨＲ10であり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−１ｂ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００９２】
【化１０】
【００９３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10及びＸ1は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1' 、Ａ1''及びＭは製造法１と同義であり、Ａ2は、塩素原子、臭素原子又はヨウ
素原子である。）
【００９４】
［工程１］
化合物（２−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２−１）と化合物（２−２）を反応させることにより製造される。化合物（２−２）の使用量としては、化合物（２−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（２−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。位置異性体も生成するが、通常は所望の化合物（２−３）が主生成物として得られる。
【００９５】
［工程２］
塩基の存在あるいは非存在下、化合物（２−３）と化合物（２−４）とを反応させることで、化合物（２−５）が製造される。化合物（２−４）の使用量としては、化合物（２−３）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（２−３）に対して通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択でき、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波の利用、あるいは密封条件で行ってもよい。
【００９６】
［工程３］
化合物（２−５）に塩基の存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（２−６）が製造される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、塩素系溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば有機リチウム（ブチルリチウム、メチルリチウム等）、酢酸アルカリ金属（酢酸ナトリウム等）、アルカリ金属アミド（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムアミド等）が挙げられ、塩基の使用量としては、化合物（２−５）に対して通常１〜２０当量の範囲から選択される。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択され、好ましくは−７８〜５０℃の範囲で行われる。
【００９７】
［工程４］
酸又は塩基存在下、化合物（２−６）を加水分解することにより、化合物（２−７）が製造される。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）が挙げられる。溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。
【００９８】
［工程５］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（２−７）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−１ｂ）は製造される。
【００９９】
［製造法３］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＳＮＨ−である化合物［下記式（Ｉ−２）の化合物］及び−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−であり、Ｒ9が−Ｓ−Ｃ1-6アルキルである化合物［下記式（Ｉ−３ａ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1及びＸ2は項１と同義であり、Ａ1''は製造法１と同義であり、Ｒ13は、Ｃ1-6アルキルである。）
【０１０２】
［工程１］
製造法１で製造される化合物（１−６）に対して、製造法１記載の工程４と同様の方法でチオカルボニル化試薬を反応させることによって、化合物（Ｉ−２）が製造される。チオカルボニル化試薬としては、例えば、１，１―チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン等が挙げられる。
【０１０３】
［工程２］
化合物（Ｉ−３ａ）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ−２）と化合物（３−１）を反応させることにより製造される。化合物（３−１）の使用量としては、化合物（Ｉ−２）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（Ｉ−２）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【０１０４】
［製造法４］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−である化合物［下記式（Ｉ−３ｂ）及び（Ｉ−３ｃ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１０５】
【化１２】
【０１０６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、Ｘ1及びＸ2は、項１と同義であり、Ｒ14は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ94は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、Ａ3は、塩素原子、水酸基又はＮＨ2である。）
【０１０７】
［工程１］
製造法１で製造される化合物（１−６）を塩基あるいは酸の存在下あるいは非存在下、オルトカルボン酸トリアルキル（４−１）又は酸クロリド（４−２）等と反応させることで、化合物（Ｉ−３ｂ）を製造することができる。化合物（４−１）及び化合物（４−２）の使用量としては、化合物（１−６）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。塩基としては、例えば有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸、又は酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、無溶媒で反応を行ってもよい。反応温度としては、通常−７８〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜２００℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波を利用してもよい。
【０１０８】
［工程２］
化合物（１−６）に対して、化合物（４−３）を反応させることで、化合物（Ｉ−３ｃ）を製造することができる。化合物（４−３）の使用量としては、化合物（１−６）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、必要に応じ、縮合剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド、ＢＯＰ等のホスホニウム塩、ＨＢＴＵ等のグアニジウム塩等）、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）、塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）を用いてもよい。反応温度としては、通常−７８〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜２００℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波を利用してもよい。
【０１０９】
［製造法５］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−であり、Ｒ5がＮＨＲ10であり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−３ｄ）及び（Ｉ−３ｅ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１１０】
【化１３】
【０１１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10及びＸ1は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1' 、Ａ1''及びＭは製造法１と同義であり、Ａ1'''は、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり、Ｐ1は、例えば２−テトラヒドロピラニル基などの保護基である。）
［工程１］
製造法２記載の工程１と同様の方法によって、化合物（５−１）と化合物（２−１）から、化合物（５−２）が製造される。
［工程２］
製造法２記載の工程２と同様の方法によって、化合物（５−２）と化合物（２−４）から、化合物（５−３）が製造される。
［工程３］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（５−３）と化合物（１−４）から、化合物（５−４）が製造される。
［工程４］
例えば、文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.))に示されている一般的な脱保護条件を用いることにより、化合物（５−４）から、化合物（Ｉ−３ｄ）が製造される。
［工程５］
製造法２記載の工程１と同様の方法によって、化合物（Ｉ−３ｄ）と化合物（２−２）から、化合物（Ｉ−３ｅ）が製造される。
［工程６］
化合物（Ｉ−３ｅ）は、製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（１−４）と製造法２の工程１及び工程２と同様の方法によって製造される化合物（５−５）とから製造することもできる。
【０１１２】
［製造法６］
式（Ｉ）中、Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物［下記式（Ｉ−４）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【化１４】
【０１１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1及びＸ2は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1' 、Ａ1''、Ａ1'''及びＭは製造法５と同義であり、Ｒ14は製造法４と同義である。）
【０１１４】
［工程１］
化合物（６−１）を、アンモニアと反応させることにより、化合物（６−２）は製造される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【０１１５】
［工程２］
化合物（６−２）と化合物（６−３）から製造法１記載の工程２と同様の方法でカップリング体を得、引き続いて加熱することにより、化合物（６−４）は製造される。溶媒としては、例えば、酸性溶媒（酢酸等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。
【０１１６】
［工程３］
製造法２記載の工程１と同様の方法によって、化合物（６−４）と化合物（２−２）から、化合物（６−５）は製造される。
［工程４］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（６−５）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−４）は製造される。
【０１１７】
［製造法７］
式（Ｉ）中、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−５ａ）の化合物］、及び、式（Ｉ）中、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4がＣ1-6アルキルであり、Ｘ2が窒素原子である化合物［下記式（Ｉ−５ｂ）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１１８】
【化１５】
【０１１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＸ1は項１と同義であり、Ａ1、Ａ1'及びＭは製造法１と同義であり、Ｘ41は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は脱離基（ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等）であり、Ｘ42は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり、Ｘ43は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｍ’は、スズ、ホウ素又は亜鉛のクロスカップリン
グ反応で用いられる金属である。）
【０１２０】
［工程１］
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、化合物（７−１）と化合物（１−２）から、化合物（７−２）は製造される。
［工程２］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、Ｘ41が脱離基以外の基である化合物（７−２）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−５ａ）は製造される。
［工程３］
化合物（７−４）は、Ｘ41がハロゲン原子又は脱離基である化合物（７−２）に対する化合物（７−３）を用いたアルキル基のカップリング反応により製造される。製造方法は、製造法１記載の工程２と同様の方法が用いられる。
［工程４］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（７−４）と化合物（１−４）から、化合物（Ｉ−５ｂ）は製造される。
【０１２１】
製造法１〜７で用いられるイミダゾピリジン環を含む原料化合物（１−４）は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１２２】
【化１６】
【０１２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は項１と同義であり、Ｍ及びＡ1''は製造法１と同義であり、Ａ2は製造法２と同義である。）
【０１２４】
［工程１］
化合物（８−３）は、公知化合物であるか、又は公知の方法により得られる化合物である（８−１）と化合物（８−２）を、塩基の存在下あるいは非存在下、反応させることで製造される。化合物（８−２）の使用量としては、化合物（８−１）に対して、通常１当量〜過剰量用いられる。溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（エタノール、メタノール等）、水、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基を使用する場合、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が用いられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。
【０１２５】
［工程２］
化合物（８−３）とハロゲン化剤とを反応させることで、化合物（８−４）が得られる。ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量としては、化合物（８−３）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、塩素系溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【０１２６】
［工程３］
化合物（８−４）に不活性溶媒中、有機金属試薬を反応させ、金属−ハロゲン交換を行った後、第２の金属試薬とトランスメタル化を行うことで、化合物（１−４）は製造される。有機金属試薬としては、例えば、有機マグネシウム試薬（イソプロピルマグネシウクロリド等）、有機リチウム試薬（ブチルリチウム、メチルリチウム等）が挙げられ、第２の金属試薬としては、例えば、有機スズ試薬（塩化トリブチルスズ等）、ホウ素試薬（ホウ酸トリメチル等）、亜鉛試薬（臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等）が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）が挙げられる。反応温度としては、通常、−１００〜１００℃の範囲から選択することができ、好ましくは−７８〜５０℃の範囲が挙げられる。
また、化合物（８−４）に不活性溶媒中、活性化金属を作用させ、化合物（１−４）を調整することも可能である。活性化金属としては、例えば、活性化亜鉛（Ｒｉｅｋｅ亜鉛等）が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）が挙げられ、反応温度としては、通常、−７８℃〜１００℃の範囲から選択することができ、好ましくは０℃〜１００℃の範囲が挙げられる。
さらに別の製造法として、塩基の存在下あるいは非存在下、遷移金属触媒存在下、化合物（８−４）と金属試薬を反応させることで化合物（１−４）を製造することができる。遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）等の添加剤を用いてもよい。金属試薬としては、例えば、スズ試薬（ヘキサブチルジスタナン等）、ホウ素試薬（ビス（ピナコレート）ジボラン等）が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは５０〜１５０℃の範囲が挙げられる。
【０１２７】
以上の反応において、必要に応じて各々の化合物の官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A
Wiley-Interscience Publication(1999)等）が使用できる。
また、以上の反応において使用した原料や試薬などは、特に断りのない限り、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。
【０１２８】
上記の製造方法に従って製造された化合物（Ｉ）は、異性体の混合物として得られることがある。その場合には、実施例化合物又は中間の原料化合物で、例えばクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。
【０１２９】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール又はアセトン等の溶媒中で、化合物（Ｉ）を塩酸、クエン酸又はメタンスルホン酸等の製薬学的に許容される酸と混合することで得ることができる。化合物（Ｉ）にカルボン酸などの酸性官能基が存在する場合は、化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、水、メタノール又はエタノール等の溶媒中で、化合物（Ｉ）を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム等の製薬学的に許容される塩基と混合することで得ることができる。
【０１３０】
本発明化合物は、ＪＡＫ阻害作用があるため、用途として、好ましくないサイトカインシグナルに起因する、例えば以下の疾患等に対する治療薬又は予防薬として用いることができる。臓器や組織の移植に伴う拒絶反応；骨髄移植後の対宿主性移植片反応；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（強皮症）、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入性筋炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎等の血管炎症候群、混合性結合組織病、ベーチェット病、シェーグレン症候群、橋本病、パセドウ病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎等の自己免疫疾患やリウマチ性疾患；アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎（湿疹）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、食物アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性接触皮膚炎、細胞媒介過敏症、過敏性肺炎等のアレルギー性疾患や炎症性疾患；エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、などのウイルス性疾患；白血病、リンパ腫、前立腺癌、多発性骨髄種、肝細胞癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、神経膠芽腫等の癌疾患が挙げられる。
【０１３１】
本発明化合物は、経口又は非経口（筋肉内、静脈内、皮下、経皮、鼻腔内、坐剤、点眼、脳内投与）により投与することができる。投与剤型としては、一般に許容される剤型が挙げられ、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、サスペンジョン剤、液剤等の注射剤、エマルジョン剤、直腸坐剤、経皮剤（軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等）等が挙げられる。
【０１３２】
製剤化の際は、通常の担体又は希釈剤を用い、常法により製造することができる。錠剤等の固形製剤は、活性化合物と、製剤上許容される通常の担体又は賦形剤（乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコラートナトリウム等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等）又は保存剤等とを混合して製造することができる。液剤、サスペンジョン剤等の非経口剤を調製する場合は、活性化合物を、水、生理食塩水、油、デキストロース溶液等の生理学的に許容される担体又は希釈剤に溶解又は懸濁させることで調製でき、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、浸透圧調製剤等の補助剤を添加することもできる。
【０１３３】
本発明化合物の投与量及び投与回数は、一般に、投与経路、症状の程度、体重等によって異なる。本発明化合物は、通常、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇ）においては、約０．１ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与される。また、２日〜１週間に一回の投与も可能である。
【実施例】
【０１３４】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１３５】
明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びｂｒはなだらかを意味する。
【０１３６】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで、保持時間をＴ（ｍｉｎ）で示す。
MS detector:Waters micromass ZQ
HPLC:Waters2790 separations module
カラム：Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；水
Ｂ液；アセトニトリル
Ｃ液；２％ギ酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ 時間（分） Ａ液 ： Ｂ液 ： Ｃ液
1 0.0 -0.1 95 : 2 : 3
2 0.1 -3.1 95 : 2 : 3 → 1 : 96 : 3
3 3.1 -3.5 1 : 96 : 3
【０１３７】
参考例１
３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（１） ６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−メチルピリジン（１．００ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）に、エタノール（１０ｍＬ）及び４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．７０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１→クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（１．２２ｇ，１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=9.4 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=9.4 Hz), 2.31 (s, 3H). LC/MS:T=0.31, m/z=133(M+H)+.
【０１３８】
（２） ３−ブロモ−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、１−ブロモこはく酸イミド（６７０ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製し、表題化合物（７４４ｍｇ，９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=1.6, 9.2 Hz), 2.39 (s, 3H).
【０１３９】
参考例２
３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（１） ６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
参考例１−（１）と同様の方法で、２−アミノ−５−フルオロピリジンから合成した。
LC/MS:T=0.29, m/z=137(M+H)+.
【０１４０】
（２） ３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
参考例１−（２）と同様の方法で、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07-8.08 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (ddd, 1H, J=0.6, 5.0, 9.8 Hz), 7.17 (ddd, 1H, J=2.4, 7.9, 9.8 Hz).
【０１４１】
参考例３
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
（１） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
参考例１−（１）と同様の方法で、２−アミノ−５−シアノピリジンから合成した。
LC/MS:T=0.29, m/z=144(M+H)+.
【０１４２】
（２） ３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
参考例１−（２）と同様の方法で、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルから合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (dd, 1H, J=1.0, 1.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd,
1H, J=1.0, 9.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=1.6, 9.4 Hz).
【０１４３】
参考例４
２−（４−アミノフェノキシ）アセタミド
（１） ２−（４−ニトロフェノキシ）アセタミド
４−ニトロフェノール（３．００ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）に、アセトン（４０ｍＬ）、炭酸カリウム（６．００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセタミド（３．００ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、続いて５０℃で９時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１）を加え、固体を濾取することにより、表題化合物（３．２８ｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.66 (brs, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.14 (d, 2H, J=9.3 Hz), 4.62 (s, 2H).
【０１４４】
（２） ２−（４−アミノフェノキシ）アセタミド
２−（４−ニトロフェノキシ）アセタミド（２．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）、THF（１５ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水
素気流下、室温で４時間攪拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し、残渣にヘキサン−酢酸エチル（１：１）を加え、固体を濾取することにより、表題化合物（１．６０ｇ，９４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.39 (brs, 1H), 7.34 (brs, 1H), 6.68 (d, 2H, J=8.9 Hz), 6.50 (d, 2H, J=8.9 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
【０１４５】
実施例１
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１４６】
【化１７】
【０１４７】
（１） ２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．１０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のTHF（
６５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルメチルアミン（３．００ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンジルアミン（２．４０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液をゆっくり室温に戻し、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル（３：１）を加え、固体を濾取することにより、表題化合物（４．１３ｇ，８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.62 (br, 1H), 7.33 (tt, 1H, J=6.5, 8.4
Hz), 6.96 (dd, 2H, J=7.9, 8.4 Hz), 4.95 (d, 2H, J=5.6 Hz). LC/MS:T=2.24, m/z=301(M+H)+.
【０１４８】
（２） Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のTHF
（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２規定イソプロピルマグネシウムクロリド／THF
（７．６０ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。同温にて３０分撹拌後、塩化トリブチルスズ（４．１０ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温し、スズ試薬を調製した。このスズ試薬の一部分（１０．０ｍＬ）を次の反応に用い、２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（６００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜０／１）で精製し、表題化合物（１３８ｍｇ，１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.93 (ddd, 1H, J=1.1, 1.3, 6.9 Hz), 9.27 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.80 (ddd, 1H, J=1.1, 1.2, 9.0 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J=1.3, 6.9, 9.0 Hz), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.10 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 6.9 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.09 (d, 2H, J=6.0 Hz). LC/MS:T=2.13, m/z=383(M+H)+.
【０１４９】
（３） Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）（１１０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で３時間攪拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し、表題化合物（１４７ｍｇ，１００％）を得た。
LC/MS:T=1.74, m/z=353(M+H)+.
【０１５０】
（４） ９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（１１０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）に、THF（４．
０ｍＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５０ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール−酢酸エチル（１：１）を加え、固体を濾取することにより、標題化合物（７２．０ｍｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.53 (brs, 1H), 9.73 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 5.18 (s, 2H). LC/MS:T=1.75, m/z=379(M+H)+.
【０１５１】
実施例２−８０
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表１〜４に示す化合物を得た。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
【表４】
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
【表６】
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
実施例８１
［４−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ］アセトニトリル
【０１６１】
【化１８】
【０１６２】
（１） ２−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミド
実施例１−（１）と同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンと２−（４−アミノフェノキシ）アセタミド（参考例４）から合成した。
LC/MS:T=1.80, m/z=324(M+H)+.
【０１６３】
（２） ２−｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミド
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−｛４−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミド（１４０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）から合成し、表題化合物を含む混合物を得た。
LC/MS:T=1.60, m/z=406(M+H)+.
【０１６４】
（３） ｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセトニトリル
２−｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセタミドのピリジン溶液（４．０ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（２．０ｍＬ）を滴下し、同温下２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物を含む混合物を得た。
LC/MS:T=1.99, m/z=388(M+H)+.
【０１６５】
（４） ［４−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ］アセトニトリル
｛４−［（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセトニトリルを含む混合物のエタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合溶液に、酢酸（７．０μｌ，０．１１７ｍｍｏｌ）及び還元鉄（１２．０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をTHF（１．００ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３．０ｍｇ，０．０７８０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製し、表題化合物（２．００ｍｇ，１％，４工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.87 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=1.3, 6.8, 9.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.07 (ddd, 1H, J=1.1, 6.8, 7.2 Hz), 5.11 (s, 2H). LC/MS:T=1.68, m/z=384(M+H)+.
【０１６６】
実施例８２
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１６７】
【化１９】
【０１６８】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２０．０ｍｇ，０．０５２９ｍｍｏｌ，実施例１）に、DMF溶液（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）及び調製した０．８０３規定ヨウ化メチル／DMF溶液（０．０７０ｍＬ，０．０５６２ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）で抽出した。有機層を水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（７．９ｍｇ，３８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.82 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 7.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 9.0 Hz), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.97 (ddd, 1H, J=1.1, 7.0, 7.0 Hz), 6.92 (dd, 2H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). LC/MS:T=1.76, m/z=393(M+H)+.
【０１６９】
実施例８３
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１７０】
【化２０】
【０１７１】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２０．０ｍｇ，０．０５２９ｍｍｏｌ，実施例１）に、DMF溶液（１．０ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（６．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１０．０ｍｇ，０．０６９４ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）で抽出した。有機層を飽和重曹水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（１３．３ｍｇ，５６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.82 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 7.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 9.0 Hz), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.97 (ddd, 1H,J=1.1, 7.0, 7.0 Hz), 6.92 (dd, 2H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 4.02 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.68 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.31 (s, 6H). LC/MS:T=1.56, m/z=225(bp), 450(M+H)+.
【０１７２】
実施例８４−１０８
対応する原料化合物を用いて、実施例８２または実施例８３と同様の方法で表５に示す化合物を得た。
【０１７３】
【表９】
【０１７４】
【表１０】
【０１７５】
【表１１】
【０１７６】
実施例１０９
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１７７】
【化２１】
【０１７８】
（１） ５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のTHF溶
液（２２．０ｍＬ）に、３０％アンモニア水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ，４９％）を得た。
LC/MS:T=0.74, m/z=208, 210(M+H)+.
【０１７９】
（２） ２−クロロ−５−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．２ｍＬ）に、（Ｚ）−１−エトキシ−２−（トリブチルスタニル）エテン（２６０ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ，０．０９６０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物の粗生成物（６８．０ｍｇ）を得た。
LC/MS:T=1.65, m/z=200(M+H)+.
【０１８０】
（３） ２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−５−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］ピリミジン−４−アミンの粗生成物（６８．０ｍｇ）の酢酸溶液（３．０ｍＬ）を、１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、トルエンを加え反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、室温にて１時間撹拌して生成した固体を濾取し、表題化合物（４０．０ｍｇ，５５％，２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.81 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=3.7 Hz), 6.60 (d, 1H, J=3.7 Hz). LC/MS:T=0.66, m/z=154(M+H)+.
【０１８１】
（４） ２−クロロ−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）のDMF溶液（１．３ｍＬ）に炭酸カリウム（１０８ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）及
び（１−ブロモエチル）ベンゼン（７２．０ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、表題化合物（５０．０ｍｇ，７５％）を得た。
LC/MS:T=2.23, m/z=258(M+H)+.
【０１８２】
（５） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.88 (d, 1H, J=7.2 Hz), 9.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.27-7.39 (m, 7H), 6.95 (ddd, 1H, J=1.3, 7.2, 7.2 Hz), 6.59 (d, 1H, J=3.7 Hz), 6.22 (q, 1H, J=7.2 Hz), 1.99 (d, 3H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=1.94, m/z=340(M+H)+.
【０１８３】
実施例１１０
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１８４】
【化２２】
【０１８５】
（１） ２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のDMF溶液（５．０ｍＬ）に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（８０．０ｍｇ
，２．００ｍｍｏｌ）を加え、同温下、１０分間撹拌した。続いてヨウ化メチル（０．１２５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて撹拌し、生じた固体を濾取し、表題化合物（１９０ｍｇ，９４％）を得た。
LC/MS:T=1.94, m/z=202(M+H)+.
【０１８６】
（２） ２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５．０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）−１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）混合溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）及びＤＬ−１−フェニルエチルアミン（６３．０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（３０．０ｍｇ，６０％）を得た。
LC/MS:T=2.23, m/z=287(M+H)+.
【０１８７】
（３） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.74 (d, 1H, J=6.7 Hz), 8.46 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.49 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.37 (dd, 2H, J=7.4, 7.4 Hz), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.81 (dd, 1H, J=6.7, 6.7 Hz), 6.35 (d, 1H, J=3.5 Hz), 5.53 (m, 1H), 5.27 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.71 (d, 3H, J=6.6 Hz). LC/MS:T=1.95, m/z=369(M+H)+.
【０１８８】
実施例１１１
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン
【０１８９】
【化２３】
【０１９０】
Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（３５．０ｍｇ，０．０９９３ｍｍｏｌ，実施例１−（３））に、オルトギ酸トリエチル（２．０ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃にて２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物（２０．８ｍｇ，５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.08 (ddd, 1H, J=1.0, 1.0, 7.0 Hz), 9.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (ddd, 1H, J=1.0, 1.0, 9.0 Hz), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.05 (ddd, 1H, J=1.0, 7.0, 7.0 Hz), 6.98 (dd, 2H, J=8.0, 8.0 Hz), 5.59 (s, 2H). LC/MS:T=1.76, m/z=363(M+H)+.
【０１９１】
実施例１１２−１１８
対応する原料化合物を用いて、実施例１１１と同様の方法で表６〜７に示す化合物を得た。
【０１９２】
【表１２】
【０１９３】
【表１３】
【０１９４】
実施例１１９
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１９５】
【化２４】
【０１９６】
（１） ２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
文献（J. Med. Chem. 2006, 49, 2861）に従い合成した２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５４６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のDMF溶液（１０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）及びＤＬ−１−フェニルエチルアミン（２４２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（７００ｍｇ，９８％）を得た。
LC/MS:T=2.31, m/z=358(M+H)+.
【０１９７】
（２） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３６．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）から、表題化合物の粗生成物（１０．０ｍｇ）を得た。
LC/MS:T=1.98, m/z=440(M+H)+.
【０１９８】
（３） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの粗生成物（１０．０ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し表題化合物（１．２０ｍｇ，３％，２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.38 (d, 1H, J=6.6 Hz), 8.89 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.39 (dd, 2H, J=7.3, 7.3 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H, J=6.6, 6.6 Hz), 6.34 (br, 1H), 5.48 (br, 1H), 1.73 (d, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=1.79, m/z=356(M+H)+.
【０１９９】
実施例１２０
９−ベンジル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２００】
【化２５】
【０２０１】
（１） ９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（１．００ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２６ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．１９ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）及びベンジルクロリド（１．００ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（８００ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.07 (s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 5.42 (s, 2H). LC/MS:T=2.12, m/z=279(M+H)+.
【０２０２】
（２） ９−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１１０−（２）と同様の方法で、９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンとＤＬ−１−フェニルエチルアミンから合成した。
LC/MS:T=2.41, m/z=364(M+H)+.
【０２０３】
（３） ９−ベンジル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと９−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.54 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.50 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.22-7.39 (m, 9H), 6.78 (dd, 1H, J=7.0, 7.0 Hz), 6.19 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 5.41 (s, 2H), 1.71 (d, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=2.05, m/z=446(M+H)+.
【０２０４】
実施例１２１
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
【０２０５】
【化２６】
【０２０６】
（１） ２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
実施例１１０−（２）と同様の方法で、２，４−ジクロロピリミジンとＤＬ−１−フェニルエチルアミンから合成した。
LC/MS:T=2.03, m/z=234(M+H)+.
【０２０７】
（２） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.73 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.26-7.42 (m, 7H), 6.91 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.32 (br, 1H), 1.64 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.79, m/z=316(M+H)+.
【０２０８】
実施例１２２−１３５
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンまたは２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（参考例５）と対応する原料を用い、実施例１２１と同様の方法で表８〜９に示す化合物を得た。
【０２０９】
【表１４】
【０２１０】
【表１５】
【０２１１】
実施例１３６
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０２１２】
【化２７】
【０２１３】
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（実施例１２３）（２４１ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸水溶液を加え中和し、生じた固体を濾取し、標題化合物（１７９ｍｇ，８０％）を得た。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ10.20 (br, 1H), 9.52 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=6.8, 7.2 Hz), 5.29 (dq, 1H, J=6.8, 6.8 Hz), 1.55 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.89, m/z=360(M+H)+.
【０２１４】
実施例１３７
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−メチル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２１５】
【化２８】
【０２１６】
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１３６）（２５．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）にメチルアミン水溶液（５０．０μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９．０μＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、標題化合物（１８．０ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.35 (d, 1H, J=7.0 Hz), 9.26 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21-7.45 (m, 6H), 6.78 (dd, 1H, J=6.8, 7.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J=4.4 Hz), 5.32 (dq, 1H, J= 6.8, 6.8 Hz), 3.03 (d, 3H, J=4.4 Hz) , 1.66 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.93, m/z=373(M+H)+.
【０２１７】
実施例１３８
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２１８】
【化２９】
【０２１９】
実施例１３７と同様の方法で、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（実施例１３６）及びジメチルアミン水溶液から合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.40 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.22-7.46 (m, 6H), 6.80 (dd, 1H, J= 6.8, 7.0 Hz), 5.32 (dd, 1H, J=6.8, 6.8 Hz), 3.19 (s, 6H), 1.65 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.86, m/z=387(M+H)+.
【０２２０】
実施例１３９
4-(2,6-ジフルオロベンジルアミノ)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボン酸
【０２２１】
【化３０】
【０２２２】
実施例１３６と同様の方法で、対応する原料から合成した。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 13.48 (brs, 1H), 9.90 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.18 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H) 4.94 (d, 2H, J = 6.0 Hz).
【０２２３】
実施例１４０−１４８
実施例１３６または実施例１３７と同様の方法で、対応する原料から、表１０に示す化合物を得た。
【０２２４】
【表１６】
【０２２５】
実施例１４９
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
【０２２６】
【化３１】
【０２２７】
（１） ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン 実施例１１０−（２）と同様の方法で、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンとＤＬ−１−フェニルエチルアミンから合成した。
LC/MS:T=2.31, m/z=312, 314(M+H)+.
【０２２８】
（２） ２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）に、メチルボロン酸（４２．０ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．８０ｍｇ，０．００５２８ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（４．００ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標題化合物（８０．０ｍｇ，９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 5.45 (dq, 1H, J=7.0, 6.8 Hz), 4.86 (d, 1H, J=7.0 Hz), 1.99 (s, 3H) , 1.62 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=2.13, m/z=248(M+H)+.
【０２２９】
（３） ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン
実施例１−（２）と同様の方法で、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.48 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.20-7.45 (m, 6H), 6.78 (dd, 1H, J=6.8, 7.0 Hz), 5.38 (dq, 1H, J=6.6, 6.8 Hz), 4.85 (d, 1H, J=6.6 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J=6.8 Hz). LC/MS:T=1.87, m/z=330(M+H)+.
【０２３０】
実施例１５０−１５７
実施例１４９と同様の方法で、対応する原料から、表１１に示す化合物を得た。
【０２３１】
【表１７】
【０２３２】
実施例１５８
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−チオン
【０２３３】
【化３２】
【０２３４】
実施例１−（４）と同様の方法で、Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（実施例１−（３））及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾールから合成した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 7.0 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (ddd, 1H, J=1.1, 1.1, 9.0 Hz), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 5.60 (s, 2H). LC/MS:T=1.88, m/z=395(M+H)+.
【０２３５】
実施例１５９
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン
【０２３６】
【化３３】
【０２３７】
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−チオン（１５．０ｍｇ，０．０３８１ｍｍｏｌ，実施例１５８）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．２ｍＬ）、６０％水素化ナトリウム（２．０ｍｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）及び調製した０．８０３規定ヨウ化メチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．０７０ｍＬ，０．０５６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−トルエン（１：１）で抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（６．０ｍｇ，３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.96 (dd, 1H, J=1.0, 6.9 Hz), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J=1.1, 9.0 Hz), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.99 (ddd, 1H, J=1.1, 6.9,
6.9 Hz), 6.94 (dd, 2H, J=8.1, 8.1 Hz), 5.49 (s, 2H), 2.82 (s, 3H). LC/MS:T=1.97, m/z=409(M+H)+.
【０２３８】
実施例１６０
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−８−アミン
【０２３９】
【化３４】
【０２４０】
Ｎ4−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−４，５−ジアミン（１６．４ｍｇ，０．０４６７ｍｍｏｌ，実施例１−（３））に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）、イソチオシアン酸エチル（０．００７ｍＬ，０．０７９９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、１１０℃にて１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物（４．６ｍｇ，２４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.06 (d, 1H, J=7.0 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.27-7.41 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.91
(br, 1H), 3.61 (dq, 2H, J=5.4, 7.2 Hz), 1.34 (t, 3H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=1.84, m/z=203(bp), 406(M+H)+.
【０２４１】
試験例：ＪＡＫ３阻害試験
本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（１）ヒトＪＡＫ３の調製
精製ヒトＪＡＫ３キナーゼドメインはQuickScout Screening Assist Kit（カルナバイ
オサイエンス社）に添付されているものを使用した。これは、ヒトＪＡＫ３タンパク（accession number _000206.2）の７９５〜１１２４（Ｃ末端）番の断片のＮ末端にＨｉｓタグを結合させたもの（４１ｋＤａ）をバキュロウィルスの発現系を用いて発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
【０２４２】
（２）ＪＡＫ３活性の測定
ＪＡＫ３活性測定は前述のQuickScout Screening Assist Kitを使用し、添付のプロト
コールに従って行った。具体的な操作は下記の通り行った。
１０μＬの被検化合物を含むアッセイバッファー及び２０μＬの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく撹拌し３０分室温にてインキュベートした。その後１０μＬの基質溶液を添加することで反応を開始した。基質としてはBiotin-Lyn-peptide及びＡＴＰを使用した。反応時の溶液組成は終濃度で15mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween 20, 2mM DTT,
250nM Biotin-Lyn-peptide, 5μM ATP, 20mM MgCl2である。
【０２４３】
室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で４回洗浄し、ブロッキングバッファー（０．１％ Bovine serum albuminを含む洗浄用バッファー）をプレートに添加した。室温で３０分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、ＨＲＰ標識抗体溶液（ＨＲＰ標識抗体をブロッキングバッファーで４００倍希釈したもの）を添加した。室温で３０分インキュベートした後、プレートを４回洗浄して、ＴＭＢ substrate solution(Pierce,Rockford，ＩＬ）をプレートに１００μＬ添加した。室温で５分間インキュベートした後、０．１Ｍの硫酸を１００μＬ添加して反応を停止した。酵素活性はプレートリーダーにて４５０ｎｍの吸光度として測定した。被験化合物のＪＡＫ３阻害活性は、ＪＡＫ３活性を５０％抑制する被験化合物の濃度をＩＣ50として算出した。ＪＡＫ３阻害試験における被験化合物のＩＣ50（μＭ）を表１２に示す。
【０２４４】
【表１８】
【０２４５】
【表１９】
【０２４６】
表７に示すように、本発明の化合物はＪＡＫ３阻害試験において強い阻害作用を示した。実施例１，３，３０，３４，３５，４４，４６，４８，４９，５１，５４，７６，７７，７８，８２，８３，８６，１１２，１２１，１３６，１３７，１４０，１４８，１４９，１５８及び１５９の化合物は、特に強い阻害作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２４７】
以上で説明したように、式（１）で表される含窒素二環性化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患、悪性腫瘍等の治療薬又は予防薬として利用しうる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ7又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、ＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｘ3及びＸ4は、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）を表すか、
又は、Ｘ3は水素原子を表し、Ｘ4は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12若しくは−ＮＨＣＯ−Ｒ13を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ5は、水素原子又は−ＮＨＲ10を表し、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'を表し、
Ｒ8は、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリールは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル、シアノ及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）；又はＣ1-6アルキルで置換されてもよい飽和脂肪族へテロ環を表し、
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12を表し、
Ｒ10及びＲ10'は、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ11は、水素原子又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル（ここにおいて、該アルキルは、水酸基、シアノ、アリール、飽和脂肪族へテロ環、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノからなる群から選択される基で置換されてもよい）を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
上記定義において、Ｘ3が水素原子のとき又はＲ5が−ＮＨＲ10のとき、Ｘ2は窒素原子である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6がＲ10'であるか、又はＲ5が−ＮＨＲ10であり、Ｒ6が水素原子若しくはＣ1-6アルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）であるか、
又は、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13であり、Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；及びシアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ8が、水素原子；又は水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、（ここにおいて、該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びカルボキシルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−又は−ＣＳＮＲ8−である）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ2が、ＣＨである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ2が、窒素原子である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ1が、ＣＲ7である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7が、各々水素原子である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患に対する治療薬又は予防薬。
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ7又は窒素原子を表し、
Ｘ2は、ＣＨ又は窒素原子を表し、
Ｘ3及びＸ4は、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）を表すか、
又は、Ｘ3は水素原子を表し、Ｘ4は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12若しくは−ＮＨＣＯ−Ｒ13を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、飽和脂肪族へテロ環、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ5は、水素原子又は−ＮＨＲ10を表し、
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル又はＲ10'を表し、
Ｒ8は、水素原子；フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環、−ＮＲ11−飽和脂肪族へテロ環、−Ｏ−飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、アリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここにおいて、該ヘテロアリール及び該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリールは、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、フッ素で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、カルボキシル、シアノ及び飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）；又はＣ1-6アルキルで置換されてもよい飽和脂肪族へテロ環を表し、
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6アルキル又は−ＮＲ11Ｒ12を表し、
Ｒ10及びＲ10'は、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ11は、水素原子又はＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル（ここにおいて、該アルキルは、水酸基、シアノ、アリール、飽和脂肪族へテロ環、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ及びジ（Ｃ1-6アルキル）アミノからなる群から選択される基で置換されてもよい）を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
上記定義において、Ｘ3が水素原子のとき又はＲ5が−ＮＨＲ10のとき、Ｘ2は窒素原子である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6がＲ10'であるか、又はＲ5が−ＮＨＲ10であり、Ｒ6が水素原子若しくはＣ1-6アルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）であるか、
又は、Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12又は−ＮＨＣＯ−Ｒ13であり、Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；シアノ、水酸基、フッ素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；カルボキシル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｃ1-6アルキル；−ＣＯ−Ｒ13及び−ＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ10及びＲ10'が、各々独立して、Ｃ3-10シクロアルキル、飽和脂肪族ヘテロ環、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル又はアリール−Ｃ1-6アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ10及びＲ10'の各基は、水酸基；ハロゲン原子；シアノ；シアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；及びシアノ、水酸基及びフッ素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ8が、水素原子；又は水酸基、シアノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環、（ここにおいて、該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ11Ｒ12及びカルボキシルからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されてもよい）からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−、−ＣＳＮＲ8−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ3が水素原子であり、Ｘ4が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−ＣＯＮＲ8−又は−ＣＳＮＲ8−である）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ3及びＸ4が、互いに結合した基：−Ｘ3----Ｘ4−（ここにおいて、該基は−Ｃ（Ｒ9）＝Ｎ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ2が、ＣＨである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ2が、窒素原子である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ1が、ＣＲ7である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7が、各々水素原子である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患に対する治療薬又は予防薬。
【公開番号】特開２０１１−１３６９２５（Ｐ２０１１−１３６９２５Ａ）
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２９６７２２（Ｐ２００９−２９６７２２）
【出願日】平成２１年１２月２８日（２００９．１２．２８）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２８日（２００９．１２．２８）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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