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周期的プロゲスチンレジメン及びキット
説明

周期的プロゲスチンレジメン及びキット

【課題】避妊の方法を提供。
【解決手段】(a)各々の1日投与単位が、プロゲスチンを含む作用薬の有効量を含有する、作用薬の1日投与単位を21から27日間投与する第1期、及び(b)作用薬の有効量を投与しない1から7日間の第2期を含む薬剤を、連続28日間にわたって投与する、妊娠可能年齢の雌性における避妊のために有用な薬剤を製造する上でのプロゲスチンの使用。プロゲスチンは、17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、17α−エチニルテストステロン及びその誘導体、17α−エチニル−19−ノル−テストステロン及びその誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸フインゲスタノールなどから成る群より選択される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、周期的プロゲスチンレジメン及びキットに関する。
【背景技術】
【0002】
1960年にプロゲスチン/エストロゲン配合経口避妊薬(OC)丸剤が導入された後
まもなく、いくつかのプロゲスチン単独丸剤(POP)が導入された。POP中のプロゲ
スチンの用量は、完全な卵巣抑制から生じる無月経の発生を最小限に抑えるために配合O
Cにおける用量よりも低く設定された。その結果、POPの使用者の約半数において排卵
が阻害された。(標準POPは、排卵のある人々に避妊保護(contraceptive protection
)を与えるために主として子宮頸粘液の濃厚化に依存する)。一部には、低いプロゲスチ
ン用量、外因性エストロゲンの不存在及び定期的な消退出血の不在の故に、POP使用者
は配合OC使用者よりも予定外の破綻出血及び少量出血の発生率がはるかに高い。主とし
て出血の問題のために、POPは、配合OCの使用者が約30%であるのに比べて、避妊
女性の約1−2%によってしか使用されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
必要とされているのは、破綻出血及び少量出血の問題を回避するプロゲスチン含有避妊
薬である。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、連続21から27日間のプロゲスチンの有効量の送達及びそれに続いてプロ
ゲスチンの有効量を送達しない連続1から7日間を含む、避妊レジメンを提供する。1つ
の実施形態では、プロゲスチンは、タナプロゲト(tanaproget)とも称される、5−(4
,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d][1,3]オキ
サジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリルである。
【0005】
本発明はさらに、前記レジメンの送達における使用のための医薬キットを提供する。
【0006】
本発明の他の態様は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
1つの態様では、本発明は、妊娠可能年齢の雌性における避妊の方法を提供する。この
方法では、受胎を予防するためにプロゲスチン又はプロゲスチンの組合せを唯一の作用薬
(すなわち避妊薬)として一定期間連日送達する。
【0008】
別の態様では、本発明は、妊娠可能年齢の雌性における避妊のために有用な薬剤を製造
する上での、プロゲスチン又はプロゲスチンの組み合わせの使用を提供する。1つの実施
形態では、薬剤は、各々がプロゲスチンを含む作用薬を含有する、1日投与単位を21か
ら27日間連続的に投与する第1期を含む。さらなる実施形態では、薬剤はまた、第2期
における投与のための1から7日分の製薬上許容されるプラセボの1日投与単位を含む。
他の実施形態では、プロゲスチンは、本明細書で述べる避妊の方法のいずれかにおいて有
用な薬剤を製造する上で有用である。
【0009】
理論に縛られるのは望むところではないが、本発明は2つの方法で従来のプロゲスチン
単独避妊薬の出血の問題を低減すると考えられる。第一に、各々の周期にプロゲスチンの
有効量を投与しない1から7日間を組み込むことにより、定期的な消退出血が約28日ご
とに起こる。第二に、プロゲスチン用量を標準プロゲスチン単独避妊薬より増加させるこ
とによりほとんど完全な排卵阻害が生じ、また本発明の組成物は、従来のプロゲスチン単
独レジメンのように避妊の有効性を維持するために子宮頸粘液の濃厚化に依存しない。
【0010】
本明細書で使用する「プロゲスチン」という用語は、あらゆるプロゲステロン活性化合
物、すなわちプロゲステロン受容体に結合してそれを活性化するあらゆる化合物を指す。
代表的プロゲスチンは、プロゲステロン合成誘導体、例えば17−ヒドロキシプロゲステ
ロンエステル、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、17α−エチニ
ルテストステロン及びその誘導体、17α−エチニル−19−ノル−テストステロン及び
その誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、二酢酸エチノジオール、ジドロ
ゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール
、リネストレノール、酢酸フインゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、
ジメチデローム、エチステロン、酢酸シプロテロン、レボノルゲストレル、dl−ノルゲ
ストレル、d−17α−アセトキシ−13β−エチル−17α−a−エチニル−ゴン−4
−エン−3−オンオキシム、酢酸シプロテロン、ゲストデン、デソゲストレル、エトノル
ゲストレル、ノルゲスチメート及びノルエルゲストロミンを含む。経口避妊薬に使用され
るプロゲステロン活性を有する他の化合物は、クロルマジノン、ジエノゲスト及びドロス
ピレノンを含む。
【0011】
1つの望ましい実施形態では、プロゲスチンは、タナプロゲト及びNSP−989とも
称される、5−(4,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[
d][1,3]オキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニト
リルである。この化合物は、式:
【化3】

を有することができ、製薬上許容されるその塩、エステル又は他のプロドラッグ形態を包
含する。この化合物及びそれを製造する方法は、米国特許第6,436,929号、米国
特許出願第11/113,794号(2005年4月25日出願)及び米国特許仮出願第
60/675,550号(2005年4月28日出願);同第60/675,551号(
2005年4月28日出願);同第60/675,559号(2005年4月28日出願
);同第60/675,737号(2005年4月28日出願);及び同第60/675
,738号(2005年4月28日出願)に述べられている。
【0012】
加えて、米国特許第6,436,929号;同第6,355,648号;同第6,52
1,657号;同第6,407,101号;同第6,562,857号;及び同第6,3
58,947号、米国特許公開第2003−0158182−A1号及び米国特許仮出願
第60/601,254号(2004年8月13日出願)に述べられている他のプロゲス
チンは、本発明の方法及びキットにおいて有用であり得る。本発明において有用なプロゲ
スチン化合物は、製薬上又は生理的に許容される酸又は塩基から誘導される塩の形態で使
用することができる。これらの塩は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び場
合により、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、コハク酸及びマレイン酸との塩を含むが、こ
れらに限定されない。他の塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばエステル、
カルバメート及び、そのような形態で投与したときインビボで活性成分に変換する、他の
従来の「プロドラッグ」形態のナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムとの
塩を含む。
【0013】
本発明の方法は、月経周期の長さに対応する期間、すなわち23から35日間の範囲で
、平均28日間、実施する。それ故、本発明の方法は、妊娠可能年齢の雌性に連続18か
ら28日間にわたってプロゲスチンから成る作用薬の有効量を含有する1日投与単位を送
達し、続いて連続1から7日間、有効量の作用薬を前記被験者に送達しないことを含む。
【0014】
プロゲスチンの「有効量」という用語は、避妊を提供する用量である。理論に縛られる
ことなく、これは主として排卵を妨げることによって達成される。プロゲスチンの「非有
効量(no effective amount)」という用語は、有効量のプロゲスチンの送達に続く1か
ら7日間を指すために使用される。この期間中、好ましくは、プロゲスチンは動物に全く
送達されない。しかし、持続放出製剤又は他の送達方法は「漏出しやすい」場合があり、
この期間中避妊に有効でない低用量のプロゲスチンを送達し続けることが可能である。「
非有効量」は、プロゲスチンが全く送達されないことを包含する。
【0015】
本発明によれば、雌性は、好ましくはヒトである。しかし、本明細書で使用するとき、
雌性は非ヒト哺乳動物、例えばウシ又は家畜(livestock)、ウマ、ブタ、家畜(domesti
c animals)等を含み得る。
【0016】
1つの態様では、本発明の方法は、連続28日間のうち少なくとも21日間連続的に作
用薬を含有する1日投与単位を送達することを含む。その実施形態では、レジメンは、連
続21から27日間にわたって妊娠可能年齢の雌性にプロゲスチンを送達し、続いて連続
1から7日間、前記被験者に有効量の作用薬を送達しない又は作用薬を全く送達しないこ
とから成る。場合により、被験者に有効量の作用薬を送達しない1から7日間は、製薬上
許容されるプラセボの1日投与単位の1から7日間の第2期の送達を含み得る。あるいは
、この「プラセボ期間」中、プラセボを全く投与しない。
【0017】
1つの実施形態では、本発明の方法は、連続21日間、唯一の作用薬としてプロゲスチ
ンを送達し、続く7日間、有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、これら
の7日間は、第2期の7日間の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位を
送達することができる。
【0018】
別の実施形態では、本発明の方法は、連続23日間、唯一の作用薬としてプロゲスチン
を送達し、続く5日間、有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、これらの
5日間は、第2期の5日間の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位を送
達することができる。
【0019】
さらに別の実施形態では、本発明の方法は、連続25日間、唯一の作用薬としてプロゲ
スチンを送達し、続く3日間、有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、こ
れらの3日間は、第2期の3日間の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単
位を送達することができる。
【0020】
さらに別の実施形態では、本発明の方法は、連続27日間、唯一の作用薬としてプロゲ
スチンを送達し、続く1日は有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、第2
期の1日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位を投与することがで
きる。
【0021】
本発明はまた、製剤及びレジメンにおける、唯一の有効成分として1又はそれ以上のプ
ロゲスチン化合物を含有する医薬組成物の使用を含む。プロゲスチン化合物は、製薬上許
容される担体又は賦形剤と共に製剤される。
【0022】
適切には、本発明において使用するプロゲスチンは、例えば、特に経皮パッチ、外用ク
リーム又はゲル、膣リングを含む何らかの適切な送達デバイスによる、例えば経皮、粘膜
(鼻内、口腔、膣)、又は経口、非経口等を含む何らかの適切な経路による送達のために
製剤される。さらなる実施形態では、プロゲスチンは、持続放出製剤として何らかの適切
な経路によって送達される。そのような持続放出製剤は当業者に公知である。
【0023】
本発明の化合物を上記用途に使用するとき、それらは、1又はそれ以上の製薬上許容さ
れる担体又は賦形剤、例えば溶媒、希釈剤等と組み合わせ得る。経口送達用に製剤すると
き、プロゲスチン化合物は、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルタブ、分散性粉末、顆
粒、又は例えば約0.05から5%の懸濁化剤を含む懸濁液、例えば約10から50%の
糖を含むシロップ、及び例えば約20から50%のエタノールを含むエリキシル等の形態
であり得る。非経口送達用に製剤するとき、組成物は、等張性媒質中に約0.05から5
%の懸濁化剤を含む無菌注射用溶液又は懸濁液の形態で送達され得る。そのような医薬製
剤は、例えば担体と組み合わせて約25から約90%の有効成分、より普通には約5−6
0重量%の有効成分を含み得る。
【0024】
使用する有効成分の有効用量は、使用する特定化合物、投与様式及び所望する卵巣抑制
の程度に依存して異なり得る。しかし一般には、本発明の化合物を約0.03から0.6
mg、又は約0.1から約0.5mgの1日用量で、好ましくは毎日又は持続放出形態で
投与するとき、満足し得る結果が得られる。この用量レジメンは、最適な治療効果を与え
るように調整し得る。例えばいくつかの分割用量を毎日投与し得るか、又は治療状況の緊
急性に応じて用量を比例的に低減し得る。
【0025】
これらの活性化合物(1又はそれ以上のプロゲスチン)は経口的に投与し得る。有効成
分の性質及び所望する特定の投与形態に応じて適宜に、固体担体はデンプン、ラクトース
、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロース及びカオリンを含み、一方液体担
体は滅菌水、非イオン性界面活性剤、エタノール(例えばグリセロール、プロピレングリ
コール及び液体ポリエチレングリコール)、それらの適切な混合物、及び植物油又は食用
油、例えばトウモロコシ、落花生及びゴマ油を含む。医薬組成物の製造において慣例的に
使用されるアジュバント、例えば着香料、着色料、防腐剤、及び抗酸化剤、例えばビタミ
ンE、アスコルビン酸、BHT及びBHAも好都合に含まれ得る。
【0026】
製造及び投与の容易さの見地から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤及び硬
カプセル又は液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
【0027】
これらの活性化合物はまた、膣リングによっても投与し得る。適切には、膣リングの使
用は28日周期に調節される。1つの実施形態では、リングを膣に挿入すると、リングは
3週間その位置にとどまる。4週目に膣リングを除去し、月経が起こる。その次の週に新
しいリングを挿入し、さらに3週間、次の期間まで装着する。別の実施形態では、膣リン
グを週に1回挿入し、連続3週間リングを交換する。その後、リングなしで1週間経過し
た後、新しいリングを挿入して新しいレジメンを開始する。さらに別の実施形態では、膣
リングをより長い期間又はより短い期間挿入する。
【0028】
膣リングでの使用に関して、プロゲスチン化合物は、膣リングによる送達について先に
記述されている避妊化合物に関して述べられているのと同様の方法により製剤される。例
えば米国特許第5,972,372号;同第6,126,958号;及び同第6,125
,850号参照。
【0029】
場合により、プロゲスチン組成物は、持続放出製剤での非経口送達用に製剤し、例えば
1ヶ月に1回又は3ヶ月ごとに1回、注射によって投与することができる。
【0030】
本発明の別の態様では、プロゲスチン化合物は、適切な経路による、クリーム又はゲル
による送達用に製剤される。適切には、そのような経路のための担体は当業者に公知であ
る。
【0031】
本発明のさらに別の態様では、プロゲスチン化合物は経皮パッチによって送達される。
適切には、パッチの使用は28日周期に調節される。1つの実施形態では、パッチは適切
な接着剤によって皮膚に適用され、1週間その位置にとどまり、合計3週間にわたって週
に1回交換される。4週目にはパッチを適用せず、月経が起こる。その次の週に新しいパ
ッチを適用して装着し、新しいレジメンを開始する。さらに別の実施形態では、パッチは
より長い期間又はより短い期間、適用位置にとどまる。
【0032】
本発明はまた、本明細書で述べるレジメンにおいて使用するために設計された医薬製剤
のキット又は包装を含む。適切には、キットは本明細書で述べる1又はそれ以上のプロゲ
スチン化合物を含む。1つの実施形態では、プロゲスチンは、17−ヒドロキシプロゲス
テロンエステル、19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、17α−エチ
ニルテストステロン及びその誘導体、17α−エチニル−19−ノル−テストステロン及
びその誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、二酢酸エチノジオール、ジド
ロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノー
ル、リネストレノール、酢酸フインゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン
、ジメチデローム、エチステロン、酢酸シプロテロン、レボノルゲストレル、dl−ノル
ゲストレル、d−17α−アセトキシ−13β−エチル−17α−a−エチニル−ゴン−
4−エン−3−オンオキシム、酢酸シプロテロン、ゲストデン、デソゲストレル、エトノ
ルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン、クロルマジノン、ジエノゲス
ト及びドロスピレノンの中から選択される。加えて、米国特許第6,436,929号;
同第6,355,648号;同第6,521,657号;同第6,407,101号;及
び同第6,562,857号に述べられている他のプロゲスチンは、本発明の方法及びキ
ットにおいて有用であり得る。
【0033】
1つの望ましい実施形態では、プロゲスチンは、タナプロゲトとも称されるNSP−9
89、又は製薬上許容されるその塩又はプロドラッグである。
【0034】
プロゲスチンは、本発明のキットにおける使用のために、所望の送達媒体及び経路用に
製剤される点で有利である。例えばプロゲスチンは、経口送達、非経口送達、膣リング、
経皮送達又は粘膜送達用に製剤することができる。
【0035】
1つの実施形態では、本発明のキットは、28日周期にわたる連日経口投与、望ましく
は1日1回の経口投与用に設計され、28日周期の各々の日に単一経口製剤又は経口製剤
の組合せを服用することを指示するように構成される。好ましくは、各々のキットは、規
定された各々の日に服用される経口錠剤を含む;好ましくは1個の経口錠剤は、指示され
る組み合わせ1日用量の各々を含む。例えば本発明のキットは、有効量の作用薬の21か
ら27日分の1日投与単位及び、場合により、プラセボの1から7日分の1日投与単位及
び、例えば使用のための指示書を含む、他の適切な構成要素を含み得る。
【0036】
本発明のキットは、好ましくは服用すべき順序に配置された毎日の用量単位を含むパッ
ク(例えばブリスターパック)である。
【0037】
別の実施形態では、本発明のキットは、28日周期にわたる膣リングによる週に1回又
は月に1回の投与用に設計される。適切には、そのようなキットは、月に1回の周期のた
めに必要な膣リングの各々、すなわち1から3個、及び例えば使用のための指示書を含む
、他の適切な構成要素のための個別包装を含む。
【0038】
別の実施形態では、本発明のキットは、28日周期にわたる経皮パッチによる週に1回
又は月に1回の投与用に設計される。適切には、そのようなキットは、月に1回の周期の
ために必要なパッチの各々、すなわち1から3個、及び例えば使用のための指示書を含む
、他の適切な構成要素のための個別包装を含む。
【0039】
さらに別の実施形態では、本発明のキットは、プロゲスチンの非経口送達用に設計され
る。そのようなキットは、典型的には在宅での送達用に設計され、注射針、注射器及び他
の適切な包装及び使用のための指示書を含み得る。
【0040】
さらに別の実施形態では、本発明のキットは、ゲル又はクリーム製剤のプロゲスチン化
合物を含む。場合により、キットは、適切な包装、例えばチューブ又は他の容器、塗布器
、及び/又は使用のための指示書を含み得る。
【0041】
本明細書で述べるレジメン及びキットの各々では、レジメンの各々の医薬的に活性な成
分の1日用量は、それが投与される各特定期間固定されたままであることが好ましい。ま
た、上述した1日投与単位は上述した順序で投与されるべきであり、第1期、続いて場合
により第2期の順で投与されるべきであることは了解される。各レジメンのコンプライア
ンスを促進するのを助けるために、キットが、周期の最後の数日間のための上述したプラ
セボを含むことも好ましい。各々の包装又はキットが、28日周期の各々の日についての
表示、例えばラベル貼付したブリスター包装、ダイアル式配薬器、又は当技術分野で公知
の他の包装を有する、製薬上許容される包装を含む。
【0042】
これらの投与レジメンは、最適な避妊効果を与えるように調整し得る。例えば各々の成
分のいくつかの分割用量を毎日投与し得るか、又は避妊の有効性に応じて用量を比例的に
増加又は低減し得る。本明細書での説明において、1日投与単位についての言及は、考慮
される周期の各々の日の経過期間を通じて投与される分割単位も含み得る。
【0043】
以下の実施例は単なる説明であり、本発明への限定を意図しない。
【実施例1】
【0044】
プロゲスチン化合物NSP−989による排卵阻害
NSP−989の活性を、標準プロゲスチンである2%トゥイーン80/0.5%メチ
ルセルロース媒質中の酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)及びトリメゲストン(T
MG)と共に3つの異なるラットモデルにおいてプロゲスチン活性に関して経口的に評価
した。これらのモデルをこの実施例のパートA、B及びCにおいて述べる。
【0045】
A.ラット排卵抑制モデルにおけるNSP−989の作用
排卵阻害アッセイは、成体雌性ラットにおいて排卵を阻害する化合物の能力を測定する
。この活性は避妊効果のために必須である。このアッセイにおいて、NSP−989は0
.03mg/kgの平均ED100値を有し、一方TMG及びMPAはいずれも1mg/k
gのED100値を有していた(n=2−3)。
【0046】
無作為の周期の成熟雌性SDラット(〜200g)をCharles River L
aboratory(Boston,MA)より入手した。9時と16時にラット当り2
μgのLHRH(0.1%ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝食塩水中)を皮下投与し
て、ラットを発情期と同調させた。動物を8日間休息させた後、試験化合物を投与した。
次に各処置群当り7から9匹のラットで動物を群分けした。LHRH処置後9日目の午前
中に、ラットを強制飼養によって1日1回試験化合物で処置した。これを連続4日間継続
した。最後の処置の翌朝に動物を安楽死させた。卵管を切除し、2枚スライドガラスの間
に入れて、解剖顕微鏡を通して観察し、卵を計数した。各々の処置群から卵管内に卵を有
する動物の数及び各々の動物の卵管内の卵の数を記録した。
【0047】
B.ラット脱落膜化モデル
プロゲステロン活性を測定するための2番目のラットモデルは、成体卵巣摘出ラットに
おける子宮脱落膜化アッセイである。子宮支質細胞を分化した脱落膜細胞に変換するため
にプロゲスチンが絶対的に必要であるので、プロゲステロン受容体アゴニストである化合
物だけがこのモデルにおいて活性である。
【0048】
ラット脱落膜化アッセイを先に述べられているように実施した[Lundeen SG, et al.,
"Rat uterine complement C3 expression as a model for progesterone receptor modul
ators: characterization of the new progestin trimegestone", J Steroid Biol Mol B
iol. 2001;78: 137-143.]。
【0049】
簡単に述べると、成熟雌性SDラット(〜220g)を、循環性ステロイドを減少させ
るために処置の少なくとも10日前に卵巣摘出した。NSP−989を、2%トゥイーン
80/0.5%メチルセルロース媒質中の強制飼養(0.5ml)によって経口的に1日
1回7日間投与した。3日目の処置の約24時間後に、対子宮間膜管腔上皮を鈍端21ゲ
ージ針で引っ掻くことによって各々の麻酔ラットの子宮角の1つにおいて脱落膜化を誘導
した。反対側の子宮角は引っ掻かず、非刺激対照として使用した。動物を最後の処置の2
4時間後にCO2窒息によって安楽死させた。子宮を切除し、脂肪を取り除いて、脱落膜
化(D)及び対照(C)子宮角を別々に計量した。脱落膜の応答をD/Cとして表わす。
【0050】
NSP−989は、0.01mg/kgのED50値(n=23)で子宮内膜脱落膜化を
誘導し、MPA及びTMGよりもそれぞれ約40倍及び100倍強力であった(表1)。
【表1】

【0051】
C.ラット子宮C3モデル
PRアゴニスト活性についての3番目のモデルは、成体卵巣摘出ラット子宮C3モデル
であった。このアッセイは、子宮上皮においてエストロゲン誘導のC3発現をブロックす
るプロゲスチンの能力を評価する。
【0052】
子宮摘出した雌性60日齢SDラットをHarlan(Indianapolis,I
N)より入手した。子宮摘出は、処置の少なくとも8日前に供給業者によって実施された
。ラットを6つの群に無作為に割り当てた。動物を、0.5mLの容量の強制飼養(経口
)によって経口的に1日1回2日間処置した。処置の2日目に、動物を強制飼養によって
経口的にEE(0.08mg/kg体重(BW))でも処置した。最後の処置の約24時
間後に、動物をCO2窒息によって安楽死させた。その後子宮を切除し、残存する脂肪と
腸間膜を取り除いて、計量し、ドライアイスで急速凍結した。トリゾール試薬(Gibc
oBRL)を製造者によって記述されているように使用して、全RNAを子宮から単離し
た。先に報告されているように[Sampath D, et al., "Aberrant expression of Cyr61,
a member of the CCN (CTGF/Cyr61 /Cef 10/NOVH) family, and dysregulation by 17b-e
stradiol and basic fibroblast growth factor in human uterine leiomyomas" J Clin
Endocrinol Metab. 2001 ;86: 1707-1715]リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(
RT−PCR)を使用して補体C3発現を定量した。簡単に述べると、DNA除去キット
(Ambion)を用いてRNA試料をDNアーゼIで処理した。合計50ngのRNA
を、C3特異的プライマー対(5’プライマーGGTCGGTCAAGGTCTACTC
CTACTA[配列番号1]、3’プライマーCACAGCGGCACATTTCATT
G[配列番号2]及び専用プローブ(6FAM−AGCATTCCATCGTCCTTC
TCCGGATG−TAMRA[配列番号3]))を用いて3つ組(triplicate)で分析
した。C3メッセンジャーRNA(mRNA)レベルを、PE Applied Bio
systemsによって供給されるプライマーとプローブを使用して各々の試料の反応内
に含まれる18SリボソームRNAで標準化した。
【0053】
NSP−989についての平均ED50値は0.0005mg/kg(n=6)であった
。MPA及びTMGは、このアッセイにおいてそれぞれ0.03及び0.005mg/k
gの平均ED50値を有していた。要約すると、ラットでは、プロゲスチン活性についての
いくつかの無関係なモデルにおいて、NSP−989はこれらの試験で使用される標準プ
ロゲスチンよりも3010−10060倍強力であった。
【0054】
D.ウサギ子宮内膜変化(クラウベルク)アッセイ
上述したラットプロゲステロンモデルに加えて、ウサギ子宮内膜変化モデルにおける古
典的プロゲステロンアッセイであるクラウベルクモデルでもNSP−989を評価した[
McPhail MK, "The assay of progestin." J .Physiol. 1934; 83: 145-1567]。簡単に述
べると、未成熟雌性ニュージーランド白色ウサギ(〜1kg体重)に17β−エストラジ
オール(E2)5μg/ウサギ/日を連続6日間皮下注射した。最後のE2注射の24時
間後から、媒質単独又は試験化合物を連続5日間経口的に投与した。子宮重量の増加及び
子宮内膜腺分枝(endometrial glandular arborization)(マクファイル(McPhail)指数
)によってプロゲステロン活性を測定した。
【0055】
限定用量反応試験において、NSP−989は0.001mg/kgの推定ED50値(
AED50)を有していた。このアッセイでの効力はTMGと同様であり、MPAよりも約
30倍強力であった。
【実施例2】
【0056】
プロゲスチン化合物を使用する周期的レジメン
21日レジメンでのNP−989の3つの用量、次いで7日間のプラセボ丸薬、及び比
較物質(Mircetteの製品名で米国において市販されている、配合ステロイドOC
デソゲストレル(DSG)150μg/20μgエチニルエストラジオールを21日間、
次いで2日間のプラセボ丸剤、次に5日間のEE10μg)から成る、第2相における無
作為化された二重盲検による多施設での用量設定試験を計画する。
【0057】
各施設当り約16名の被験者で、約20施設が参加する。しかし、参加登録は競合的で
あり、いずれの施設においても追加被験者を登録することができる。
【0058】
試験は2部から成る。試験の第1部(1−84日目)は、周期調節、副作用及び代謝デ
ータを評価すると共に、NSP−989が卵巣抑制を生じさせる能力を評価する。第2部
(85−168日目)は、周期調節、副作用及び代謝データを収集するために被験者の追
跡を継続する。盲検計画における医学的監視員及び試験チームが効果の不在と安全性に関
して試験を定期的に監視する。各々の被験者は、被験者のスクリーニング期間の長さに依
存して、9ヶ月間まで参加する。8回の周期を観察する。最初の周期を排卵の基線観察と
する。6回の処置周期の後に、排卵の回復を評価するための1回の処置後観察周期を実施
する。被験者は、無作為化時に18歳以上36歳未満の健常女性とする。被験者は、流産
後及び非母乳栄養(nonbreastfeeding)の分娩後被験者を除く、処置前観察周期への登録
に先立つ3ヶ月間、規則正しい(24−32日間)自然発生月経周期を有していなければ
ならない。流産後及び非母乳栄養の分娩後被験者は、処置前観察周期への登録前に少なく
とも1回の規則正しい(24−32日間)自然発生月経周期を完了していなければならな
い。全ての被験者に関して処置前観察周期は、試験前スクリーニングの完了後の次の自然
発生月経の1日目(第1回来院)に始まる。
【0059】
処置前観察周期は対照周期である;いかなる試験物質も投与しない。各々の被験者は、
月経出血の第1日目に試験物質を開始する(第1被験者パックのみ)。各々の被験者パッ
クは、NSP−989又はステロイド配合OC比較物質を含む。被験者は、6周期の間、
NSP−989を1日1回21日間(1日目から21日目まで)、続いてプラセボ丸剤を
7日間(22日目から28日目まで)、経口的に服用する。ステロイド配合OC比較物質
、DSG150μgに割り当てられた被験者は、6周期の間、試験物質を1日1回21日
間(1日目から21日目まで)、続いてプラセボ丸剤を2日間(22日目から23日目ま
で)、続いてEE10μgを5日間(24日目から28日目まで)経口的に服用する。ま
た、試験物質を投与せず、排卵の回復を評価する処置後周期も存在する。
【0060】
各々の被験者は以下の1つを摂取するように無作為に割り当てられる:
群 処置
A NSP−989 100μgを21日間、続いてプラセボ丸剤を7日間
B NSP−989 200μgを21日間、続いてプラセボ丸剤を7日間
C NSP−989 300μgを21日間、続いてプラセボ丸剤を7日間
D デソゲストレル150μgを21日間、続いてプラセボ丸剤を2日間、続いてE
E10μgを5日間。
【0061】
各々の被験者は、月経出血の第1日目に試験物質を開始する(第1被験者パックのみ)
。被験者は、1日1回28日間、毎日ほぼ同じ時間に試験物質を経口的に服用する。その
後の全ての被験者パックは、前の丸剤パックの28日目の翌日に開始する。被験者は、処
置周期の間中断することなく毎日試験物質を服用する。
【0062】
本発明のレジメンを受ける1又はそれ以上の処置群A、B及びCは、有効な避妊、排卵
の停止を経験し、全ての群が処置の各々の月の第4週に消退出血を生じると予想される。
【実施例3】
【0063】
28ブリスター容器を有するブリスターパックは、ボール紙、板紙、箔又はプラスチッ
クの裏打ちで作製され、適切なカバーに封入される。ブリスター容器は、各々がNSP−
989 100μgの1日用量を提供する一続きの21個の丸剤、続いてプラセボ丸剤の
1日用量の7日分(又は7個の空のブリスター)を収納するように準備する。各々のブリ
スター容器は、好都合には、例えば有効成分を含有する21個の1日投与単位の最初の1
個から始まって7個の空のブリスターまで又は作用薬を含有しない7個の1日投与単位ま
で、番号を付すか又はさもなければ印を付けてもよい。
【0064】
本明細書において列挙する全ての特許、特許公報及び他の刊行物並びに配列表は、参照
して本明細書に組み込まれる。特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明の
趣旨から逸脱することなく修正を実施し得ることは認識される。そのような修正は添付の
特許請求の範囲内に含まれることを意図している。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)各々の1日投与単位が、プロゲスチンを含む作用薬の有効量を含有する、作用薬
の1日投与単位を21から27日間投与する第1期、及び
(b)作用薬の有効量を投与しない1から7日間の第2期
を含む薬剤を、連続28日間にわたって投与する、妊娠可能年齢の雌性における避妊のた
めに有用な薬剤を製造する上でのプロゲスチンの使用。
【請求項2】
プロゲスチンが、17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒド
ロキシプロゲステロンエステル、17α−エチニルテストステロン及びその誘導体、17
α−エチニル−19−ノル−テストステロン及びその誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノ
ルエチンドロン、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステ
ロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸フインゲスタ
ノール(fuingestanol acetate)、メドロゲストン(medrogestone)、ノルゲストリエノ
ン(norgestrienone)、ジメチデローム(dimethiderome)、エチステロン、酢酸シプロ
テロン、レボノルゲストレル、dl−ノルゲストレル、d−17α−アセトキシ−13β
−エチル−17α−a−エチニル−ゴン−4−エン−3−オンオキシム、酢酸シプロテロ
ン、ゲストデン、デソゲストレル、エトノルゲストレル(etonorgestrel)、ノルゲスチ
メート、ノルエルゲストロミン、クロルマジノン、ジエノゲスト及びドロスピレノンから
成る群より選択される、請求項1に記載の使用。
【請求項3】
(a)各々の1日投与単位が、式:
【化1】

のプロゲスチンを含む作用薬の有効量を含有する、作用薬の1日投与単位を21から27
日間投与する第1期、及び
(b)作用薬の有効量を投与しない1から7日間の第2期
を含む薬剤を、連続28日間にわたって投与する、妊娠可能年齢の雌性における避妊のた
めに有用な薬剤を製造する上でのプロゲスチンの使用。
【請求項4】
第2期に製薬上許容されるプラセボの1日投与単位を1から7日間送達する、請求項1
から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項5】
前記薬剤が、
a)21日分の1日投与単位の第1期;及び
b)7日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位の第2期
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項6】
前記薬剤が
a)23日分の1日投与単位の第1期;及び
b)5日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位の第2期
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項7】
前記薬剤が
a)25日分の1日投与単位の第1期;及び
b)3日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位の第2期
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項8】
前記薬剤が、
a)27日分の1日投与単位の第1期;及び
b)1日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位の第2期
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項9】
プロゲスチンが5−(4,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カル
ボニトリル(タナプロゲト)である、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項10】
(a)各々の1日投与単位が、プロゲスチンを含む作用薬の有効量を含有する、21か
ら27日分の作用薬の1日投与単位、及び
(b)前記1日投与単位のための1又はそれ以上の包装
を含む、連日経口投与に適合させた医薬上有用なキット。
【請求項11】
プロゲスチンが、17−ヒドロキシプロゲステロンエステル、19−ノル−17−ヒド
ロキシプロゲステロンエステル、17α−エチニルテストステロン及びその誘導体、17
α−エチニル−19−ノル−テストステロン及びその誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノ
ルエチンドロン、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステ
ロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール、酢酸フインゲスタ
ノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチデローム、エチステロン、酢酸シ
プロテロン、レボノルゲストレル、dl−ノルゲストレル、d−17α−アセトキシ−1
3β−エチル−17α−a−エチニル−ゴン−4−エン−3−オンオキシム、酢酸シプロ
テロン、ゲストデン、デソゲストレル、エトノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエ
ルゲストロミン、クロルマジノン、ジエノゲスト及びドロスピレノンから成る群より選択
される、請求項10に記載の医薬上有用なキット。
【請求項12】
(a)各々の1日投与単位が、式:
【化2】

のプロゲスチンを含む作用薬の有効量を含有する、21から27日分の作用薬の1日投与
単位、及び
(b)前記1日投与単位のための1又はそれ以上の包装
を含む、連日経口投与に適合させた医薬上有用なキット。
【請求項13】
1から7日分の製薬上許容されるプラセボの1日投与単位をさらに含む、請求項10か
ら12のいずれか一項に記載の医薬上有用なキット。
【請求項14】
a)21日分の作用薬の1日投与単位;及び
b)7日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位
を含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の連日経口投与に適合させた医薬上有
用なキット。
【請求項15】
a)23日分の作用薬の1日投与単位;及び
b)5日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位
を含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の連日経口投与に適合させた医薬上有
用なキット。
【請求項16】
a)25日分の作用薬の1日投与単位;及び
b)3日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位
を含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の連日経口投与に適合させた医薬上有
用なキット。
【請求項17】
a)27日分の作用薬の1日投与単位;及び
b)1日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの1日投与単位
を含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の連日経口投与に適合させた医薬上有
用なキット。
【請求項18】
前記1日投与単位が錠剤の形態である、請求項10から17のいずれか一項に記載の医
薬上有用なキット。
【請求項19】
前記1日投与単位が外用クリーム又はゲルの形態である、請求項10から17のいずれ
か一項に記載の医薬上有用なキット。
【請求項20】
前記1日投与単位が、経皮、経粘膜又は経膣薬剤送達システムの中から選択される持続
放出送達システムによって送達される、請求項10から17のいずれか一項に記載の医薬
上有用なキット。
【請求項21】
プロゲスチンが5−(4,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ[d][1,3]オキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カル
ボニトリルである、請求項10から20のいずれか一項に記載のキット。
【請求項22】
妊娠可能年齢の雌性に連続18から28日間、プロゲスチンから成る作用薬の有効量を
含有する1日投与単位を送達し、続いて連続1から7日間、作用薬の有効量を前記被験者
に送達しないことを含む、妊娠可能年齢の雌性における避妊の方法。

【公開番号】特開2013−40181(P2013−40181A)
【公開日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−214378(P2012−214378)
【出願日】平成24年9月27日(2012.9.27)
【分割の表示】特願2007−520464(P2007−520464)の分割
【原出願日】平成17年7月6日(2005.7.6)
【出願人】(309040701)ワイス・エルエルシー (181)
【Fターム(参考)】