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含窒素複素環化合物およびそれを用いた医薬組成物
説明

含窒素複素環化合物およびそれを用いた医薬組成物

【課題】PDGF受容体拮抗作用が強く、かつ安全性の高い化合物およびそれを用いた医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式(I−A)、


で表わされる含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、含窒素複素環化合物およびそれを用いた医薬組成物に関し、詳しくは、PDGF(platelet-derived growth factor:血小板由来増殖因子)受容体拮抗作用を有する新規含窒素複素環化合物およびそれを用いた医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
PDGFは、血小板、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞から分泌され、生物の発生過程、創傷治癒過程といった生理的現象の他に、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、網膜症、悪性腫瘍、動脈硬化症およびPTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty)後の再狭窄などの疾患における悪性因子として重要な役割を果たしていることが知られている。例えば、腎炎においてPDGFはメサンギウム細胞に対する強力な増殖因子であり、その役割も大きく、腎機能低下に大きく関与している。
【0003】
非特許文献1、2において、実験的腎疾患モデル(腎炎、腎不全、糖尿病)の進展に伴って、糸球体にPDGF受容体のβサブユニットが高発現すると共に、PDGF−B鎖のmRNAならびにタンパクが増加することが報告されており、非特許文献3には、さらにPDGF中和抗体の投与により細胞増殖が完全にブロックされることが報告されている。また、非特許文献4、5には、糸球体腎炎患者においてもPDGF−β受容体とPDGF−B鎖が糸球体において高発現しており、その発現の程度は尿タンパク、メサンギウム細胞増殖、細胞浸潤と正の相関を示すことが報告されている。
【0004】
現在、PDGFが関与するそれぞれの疾患に応じて、様々な治療薬の開発が進められている。例えば、特許文献1には、PDGF受容体拮抗剤として、下記一般式、

で表される構造を基本骨格とする化合物を有効成分とすることを特徴とする治療薬が開示されている。
【0005】
また、PDGF受容体拮抗剤以外のPDGF阻害剤として、PDGF産生阻害剤、受容体リン酸化阻害剤、シグナル伝達阻害剤が知られている。例えば、PDGF受容体リン酸化阻害剤としては、特許文献2に、下記一般式、

で表されるカルボスチリル化合物を基本骨格とする化合物を有効成分とすることを特徴とする治療薬が開示されている。
【非特許文献1】Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,6560−6564(1991)
【非特許文献2】Lab.Invest.65(2):160−167(1991)
【非特許文献3】J.Exp.Med.175,1413−1416(1992)
【非特許文献4】Am.J.Nephrol.17(1):25−31(1997)
【非特許文献5】J.Am.Soc.Nephrol.8(5):817−819(1997)
【特許文献1】特許3195363号公報
【特許文献2】特開2001−89471号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
上述したように、現在、PDGFを阻害することにより、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、網膜症、悪性腫瘍およびPTCA後の再狭窄などの治療薬の開発が進められているが、活性的に未だ満足できるものではなく、より活性が高く、かつ安全性が高いPDGF阻害薬の開発が強く望まれていた。
【0007】
そこで本発明の目的は、PDGF受容体拮抗作用が強く、かつ安全性の高い化合物およびそれを用いた医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する含窒素複素環化合物が、PDGFによるメサンギウム細胞増殖の抑制作用およびPDGF受容体拮抗作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
即ち、本発明の含窒素複素環化合物は下記一般式(I−A)、

[式中、R1aは−OR3a;−O−C(O)R4a;−C(O)R5a;−O−SO2−R6a;−NH−SO2−R7a;−NH−C(O)R8a;−NH−C(O)−NHR9a;−NH−C(O)−OR10a;−SO2−NR11a12a(R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R11aおよびR12aは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13aは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14a(R14aはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基であり、
2aは、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15aは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16a17a(R16aおよびR17aは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18a19a(R18aおよびR19aは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基を有していてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18aおよびR19aにより環を形成していてもよい);−O−R20a(R20aは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21a(R21aはアルキル基である);−C(O)R22a(R22aはアルキル基である);−O−C(O)R23a(R23aはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24aは水素原子または−C(O)R25a(R25aはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である]で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。
【0010】
また、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式(I−B)、

[式中、R1bは−OR3b;−O−C(O)R4b;−C(O)R5b;−O−SO2−R6b;−NH−SO2−R7b;−NH−C(O)R8b;−NH−C(O)−NHR9b;−NH−C(O)−OR10b;−SO2−NR11b12b(R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11bおよびR12bは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13bは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14b(R14bはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基であり、
2bは、カルボニル基を有する置換基を有していてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15bは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16b17b(R16bおよびR17bは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18b19b(R18bおよびR19bは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基が置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18bおよびR19bにより環を形成していてもよい);−O−R20b(R20bは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21b(R21bはアルキル基である);−C(O)R22b(R22bはアルキル基である);−O−C(O)R23b(R23bはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24bは水素原子または−C(O)R25b(R25bはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である]で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。
【0011】
更に、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式(I−C)、

[式中、R1cは−OR3c;−O−C(O)R4c;−C(O)R5c;−O−SO2−R6c;−NH−SO2−R7c;−NH−C(O)R8c;−NH−C(O)−NHR9c;−NH−C(O)−OR10c;−SO2−NR11c12c(R3c、R4c、R5c、R6c、R7c、R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12cは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13cは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14c(R14cはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基であり、
2cは、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15cは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16c17c(R16cおよびR17cは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18c19c(R18cおよびR19cは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基が置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18cおよびR19cにより環を形成していてもよい);−O−R20c(R20cは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21c(R21cはアルキル基である);−C(O)R22c(R22cはアルキル基である);−O−C(O)R23c(R23cはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24cは水素原子または−C(O)R25c(R25cはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である]で表わされることを特徴とするもの、またはその医薬上許容される塩である。
【0012】
本発明の医薬組成物は、上記本発明の含窒素複素環化合物(I−A)、(I−B)および(I−C)、またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするものである。
【0013】
なお、本明細書において使用する各置換基等の定義は次の通りである。「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基である。「複素環」とは、ヘテロ原子1個以上を含有する環であり、ピリジル基、オキサゾール基等の芳香族性を有するものだけではなく、モルホリノ基等の芳香族性を有さないものも含む。「アルキル基」は、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよい。炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは1〜12であり、より好ましくは1〜6である。「アルケニル基」は、直鎖でも分枝してもよい。炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは1〜12であり、より好ましくは1〜6である。「アルコキシ基」のアルキル基部分は、上記アルキル基と同様に、直鎖でも分枝してもよく、環状であってもよく、炭素数は特に制限されるものではないが、好ましくは1〜12であり、より好ましくは1〜6である。
【発明の効果】
【0014】
本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩は、PDGF受容体拮抗作用が強く、かつ安全性の高い化合物である。それらの化合物を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、PDGF阻害作用を有する治療薬として、腎炎、平滑筋増殖阻害および再狭窄等の種々の疾患への応用が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0015】
以下、本発明の好適実施形態について、詳細に説明する。
本発明の含窒素複素環化合物は、下記一般式(I−A)、

で表わされることを特徴とするものである。式中、R1aは−OR3a;−O−C(O)R4a;−C(O)R5a;−O−SO2−R6a;−NH−SO2−R7a;−NH−C(O)R8a;−NH−C(O)−NHR9a;−NH−C(O)−OR10a;−SO2−NR11a12a(R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R11aおよびR12aは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13aは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14a(R14aはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である。
【0016】
1aが下記式、

で表わされるアリール基である場合、当該アリール基に、−OR3a;−O−C(O)R4a;−C(O)R5a;−O−SO2−R6a;−NH−SO2−R7a;−NH−C(O)R8a;−NH−C(O)−NHR9a;−NH−C(O)−OR10a;−SO2−NR11a12a(R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R11aおよびR12aは、それぞれ上記のものと同じである);カルボニル基を有する置換基を有していてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい含窒素複素環化合物が好ましい。
【0017】
また、R1aが下記式、

で表わされるアリール基である場合、より好ましくは、当該アリール基に、−OR3a;−O−C(O)R4a(R3aおよびR4aは、それぞれ上記のものと同じである);下記一般式、

(式中、R26aは、水酸基または−O−C(O)CH3である)で表わされる置換基;アリール基;およびニトロ基からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい含窒素複素環化合物である。
【0018】
1aが下記一般式、

で表わされるヘテロアリール基である場合、当該へテロアリール基に、1個のアルキル基が置換されていてもよい含窒素複素環化合物が好ましい。
【0019】
1aが下記一般式、

で表わされるアリール基である場合、当該アリール基に、−O−C(O)R4aまたは−O−SO2−R6a(R4aおよびR6aは、それぞれ独立にアルキル基である)が置換されていてもよい含窒素複素環化合物が好ましい。
【0020】
また、R1aが下記一般式、

で表わされるアリール基である場合、より好ましくは、当該アリール基に、−O−C(O)R4a(R4aは、上記のものと同じである)が置換されている含窒素複素環化合物である。
【0021】
1aが下記一般式、

(式中、R13aは上記のものと同じである)で表わされるヘテロアリール基である場合、当該へテロアリール基に、−OR3a(R3aはアルキル基である)が置換されていてもよい含窒素複素環化合物が好ましい。
【0022】
1aが下記一般式、

で表わされるアリール基である場合、当該アリール基には置換基が置換されていない含窒素複素環化合物が好ましい。
【0023】
2aは、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15aは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16a17a(R16aおよびR17aは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18a19a(R18aおよびR19aは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基を有していてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18aおよびR19aにより環を形成していてもよい);−O−R20a(R20aは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21a(R21aはアルキル基である);−C(O)R22a(R22aはアルキル基である);−O−C(O)R23a(R23aはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24aは水素原子または−C(O)R25a(R25aはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である。
【0024】
2aが下記一般式、

で表わされるアリール基である場合、当該アリール基に、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15aは上記のものと同じである)で表される基;−O−C(O)NR16a17a;−C(O)NR18a19a;−O−R20a;−NH−SO2−R21a;−C(O)R22a;−O−C(O)R23a(R16a、R17a、R18a、R19a、R20a、R21a、R22aおよびR23aは、それぞれ上記のものと同じである);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されてもよい複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい含窒素複素環化合物が好ましい。
【0025】
2aが下記一般式、

で表わされるアリール基である場合、より好ましくは、当該アリール基に、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15aは上記のものと同じである)で表される基;−C(O)NR18a19a;−O−R20a;−O−C(O)R23a(R18a、R19a、R20aおよびR23aは、それぞれ上記のものと同じである);およびニトロ基からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基が置換されていてもよい含窒素複素環化合物である。
【0026】
2aが下記一般式、

で表わされるアリール基で、当該アリール基に、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基が置換されている場合、当該アルケニル基は、アルキル基が置換されていてもよい下記一般式、

(式中、R27aは、水酸基、−O−C(O)CH3、複素環または−NR28a29a(R28aおよびR29aは、それぞれ独立にアルキル基である)である)で表されるものが好ましい。より好ましくは、R27aが水酸基または−O−C(O)CH3である含窒素複素環化合物である。
【0027】
2aが下記一般式、

で表わされるアリール基で、当該アリール基に、下記一般式、

で表される置換基が置換されている場合、R13aは、好ましくは水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていていてもよいアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
【0028】
また、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式(I−B)、

で表されることを特徴とするものである。式中、R1bは−OR3b;−O−C(O)R4b;−C(O)R5b;−O−SO2−R6b;−NH−SO2−R7b;−NH−C(O)R8b;−NH−C(O)−NHR9b;−NH−C(O)−OR10b;−SO2−NR11b12b(R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11bおよびR12bは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13bは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14b(R14bはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である。
【0029】
2bは、カルボニル基を有する置換基を有していてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15bは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16b17b(R16bおよびR17bは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18b19b(R18bおよびR19bは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基が置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18bおよびR19bにより環を形成していてもよい);−O−R20b(R20bは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21b(R21bはアルキル基である);−C(O)R22b(R22bはアルキル基である);−O−C(O)R23b(R23bはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24bは水素原子または−C(O)R25b(R25bはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である。
【0030】
1bが、−OR3b(R3bはアルキル基またはアリール基である)、アルキル基またはアリール基が置換されていてもよい下記式、

で表され、R2bが下記一般式、

で表わされる含窒素複素環化合物が好ましい。
【0031】
更に、本発明の他の含窒素複素環化合物は、下記一般式(I−C)、

で表されることを特徴とするものである。式中、R1cは−OR3c;−O−C(O)R4c;−C(O)R5c;−O−SO2−R6c;−NH−SO2−R7c;−NH−C(O)R8c;−NH−C(O)−NHR9c;−NH−C(O)−OR10c;−SO2−NR11c12c(R3c、R4c、R5c、R6c、R7c、R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12cは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13cは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14c(R14cはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である。
【0032】
2cは、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15cは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16c17c(R16cおよびR17cは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18c19c(R18cおよびR19cは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基が置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18cおよびR19cにより環を形成していてもよい);−O−R20c(R20cは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21c(R21cはアルキル基である);−C(O)R22c(R22cはアルキル基である);−O−C(O)R23c(R23cはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24cは水素原子または−C(O)R25c(R25cはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である。
【0033】
1cが、−OR3c(R3cはアリール基である)またはアリール基が置換されていてもよい下記式、

で表され、R2cが下記一般式、

で表わされる含窒素複素環化合物が好ましい。
【0034】
本発明の含窒素複素環化合物において、その医薬上許容される塩とは、特に制限されるものではなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩等を挙げることができる。なお、水和物、溶媒和物等であってもよい。
【0035】
本発明の含窒素複素環化合物の合成方法は特に制限されるものではなく、既知の反応を組み合わせることにより、合成することができる。例えば、本発明の含窒素複素環化合物(I−A)は、下記反応スキーム1に従い、合成することができる。化合物(II−A−a)および(III−A−a)を、酢酸ナトリウムおよび無水酢酸等に添加し、適宜、加熱等を行うことにより、化合物(I−A−a)を得ることができる。なお、原料である(II−A−a)および(III−A−a)を適宜、置換基を有するものに変更することにより、またはフェニル基をアリール基等に変更することにより、所望の置換基を有する化合物を得ることができる。
【0036】
反応スキーム1

【0037】
また、本発明の含窒素複素環化合物(I−B)は、例えば、下記反応スキーム2に従い、合成することができる。化合物(II−B−a)およびエタノールを、酢酸エチル等に添加し、アセチルクロリド等を滴下し反応させ、化合物(III‐B‐a)を得る。次に、得られた化合物(III‐B‐a)をジクロロメタン等の溶媒に溶解させ、トリエチルアミン等の存在下で、ベンゾイルクロリドと反応させ、化合物(IV‐B‐a)を得る。次に、得られた化合物(IV‐B‐a)を、クロロホルム等の溶媒に溶解させ、トリエチルアミン存在下で、適宜、還流を行いながらメルドラム酸と反応させ、化合物(V‐B‐a)を得る。最後に得られた化合物(V‐B‐a)を、加熱することにより化合物(I−B−a)を得ることができる。なお、当該反応も反応スキーム1と同様に、原料を適宜、置換基を有するものに変更することにより、またはフェニル基をアリール基等に変更することにより、所望の置換基を有する化合物を得ることができる。
【0038】
反応スキーム2

【0039】
更にまた、本発明の含窒素複素環化合物(I−C)は、例えば、下記反応スキーム3に従い、合成することができる。化合物(II−C−a)および(III−C−a)を、アセトニトリル等の溶媒に溶解させ、ピペリジン等の存在下で還流することにより、化合物(I−C−a)を得ることができる。なお、当該反応も反応スキーム1と同様に、原料を適宜、置換基を有するものに変更することにより、またはフェニル基をアリール基等に変更することにより、所望の置換基を有する化合物を得ることができる。
【0040】
反応スキーム3

【0041】
本発明の医薬組成物は、上記本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするものである。本発明の医薬組成物はPDGF阻害剤として好適であり、腎炎治療薬、平滑筋増殖阻害薬または再狭窄治療薬として有用である。
【0042】
本発明の医薬組成物の形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐剤のような非経口剤が挙げられ、定法に従い、製剤とすることができる。
【0043】
本発明の医薬組成物を腎炎治療薬、平滑筋増殖阻害薬、再狭窄治療薬として用いる場合に、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、成人に対して、1日あたり1mg〜1gの範囲で、1日1回〜複数回投与する。
【実施例】
【0044】
本発明の含窒素複素環化合物を下記手順に従い、合成した。
合成例1
(E)-3-[3-[[2-(3-Nitrophenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐1)の合成
下記反応式に従い、化合物(I‐A‐1)を合成した。

【0045】
t-ブチル 3-(3’-ホルミルフェニル)アクリレート (496mg, 2.14mmol)、N-(3-ニトロベンゾイル)グリシン (509mg, 2.14mmol)、酢酸ナトリウム (175mg, 2.14mmol)、無水酢酸 (2mL) を、80℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、固体を濾取した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)で精製し、化合物(II‐A‐1)を524mg(収率58%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 6.48 (1H, d, J=16.0Hz), 7.35 (1H, s), 7.54 (1H, t, J=7.6Hz), 7.60-7.85 (3H, m), 8.24 (1H, d, J=7.6Hz), 8.32 (1H, brs), 8.45-8.55 (2H, m), 9.01 (1H, brs).
【0046】
得られた化合物(II‐A‐1)(486mg, 1.16mmol)、ジクロロメタン (20mL) にトリフルオロ酢酸 (1mL) を加え、室温で3時間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、化合物(I‐A‐1)を221mg(収率52%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.48 (1H, s), 7.63 (1H, t, J=7.6Hz), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.87 (1H, d, J=7.6Hz), 7.95 (1H, t, J=7.6Hz), 8.45-8.65 (4H, m), 8.76 (1H, t, J=1.9Hz), 12.60 (1H, brs).
【0047】
合成例2
(E)-3-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propeonic acid(I‐A‐2)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐2)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.61 (1H, d, J=16.0Hz), 7.23 (1H, d, J=8.6Hz), 7.29 (1H, s), 7.50-7.85 (5H, m), 8.37 (1H, d, J=7.9Hz), 8.60 (1H, s), 12.49 (1H, s).
【0048】
合成例3
(E)-3-[3-[[5-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propeonic acid(I‐A‐3)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐3)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 3.93 (6H, s), 6.60 (1H, d, J=16.0Hz), 7.35 (1H, s, ), 7.41 (2H, s), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.78 (1H, d, J=7.8Hz), 8.33 (1H, d, J=7.8Hz), 8.70 (1H, s).
【0049】
合成例4
(E)-3-[3-[[2-(3-Methoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propeonic acid(I‐A‐4)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐4)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=16.0Hz), 7.32 (1H, ddd, J=0.9, 2.7, 8.2Hz), 7.38 (1H, s), 7.50-7.80 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=7.9Hz), 8.44 (1H, d, J=7.9Hz), 8.52 (1H, s), 12.60 (1H, brs).
【0050】
合成例5
(E)-3-[4-[[2-(3-Acetoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propeonic acid(I‐A‐5)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐5)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, td, J=1.9, 8.0Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.70 (1H, t, J=8.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1H, t, J=1.9Hz), 8.03 (1H, td, J=1.9, 8.0Hz), 8.34 (2H, d, J=8.4Hz), 12.53 (1H, brs).
【0051】
合成例6
(E)-3-[4-[[2-(1-Acetylindol-3-yl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propeonic acid(I‐A‐6)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐6)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.33 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 8.30-8.50 (4H, m), 8.78 (1H, s).
【0052】
合成例7
(E)-3-[4-[[2-(2-Indolyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propeonic acid(I‐A‐7)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐7)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.14 (1H, t, J=7.5Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, t, J=7.5Hz), 7.42 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=7.5Hz), 7.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.74 (1H, d, J=7.5Hz), 7.74 (1H, d, J=7.5Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.39 (2H, d, J=8.4Hz), 12.30 (1H, s), 12.50 (1H, s).
【0053】
合成例8
(E)-3-[4-[[2-(3-Mesyloxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propeonic acid(I‐A‐8)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐8)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.50 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.44 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.65-7.85 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.03 (1H, t, J=1.5Hz), 8.16 (1H, td, J=1.5, 7.1Hz), 8.35 (2H, d, J=8.4).
【0054】
合成例9
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-(2-quinolyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐9)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐9)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.70 (1H, d, J=16.0Hz), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.75-8.00 (4H, m), 8.10-8.25 (2H, m), 8.41 (2H, d, J=8.4Hz), 8.47 (1H, d, J=8.6Hz), 8.68 (1H, d, J=8.6Hz),
【0055】
合成例10
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-pyrazinyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐10)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐10)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.55 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz), 8.38 (2H, d, J=8.4Hz), 8.94 (2H, s), 9.49 (1H, d, J=0.9Hz).
【0056】
合成例11
(E)-3-[4-[[2-(5-Methoxyindol-2-yl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐11)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐11)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.80 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.28 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=1.2Hz), 7.46 (1H, d, J=8.9Hz), 7.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.37 (2H, d, J=8.4Hz), 12.19 (1H, br), 12.50 (1H, br).
【0057】
合成例12
(E)-3-[4-[[2-(5-Methylpyrazinyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐12)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐12)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz), 8.36 (2H, d, J=8.4Hz), 8.83 (1H, d, J=16.0Hz), 9.33 (1H, d, J=1.4Hz).
【0058】
合成例13
(E)-3-[4-[[2-(1-Methyl-2-indolyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐13)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐13)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.28 (3H, s), 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5Hz), 7.35 (1H, s), 7.44 (1H, t, J=7.5Hz), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=16.0Hz), 7.70 (1H, d, J=7.5Hz), 7.76 (1H, d, J=7.5Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3Hz), 8.30 (2H, d, J=8.3Hz).
【0059】
合成例14
(E)-3-[4-[[2-(3-Ethanesulfonamido-4-methoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene] methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐14)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐14)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 3.10 (2H, q, J=7.3Hz), 3.96 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.30 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8.6Hz), 7.62 (1H, d, J=16.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz).
【0060】
合成例15
(E)-3-[4-[[2-[4-Methoxy-3-(propionylamino)phenyl]-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene] methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐15)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐15)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 2.46 (2H, q, J=7.4Hz), 3.98 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.28 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=8.6Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.80-7.95 (3H, m), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz), 8.81 (1H, d, J=2.1Hz), 9.31 (1H, s).
【0061】
合成例16
(E)-3-[4-[[2-[3-(3-Ethylureido)-4-methoxyphenyl]-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic acid(I‐A‐16)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐16)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, t, J=7.2Hz), 3.15 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 6.99 (1H, brt), 7.23 (1H, d, J=8.8Hz), 7.26 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.75 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 8.13 (1H, s), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz), 8.92 (1H, d, J=2.2Hz).
【0062】
合成例17
(E)-3-[4-[[2-[3-[(Ethoxycarbonyl)amino]-4-methoxyphenyl]-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)- ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐17)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐17)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 3.94 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.28 (1H, d, J=8.8Hz), 7.29 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.1, 8.8Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz), 8.48 (1H, d, J=2.1Hz), 8.73 (1H, s).
【0063】
合成例18
(E)-3-[4-[[2-[4-Ethoxy-3-(methanesulfonylamido)phenyl]-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐18)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐18)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (3H, t, J=6.9Hz), 3.04 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=6.9Hz), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.30 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8.7Hz), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.00 (2H, m), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz), 9.25 (1H, s).
【0064】
合成例19
(E)-3-[4-[[2-[3-(Methanesulfonylamido)-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-5-oxo-1,3-oxazol- 4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐19)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐19)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.05 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.77 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=9.3Hz), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz), 9.27 (1H, s).
【0065】
合成例20
(E)-3-[4-[[2-[3-(Methanesulfonamido)-4-methoxyphenyl]-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐20)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐20)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.04 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.30 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=9.3Hz), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz), 9.29 (1H, s).
【0066】
合成例21
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐21)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐21)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 3.93 (6H, s), 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.35 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 8.33 (2H, d, J=8.4Hz).
【0067】
合成例22
4-[4-[(Dimethylcarbamoyl)oxy]benzylidene]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazole- 5(4H)-one(I‐A‐22)の合成
下記反応式に従い、化合物(I‐A‐22)を合成した。

【0068】
4-[(ジメチルカルバモイル)オキシ]ベンズアルデヒド (169mg, 0.877mmol)、N-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)グリシン (236mg, 0.877mmol)、酢酸ナトリウム (72mg, 0.877mmol)、無水酢酸 (2mL) を、80℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、固体を濾取した。その固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物(I‐A‐22)を259mg(収率69%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.97 (6H, s), 7.21 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.7Hz), 7.40 (2H, s), 8.20 (2H, d, J=8.7Hz).
【0069】
合成例23
[2,4-Dioxo-5-[4-[[5-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] benzylidene]-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid(I‐A‐23)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐23)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 3.94 (6H, s), 4.41 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.42 (2H, s), 7.80 (2H, d, J=8.5Hz), 8.03 (1H, s), 8.44 (2H, d, J=8.5Hz).
【0070】
合成例24
N,N-Dimethyl-3-[4-[[5-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenamide(I‐A‐24)の合成
下記反応式に従い、化合物(I‐A‐24)を合成した。

【0071】
合成例22と同様の方法で、化合物(II‐A‐24)を504mg(収率64%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 3.97 (6H, s), 7.15 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05 (2H, d, J=8.6Hz).
【0072】
得られた化合物(II‐A‐24) (103mg, 0.246mmol)、N,N-ジメチルアクリルアミド (0.038mL, 0.369mmol)、トリ-o-トリルホスフィン 15mg (0.05mmol)、DIEA (0.092mL, 0.5mmol)、酢酸パラジウム (6mg, 0.025mmol)、アセトニトリル (1mL)、DMF (1mL) を、80℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗い、化合物(I‐A‐24)を13mg(収率12%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.98 (6H, s), 7.00 (1H, d, J=15.4Hz), 7.21 (1H, s), 7.42 (2H, s), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, d, J=15.4Hz), 8.20 (2H, d, J=8.4Hz).
【0073】
合成例25
N-(2-Morpholinoethyl)-4-[[5-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene] methyl]benzamide(I‐A‐25)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐25)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40-2.50 (6H, m), 3.41 (2H, m), 3.58 (4H, t, J=4.5Hz), 3.81 (3H, s), 3.93 (6H, s), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz), 8.38 (2H, d, J=8.4Hz), 8.54 (1H, brt).
【0074】
合成例26
1-Methyl-4-[4-[[5-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] benzoyl]piperazine(I‐A‐26)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐26)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.45 (4H, brs), 3.50 (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 3.97 (3H, s), 3.98 (6H, s), 7.22 (1H, s), 7.42 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8.2Hz), 8.22 (2H, d, J=8.2Hz).
【0075】
合成例27
N-[4-[[5-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]benzoyl] glycine(I‐A‐27)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐27)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 3.93 (6H, s), 3.95 (2H, d, J=5.0Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 (2H, s), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz), 8.40 (2H, d, J=8.4Hz), 8.96 (1H, brt).
【0076】
合成例28
4-[[5-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]- N-[(3-pyridyl)methyl]benzamide(I‐A‐28)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐28)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (9H, s), 4.70 (2H, d, J=5.9Hz), 6.58 (1H, brt), 7.20 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J=4.8, 7.7Hz), 7.41 (2H, s), 7.74 (1H, td, J=1.5, 7.7Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 8.25 (2H, d, J=8.4Hz), 8.57 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.64 (1H, d, J=1.5Hz).
【0077】
合成例29
[5-[4-[[2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] benzylidene]-2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid(I‐A‐29)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐29)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 8.39 (2H, d, J=8.4Hz).
【0078】
合成例30
N-[4-[[2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]benzoyl] glycine(I‐A‐30)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐30)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H, s), 3.95 (2H, d, J=5.8Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, brt), 7.30 (1H, s), 7.30-7.50 (3H, m), 7.70 (1H, d, J=2.1Hz), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 8.33 (2H, d, J=8.4Hz), 8.94 (1H, brt).
【0079】
合成例31
5-[4-[[5-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]benzylidene]-3- [(4-pyridyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione(I‐A‐31)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐31)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 3.99 (6H, s), 4.92 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=6.0Hz), 7.43 (2H, s), 7.62 (2H, d, J=8.5Hz), 7.95 (1H, s), 8.28 (2H, d, J=8.5Hz), 8.61 (2H, d, J=8.5Hz).
【0080】
合成例32
4-[[2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]- N-(2-morpholinoethyl)benzamide(I‐A‐32)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐32)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53 (4H, t, J=4.6Hz), 2.63 (2H, t, J=6.1Hz), 3.58 (2H, q, J=6.1Hz), 3.75 (4H, t, J=4.6Hz), 3.96 (3H, s), 6.83 (1H, brt), 6.95-7.20 (5H, m), 7.81 (1H, d, J=2.1Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4Hz).
【0081】
合成例33
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]allyl acetate(I‐A‐33)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐33)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.98 (6H, s), 4.77 (2H, dd, J=1.1, 6.2Hz), 6.42 (1H, td, J=6.2, 16.0Hz), 6.70 (1H, brd, J=16.0Hz), 7.20 (1H, s), 7.41 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 8.15 (2H, d, J=8.4Hz).
【0082】
合成例34
(E)-3-[4-[[2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]allyl acetate(I‐A‐34)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐34)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.76 (2H, J=1.0, 6.2Hz), 6.39 (1H, td, J=6.2, 15.9Hz), 6.68 (1H, brd, J=15.9Hz), 6.69-7.10 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.4Hz), 7.80 (1H, d, J=2.1Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 8.11 (2H, d, J=8.4Hz).
【0083】
合成例35
N-[3-(Methylphenylamino)propyl]-4-[[5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene] methyl]benzamide(I‐A‐35)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐35)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (2H, quintet, J=6.7Hz), 2.95 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.7Hz), 3.57 (2H, q, J=6.7Hz), 6.48 (1H, brt), 6.70-6.80 (3H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.75 (2H, d, J=8.4Hz), 8.15-8.25 (4H, m).
【0084】
合成例36
N-(3,3-Diphenylpropyl)-4-[[5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] benzamide(I‐A‐36)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐36)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (2H, q, J=7.0Hz), 3.52 (2H, q, J=7.0Hz), 4.05 (2H, t, J=7.0Hz), 6.05 (1H, brt), 7.15-7.35 (8H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 7.67 (2H, d, J=8.4Hz), 8.15-8.25 (4H, m).
【0085】
合成例37
N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-[[5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene] methyl] benzamide(I‐A‐37)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐37)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (2H, t, J=6.8Hz), 3.74 (2H, q, J=6.8Hz), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.19 (1H, brt), 6.75-6.90 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.50-7.70 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.15-8.30 (4H, m).
【0086】
合成例38
(E)-3-[4-[[2-(1,1’-Biphenyl-4-yl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐38)の合成

4-ホルミル桂皮酸 (230mg, 1.31mmol)、N-[(1,1’-ビフェニル-4-イル)カルボニル]グリシン (500mg, 1.96mmol)、酢酸ナトリウム (210mg, 2.56mmol)、無水酢酸 (2mL) を、100℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、固体を濾取し、化合物(I‐A‐38)を509mg(収率99%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.39 (1H, s), 7.40-7.90 (8H, m), 7.98 (2H, d, J=8.4Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4Hz), 8.36 (2H, d, J=8.4Hz).
【0087】
合成例39
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐39)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐39)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.39 (1H, s), 7.60-7.80 (4H, m), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.35 (2H, d, J=8.4Hz).
【0088】
合成例40
4-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)methylidene]-2-phenyl-1,3-oxazole-5(4H)- one(I‐A‐40)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐40)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.30-4.40 (4H, m), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.29 (1H, s), 7.55-7.75 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 8.95 (1H, d, J=2.0Hz), 8.10 (2H, m).
【0089】
合成例41
Methyl 3-[4-[[5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propanoate(I‐A‐41)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐41)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70 (2H, t, J=7.2Hz), 2.94 (2H, t, J=7.2Hz), 3.59 (3H, s), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz), 7.60-7.75 (3H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 8.23 (2H, d, J=8.2Hz).
【0090】
合成例42
3-[4-[[5-Oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propanoic acid(I‐A‐42)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐42)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 7.33 (1H, s), 7.40 (2H, d J=8.2Hz), 7.55-7.80 (3H, m), 8.10-8.15 (2H, m), 8.22 (2H, d, J=8.2Hz).
【0091】
合成例43
4-Benzylidene-2-[4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-1,3-oxazole-5(4H)-one(I‐A‐43)の合成

合成例22と同様の方法で、化合物(I‐A‐43)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38 (1H, s), 7.50-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=8.6Hz), 8.23 (2H, d, J=8.6Hz), 8.30-8.40 (2H, m), 8.59 (1H, s).
【0092】
合成例44
1,4-Diacetyl-2-[[5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]pyrrol(I‐A‐44)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐44)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.52 (3H, s), 2.77 (3H, s), 7.60-7.75 (3H, m), 7.98 (1H, d, J=1.6Hz), 8.03 (1H, s), 8.05-8.15 (2H, s), 8.54 (1H, d, J=1.6Hz).
【0093】
合成例45
Acetic (E)-3-[4-[[2-(2-acetoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic anhydride(I‐A‐45)の合成

4-ホルミル桂皮酸 (350mg, 2mmol)、N-(2-ヒドロキシベンゾイル)グリシン (390mg, 2mmol)、酢酸ナトリウム (180mg, 2.2mmol)、無水酢酸 (5mL) を、100℃で2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、化合物(I‐A‐45)を340mg(収率40%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 6.91 (1H, d, J=16.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.44 (1H, s), 7.55 (1H, brt), 7.70-7.90 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz).
【0094】
合成例46
(E)-3-[4-[[2-(3-Acetoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐46)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐46)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, td, J=2.0, 8.0Hz), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.70 (1H, t, J=8.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, t, J=2.0Hz), 8.03 (1H, td, J=2.0, 8.0Hz), 8.34 (2H, d, J=8.4Hz).
【0095】
合成例47
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐47)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐47)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.10-7.35 (5H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.15 (2H, d, J=8.4Hz), 8.32 (2H, d, J=8.4Hz).
【0096】
合成例48
(E)-3-[4-[[2-(2-Acetoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐48)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐48)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 6.71 (1H, d, J=16.0Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz), 7.43 (1H, s), 7.55 (1H, dt, J=1.6, 7.9Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.78 (1H, dt, J=1.6, 7.9Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz), 8.12 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz), 8.27 (2H, d, J=8.4Hz).
【0097】
合成例49
(E)-3-[2-Methoxy-5-[[5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐49)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐49)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.98 (3H, s), 6.59 (1H, d, J=16.0Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8Hz), 7.36 (1H, s), 7.55-7.75 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=16.0Hz), 8.05-8.15 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=1.9Hz), 8.56 (1H, dd, J=1.9, 8.8Hz).
【0098】
合成例50
(E)-3-[3-[[2-(3-Acetoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐50)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐50)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=16.0Hz), 7.27 (1H, s), 7.38 (1H, td, J=1.3, 7.9Hz), 7.50-7.70 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=16.0Hz), 7.95 (1H, t, J=1.3Hz), 8.06 (1H, td, J=1.3, 7.9Hz), 8.21 (1H, d, J=7.7Hz), 8.44 (1H, s).
【0099】
合成例51
(E)-3-[4-[[2-(2-Methylphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐51)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐51)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.79 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.39 (1H, s), 7.40-7.55 (2H, m), 7.60 (1H, brt), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.02 (1H, d, J=7.9Hz), 8.31 (2H, d, J=16.0Hz).
【0100】
合成例52
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐52)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐52)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.30-7.55 (3H, m), 7.55-7.75 (3H, m), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, m), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz).
【0101】
合成例53
(E)-3-[3-Fluoro-4-[[5-oxo-2-phenyl-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐53)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐53)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73 (1H, d, J=16.0Hz), 7.26 (1H, s), 7.55-7.80 (6H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 8.84 (1H, t, J=8.1Hz).
【0102】
合成例54
2-[4-[4-(E)-2-(Morpholinocarbonyl)vinyl]benzylidene]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3-oxazol- 2-yl]phenyl acetate(I‐A‐54)の合成

合成例24と同様の方法で、化合物(I‐A‐54)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.74 (8H, brs), 6.94 (1H, d, J=16.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=1.1, 8.1Hz), 7.26 (1H, s), 7.43 (1H, dt, J=1.1, 8.1Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, dt, J=1.1, 8.1Hz), 7.71 (1H, d, J=16.0Hz), 8.16 (2H, d, J=8.4Hz), 8.20 (1H, dd, J=1.1, 8.1Hz).
【0103】
合成例55
2-[4-[4-(E)-2-(Dimethylcarbamoyl)vinyl]benzylidene]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3-oxazol- 2-yl]phenyl acetate(I‐A‐55)の合成

合成例24と同様の方法で、化合物(I‐A‐55)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.20 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=15.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=1.0, 8.1Hz), 7.43 (1H, ddd, J=1.0, 8.0, 7.4Hz), 7.61 (2H, d, J=8.5Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.6, 7.4, 8.1Hz), 7.68 (1H, d, J=15.4Hz), 8.15 (2H, d, J=8.5Hz), 8.20 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz).
【0104】
合成例56
5-[4-[[5-Oxo-2-(4-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]benzylidene]- 1,3-thiazolidine-2,4-dione(I‐A‐56)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐56)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.18 (2H, d, J=8.9Hz), 7.19 (2H, dd, J=1.2, 8.5Hz), 7.29 (1H, t, J=7.4Hz), 7.32 (1H, s), 7.50 (2H, dd, J=7.4, 8.5Hz), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.75 (1H, s), 8.17 (2H, d, J=8.9Hz), 8.40 (2H, d, J=8.5Hz).
【0105】
合成例57
(E)-3-[4-[4-[4-[(E)-2-Carboxyvinyl]benzylidene]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl] phenyl]propenoic acid(I‐A‐57)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐57)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 6.72 (1H, d, J=16.0Hz), 7.39 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.3Hz), 7.95 (2H, d, J=8.3Hz), 8.15 (2H, d, J=8.3Hz), 8.34 (2H, d, J=8.3Hz).
【0106】
合成例58
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-(2-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐58)の合成

I‐A‐38の合成と同様の方法で、化合物(I‐A‐58)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.85 (1H, d, J=16.0Hz), 7.02 (2H, d, J=7.7Hz), 7.15 (1H, t, J=7.4Hz), 7.24 (1H, d, J=8.1Hz), 7.33 (1H, s), 7.40-7.55 (3H, m), 7.70-7.95 (4H, m), 8.16 (3H, brd).
【0107】
合成例59
(E)-2-Methyl-3-[4-[[5-oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic acid(I‐A‐59)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐59)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09 (3H, d, J=1.2Hz), 7.01 (2H, d, J=7.8Hz), 7.14 (1H, t, J=7.4Hz), 7.25 (1H, d, J=8.0Hz), 7.33 (1H, s), 7.45 (5H, m), 7.60 (1H, q, J=1.2Hz), 7.75 (1H, dt, J=1.6, 8.0Hz), 8.11 (2H, d, J=8.2Hz), 8.15 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz).
【0108】
合成例60
(E)-3-[4-[[2-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic acid(I‐A‐60)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐60)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.07 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.37 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=16.0Hz), 7.62 (1H, d, J=8.9Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.32 (2H, d, J=8.4Hz), 8.36 (1H, dd, J=2.2, 8.9Hz), 8.57 (1H, d, J=2.2Hz).
【0109】
合成例61
(E)-3-[4-[5-Oxo-4-(3-phenoxybenzylidene)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐61)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐61)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.79 (1H, d, J=16.2Hz), 7.22 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.50 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=16.2Hz), 7.75 (1H, d, J=8.5Hz), 7.83 (2H, d, J=8.5Hz), 7.94 (2H, d, J=8.5Hz), 8.13 (1H, m).
【0110】
合成例62
5-[4-[[5-Oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]nicotinic acid(I‐A‐62)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐62)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41 (8H, m), 7.90 (1H, m), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz), 8.06 (1H, s), 8.42 (2H, d, J=8.4Hz), 8.55 (1H, m), 9.10 (1H, d, J=1.8Hz), 9.20 (1H, d, J=2.3Hz).
【0111】
合成例63
5-[3-[[5-Oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]nicotinic acid(I‐A‐63)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐63)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.18 (3H, m), 7.40 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J=1.7Hz, J=2.4Hz), 7.67 (2H, t, J=7.9Hz), 7.96 (2H, m), 8.44 (1H, d, J=7.9Hz), 8.57 (1H, t, J=2.1Hz), 8.64 (1H, t, J=1.8Hz), 9.11 (1H, d, J=1.7Hz), 9.17 (1H, d, J=2.4Hz).
【0112】
合成例64
(E)-3-[4-[[5-Oxo-2-[3-(3-pyridyl)phenyl]-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐64)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐64)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.67 (1H, d, J=15.9Hz), 7.42 (1H, s), 7.57 1H, (dd, J=4.7, 8.0Hz), 7.64 (1H, d, J=15.9Hz), 7.80 (1H, t, J=8.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10 (1H, ddd, J=8.0, 2.2, 1.3Hz), 8.21 (2H, d, J=8.0Hz), 8.36 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.37 (1H, m), 8.66 (1H, dd, J=1.3, 4.7Hz), 9.00 (1H, d, J=2.2Hz).
【0113】
合成例65
(E)-3-[4-[[2-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐65)の合成

合成例38と同様の方法で、、化合物(I‐A‐65)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.20 (2H, d, J=8.9Hz), 7.27 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=16.0Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10 (2H, d, J=8.9Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz).
【0114】
合成例66
Acetic (E)-3-[4-[[5-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic anhydride(I‐A‐66)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐66)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.93 (6H, s), 6.87 (1H, d, J=16.0Hz), 7.35 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.89 (1H, d, J=16.0Hz), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz), 8.37 (2H, d, J=8.4Hz).
【0115】
合成例67
(E)-3-[4-[[2-(3-Benzoylphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐67)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐67)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.43 (1H, s), 7.55-7.90 (9H, m), 8.06 (1H, td, J=1.5, 7.9Hz), 8.32 (2H, d, J=8.4Hz), 8.38 (1H, t, J=1.5Hz), 8.42 (1H, td, J=1.5, 7.9Hz).
【0116】
合成例68
(E)-3-[4-[[2-(3,4-Dichlorophenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐68)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐68)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.43 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=16.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, d, J=8.4Hz), 8.09 (1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 8.28 (1H, d, J=1.9Hz), 8.34 (2H, d, J=8.4Hz).
【0117】
合成例69
Acetic (E)-3-[4-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic anhydride(I‐A‐69)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐69)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 3.30 (2H, m), 4.71 (2H, t, J=8.8Hz), 6.84 (1H, d, J=16.0Hz), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25 (1H, s), 7.85-8.05 (5H, m), 8.34 (2H, d, J=8.4Hz).
【0118】
合成例70
(E)-3-[4-[[2-(3-Chlorophenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐70)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐70)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.43 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.69 (1H, t, J=7.9Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.34 (2H, d, J=8.4Hz).
【0119】
合成例71
(E)-3-[4-[[2-(2,5-Dichlorophenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐71)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐71)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.62 (1H, d, J=16.0Hz), 7.70 (1H, s), 7.75-7.95 (5H, m), 8.26 (2H, d, J=8.4Hz).
【0120】
合成例72
(E)-3-[4-[[2-(4-Methoxy-3-phenoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic acid(I‐A‐72)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐72)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=16.0Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, t, J=7.4Hz), 7.28 (1H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.61 (1H, d, J=16.0Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 8.27 (2H, d, J=8.4Hz).
【0121】
合成例73
(E)-3-[4-[[2-(4-Acetamido-3-methoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic acid(I‐A‐73)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐73)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.30 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=1.7Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 8.32 (2H, d, J=8.4Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5Hz), 9.51 (1H, s).
【0122】
合成例74
(E)-3-[4-[[2-(4-Acetamidophenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐74)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐74)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12 (3H, s), 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.28 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.83 (2H, d, J=8.3Hz), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09 (2H, d, J=8.8Hz), 8.32 (2H, d, J=8.3Hz), 10.42 (1H, s).
【0123】
合成例75
(E)-3-[4-[[2-(3-Acetamidophenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐A‐75)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐75)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.37 (1H, s), 7.57 (1H, t, J=7.9Hz), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.75-7.95 (4H, m), 8.30-8.40 (3H, m), 10.28 (1H, s).
【0124】
合成例76
Acetic (E)-3-[4-[5-oxo-4-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl] phenyl]propenoic acid anhydride(I‐A‐76)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐76)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (6H, s), 6.90 (1H, d, J=16.0Hz), 7.32 (1H, s), 7.73 (2H, s), 7.93 (1H, d, J=16.0Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz), 8.13 (2H, d, J=8.4Hz).
【0125】
合成例77
(E)-3-[4-[[2-(3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)- ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐77)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐77)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.75 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.18 (1H, d, J=16.0Hz), 7.30 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=16.0Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz), 7.74 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4Hz), 8.30 (2H, d, J=8.4Hz), 10.98 (1H, s).
【0126】
合成例78
(E)-3-[4-[[2-[3-[(Diethylamino)sulfonyl]-4-methoxyphenyl]-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)- ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐78)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐78)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (6H, t, J=7.0Hz), 3.31 (4H, q, J=7.0Hz), 4.05 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.35 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.9Hz), 7.64 (1H, d, J=16.0Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz), 8.31 (2H, d, J=8.4Hz), 8.34 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 8.45 (1H, d, J=2.2Hz).
【0127】
合成例79
Acetic (E)-3-[4-[4-(4-acetoxy-3-methoxy-5-nitrobenzylidene)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3- oxazol-2-yl]phenyl]propenoic acid anhydride(I‐A‐79)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐79)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=16.0Hz), 7.50 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=16.0Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz), 8.18 (2H, d, J=8.4Hz), 8.46 (1H, d, J=1.6Hz), 8.69 (1H, d, J=1.6Hz).
【0128】
合成例80
Acetic (E)-3-[3-[4-(4-acetoxy-3-methoxy-5-nitrobenzylidene)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3- oxazol-2-yl]phenyl]propenoic acid anhydride(I‐A‐80)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐80)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=16.0Hz), 7.50 (1H, s), 7.76 (1H, t, J=7.8Hz), 8.01 (1H, d, J=16.0Hz), 8.15-8.30 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=1.7Hz), 8.66 (1H, d, J=1.7Hz).
【0129】
合成例81
Acetic (E)-3-[4-[4-(3-methoxy-5-nitro-4-phenoxybenzylidene)-5-oxo-4,5-dihydro-1,3- oxazol-2-yl]phenyl]propenoic acid anhydride(I‐A‐81)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐81)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.85-7.00 (3H, m), 7.09 (1H, t, J=7.3Hz), 7.34 (2H, t, J=7.3Hz), 7.52 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=16.0Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.48 (1H, d, J=1.7Hz), 8.64 (1H, d, J=1.7Hz).
【0130】
合成例82
(E)-3-[4-[[2-(2-Naphthyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐A‐82)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐82)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.68 (1H, d, J=16.0Hz), 7.40 (1H, s), 7.60-7.80 (3H, m), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00-8.30 (4H, m), 8.38 (2H, d, J=8.4Hz), 8.74 (1H, s).
【0131】
合成例83
Acetic (E)-3-[4-[[2-(6-acetoxy-1-naphthyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic anhydride(I‐A‐83)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐83)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=16.0Hz), 7.47 (1H, s), 7.60-7.95 (4H, m), 7.99 (2H, d, J=8.4Hz), 8.25-8.45 (4H, m), 9.42 (1H, d, J=9.4).
【0132】
合成例84
Acetic (E)-3-[4-[[2-[6-(methylsulfonyl)oxy]-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene]methyl] phenyl]propenoic anhydride(I‐A‐84)の合成

合成例45と同様の方法で、化合物(I‐A‐84)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 (3H, s), 3.55 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=16.0Hz), 7.48 (1H, s), 7.75-7.95 (3H, m), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz), 8.17 (1H, d, J=2.5Hz), 8.35-8.45 (4H, m), 9.50 (1H, d, J=9.5Hz).
【0133】
合成例85
1-[4-[[2-(3-Methanesulfonamido-4-methoxyphenyl)-5-oxo-1,3-oxazol-4(5H)-ylidene] methyl]phenyl]propenoyl]-2-pyrrolidone(I‐A‐85)の合成

合成例38と同様の方法で、化合物(I‐A‐85)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.9Hz), 3.04 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=7.1Hz), 3.97 (3H, s), 7.25-7.40 (2H, m), 7.70-8.05 (6H, m), 8.34 (2H, d, J=8.4Hz), 9.29 (1H, s).
【0134】
合成例86
(E)-3-[4-[4-[3-(Methanesulfonamido)benzylidene]-5-oxo-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl] phenyl]propenoic acid(I‐A‐86)の合成

合成例1と同様の方法で、化合物(I‐A‐86)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (3H, s), 6.74 (1H, d, J=16.0Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.49 (1H, t, J=8.0Hz), 7.69 (1H, d, J=16.0Hz), 7.83 (1H, d, J=8.0Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.49 (1H, s), 10.07 (1H, s).
【0135】
合成例87
(E)-3-[4-(2-Phenyl-6-oxo-6H-1,3-oxazin-4-yl)phenyl]propenoic acid(I‐B‐1)の合成
下記反応式に従い、化合物(I‐B‐1)を合成した。

【0136】
4-ブロモベンゾニトリル 25.05g (139mmol)、酢酸エチル 150mL、エタノール 81mLを氷冷し、ここにアセチルクロリド50mLを滴下し、室温で3日間攪拌した。反応液に、氷冷下エーテル500mLを加え、1時間攪拌し、生じた固体を濾取した。無色結晶として、化合物(II‐B‐1)を18.96g(収率51%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, t, J=7.0Hz), 4.94 (2H, q, J=7.0Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 8.29 (2H, d, J=8.8Hz), 12.02 (1H, s), 12.71 (1H, s).
【0137】
得られた化合物(II‐B‐1) 2.29g (8.64mmol)、ジクロロメタン 23mL、トリエチルアミン 6mLを氷冷し、ここにベンゾイルクロリド 1.52mL (12.9mmol)のジクロロメタン 4mL溶液を滴下し、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え、ジルロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ヘキサン=1:1→2:1)で精製し、化合物(III‐B‐1)を2.57g(収率90%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J=7.1Hz), 4.45 (2H, q, J=7.1Hz), 7.40-7.60 (7H, m), 8.00 (2H, m).
【0138】
得られた化合物(III‐B‐1) 2.40g (7.23mmol)、メルドラム酸 1.25g (8.68mmol)、トリエチルアミン 0.1mL、クロロホルム 10mLを、24時間還流した。メルドラム酸 1.00g、トリエチルアミン 0.1mLを追加し、更に24時間還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物(IV‐B‐1)を1.09g(収率35%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (6H, s), 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.70 (5H, m), 7.98 (2H, m), 13.17 (1H, s).
【0139】
得られた化合物(IV‐B‐1)1.05g (2.44mmol)を、190℃で30分間攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ヘキサン=1:1)で精製し、化合物(V‐B‐1)を652mg(収率81%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.59 (1H, s), 7.50-7.65 (3H, m), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz), 7.98 (2H, d, J=8.7Hz), 8.35 (2H, m).
【0140】
得られた化合物(V‐B‐1) 174mg (0.53mmol)、アクリル酸t-ブチルエステル 0.15mL (1.06mmol)、トリ-o-トリルホスフィン 32mg (0.11mmol)、DIEA 0.2mL (1.06mmol)、アセトニトリル 6mL、DMF 2mL溶液に、酢酸パラジウム 12mg (0.053mmol)を加え、24時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1)で精製し、化合物(VI‐B‐1)を120mg(収率60%)得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 6.48 (1H, d, J=16.1Hz), 6.62 (1H, s), 7.45-7.70 (6H, m), 8.12 (2H, d, J=8.5Hz), 8.36 (2H, m).
【0141】
得られた化合物(VI‐B‐1) 101mg (0.269mmol)、ジクロロメタン 3mL溶液に、トリフルオロ酢酸 0.5mLを加え、室温で3時間攪拌した。生じた固体を濾取、乾燥し、化合物(I‐B‐1)を78mg(収率91%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.70 (1H, d, J=16.1Hz), 7.09 (1H, s), 7.55-7.80 (4H, m), 7.88 (2H, d, J=8.5Hz), 8.25-8.35 (4H, m).
【0142】
合成例88
(E)-3-[3-(2-Phenyl-6-oxo-6H-1,3-oxazin-4-yl)phenyl]propenoic acid(I‐B‐2)の合成

合成例87と同様の方法で、化合物(I‐B‐2)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.77 (1H, d, J=16.1Hz), 7.17 (1H, s), 7.55-7.80 (5H, m), 7.93 (1H, d, J=7.8Hz), 8.25-8.35 (3H, m), 8.55 (1H, s), 12.50.
【0143】
合成例89
(E)-3-[3-[2-(4-Methylphenyl)-6-oxo-6H-1,3-oxazin-4-yl]phenyl]propenoic acid(I‐B‐3)の合成

合成例87と同様の方法で、化合物(I‐B‐3)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.44 (3H, s), 6.76 (1H, d, J=16.1Hz), 7.13 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=8.1Hz), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.73 (1H, d, J=16.1Hz), 7.92 (1H, d, J=7.8Hz), 8.21 (2H, d, J=8.1Hz), 8.32 (1H, d, J=7.8Hz), 8.53 (1H, s), 12.47 (1H, s).
【0144】
合成例90
(E)-3-[3-[2-(1,1’-Biphenyl-4-yl)-6-oxo-6H-1,3-oxazin-4-yl]phenyl]propenoic acid(I‐B‐4)の合成

合成例87と同様の方法で、化合物(I‐B‐4)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.78 (1H, d, J=16.1Hz), 7.19 (1H, s), 7.40-7.70 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.90-8.00 (3H, m), 8.30-8.45 (3H, m), 8.57 (1H, s), 12.50 (1H, s).
【0145】
合成例91
(E)-3-[4-[2-(1,1’-Biphenyl-4-yl)-6-oxo-6H-1,3-oxazin-4-yl]phenyl]propenoic acid(I‐B‐5)の合成

合成例87と同様の方法で、化合物(I‐B‐5)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.70 (1H, d, J=16.0Hz), 7.09 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=16.0Hz), 7.75-7.80 (6H, m), 8.30-8.40 (4H, m).
【0146】
合成例92
(E)-3-[4-[6-Oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-6H-1,3-oxazin-4-yl]phenyl]propenoic acid(I‐B‐6)の合成

合成例87と同様の方法で、化合物(I‐B‐6)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.69 (1H, d, J=16.1Hz), 7.09 (1H, s), 7.10-7.30 (4H, m), 7.30-7.50 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.78 (1H, t, J=2.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (1H, td, J=2.0, 8.0Hz), 8.26 (2H, d, J=8.4Hz), 12.50 (1H, brs).
【0147】
合成例93
(E)-3-[3-[6-Oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-6H-1,3-oxazin-4-yl]phenyl]propenoic acid(I‐B‐7)の合成

合成例87と同様の方法で、化合物(I‐B‐7)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73 (1H, d, J=16.1Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.35-7.75 (6H, m), 7.79 (1H, t, J=2.0Hz), 7.91 (1H, d, J=8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.0Hz), 8.26 (1H, d, J=8.0Hz).
【0148】
合成例94
(E)-3-[3-[2-(3-Isopropoxyphenyl)-6-oxo-6H-1,3-oxazin-4-yl]phenyl]propenoic acid(I‐B‐8)の合成

合成例87と同様の方法で、化合物(I‐B‐8)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (6H, d, J=6.0Hz), 4.76 (1H, sept, J=6.0Hz), 6.76 (1H, d, J=16.1Hz), 7.17 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.5, 8.0Hz), 7.54 (1H, t, J=8.0Hz), 7.62 (1H, t, J=8.0Hz), 7.72 (1H, d, J=16.1Hz), 7.73 (1H, t, J=2.5Hz), 7.80-7.95 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=8.0Hz), 8.54 (1H, s), 12.49 (1H, s).
【0149】
合成例95
(E)-3-[4-[[4-Oxo-2-phenyl-1,3-thiazol-5(4H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐C‐1)の合成

2-フェニルチアゾール-4(5H)-オン (355mg, 2mmol)、4-ホルミル桂皮酸 (356mg, 2mmol)、ピペリジン (約20mg)、アセトニトリル (10mL) を、10分間還流した。析出した固体を濾取し、化合物(I‐C‐1)を580mg(収率87%)得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.70 (1H, d, J=16.0Hz), 7.60-7.95 (8H, m), 8.08 (1H, s), 8.25 (2H, d, J=7.1Hz).
【0150】
合成例96
(E)-3-[4-[[2-(1,1’-Biphenyl-4-yl)-4-oxo-1,3-thiazol-5(4H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐C‐2)の合成

合成例95と同様の方法で、化合物(I‐C‐2)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.70 (1H, d, J=16.0Hz), 7.40-7.60 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz), 7.80-7.95 (7H, m), 8.01 (2H, d, J=8.5Hz), 8.08 (1H, s), 8.33 (2H, d, J=8.5Hz).
【0151】
合成例97
(E)-3-[3-[[4-Oxo-2-phenyl-1,3-thiazol-5(4H)-ylidene]methyl]phenyl]propenoic acid(I‐C‐3)の合成

合成例95と同様の方法で、化合物(I‐C‐3)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.67 (1H, d, J=16.0Hz), 7.60-7.90 (7H, m), 8.08 (2H, s), 8.20-8.30 (2H, m).
【0152】
合成例98
(E)-3-[4-[[4-Oxo-2-(3-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-5(4H)-ylidene]methyl]phenyl] propenoic acid(I‐C‐4)の合成

合成例95と同様の方法で、化合物(I‐C‐4)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.69 (1H, d, J=16.1Hz), 7.13 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.48 (3H, m), 7.65 (1H, d, J=16.1Hz), 7.70 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.90 (2H, d, J=8.7Hz), 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, s).
【0153】
上記合成した化合物を用い、以下の薬理試験を行った。
アンタゴニストアッセイ
96ウェルのマイクロプレートにPDGFβ受容体(終濃度50ng/mL)をコートし、冷蔵庫内に一晩放置した。翌日、プレートを洗浄し、一時間ブロッキングした。再びプレートを洗浄し、バッファー(0.2%BSA−PBS)と、コントロールには溶媒のDMSO(終濃度0.1%)を、それ以外のウェルにはサンプル(終濃度0.8〜20μmol/L)を添加した。室温で1時間プレインキュベートした後、PDGF−BBを添加し(終濃度10ng/mL)、さらに室温で3時間インキュベートした。プレートを洗浄後、ビオチン標識PDGF−BB抗体(500ng/mL)を添加し、室温で1時間反応させた。プレートを洗浄後、ペルオキシダーゼ標識アビジン(2 μg/mL)を添加し、室温で30分間インキュベートした。プレートを洗浄後、発色基質である o-フェニレンジアミンのクエン酸バッファー溶液(400μg/mL)を添加し、室温で10分間反応させた。0.5mol/LのH2SO4で反応停止後、吸光度(490nm)を測定した。PDGF−BBの受容体結合に対する阻害率は、各吸光度から以下の計算式より算出した。
阻害率(%)= { 1−(A−C )/(B−C)}×100
上記式中、Aはサンプル添加ウェルの吸光度、Bはコントロールウェルの吸光度、CはPDGF−BB無添加ウェルの吸光度である。得られた結果を下記表1に示す。
【0154】
正常ヒトメサンギウム細胞(NHMC)を用いた増殖阻害試験
96ウェルカルチャープレートに、NHMC(20%FBS含有RPMI培地)を4,000cells/wellの条件で播種し、一晩CO2インキュベーター内で培養した。FBS不含RPMI1640培地に交換し、さらに一晩培養した。試験直前に培地を0.5%FBS含有RPMI1640培地に置換した。次に、無刺激およびコントロールには溶媒のDMSO(終濃度0.1%)を、それ以外のウェルにはサンプル(終濃度0.8〜20μmol/L)を添加し、60分間インキュベーションした。その後、PDGF−BB(終濃度10ng/mL) を添加し、48時間CO2インキュベーター内で培養した。培養終了20時間前に、BrdU(終濃度10μmol/L) を添加した。培養終了後、培地を除去しハンクス液にて洗浄した。
【0155】
次に、細胞固定液を加え30分間固定した。固定液を除去し、1%BSA−PBSにて60分間ブロッキングを行った。次に、酵素標識anti−BrdU抗体(終濃度0.05U/mL)を添加し、60分間放置した。洗浄後、発色基質であるTMBのクエン酸バッファー溶液(0.2mg/mL)を添加後、15〜20分間放置した。1mol/LのH2SO4を添加して反応停止後、450−630nmの吸光度を測定した。阻害率は、各々の吸光度から以下の計算式にて算出した。
阻害率(%)= { 1−(A−C )/(B−C)}×100
上記式中、Aはサンプル添加ウェルの吸光度、Bはコントロールウェルの吸光度、Cは無刺激ウェルの吸光度である。得られた結果を下記表1に示す。
【0156】
毒性試験
96ウェルカルチャープレートに、NHMC(20%FBS含有RPMI培地)を4,000cells/wellの条件で播種し、一晩CO2インキュベーター内で培養した。血清不含RPMI1640培地に交換し、さらに一晩培養した。試験直前に培地を0.5%FBS含有RPMI1640培地に置換した。次に、無刺激およびコントロールには溶媒のDMSO(終濃度0.1%)を、それ以外のウェルにはサンプル(終濃度0.8〜20μmol/L)を添加し、48時間CO2インキュベーター内で培養した。培養終了後、細胞をハンクス液で洗浄し、無血清培地およびWST-8溶液を加え、3〜4時間培養し、発色させた。培養後、450−630nmの吸光度を測定した。細胞の死亡率は、各吸光度から以下の計算式より算出した。
細胞死(%)= { 1−(A−C )/(B−C)}×100
上記式中、Aはサンプル添加ウェルの吸光度、Bはコントロールウェルの吸光度、Cは細胞を播種していないウェルの吸光度である。得られた結果を下記表1に示す。
【0157】
【表1】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(I−A)、

[式中、R1aは−OR3a;−O−C(O)R4a;−C(O)R5a;−O−SO2−R6a;−NH−SO2−R7a;−NH−C(O)R8a;−NH−C(O)−NHR9a;−NH−C(O)−OR10a;−SO2−NR11a12a(R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R11aおよびR12aは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13aは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14a(R14aはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基であり、
2aは、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15aは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16a17a(R16aおよびR17aは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18a19a(R18aおよびR19aは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基を有していてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18aおよびR19aにより環を形成していてもよい);−O−R20a(R20aは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21a(R21aはアルキル基である);−C(O)R22a(R22aはアルキル基である);−O−C(O)R23a(R23aはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24aは水素原子または−C(O)R25a(R25aはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である]で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項2】
前記R1aが−OR3a;−O−C(O)R4a;−C(O)R5a;−O−SO2−R6a;−NH−SO2−R7a;−NH−C(O)R8a;−NH−C(O)−NHR9a;−NH−C(O)−OR10a;−SO2−NR11a12a(R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R11aおよびR12aは、それぞれ上記のものと同じである);カルボニル基を有する置換基を有していてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

で表わされる請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項3】
前記R1aが−OR3a;−O−C(O)R4a(R3aおよびR4aは、それぞれ上記のものと同じである);下記一般式、

(式中、R26aは、水酸基または−O−C(O)CH3である)で表わされる置換基;アリール基;およびニトロ基からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

で表わされる請求項2記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項4】
前記R1aが1個のアルキル基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項5】
前記R1aが、−O−C(O)R4aまたは−O−SO2−R6a(R4aおよびR6aは、それぞれ独立にアルキル基である)が置換されていてもよい下記式、

で表わされる請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項6】
前記R1aが、−O−C(O)R4a(R4aは、上記のものと同じである)が置換されている下記式、

で表わされる請求項5記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項7】
前記R1aが、−OR3a(R3aはアルキル基である)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13aは上記のものと同じである)で表わされる請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項8】
前記R1aが下記式、

で表わされる請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項9】
前記R2aが、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15aは上記のものと同じである)で表される基;−O−C(O)NR16a17a;−C(O)NR18a19a;−O−R20a;−NH−SO2−R21a;−C(O)R22a;−O−C(O)R23a(R16a、R17a、R18a、R19a、R20a、R21a、R22aおよびR23aは、それぞれ上記のものと同じである);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されてもよい複素環からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

で表わされる請求項1〜8のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項10】
前記R2aが、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15aは上記のものと同じである)で表される基;−C(O)NR18a19a;−O−R20a;−O−C(O)R23a(R18a、R19a、R20aおよびR23aは、それぞれ上記のものと同じである);およびニトロ基からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基が置換されていてもよい下記式、

で表わされる請求項9記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項11】
前記R2aが、アルキル基が置換されていてもよい下記一般式、

(式中、R27aは、水酸基、−O−C(O)CH3、複素環または−NR28a29a(R28aおよびR29aは、それぞれ独立にアルキル基である)である)で表される置換基が置換されている下記一般式、

で表わされる請求項10記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項12】
前記R27aが水酸基または−O−C(O)CH3である請求項11記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項13】
前記R2aが下記一般式、

(上記式中、R13aは水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていていてもよいアルキル基である)で表される置換基が置換されている下記一般式、

で表わされる請求項10記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項14】
前記R13aが水素原子である請求項13記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項15】
下記一般式(I−B)、

[式中、R1bは−OR3b;−O−C(O)R4b;−C(O)R5b;−O−SO2−R6b;−NH−SO2−R7b;−NH−C(O)R8b;−NH−C(O)−NHR9b;−NH−C(O)−OR10b;−SO2−NR11b12b(R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10b、R11bおよびR12bは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13bは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14b(R14bはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基であり、
2bは、カルボニル基を有する置換基を有していてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15bは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16b17b(R16bおよびR17bは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18b19b(R18bおよびR19bは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基が置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18bおよびR19bにより環を形成していてもよい);−O−R20b(R20bは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21b(R21bはアルキル基である);−C(O)R22b(R22bはアルキル基である);−O−C(O)R23b(R23bはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24bは水素原子または−C(O)R25b(R25bはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である]で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項16】
前記R1bが、−OR3b(R3bはアルキル基またはアリール基である)、アルキル基またはアリール基が置換されていてもよい下記式、

で表され、
前記R2bが下記一般式、

で表わされる請求項15記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項17】
下記一般式(I−C)、

[式中、R1cは−OR3c;−O−C(O)R4c;−C(O)R5c;−O−SO2−R6c;−NH−SO2−R7c;−NH−C(O)R8c;−NH−C(O)−NHR9c;−NH−C(O)−OR10c;−SO2−NR11c12c(R3c、R4c、R5c、R6c、R7c、R8c、R9c、R10c、R11cおよびR12cは、それぞれ独立にアリール基、またはアルコキシ基が置換されていてもよいアルキル基である);カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;アルキル基;アリール基;複素環;ニトロ基;およびハロゲン原子からなる群から選択される同一または異なる1〜3個の置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R13cは、水素原子、アルキル基または−C(O)R14c(R14cはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基であり、
2cは、カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルケニル基;下記式、

(式中、R15cは、水素原子、またはカルボキシル基もしくはピリジル基が置換されていてもよいアルキル基である)で表される基;−O−C(O)NR16c17c(R16cおよびR17cは、それぞれ独立にアルキル基である);−C(O)NR18c19c(R18cおよびR19cは、それぞれ独立に水素原子;もしくはカルボキシル基、複素環および置換基が置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される置換基が置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基はヘテロ原子を含んでいてもよく、R18cおよびR19cにより環を形成していてもよい);−O−R20c(R20cは、アルキル基またはアリール基である);−NH−SO2−R21c(R21cはアルキル基である);−C(O)R22c(R22cはアルキル基である);−O−C(O)R23c(R23cはアルキル基である);ハロゲン原子;ニトロ基;カルボニル基を有する置換基が置換されていてもよいアルキル基;およびカルボキシル基が置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1〜3個の同一または異なる置換基(但し、置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい)が置換されていてもよい下記式、

(式中、R24cは水素原子または−C(O)R25c(R25cはアルキル基である)である)で表わされるアリール基またはヘテロアリール基である]で表わされることを特徴とする含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項18】
前記R1cが、−OR3c(R3cはアリール基である)またはアリール基が置換されていてもよい下記式、

で表され、
前記R2cが下記一般式、

で表わされる請求項17記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項19】
請求項1〜18のうちいずれか一項記載の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項20】
PDGF阻害剤である請求項19記載の医薬組成物。
【請求項21】
腎炎治療薬である請求項20記載の医薬組成物。
【請求項22】
平滑筋増殖阻害薬である請求項20記載の医薬組成物。
【請求項23】
再狭窄治療薬である請求項20記載の医薬組成物。

【公開番号】特開2007−99630(P2007−99630A)
【公開日】平成19年4月19日(2007.4.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−288169(P2005−288169)
【出願日】平成17年9月30日(2005.9.30)
【出願人】(000003665)株式会社ツムラ (43)
【Fターム(参考)】