味隠蔽マイクロカプセル組成物及び製造方法
【課題】水溶性薬剤の味を隠蔽したマイクロカプセル組成物の提供。
【解決手段】水溶性薬剤（例えば、Ｈ２アンタゴニストであるラニチジン）及びエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルエチルセルロースとポリ乳酸とこれらの組合せとからなる群より選ばれる１つ以上の重合材料との組成物であり、重合材料は組成物の３０〜６５重量％からなる水溶性薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【効果】有効な味隠蔽を行うことができ、薬剤は口を通り過ぎるとすぐに解放される。
【解決手段】水溶性薬剤（例えば、Ｈ２アンタゴニストであるラニチジン）及びエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルエチルセルロースとポリ乳酸とこれらの組合せとからなる群より選ばれる１つ以上の重合材料との組成物であり、重合材料は組成物の３０〜６５重量％からなる水溶性薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【効果】有効な味隠蔽を行うことができ、薬剤は口を通り過ぎるとすぐに解放される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、マイクロカプセルの形態をなす薬剤組成物に関し、より特定すると、含有される薬剤の味が隠蔽されたマイクロカプセルに関する。本発明は更に、発泡配合物をはじめとする、マイクロカプセルを含有する薬剤配合物及び相分離−コアセルベーション(coacervation)技術を使用した薬剤の味を隠蔽する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の味を隠蔽する数多くの方法が知られており、これは推奨される薬剤治療を患者が応諾する場合に著しく重要な問題となっている。Gifu Yakuke Daigaku KLyo、第４４巻、第１８−３１頁（１９９５年）に掲載のエム・ウエダ(M. Ueda)の「グラニュールの苦味を隠蔽する最近の薬剤技術及び見通し」("Recent Pharmaceutical Techniques and Outlook for Masking the Bitter Taste of Granules")と題する論文に説明されているように、味隠蔽技術は、物理的方法、化学的方法、生化学的方法及び官能的方法に広く分けることができる。採用されるべき方法は、幾つかの因子によるが、主として経口薬剤配合物に組み込まれるべき薬剤の苦味の程度による。
【０００３】
味隠蔽の官能的方法として、風味及び／または甘味料の添加があるが、これは比較的簡単なものである。しかしながら、風味料または甘味料のような味隠蔽剤の単なる添加は、味が隠蔽されるべき薬剤が特に苦くないことがない場合には、それ自体が有効でない場合がしばしばある。最近の生化学的方法として、苦味受容体部位と反応して薬剤の苦味に対する応答を抑制するリポタンパク質を使用するものがある。しかしながら、最も一般的な隠蔽方法は、凝集、コーティング及びマイクロカプセル化(microencapsulation)をはじめとする物理的手段に基づく。マイクロカプセル化は、実質的には、固形物、液体の小滴または分散体の小さな粒子にコーティングを施してマイクロカプセルを形成する処理であり、この技術は、粒子の大きさが一般に、直径で数十分の一μｍから５０００μｍの範囲にあるという点で他のコーティング技術とは異なる。
【０００４】
本発明は、マイクロカプセル化技術を使用して、経口薬剤配合物における薬剤の味を隠蔽する技術に関する。マイクロカプセル化技術は、３つの相、即ち、カプセル化されるべき薬剤の「コア材料」相、コーティングを最終的に形成する物質の「コーティング材料」相並びにコア及びコーティング材料が分散されまたは溶解される液体相を利用するコアセルベーション−相分離技術である。次に、コーティングをコア材料に被着し、脱溶媒処理を使用して液体相を除去するとともにマイクロカプセルを単離する。先行技術のマイクロカプセル化とは異なり、本発明は、均一で不透質のコーティングを形成することができるとともに、高いコーティングレベルを有する配合物を得ることができる材料と方法のパラメータとを使用する。このようにして、本発明は、極めて有効な味隠蔽を行うことができるとともに、薬剤が口を過ぎた直後に薬剤を解放することができる。一般的に云うと、当業者が理解することができるように、味隠蔽に有効な高いコーティングレベルを有する薬剤の迅速な解放を図ることは、極めて異常であるとともに、特に困難である。かかる目的を達成した本発明は、本技術分野の進歩に大きく貢献するものであり、種々の薬剤の味を有効に隠蔽することができる。
【０００５】
Pharmaceutical Technology、１９９４年４月、第８４−９９頁に掲載の「経口薬剤の味隠蔽」("Taste Masking in Oral Pharmaceuticals")と題するロイ(Roy)の、通常苦い薬剤の味を隠蔽しあるいは改善する数多くの方法と配合物に関する論文がある。ラニチジン塩酸塩(ranitidine hydrochloride)をエチルセルロースでコーティングする技術は、薬剤の味隠蔽を行う可能な方法であると説明されている。
【０００６】
ロウチェ(Roche)の米国特許第５，０７５，１１４号には、味を隠蔽することを目的として薬剤にコーティングを施す流動床方法が記載されている。この特許には、セルロース材料の混合物、即ち、ヒドロキシプロピルセルロースと、酢酸セルロースもしくは酢酸セルロースまたはこれらの双方との混合物としてのコーティングが記載されている。イブプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、シメチジン及びラニチジンをはじめとする多数の薬剤が記載されている。
【０００７】
シライ(Shirai)らの米国特許第５，０８２，６６９号には、苦味のある薬剤のエチルセルロースコーティングが記載されている。シメチジンをはじめとする多数の薬剤が実現可能なものとして記載されている（第３欄、第１３−３１行）。コーティングは、フィルム形成溶液または分散液を使用し、あるいはスプレー技術を使用して形成される（第５欄、第３６−５０行）。
【０００８】
S.T.P. Pharma. Sciences、第１（２）巻、第１１７−１２０頁（１９９１年）に掲載の「燐酸クロロキン及びキニン塩酸塩マイクロカプセルの幾つかの特性」("Some Properties of Chloroquine Phosphate and Quinine Hydrochloride Microcapsules")と題するチュキュー(Chukwu)等の論文には、燐酸クロロキンとキニン塩酸塩粒子を、熱誘導コアセルベーション技術を使用するとともに、シクロヘキサンを溶媒として使用して、エチルセルロースでマイクロカプセル化する方法が記載されている。
【０００９】
タイス(Tice)等の米国特許第４，３８９，３３０号には、塩化メチレンのような溶媒を用いてセルロース化(cellulosic)（第３欄、第２２行）することができる「壁形成材料」を使用してマイクロカプセル化された薬剤を製造する方法が記載されている。この方法は、胃腸治療薬をはじめとする公判な薬剤に関して有用であると説明されている。
【００１０】
サメジマ(Samejima)等の米国特許第４，３８９，３３１号および第４，５４２，０４２号には、相分離技術を使用してエチルセルロースで薬剤をカプセル化する方法が記載されている。’３３１特許においては相分離を誘起するのに燐脂質が使用され、’０４２特許においては別のタイプの化合物が使用され、即ち、ワックス、ブチルゴムまたはポリエチレンのような炭化水素が使用されている。
【００１１】
Ｈ２アンタゴニスト(antagonist)のようなある種の苦味のある薬剤の味隠蔽マイクロカプセルを提供するとともに、薬剤をマイクロカプセルから迅速に解放させることを目的とする一の方法が、ＰＣＴ公開国際出願ＷＯ９３／２４１０９号に記載されている。しかしながら、この方法は、コアセルベーションによるのではなく、空気浮遊コーティング技術により被着される複数のコーティング層を利用するものである。このコーティングは、薬剤のポリマに対する透過性を高めるために第４アンモニウム基を有するセルロースポリマからなる。スプレーコーティング技術または空気浮遊技術により多量のコーティングを被着する方法は、時間を要する。
【００１２】
重合材料(polymeric material)、特に、セルロース系ポリマを使用して苦味を隠蔽する技術は上記のように公知であるが、本発明は、コーティングレベルを高くして、これまでよりもはるかに有効に味隠蔽をすることができるとともに、薬剤を迅速に解放することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、薬剤、好ましくは、水溶性の薬剤を経口投与するための味隠蔽マイクロカプセルであって、コーティングレベルが高く、それにもかかわらず薬剤を迅速に解放することができるマイクロカプセルを提供することにより本技術分野における上記要望に答えることにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、ラニチジンまたはラニチジンの薬剤として許容することができる(phamaceutically acceptable)酸添加塩のようなＨ２アンタゴニストを、味を隠蔽した形態で提供することにある。
【００１５】
本発明の更に別の目的は、内含される薬剤が味隠蔽されたマイクロカプセルからなる経口薬剤配合物を製造する方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の更に別の目的は、コーティング材料が最終乾燥マイクロカプセル配合物の３０重量％乃至６５重量％程度に相当する経口薬剤配合物を相分離コアセルベーション技術を使用して製造する方法を提供することにある。
【００１７】
本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は、一部は以下の記載において説明されており、一部は以下の説明に基づいて当業者に明らかにとり、あるいは本発明の実施を通じて修得することができるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明を詳細に説明するにあたり、薬剤配合物、方法のパラメータまたはコーティング材料は当然にして変動するので、本発明は特定の薬剤配合物、方法のパラメータまたはコーティング材料に限定されるものではないことが理解されるべきである。更に、本明細書において使用されている用語は特定の実施の形態を説明するためだけのものであり、限定を意図するものではないことが理解されるべきである。
【００１９】
更に、本明細書及び請求の範囲において使用されている単数形の不定冠詞及び定冠詞は、内容が明らかに別のものを示していない限りは、複数の対象物を含むものである。従って、例えば、「単数で表される重合材料」("a polymeric material")は、２つ以上の重合材料の混合物を含み、「単数で表される溶媒」は２つ以上の溶媒を含むものであり、「単数で表される賦形剤」または「単数で表されるビヒクル」は賦形剤の混合物またはビヒクルの混合物を含み、「単数で表される薬剤」は２つ以上の薬剤を含む。
【００２０】
別に特定されない限り、本明細書において使用されている全ての技術及び科学用語は、当業者により広く理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されている方法及び材料と同様のまたは均等の方法及び材料は、本発明の試験の実施において使用することができるが、好ましい材料及び方法が本明細書に記載されている。
【００２１】
本発明を説明しかつ主張するうえにおいて、下記の用語は以下においてなされている定義に従って使用される。
【００２２】
本明細書において使用されている「薬剤」("drug")は、治療剤その他の有効剤、好ましくは、経口投与することができる薬剤化合物(pharmaceutical compound)または化学薬品を含むことを意味する。本発明に関して有用な薬剤には、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛薬、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、血糖降下薬、止痢薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗催吐薬、抗新生物形成薬、パーキンソン病治療薬、止痒薬、神経安定薬、解熱薬、鎮痙薬、Ｈ２アンタゴニスト、心臓血管薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ＡＣＥ抑制薬、利尿薬、血管拡張薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、抗コリン作動性薬、副交感神経作用薬、覚醒薬、鎮静薬、抗片頭痛薬、抗結核薬及びトランキライザが含まれる。一般に、本発明に関連して使用される薬剤は、苦味がありあるいは不快な味を持ち、従って、味の隠蔽を必要とする薬剤である。特定のかかる薬剤には、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、グアイフェネシン(guaifenesin)、ロペラミド塩酸塩、ニゼチジン(nizetidine)、ジメンヒドリネート、カフェイン、テオフィリン、アセトアミノフェン及びイブプロフェンが含まれる。「薬剤」なる語はまた、栄養補給剤、特に、ビタミンＢ群及びビタミンＣの補給薬を含むものである。
【００２３】
「有効」量の薬剤とは、無毒であるが、所望の治療または予防効果を提供するのに十分な量を意味する。
【００２４】
本明細書において使用されている「ポリマ」とは、低重合材料及び重合材料の双方、即ち、２つ以上の単量体単位を含む化合物を含むものである。この語はまた、「共重合」材料、即ち、２つ以上の異なる単量体単位を含む材料を含むものである。
【００２５】
本明細書において使用されている「キャリヤ」("carrier")または「ビヒクル」とは、経口薬剤投与に適したキャリヤ材料を云い、本技術分野において公知の材料、例えば、希釈剤、バインダ、粒状化剤、崩壊剤、滑性剤、着色剤、風味剤などが含まれる。
【００２６】
「マイクロカプセル化」なる語は、コーティングされた薬剤粒子を形成する処理を云うのに使用されている。かくして形成される「マイクロカプセル」は、重合コーティングを有する薬剤コアの態様とすることができ、あるいは、このカプセルは浸透された薬剤を含むポリママトリックスからなることができる。
【００２７】
本明細書において使用されている「薬剤配合物」("pharmaceutical formulation")なる語は、所定の薬剤配給プラットホームに適したキャリヤまたは賦形剤と組み合わせた本発明のマイクロカプセルを含む配合物、例えば、発泡性(effervescent)配合物、噛むことができるタブレット、迅速融解配合物などを云う。
【００２８】
「相分離により行われるマイクカプセル化」及び「コアセルベーション」とは、薬剤をコーティング材料を含む溶液に分散させるカプセル化処理を云い、コア材料にコーティングを被着する操作が行われる。
【００２９】
即ち、本発明のマイクロカプセルは、所定の薬剤と、コーティングとして作用する第１の重合材料と、相分離を促進する第２の重合材料とを無極性溶媒において先づ混合することによりつくられる。混合は、任意の数の従来の技術を使用した攪拌とともに行うのが好ましい。溶媒は、重合材料がより高い温度、即ち、一般に７０℃程度以上の温度で可溶であるが周囲温度において不溶性となる溶媒であるべきである。また、薬剤は製造処理において使用される全ての温度で溶媒に実質上不溶性であるべきである。この目的のために特に好ましい溶媒は、シクロヘキサンであるが、当業者であれば、他の無極性有機溶媒も有効であり、使用することができることを理解することができるものである。
【００３０】
薬剤と第１の重合材料との相対量を入念に選定することが重要であり、一般には、相対量は、マイクロカプセルが約３０重量％乃至６５重量％の第１の重合材料、好ましくは４０重量％乃至６０重量％の第１の重合材料、最も好ましくは４５重量％乃至５５重量％の第１の重合材料を含むような量とされる。このように高いコーティングレベルでは、薬剤の有効な味隠蔽を行うことができる。
【００３１】
これらの当初の成分を混合した後に、かくして形成された懸濁体を所定の時間、第１および第２の重合材料を溶媒に溶解するのに十分な温度に加熱する。更に、攪拌を所定の攪拌速度で継続するのが好ましく、適宜の攪拌速度は当業者が容易に定めることができる。温度は、溶媒の沸点以下であり、成分は一般に７０℃以上の温度、好ましくは少なくとも約７５℃の温度に加熱される。しかしながら、薬剤を分解させる温度に加熱しないように注意すべきである（ラニチジン塩酸塩の場合には、約８５度を超える温度は避けるべきである）。次に、冷却を、所定の速度で、かつ、第１の重合材料の相分離と含まれる薬剤のマイクロカプセル化とを行わせるのに十分な温度まで行うことにより、マイクロカプセル化された薬剤の分散体を形成する。当業者であれば、冷却速度を、例えば、凝集、流動性及び解放プロファイルに関するマイクロカプセルの特性を最適にするように変えることができるものである。次に、溶媒および第２の重合材料を、デカント処理、フィルタ処理などにより除去し、次いで、溶媒で洗浄して微量の第２の重合材料を除去し、次に、薬剤またはコーティング材料に悪影響を与えるようには高くない温度で乾燥を行う。乾燥は、通常、大規模バッチで少なくとも６時間以上、一般に略周囲温度乃至６０℃の範囲にある温度で行われるが、これは必ずしも必要ではない。乾燥は、減圧下で行ってもよく、行わなくてもよい。
【００３２】
上記した手順即ち操作を変えて、感熱性薬剤にとって好ましい有用な代替方法を提供することができる。この代わりの手順即ち操作では、薬剤を添加することなく第１および第２の重合材料を所定の無極性有機溶媒に溶解し、次いで、ポリマを溶解するのに有効な温度まで加熱する。次いで、薬剤が添加され、次に、混合物を冷却に供し、上記した手順の残りを行う。
【００３３】
選定された薬剤は、上記したように、典型的には、ラニチジン、シメチジンなどのような苦味のあるあるいは不快な治療薬剤である。薬剤はまた、薬剤として許容される塩、一般的には、化学量論的に過剰な所定の酸で薬剤の塩基形態を処理することにより形成されるような酸添加塩の形態とすることもできる。かかる酸添加塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などのような無機酸、あるいは、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、サリチル酸などのような有機酸を用いて形成することができる。酸性薬剤を用い、類似法により、薬剤として許容することができる塩を、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムのような塩基、トリメチルアミン、ジメチルアミン、エタノールアミンのような天然に産するアミン、塩基性イオン交換樹脂などを用いてつくることができる。
【００３４】
本発明の方法及び配合物に関連して任意の数の薬剤を使用することができるが、好ましい薬剤は、水溶性、即ち、合衆国薬局方(United States Pharmacopeia)ＸＸＩＩＩ版において定義されている「可溶性」("soluble")及び「極めて可溶性」("very soluble")なる語の定義に従って水に可溶のまたは極めて可溶の薬剤である。かかる定義によれば、１グラムの可溶性薬剤を２０−２５℃の水３０ｍｌ、好ましくは１０ｍｌに溶解することができ、一方、１グラムの極めて可溶の薬剤は同じく２０−２５℃の水１ｍｌに溶解することができる。かくして、本発明において使用される好ましい水溶性薬剤は、２０−２５℃の水３０ｍｌ、より好ましくは１０ｍｌ、最も好ましくは１ｍｌに１グラムの溶解度を有する薬剤である。望ましくは、薬剤は、５０００未満、好ましくは１０００未満、より好ましくは５００未満の比較的低分子量を有する。
【００３５】
本発明は、不快な味を有する薬剤に関して特に有用である。かくして、本発明は、快適な味を有する薬剤の味を隠蔽するのに使用することができるとともに、感知可能な味を持たない薬剤を投与するのに使用することができるが、最大の利点は、苦味のような不快な味を有する薬剤に関して得ることができる。例えば、ハンドブック・オブ・センサリー・フィジオロジー(Handbook of Sensory Physiology)第ＩＶ巻、チャプターに開示されているように、苦味を呈する化合物は、多くの場合、ある種の特徴的な構造を組み込んでいる。これらには、アルカロイドにおいて広く見受けられるプリン、ピリジン及びピロール環、多重ＮＯ２基、Ｃ＝Ｓ及び−Ｓ−Ｓ−成分、並びに、尿素状構造、即ち下記式のようなＮ含有環構造が含まれる。
【００３６】
【化１】
【００３７】
上記式において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じであっても異なっていてもよい。苦味を呈する他の化合物には、ある種の塩及びグリコシドが含まれる。以下において説明するＨ２アンタゴニストは、苦味を呈する化合物である。
【００３８】
別の好ましい種類の薬剤は、水溶性のＨ２アンタゴニスト、好ましくは、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、ニザチジンよりなる群から選ばれるＨ２アンタゴニストである。かかるＨ２アンタゴニストの薬剤として許容することができる水溶性塩並びにＨ２アンタゴニスト及び／または塩の組み合わせも使用することができる。Ｈ２アンタゴニストラニチジン、特に、ラニチジン塩酸塩を用いて得られる薬剤組成物が、本発明においては特に好ましい。ラニチジン、即ち、Ｎ−［２［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］−メチル−チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンが、グラクソ(Glaxo)に譲渡されたプライス(Price)等の米国特許第４，１２８，６５８号に記載されている。本明細書においては説明されていないラニチジンを合成しあるいは使用する方法に関する情報についても参照することができる。
【００３９】
【化２】
【００４０】
’６５８特許に説明されているように、ラニチジン及び他のアミノアルキルフラン誘導体は、ヒスタミンＨ２受容体を介して刺激されるときに胃酸の分泌の抑制剤として同定されている。この’６５８特許にはまた、ラニチジン及びその類似体は、例えば胃潰瘍及び消化性潰瘍、ヒスタミンが公知の調停基であるアレルギー症状の治療、並びに、蕁麻疹のようなアレルギ−及び炎症症状の治療における胃酸の分泌過多が生じている症状の治療において有用である。
【００４１】
次に、残りの配合物成分について説明すると、第１の重合材料は、（１）処理が完了したときに薬剤をカプセル化するのに有効であり、（２）「実質上水不溶性であり」、かつ、所定の無極性有機溶媒において感知可能な溶解度を有し、即ち、選定された無極性有機溶媒における溶解度が相分離−コアセルベーションをかかる溶媒において行うことを許容し、（３）薬剤の有効な味隠蔽を行い、しかも（４）マイクロカプセル化された薬剤が口の中で直ちに解放するのを防止する材料である。エチルセルロースが第１の重合材料として特に好ましいが、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びポリ乳酸などのような他のポリマも使用することができる。第１の重合材料として使用するのに最も好ましいポリマは、上記した特定のポリマ及びかかるポリマの組み合わせである。これらの好ましいポリマは第４アンモニウム基のような容易にイオン化する置換基を実質上含まず、好ましくは、かかる置換基を本質的にまたは全く含まない。無極性置換基のような置換基を有する好ましいポリマの誘導体を使用することができるが、かかるポリマの最も好ましい形態は、全ての置換基を本質的に含まないものである。本明細書において別に特定されない限り、第１の重合材料として使用される特定された即ち特に名前が挙げられたポリマは、置換基を本質的に含まない、名前が挙げられたポリマを云う。ある好ましいポリマは、マイクロカプセルに組み込まれた薬剤に対して溶解度が著しく低く、従って、ポリマのバルク(bulk)を介して薬剤が拡散する速度は著しく低い。以下において更に説明するように、マイクロカプセルからの薬剤の解放は、第１の重合材料自体を介しての薬剤の拡散よりもむしろコーティングの孔と関連する。
【００４２】
第２の重合材料は、上記した操作にける第１の重合材料の相分離を促進するのに有効となるように選定される。ポリエチレンが好ましいが、例えば、ポリイソブチレン、酢酸エチレンビニルなどのような他のポリマも使用することができる。相分離を促進するように作用することができる更に別のポリマも使用することができ、かかるポリマは公知であり、あるいは当業者が容易に推測することができるものである。第２の重合材料の量は、相分離を促進するのに少なくとも最小限度十分であるように選定されるべきである。
【００４３】
この基本的な操作に対する変更においては、第１の重合材料の相分離とマイクロカプセルの形成を促進する別の手段が提供される限りは、第２のポリマは省くことができる。典型的には、この方法は、第１の重合材料の相分離と薬剤のマイクロカプセル化を促進し及び／または誘起するのに有効な第２の溶媒の添加が必要となる。
【００４４】
マイクロカプセルに組み込むことができる任意の添加剤には、解凝集剤、例えば、マイクロカプセルの凝集を少なくするのに有効な物質（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）として入手することができるようなコロイドシリカ）、着色剤（例えば、二酸化チタン、ＦＤ＆Ｃ染料として公知のような食品に適した染料など）、風味剤及び／または甘味剤などが含まれる。しかしながら、薬剤の解放に大きく影響を及ぼす添加剤は、マイクロカプセルの第１のポリマの層には存在しないのが好ましい。即ち、マイクロカプセルの重合体部分は、残量の第２のポリマを含みまたは含まず、第１のポリマから実質上なるのが望ましい。操作において使用される微量の無極性溶媒は、マイクロカプセルに残留するレベルで許容することができる程度の低い毒性を有する場合には、残留していてもよい。好ましくは、マイクロカプセルには、カプセルの重合部分を包囲する別の層はコーティングされない。かかる別の層が使用される場合には、この層は、高い水溶性を呈する材料から形成するとともに、水溶性の高い材料を少なくとも約１０％、望ましくは少なくとも約１５％含むようにすべきであり、これにより、コーティングの全てまたは一部を、マイクロカプセルが使用の際に唾液及び／または胃液と接触したときに迅速に除去することができる。
【００４５】
一般的に云うと、必ずしも必要ではないが、マイクロカプセルの粒度は、数ミクロン乃至約千ミクロン以上の範囲にあり、約３０μｍ乃至８００μｍの粒度が好ましく、約４０μｍ乃至２５０μｍの範囲の粒度が特に好ましい。
【００４６】
当業者であれば認識することができるように、マイクロカプセルの成分、薬剤と重合コーティング材料の相対量、マイクロカプセルのサイズ、その他のパラメータは種々の程度の味隠蔽及び種々の解放プロファイルを得るように容易に変えることができる。上記した操作のパラメータ、マイクロカプセルの成分及び成分の相対量であれば、一般に、「目標とする」("targeted")解放プロファイルを提供することができ、この場合、薬剤の解放は口の中で行われるのではなく、その後ごく短時間で行われ、実質上、分単位の範囲内で完了する。量的な意味においては、目標とする解放を行うマイクロカプセルは、本技術分野において「パドル法」("paddle method")溶解試験と広く呼ばれている合衆国薬局方（「ＵＳＰ」）溶解試験に従って試験を行った場合に、薬剤の少なくとも約７５％を４５分以内に溶解させるのが望ましい。本明細書に記載の溶解試験は、マイクロカプセルに含まれる活性成分のタブレットまたはカプセルに関してＵＳＰのモノグラフにおいて特定されている溶解媒体、攪拌速度及び溶解媒体の量を使用して行うべきである。かかるＵＳＰモノグラフがない場合、あるいは上記した条件が特定されない場合には、９００ｍｌの水に活性成分を溶解して得られる飽和溶液を形成するのに必要な量の５％未満の活性成分を含む、この９００ｍｌの水をマイクロカプセルの溶解媒体として使用すべきである。攪拌速度は５０ｒｐｍにすべきであり、温度は３７℃にすべきである。４５分で少なくとも９０％溶解のような４５分で更に高い溶解値が、より一層望ましい。更に、３０分の溶解時間、より一層好ましくは約１５分の溶解時間で少なくとも約７５％以上の溶解を行う能力を有するのがより一層好ましい。活性成分の迅速解放タブレットまたはカプセルに関するＵＳＰモノグラフに、溶解試験において溶解されるべき活性成分のパーセントＱとして量が記載されている場合には、本発明の好ましい実施の形態に係るマイクロカプセルは、モノグラフにおいて特定されているのと同じ溶解試験において、少なくともその量の溶解、好ましくはＱ＋５パーセントの溶解を行うのが望ましい。即ち、本発明に係る目標とされる解放を行うマイクロカプセルは、活性成分の迅速解放タブレットまたはカプセルに関するＵＳＰモノグラフにおいて特定されている溶解特性を発揮するのに少なくとも必要とされる迅速な解放速度を発揮すべきである。
【００４７】
しかしながら、患者の口内での薬剤の瞬間的な解放は味の隠蔽を損なうことになるので、目標とする解放は、唾液によって瞬間的に行われるものであってはならない。かくして、約１分以内の溶解時間で薬剤が実質上溶解するのは、一般に望ましくない。マイクロカプセルが薬剤投与の形態で使用される場合には、典型的には約１分以内で飲み込んで口を通り過ぎる。最初の１分間における溶解のレベルがより低いと、より効果的な味の隠蔽が得られる。理想的な味隠蔽マイクロカプセルは、１分では薬剤の溶解を全く行わない。かくして、好ましいマイクロカプセルは、上記したＵＳＰ試験方法による薬剤の溶解が７５％よりもかなり低くなるようにすべきであり、１分の溶解値が５０％未満、２５％未満、５％未満、１％未満というように、更に低いのが一層好ましい。
【００４８】
本発明は何らの操作理論によっても制限されるものではないが、マイクロカプセルの重合体壁、特にコアセルベーションにより形成される重合体の壁は、多くの場合、孔を有するものと考えられる。更に、マイクロカプセルからの薬剤の溶解がこれらの孔を介して行われることが考えられる。かくして、水が孔に入り込み、薬剤と水の著しく濃厚な溶液をマイクロカプセルの内部で形成するとともに、著しく濃厚な溶液から周囲の水性流体へかけて形成される濃度勾配により、孔を介して周囲の水性流体への薬剤の拡散が促進されるものと考えられる。生ずるものと考えられる別の解放機構として、水の吸収によるコア材料の膨潤により引き起こされあるいは促進されるマイクロカプセルのコーティングの破壊がある。かかる操作の理論にもかかわらず、マイクロカプセルのコーティング材料の一層高い特性はより緩慢な溶解を行わせる傾向があり、一方、より少量のコアセルベーション促進剤即ち上記した「第２のポリマ」を使用したコアセルベーションは、より迅速な溶解を行わせる傾向がある。後者の作用は、孔の形成に及ぼす第２のポリマの影響により得られるものと考えられ、第２のポリマの量を一層多くすると、ポリマコーティングに、より少ないまたはより小さな孔を形成させる傾向がある。かかる作用の理由の如何にかかわらず、これらの作用を利用して、特定の薬剤の解放速度を調整することができる。
【００４９】
本明細書に記載のマイクロカプセルを使用して、粉末、噛むことができるタブレット、迅速溶解タブレット、発泡性配合物及び液体分散体をはじめとする種々のタイプの薬剤配合物をつくることができる。粉末、噛むことができるタブレット及び発泡性配合物のような固形の配合物の場合には、希釈剤、バインダ、粒状化剤、崩壊剤、風味添加剤などを含む、従来のキャリヤ、賦形剤及び添加剤が使用される。通常使用される賦形剤には、例えば、薬剤等級のマンニトール、ラクトース、澱粉などが含まれる。本発明のマイクロカプセルを含む液体薬剤組成物は、一般に、マイクロカプセルを、薬剤の解放を引き起こさない非水性キャリヤに分散または懸濁させ、あるいは患者に投与する直前にマイクロカプセルを水性キャリヤに分散させることにより得ることができる。例えば、マイクロカプセルは、匂い袋その他の適宜の包装体の形態で、易流動性の粒状材料として得ることができ、かかる粒状材料は水性キャリヤに分散させることができる。これらの固体または液体の配合物は、マイクロカプセルに含まれる所望量の活性成分を提供するのに必要な任意の量のマイクロカプセルを含むことができる。例えば、投与形態物の１０重量％乃至９５重量％程度の量のマイクロカプセルを使用することができる。投与形態物は、患者に投与するときにマイクロカプセルを迅速に解放するように構成すべきである。即ち、マイクロカプセル以外の、投与形態物の構成素子は、投与形態物を患者に投与するときにマイクロカプセル内の活性成分の解放を大きく妨害することがないようにすべきである。かくして、投与形態物は、マイクロカプセルに関して上記した好ましい溶解値のような溶解値を提供するのが好ましい。かかる投与形態物をつくる実際の方法は公知であり、あるいは当業者に明らかであり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（ペンシルバニア州、イーストンに所在するマック・パブリッシング・カンパニ(Mack Publishing Company)から１９９０年発行）を参照されたい。
【００５０】
発泡性配合物に関しては、使用される手順及び成分が、いずれもウエーリング(Wehling)等の発明に係り、本譲受人に譲渡された米国特許第５，１７８，８７８号、第５，２１９，５７４号、第５，２２３，２６４号及び第５，４０１，５１３号に記載されている。しかしながら、これらは、発泡性配合物については必ずしも必要ではない。本明細書においては、これらの米国特許を引用してその説明に代える。この配合物は、発泡、即ち、水と接触したときに気体の放出を図る成分を含んでおり、これらの成分には、乾燥した固体の炭酸塩、好ましくは、炭酸水素ナトリウムと、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸及び琥珀酸のような有機酸が含まれる。これらの添加剤は組み合わせで、典型的には、発泡性タブレットの１重量％乃至９０重量％、好ましくは２重量％乃至５０重量％、最も好ましくは２重量％乃至２５重量％程度に相当し、水と接触したときに二酸化炭素を放出する。発泡性配合物には、更に、水素化及び部分水素化植物油、動物脂肪、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、軽質鉱油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、イーストマン・ケミカルズ(Eastman Chemicals)により商標ＭＹＶＡＴＥＸ ＴＬを付して販売されている滑剤(lubricant)などが含まれる。例えば、上記した米国特許第５，１１８，８７８号に記載されているように、直接的な経口投与に適した発泡性タブレットが特に有用である。かかるタブレットは、口に入れた場合、唾液に曝したときに迅速に崩壊することにより、患者が噛んで崩壊させる必要性を少なくしあるいはなくすように構成することができる。’８７８号特許に説明されているように、これは発泡性投与形態物に組み込まれるマイクロカプセルの損傷を最小にし易い。
【００５１】
本発明を好ましい特定の実施の形態に関して説明したが、上記説明および下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲に含まれる他の観点、利点及び修正は、当業者にとって明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下の実施例においては、使用される数値（例えば、量、温度など）の精度を確保する努力がされているが、ある程度の実験誤差及び偏りが考慮されるべきである。別に特定しない限り、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧に近いものである。
【実施例１】
【００５３】
カプセル化されたラニチジンの製造
下記の操作を行って、ラニチジンのマイクロカプセルをつくった。
エチルセルロース（１２０ｇ、ＮＦプレミアム(Premium)標準等級１００、ダウ・ケミカル(Dow Chemical)）と、酢酸エチレンビニルコポリマ（Ｅｌｖａｘ（登録商標）４０、デュポン(DuPont)）を、１２リットルのフラスコに入れた８リットルのシクロヘキサンに加えた。この混合物を、ポリマが全て溶解するまで８０℃に加熱した。ラニチジン塩酸塩（８０ｇ、グラクソ(Glaxo)）をポリマ溶液に加え、混合物を１時間４５０ｒｐｍで攪拌した。得られた溶液を、４５０ｒｐｍで攪拌しながら、約０．５℃／分で１時間冷却に供し、約５０度の最終温度にした。次に、溶液を１時間の時間をかけて０．１６６度／分で４０℃に冷却した。最後に、フラスコを氷水に浸漬することにより溶液を２０°に冷却した。得られた固形の沈殿を沈降させ、冷溶液をデカント処理した。固形物をろ過により集め、１リットルの冷シクロヘキサンで２回及び１リットルのシクロヘキサンで１回洗浄を行った。得られたマイクロカプセルの素材を一晩空気乾燥に供し、次に少なくとも６時間減圧下で乾燥に供した。乾燥したマイクロカプセル（約１９５ｇ）を、所要の場合には乳鉢と乳棒を使用して、穏やかに分散させ、８４０μｍのスクリーンにより篩い分けした。生成物の約５％がスクリーンにより捉えられた。この全操作により、１８５ｇの生成物が得られた。
【実施例２】
【００５４】
カプセル化ラニチジンの製造
再現性
粒状ラニチジン塩酸塩を含む５バッチ分のマイクロカプセルを、実施例１に記載の方法により製造した。酢酸エチルビニルの代わりにポリエチレンを使用した。これらのマイクロカプセルの配合物を表１に示すが、表に示すように、各配合物は、解凝集剤として５重量％のコロイドシリカ（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））を含んでいる。バッチ１、４及び５（実験２Ａ、２Ｄ及び２Ｅ）は同じ配合物であった。
【００５５】
【表１】
【実施例３】
【００５６】
マイクロカプセルの評価
実施例３の目的は、実施例２において製造したマイクロカプセルの解放プロファイルを評価することにあった。表２においては、薬剤の解放は、各バッチのマイクロカプセルに関して時間の関数として評価を行った。表２に示すように、マイクロカプセルは実質上全てが、５分以内に、封入された薬剤の大部分を解放し、評価の対象となった全てのマイクロカプセルにおいて９０％を越える薬剤が３０乃至４５分で解放された。
【００５７】
【表２】
【実施例４】
【００５８】
ラニチジンＨＣｌマイクロカプセルを含む発泡性タブレットの配合物
ラニチジン塩酸塩を含むマイクロカプセルを実施例２に記載のようにしてつくった。かかるマイクロカプセルを含む発泡性タブレットは、表３に掲げる成分をポリ袋に秤量することによりつくった。かくして得た混合物を、１６ＵＳメッシュスクリーンに通し、ツインシェルのブレンダに入れ、１５分間ブレンドした。滑剤であるステアリン酸マグネシウムをスクリーン処理し、秤量し、ツインシェルブレンダの混合物に添加した。
互いに対向して配置され、０．６２５”の同等にコーティングされ、平坦面の標準的な面取りされた工具の２つのステーションを装備し、かつ、重力供給装置を使用したカッド・マック(Cad Mach)ステーションタブレットプレス機で、ブレンドをタブレットにした。
かくして形成された発泡タブレットの成分及び物理的特性を表３に示す。
【００５９】
【表３−１】
【００６０】
【表３−２】
【実施例５】
【００６１】
実施例４において得られた発泡性タブレットの評価を、水との接触後の時間と薬剤解放に関して行った。溶解試験の条件は次の通りであった。
媒体：水
媒体の容量：９００ｍｌ
媒体の温度：３７℃
装置：ＵＳＰ＃２（パドル）
パドル速度：５０ｒｐｍ
【００６２】
これらのタブレットの溶解の速度を表４に示す。７．５乃至６０分の範囲の時間におけるタブレットの溶解の再現性は、試験された時間のいずれかの時点において実験４Ａ乃至４Ｅにおいて行われたタブレットの溶解パーセントを比較することにより理解することができる。
【００６３】
【表４】
【実施例６】
【００６４】
味の隠蔽
ラニチジン塩酸塩を含むマイクロカプセルを実施例２に記載のようにしてつくった。このマイクロカプセルを含む発泡性タブレットを実施例４に記載のようにしてつくった。
【００６５】
マイクロカプセル及び発泡性タブレットの評価を、８人からなる内部の味審査会により味の隠蔽に関して行い、８人の各人がマイクロカプセルの全てについて評価を行った。５つのタブレット配合物のうちの４つが、この８人による評価に供された。味の評価は、ソーダクラッカを食べ、水をひとなめし、マイクロカプセルまたはタブレットのサンプルを味見する工程からなる標準的なプロトコールを使用して行った。この手順を各人が繰り返すことにより、全てのサンプルの評価を行った。
【００６６】
マイクロカプセルを、次の特性、即ち、流動性、色彩、臭い、口当たり／じゃりじゃり感(grittiness)、味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容性に関して行った。マイクロカプセルの味隠蔽、苦味、後味及び全体の許容性に関する平均点数及び中間点数が、図１Ａ乃至図１Ｄ及び図２Ａ乃至図２Ｄにそれぞれ示されている。データは、０乃至５のスケールで提示されており、５は最も望ましい結果であり、即ち、苦味と後味がなく、０は最も望ましくない点数であり、即ち、味の隠蔽がされていないことを示している。かくして、例えば、マイクロカプセル組成物２Ｂは、最高の味隠蔽点と最高の総合点を有していると考えられる。
【００６７】
タブレット配合物を、崩壊時間、発泡のレベル、風味許容性、口当たり、味の隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容性に関して評価を行った。マイクロカプセルの味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容性に関する平均点数及び中間点数が、図３Ａ乃至図３Ｄ及び図４Ａ乃至図４Ｄにそれぞれ示されている。マイクロカプセル組成物２Ｂからつくったタブレット配合物４Ｂが、最高の味隠蔽点と最高の総合点を有していた。
【００６８】
本明細書においては、１９９６年１０月１日付で出願した米国仮出願第６０／０２７，１７０号を引用してその説明に代える。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、薬剤の製造において利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１Ａ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図１Ｂ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図１Ｃ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図１Ｄ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図２Ａ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図２Ｂ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図２Ｃ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図２Ｄ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図３Ａ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図３Ｂ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図３Ｃ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図３Ｄ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図４Ａ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図４Ｂ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図４Ｃ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図４Ｄ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、マイクロカプセルの形態をなす薬剤組成物に関し、より特定すると、含有される薬剤の味が隠蔽されたマイクロカプセルに関する。本発明は更に、発泡配合物をはじめとする、マイクロカプセルを含有する薬剤配合物及び相分離−コアセルベーション(coacervation)技術を使用した薬剤の味を隠蔽する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の味を隠蔽する数多くの方法が知られており、これは推奨される薬剤治療を患者が応諾する場合に著しく重要な問題となっている。Gifu Yakuke Daigaku KLyo、第４４巻、第１８−３１頁（１９９５年）に掲載のエム・ウエダ(M. Ueda)の「グラニュールの苦味を隠蔽する最近の薬剤技術及び見通し」("Recent Pharmaceutical Techniques and Outlook for Masking the Bitter Taste of Granules")と題する論文に説明されているように、味隠蔽技術は、物理的方法、化学的方法、生化学的方法及び官能的方法に広く分けることができる。採用されるべき方法は、幾つかの因子によるが、主として経口薬剤配合物に組み込まれるべき薬剤の苦味の程度による。
【０００３】
味隠蔽の官能的方法として、風味及び／または甘味料の添加があるが、これは比較的簡単なものである。しかしながら、風味料または甘味料のような味隠蔽剤の単なる添加は、味が隠蔽されるべき薬剤が特に苦くないことがない場合には、それ自体が有効でない場合がしばしばある。最近の生化学的方法として、苦味受容体部位と反応して薬剤の苦味に対する応答を抑制するリポタンパク質を使用するものがある。しかしながら、最も一般的な隠蔽方法は、凝集、コーティング及びマイクロカプセル化(microencapsulation)をはじめとする物理的手段に基づく。マイクロカプセル化は、実質的には、固形物、液体の小滴または分散体の小さな粒子にコーティングを施してマイクロカプセルを形成する処理であり、この技術は、粒子の大きさが一般に、直径で数十分の一μｍから５０００μｍの範囲にあるという点で他のコーティング技術とは異なる。
【０００４】
本発明は、マイクロカプセル化技術を使用して、経口薬剤配合物における薬剤の味を隠蔽する技術に関する。マイクロカプセル化技術は、３つの相、即ち、カプセル化されるべき薬剤の「コア材料」相、コーティングを最終的に形成する物質の「コーティング材料」相並びにコア及びコーティング材料が分散されまたは溶解される液体相を利用するコアセルベーション−相分離技術である。次に、コーティングをコア材料に被着し、脱溶媒処理を使用して液体相を除去するとともにマイクロカプセルを単離する。先行技術のマイクロカプセル化とは異なり、本発明は、均一で不透質のコーティングを形成することができるとともに、高いコーティングレベルを有する配合物を得ることができる材料と方法のパラメータとを使用する。このようにして、本発明は、極めて有効な味隠蔽を行うことができるとともに、薬剤が口を過ぎた直後に薬剤を解放することができる。一般的に云うと、当業者が理解することができるように、味隠蔽に有効な高いコーティングレベルを有する薬剤の迅速な解放を図ることは、極めて異常であるとともに、特に困難である。かかる目的を達成した本発明は、本技術分野の進歩に大きく貢献するものであり、種々の薬剤の味を有効に隠蔽することができる。
【０００５】
Pharmaceutical Technology、１９９４年４月、第８４−９９頁に掲載の「経口薬剤の味隠蔽」("Taste Masking in Oral Pharmaceuticals")と題するロイ(Roy)の、通常苦い薬剤の味を隠蔽しあるいは改善する数多くの方法と配合物に関する論文がある。ラニチジン塩酸塩(ranitidine hydrochloride)をエチルセルロースでコーティングする技術は、薬剤の味隠蔽を行う可能な方法であると説明されている。
【０００６】
ロウチェ(Roche)の米国特許第５，０７５，１１４号には、味を隠蔽することを目的として薬剤にコーティングを施す流動床方法が記載されている。この特許には、セルロース材料の混合物、即ち、ヒドロキシプロピルセルロースと、酢酸セルロースもしくは酢酸セルロースまたはこれらの双方との混合物としてのコーティングが記載されている。イブプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、シメチジン及びラニチジンをはじめとする多数の薬剤が記載されている。
【０００７】
シライ(Shirai)らの米国特許第５，０８２，６６９号には、苦味のある薬剤のエチルセルロースコーティングが記載されている。シメチジンをはじめとする多数の薬剤が実現可能なものとして記載されている（第３欄、第１３−３１行）。コーティングは、フィルム形成溶液または分散液を使用し、あるいはスプレー技術を使用して形成される（第５欄、第３６−５０行）。
【０００８】
S.T.P. Pharma. Sciences、第１（２）巻、第１１７−１２０頁（１９９１年）に掲載の「燐酸クロロキン及びキニン塩酸塩マイクロカプセルの幾つかの特性」("Some Properties of Chloroquine Phosphate and Quinine Hydrochloride Microcapsules")と題するチュキュー(Chukwu)等の論文には、燐酸クロロキンとキニン塩酸塩粒子を、熱誘導コアセルベーション技術を使用するとともに、シクロヘキサンを溶媒として使用して、エチルセルロースでマイクロカプセル化する方法が記載されている。
【０００９】
タイス(Tice)等の米国特許第４，３８９，３３０号には、塩化メチレンのような溶媒を用いてセルロース化(cellulosic)（第３欄、第２２行）することができる「壁形成材料」を使用してマイクロカプセル化された薬剤を製造する方法が記載されている。この方法は、胃腸治療薬をはじめとする公判な薬剤に関して有用であると説明されている。
【００１０】
サメジマ(Samejima)等の米国特許第４，３８９，３３１号および第４，５４２，０４２号には、相分離技術を使用してエチルセルロースで薬剤をカプセル化する方法が記載されている。’３３１特許においては相分離を誘起するのに燐脂質が使用され、’０４２特許においては別のタイプの化合物が使用され、即ち、ワックス、ブチルゴムまたはポリエチレンのような炭化水素が使用されている。
【００１１】
Ｈ２アンタゴニスト(antagonist)のようなある種の苦味のある薬剤の味隠蔽マイクロカプセルを提供するとともに、薬剤をマイクロカプセルから迅速に解放させることを目的とする一の方法が、ＰＣＴ公開国際出願ＷＯ９３／２４１０９号に記載されている。しかしながら、この方法は、コアセルベーションによるのではなく、空気浮遊コーティング技術により被着される複数のコーティング層を利用するものである。このコーティングは、薬剤のポリマに対する透過性を高めるために第４アンモニウム基を有するセルロースポリマからなる。スプレーコーティング技術または空気浮遊技術により多量のコーティングを被着する方法は、時間を要する。
【００１２】
重合材料(polymeric material)、特に、セルロース系ポリマを使用して苦味を隠蔽する技術は上記のように公知であるが、本発明は、コーティングレベルを高くして、これまでよりもはるかに有効に味隠蔽をすることができるとともに、薬剤を迅速に解放することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、薬剤、好ましくは、水溶性の薬剤を経口投与するための味隠蔽マイクロカプセルであって、コーティングレベルが高く、それにもかかわらず薬剤を迅速に解放することができるマイクロカプセルを提供することにより本技術分野における上記要望に答えることにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、ラニチジンまたはラニチジンの薬剤として許容することができる(phamaceutically acceptable)酸添加塩のようなＨ２アンタゴニストを、味を隠蔽した形態で提供することにある。
【００１５】
本発明の更に別の目的は、内含される薬剤が味隠蔽されたマイクロカプセルからなる経口薬剤配合物を製造する方法を提供することにある。
【００１６】
本発明の更に別の目的は、コーティング材料が最終乾燥マイクロカプセル配合物の３０重量％乃至６５重量％程度に相当する経口薬剤配合物を相分離コアセルベーション技術を使用して製造する方法を提供することにある。
【００１７】
本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は、一部は以下の記載において説明されており、一部は以下の説明に基づいて当業者に明らかにとり、あるいは本発明の実施を通じて修得することができるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明を詳細に説明するにあたり、薬剤配合物、方法のパラメータまたはコーティング材料は当然にして変動するので、本発明は特定の薬剤配合物、方法のパラメータまたはコーティング材料に限定されるものではないことが理解されるべきである。更に、本明細書において使用されている用語は特定の実施の形態を説明するためだけのものであり、限定を意図するものではないことが理解されるべきである。
【００１９】
更に、本明細書及び請求の範囲において使用されている単数形の不定冠詞及び定冠詞は、内容が明らかに別のものを示していない限りは、複数の対象物を含むものである。従って、例えば、「単数で表される重合材料」("a polymeric material")は、２つ以上の重合材料の混合物を含み、「単数で表される溶媒」は２つ以上の溶媒を含むものであり、「単数で表される賦形剤」または「単数で表されるビヒクル」は賦形剤の混合物またはビヒクルの混合物を含み、「単数で表される薬剤」は２つ以上の薬剤を含む。
【００２０】
別に特定されない限り、本明細書において使用されている全ての技術及び科学用語は、当業者により広く理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されている方法及び材料と同様のまたは均等の方法及び材料は、本発明の試験の実施において使用することができるが、好ましい材料及び方法が本明細書に記載されている。
【００２１】
本発明を説明しかつ主張するうえにおいて、下記の用語は以下においてなされている定義に従って使用される。
【００２２】
本明細書において使用されている「薬剤」("drug")は、治療剤その他の有効剤、好ましくは、経口投与することができる薬剤化合物(pharmaceutical compound)または化学薬品を含むことを意味する。本発明に関して有用な薬剤には、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮痛薬、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、血糖降下薬、止痢薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗催吐薬、抗新生物形成薬、パーキンソン病治療薬、止痒薬、神経安定薬、解熱薬、鎮痙薬、Ｈ２アンタゴニスト、心臓血管薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ＡＣＥ抑制薬、利尿薬、血管拡張薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、抗コリン作動性薬、副交感神経作用薬、覚醒薬、鎮静薬、抗片頭痛薬、抗結核薬及びトランキライザが含まれる。一般に、本発明に関連して使用される薬剤は、苦味がありあるいは不快な味を持ち、従って、味の隠蔽を必要とする薬剤である。特定のかかる薬剤には、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、グアイフェネシン(guaifenesin)、ロペラミド塩酸塩、ニゼチジン(nizetidine)、ジメンヒドリネート、カフェイン、テオフィリン、アセトアミノフェン及びイブプロフェンが含まれる。「薬剤」なる語はまた、栄養補給剤、特に、ビタミンＢ群及びビタミンＣの補給薬を含むものである。
【００２３】
「有効」量の薬剤とは、無毒であるが、所望の治療または予防効果を提供するのに十分な量を意味する。
【００２４】
本明細書において使用されている「ポリマ」とは、低重合材料及び重合材料の双方、即ち、２つ以上の単量体単位を含む化合物を含むものである。この語はまた、「共重合」材料、即ち、２つ以上の異なる単量体単位を含む材料を含むものである。
【００２５】
本明細書において使用されている「キャリヤ」("carrier")または「ビヒクル」とは、経口薬剤投与に適したキャリヤ材料を云い、本技術分野において公知の材料、例えば、希釈剤、バインダ、粒状化剤、崩壊剤、滑性剤、着色剤、風味剤などが含まれる。
【００２６】
「マイクロカプセル化」なる語は、コーティングされた薬剤粒子を形成する処理を云うのに使用されている。かくして形成される「マイクロカプセル」は、重合コーティングを有する薬剤コアの態様とすることができ、あるいは、このカプセルは浸透された薬剤を含むポリママトリックスからなることができる。
【００２７】
本明細書において使用されている「薬剤配合物」("pharmaceutical formulation")なる語は、所定の薬剤配給プラットホームに適したキャリヤまたは賦形剤と組み合わせた本発明のマイクロカプセルを含む配合物、例えば、発泡性(effervescent)配合物、噛むことができるタブレット、迅速融解配合物などを云う。
【００２８】
「相分離により行われるマイクカプセル化」及び「コアセルベーション」とは、薬剤をコーティング材料を含む溶液に分散させるカプセル化処理を云い、コア材料にコーティングを被着する操作が行われる。
【００２９】
即ち、本発明のマイクロカプセルは、所定の薬剤と、コーティングとして作用する第１の重合材料と、相分離を促進する第２の重合材料とを無極性溶媒において先づ混合することによりつくられる。混合は、任意の数の従来の技術を使用した攪拌とともに行うのが好ましい。溶媒は、重合材料がより高い温度、即ち、一般に７０℃程度以上の温度で可溶であるが周囲温度において不溶性となる溶媒であるべきである。また、薬剤は製造処理において使用される全ての温度で溶媒に実質上不溶性であるべきである。この目的のために特に好ましい溶媒は、シクロヘキサンであるが、当業者であれば、他の無極性有機溶媒も有効であり、使用することができることを理解することができるものである。
【００３０】
薬剤と第１の重合材料との相対量を入念に選定することが重要であり、一般には、相対量は、マイクロカプセルが約３０重量％乃至６５重量％の第１の重合材料、好ましくは４０重量％乃至６０重量％の第１の重合材料、最も好ましくは４５重量％乃至５５重量％の第１の重合材料を含むような量とされる。このように高いコーティングレベルでは、薬剤の有効な味隠蔽を行うことができる。
【００３１】
これらの当初の成分を混合した後に、かくして形成された懸濁体を所定の時間、第１および第２の重合材料を溶媒に溶解するのに十分な温度に加熱する。更に、攪拌を所定の攪拌速度で継続するのが好ましく、適宜の攪拌速度は当業者が容易に定めることができる。温度は、溶媒の沸点以下であり、成分は一般に７０℃以上の温度、好ましくは少なくとも約７５℃の温度に加熱される。しかしながら、薬剤を分解させる温度に加熱しないように注意すべきである（ラニチジン塩酸塩の場合には、約８５度を超える温度は避けるべきである）。次に、冷却を、所定の速度で、かつ、第１の重合材料の相分離と含まれる薬剤のマイクロカプセル化とを行わせるのに十分な温度まで行うことにより、マイクロカプセル化された薬剤の分散体を形成する。当業者であれば、冷却速度を、例えば、凝集、流動性及び解放プロファイルに関するマイクロカプセルの特性を最適にするように変えることができるものである。次に、溶媒および第２の重合材料を、デカント処理、フィルタ処理などにより除去し、次いで、溶媒で洗浄して微量の第２の重合材料を除去し、次に、薬剤またはコーティング材料に悪影響を与えるようには高くない温度で乾燥を行う。乾燥は、通常、大規模バッチで少なくとも６時間以上、一般に略周囲温度乃至６０℃の範囲にある温度で行われるが、これは必ずしも必要ではない。乾燥は、減圧下で行ってもよく、行わなくてもよい。
【００３２】
上記した手順即ち操作を変えて、感熱性薬剤にとって好ましい有用な代替方法を提供することができる。この代わりの手順即ち操作では、薬剤を添加することなく第１および第２の重合材料を所定の無極性有機溶媒に溶解し、次いで、ポリマを溶解するのに有効な温度まで加熱する。次いで、薬剤が添加され、次に、混合物を冷却に供し、上記した手順の残りを行う。
【００３３】
選定された薬剤は、上記したように、典型的には、ラニチジン、シメチジンなどのような苦味のあるあるいは不快な治療薬剤である。薬剤はまた、薬剤として許容される塩、一般的には、化学量論的に過剰な所定の酸で薬剤の塩基形態を処理することにより形成されるような酸添加塩の形態とすることもできる。かかる酸添加塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などのような無機酸、あるいは、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、サリチル酸などのような有機酸を用いて形成することができる。酸性薬剤を用い、類似法により、薬剤として許容することができる塩を、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムのような塩基、トリメチルアミン、ジメチルアミン、エタノールアミンのような天然に産するアミン、塩基性イオン交換樹脂などを用いてつくることができる。
【００３４】
本発明の方法及び配合物に関連して任意の数の薬剤を使用することができるが、好ましい薬剤は、水溶性、即ち、合衆国薬局方(United States Pharmacopeia)ＸＸＩＩＩ版において定義されている「可溶性」("soluble")及び「極めて可溶性」("very soluble")なる語の定義に従って水に可溶のまたは極めて可溶の薬剤である。かかる定義によれば、１グラムの可溶性薬剤を２０−２５℃の水３０ｍｌ、好ましくは１０ｍｌに溶解することができ、一方、１グラムの極めて可溶の薬剤は同じく２０−２５℃の水１ｍｌに溶解することができる。かくして、本発明において使用される好ましい水溶性薬剤は、２０−２５℃の水３０ｍｌ、より好ましくは１０ｍｌ、最も好ましくは１ｍｌに１グラムの溶解度を有する薬剤である。望ましくは、薬剤は、５０００未満、好ましくは１０００未満、より好ましくは５００未満の比較的低分子量を有する。
【００３５】
本発明は、不快な味を有する薬剤に関して特に有用である。かくして、本発明は、快適な味を有する薬剤の味を隠蔽するのに使用することができるとともに、感知可能な味を持たない薬剤を投与するのに使用することができるが、最大の利点は、苦味のような不快な味を有する薬剤に関して得ることができる。例えば、ハンドブック・オブ・センサリー・フィジオロジー(Handbook of Sensory Physiology)第ＩＶ巻、チャプターに開示されているように、苦味を呈する化合物は、多くの場合、ある種の特徴的な構造を組み込んでいる。これらには、アルカロイドにおいて広く見受けられるプリン、ピリジン及びピロール環、多重ＮＯ２基、Ｃ＝Ｓ及び−Ｓ−Ｓ−成分、並びに、尿素状構造、即ち下記式のようなＮ含有環構造が含まれる。
【００３６】
【化１】
【００３７】
上記式において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同じであっても異なっていてもよい。苦味を呈する他の化合物には、ある種の塩及びグリコシドが含まれる。以下において説明するＨ２アンタゴニストは、苦味を呈する化合物である。
【００３８】
別の好ましい種類の薬剤は、水溶性のＨ２アンタゴニスト、好ましくは、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、ニザチジンよりなる群から選ばれるＨ２アンタゴニストである。かかるＨ２アンタゴニストの薬剤として許容することができる水溶性塩並びにＨ２アンタゴニスト及び／または塩の組み合わせも使用することができる。Ｈ２アンタゴニストラニチジン、特に、ラニチジン塩酸塩を用いて得られる薬剤組成物が、本発明においては特に好ましい。ラニチジン、即ち、Ｎ−［２［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］−メチル−チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンが、グラクソ(Glaxo)に譲渡されたプライス(Price)等の米国特許第４，１２８，６５８号に記載されている。本明細書においては説明されていないラニチジンを合成しあるいは使用する方法に関する情報についても参照することができる。
【００３９】
【化２】
【００４０】
’６５８特許に説明されているように、ラニチジン及び他のアミノアルキルフラン誘導体は、ヒスタミンＨ２受容体を介して刺激されるときに胃酸の分泌の抑制剤として同定されている。この’６５８特許にはまた、ラニチジン及びその類似体は、例えば胃潰瘍及び消化性潰瘍、ヒスタミンが公知の調停基であるアレルギー症状の治療、並びに、蕁麻疹のようなアレルギ−及び炎症症状の治療における胃酸の分泌過多が生じている症状の治療において有用である。
【００４１】
次に、残りの配合物成分について説明すると、第１の重合材料は、（１）処理が完了したときに薬剤をカプセル化するのに有効であり、（２）「実質上水不溶性であり」、かつ、所定の無極性有機溶媒において感知可能な溶解度を有し、即ち、選定された無極性有機溶媒における溶解度が相分離−コアセルベーションをかかる溶媒において行うことを許容し、（３）薬剤の有効な味隠蔽を行い、しかも（４）マイクロカプセル化された薬剤が口の中で直ちに解放するのを防止する材料である。エチルセルロースが第１の重合材料として特に好ましいが、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びポリ乳酸などのような他のポリマも使用することができる。第１の重合材料として使用するのに最も好ましいポリマは、上記した特定のポリマ及びかかるポリマの組み合わせである。これらの好ましいポリマは第４アンモニウム基のような容易にイオン化する置換基を実質上含まず、好ましくは、かかる置換基を本質的にまたは全く含まない。無極性置換基のような置換基を有する好ましいポリマの誘導体を使用することができるが、かかるポリマの最も好ましい形態は、全ての置換基を本質的に含まないものである。本明細書において別に特定されない限り、第１の重合材料として使用される特定された即ち特に名前が挙げられたポリマは、置換基を本質的に含まない、名前が挙げられたポリマを云う。ある好ましいポリマは、マイクロカプセルに組み込まれた薬剤に対して溶解度が著しく低く、従って、ポリマのバルク(bulk)を介して薬剤が拡散する速度は著しく低い。以下において更に説明するように、マイクロカプセルからの薬剤の解放は、第１の重合材料自体を介しての薬剤の拡散よりもむしろコーティングの孔と関連する。
【００４２】
第２の重合材料は、上記した操作にける第１の重合材料の相分離を促進するのに有効となるように選定される。ポリエチレンが好ましいが、例えば、ポリイソブチレン、酢酸エチレンビニルなどのような他のポリマも使用することができる。相分離を促進するように作用することができる更に別のポリマも使用することができ、かかるポリマは公知であり、あるいは当業者が容易に推測することができるものである。第２の重合材料の量は、相分離を促進するのに少なくとも最小限度十分であるように選定されるべきである。
【００４３】
この基本的な操作に対する変更においては、第１の重合材料の相分離とマイクロカプセルの形成を促進する別の手段が提供される限りは、第２のポリマは省くことができる。典型的には、この方法は、第１の重合材料の相分離と薬剤のマイクロカプセル化を促進し及び／または誘起するのに有効な第２の溶媒の添加が必要となる。
【００４４】
マイクロカプセルに組み込むことができる任意の添加剤には、解凝集剤、例えば、マイクロカプセルの凝集を少なくするのに有効な物質（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）として入手することができるようなコロイドシリカ）、着色剤（例えば、二酸化チタン、ＦＤ＆Ｃ染料として公知のような食品に適した染料など）、風味剤及び／または甘味剤などが含まれる。しかしながら、薬剤の解放に大きく影響を及ぼす添加剤は、マイクロカプセルの第１のポリマの層には存在しないのが好ましい。即ち、マイクロカプセルの重合体部分は、残量の第２のポリマを含みまたは含まず、第１のポリマから実質上なるのが望ましい。操作において使用される微量の無極性溶媒は、マイクロカプセルに残留するレベルで許容することができる程度の低い毒性を有する場合には、残留していてもよい。好ましくは、マイクロカプセルには、カプセルの重合部分を包囲する別の層はコーティングされない。かかる別の層が使用される場合には、この層は、高い水溶性を呈する材料から形成するとともに、水溶性の高い材料を少なくとも約１０％、望ましくは少なくとも約１５％含むようにすべきであり、これにより、コーティングの全てまたは一部を、マイクロカプセルが使用の際に唾液及び／または胃液と接触したときに迅速に除去することができる。
【００４５】
一般的に云うと、必ずしも必要ではないが、マイクロカプセルの粒度は、数ミクロン乃至約千ミクロン以上の範囲にあり、約３０μｍ乃至８００μｍの粒度が好ましく、約４０μｍ乃至２５０μｍの範囲の粒度が特に好ましい。
【００４６】
当業者であれば認識することができるように、マイクロカプセルの成分、薬剤と重合コーティング材料の相対量、マイクロカプセルのサイズ、その他のパラメータは種々の程度の味隠蔽及び種々の解放プロファイルを得るように容易に変えることができる。上記した操作のパラメータ、マイクロカプセルの成分及び成分の相対量であれば、一般に、「目標とする」("targeted")解放プロファイルを提供することができ、この場合、薬剤の解放は口の中で行われるのではなく、その後ごく短時間で行われ、実質上、分単位の範囲内で完了する。量的な意味においては、目標とする解放を行うマイクロカプセルは、本技術分野において「パドル法」("paddle method")溶解試験と広く呼ばれている合衆国薬局方（「ＵＳＰ」）溶解試験に従って試験を行った場合に、薬剤の少なくとも約７５％を４５分以内に溶解させるのが望ましい。本明細書に記載の溶解試験は、マイクロカプセルに含まれる活性成分のタブレットまたはカプセルに関してＵＳＰのモノグラフにおいて特定されている溶解媒体、攪拌速度及び溶解媒体の量を使用して行うべきである。かかるＵＳＰモノグラフがない場合、あるいは上記した条件が特定されない場合には、９００ｍｌの水に活性成分を溶解して得られる飽和溶液を形成するのに必要な量の５％未満の活性成分を含む、この９００ｍｌの水をマイクロカプセルの溶解媒体として使用すべきである。攪拌速度は５０ｒｐｍにすべきであり、温度は３７℃にすべきである。４５分で少なくとも９０％溶解のような４５分で更に高い溶解値が、より一層望ましい。更に、３０分の溶解時間、より一層好ましくは約１５分の溶解時間で少なくとも約７５％以上の溶解を行う能力を有するのがより一層好ましい。活性成分の迅速解放タブレットまたはカプセルに関するＵＳＰモノグラフに、溶解試験において溶解されるべき活性成分のパーセントＱとして量が記載されている場合には、本発明の好ましい実施の形態に係るマイクロカプセルは、モノグラフにおいて特定されているのと同じ溶解試験において、少なくともその量の溶解、好ましくはＱ＋５パーセントの溶解を行うのが望ましい。即ち、本発明に係る目標とされる解放を行うマイクロカプセルは、活性成分の迅速解放タブレットまたはカプセルに関するＵＳＰモノグラフにおいて特定されている溶解特性を発揮するのに少なくとも必要とされる迅速な解放速度を発揮すべきである。
【００４７】
しかしながら、患者の口内での薬剤の瞬間的な解放は味の隠蔽を損なうことになるので、目標とする解放は、唾液によって瞬間的に行われるものであってはならない。かくして、約１分以内の溶解時間で薬剤が実質上溶解するのは、一般に望ましくない。マイクロカプセルが薬剤投与の形態で使用される場合には、典型的には約１分以内で飲み込んで口を通り過ぎる。最初の１分間における溶解のレベルがより低いと、より効果的な味の隠蔽が得られる。理想的な味隠蔽マイクロカプセルは、１分では薬剤の溶解を全く行わない。かくして、好ましいマイクロカプセルは、上記したＵＳＰ試験方法による薬剤の溶解が７５％よりもかなり低くなるようにすべきであり、１分の溶解値が５０％未満、２５％未満、５％未満、１％未満というように、更に低いのが一層好ましい。
【００４８】
本発明は何らの操作理論によっても制限されるものではないが、マイクロカプセルの重合体壁、特にコアセルベーションにより形成される重合体の壁は、多くの場合、孔を有するものと考えられる。更に、マイクロカプセルからの薬剤の溶解がこれらの孔を介して行われることが考えられる。かくして、水が孔に入り込み、薬剤と水の著しく濃厚な溶液をマイクロカプセルの内部で形成するとともに、著しく濃厚な溶液から周囲の水性流体へかけて形成される濃度勾配により、孔を介して周囲の水性流体への薬剤の拡散が促進されるものと考えられる。生ずるものと考えられる別の解放機構として、水の吸収によるコア材料の膨潤により引き起こされあるいは促進されるマイクロカプセルのコーティングの破壊がある。かかる操作の理論にもかかわらず、マイクロカプセルのコーティング材料の一層高い特性はより緩慢な溶解を行わせる傾向があり、一方、より少量のコアセルベーション促進剤即ち上記した「第２のポリマ」を使用したコアセルベーションは、より迅速な溶解を行わせる傾向がある。後者の作用は、孔の形成に及ぼす第２のポリマの影響により得られるものと考えられ、第２のポリマの量を一層多くすると、ポリマコーティングに、より少ないまたはより小さな孔を形成させる傾向がある。かかる作用の理由の如何にかかわらず、これらの作用を利用して、特定の薬剤の解放速度を調整することができる。
【００４９】
本明細書に記載のマイクロカプセルを使用して、粉末、噛むことができるタブレット、迅速溶解タブレット、発泡性配合物及び液体分散体をはじめとする種々のタイプの薬剤配合物をつくることができる。粉末、噛むことができるタブレット及び発泡性配合物のような固形の配合物の場合には、希釈剤、バインダ、粒状化剤、崩壊剤、風味添加剤などを含む、従来のキャリヤ、賦形剤及び添加剤が使用される。通常使用される賦形剤には、例えば、薬剤等級のマンニトール、ラクトース、澱粉などが含まれる。本発明のマイクロカプセルを含む液体薬剤組成物は、一般に、マイクロカプセルを、薬剤の解放を引き起こさない非水性キャリヤに分散または懸濁させ、あるいは患者に投与する直前にマイクロカプセルを水性キャリヤに分散させることにより得ることができる。例えば、マイクロカプセルは、匂い袋その他の適宜の包装体の形態で、易流動性の粒状材料として得ることができ、かかる粒状材料は水性キャリヤに分散させることができる。これらの固体または液体の配合物は、マイクロカプセルに含まれる所望量の活性成分を提供するのに必要な任意の量のマイクロカプセルを含むことができる。例えば、投与形態物の１０重量％乃至９５重量％程度の量のマイクロカプセルを使用することができる。投与形態物は、患者に投与するときにマイクロカプセルを迅速に解放するように構成すべきである。即ち、マイクロカプセル以外の、投与形態物の構成素子は、投与形態物を患者に投与するときにマイクロカプセル内の活性成分の解放を大きく妨害することがないようにすべきである。かくして、投与形態物は、マイクロカプセルに関して上記した好ましい溶解値のような溶解値を提供するのが好ましい。かかる投与形態物をつくる実際の方法は公知であり、あるいは当業者に明らかであり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（ペンシルバニア州、イーストンに所在するマック・パブリッシング・カンパニ(Mack Publishing Company)から１９９０年発行）を参照されたい。
【００５０】
発泡性配合物に関しては、使用される手順及び成分が、いずれもウエーリング(Wehling)等の発明に係り、本譲受人に譲渡された米国特許第５，１７８，８７８号、第５，２１９，５７４号、第５，２２３，２６４号及び第５，４０１，５１３号に記載されている。しかしながら、これらは、発泡性配合物については必ずしも必要ではない。本明細書においては、これらの米国特許を引用してその説明に代える。この配合物は、発泡、即ち、水と接触したときに気体の放出を図る成分を含んでおり、これらの成分には、乾燥した固体の炭酸塩、好ましくは、炭酸水素ナトリウムと、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸及び琥珀酸のような有機酸が含まれる。これらの添加剤は組み合わせで、典型的には、発泡性タブレットの１重量％乃至９０重量％、好ましくは２重量％乃至５０重量％、最も好ましくは２重量％乃至２５重量％程度に相当し、水と接触したときに二酸化炭素を放出する。発泡性配合物には、更に、水素化及び部分水素化植物油、動物脂肪、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、軽質鉱油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、イーストマン・ケミカルズ(Eastman Chemicals)により商標ＭＹＶＡＴＥＸ ＴＬを付して販売されている滑剤(lubricant)などが含まれる。例えば、上記した米国特許第５，１１８，８７８号に記載されているように、直接的な経口投与に適した発泡性タブレットが特に有用である。かかるタブレットは、口に入れた場合、唾液に曝したときに迅速に崩壊することにより、患者が噛んで崩壊させる必要性を少なくしあるいはなくすように構成することができる。’８７８号特許に説明されているように、これは発泡性投与形態物に組み込まれるマイクロカプセルの損傷を最小にし易い。
【００５１】
本発明を好ましい特定の実施の形態に関して説明したが、上記説明および下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の範囲に含まれる他の観点、利点及び修正は、当業者にとって明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下の実施例においては、使用される数値（例えば、量、温度など）の精度を確保する努力がされているが、ある程度の実験誤差及び偏りが考慮されるべきである。別に特定しない限り、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧に近いものである。
【実施例１】
【００５３】
カプセル化されたラニチジンの製造
下記の操作を行って、ラニチジンのマイクロカプセルをつくった。
エチルセルロース（１２０ｇ、ＮＦプレミアム(Premium)標準等級１００、ダウ・ケミカル(Dow Chemical)）と、酢酸エチレンビニルコポリマ（Ｅｌｖａｘ（登録商標）４０、デュポン(DuPont)）を、１２リットルのフラスコに入れた８リットルのシクロヘキサンに加えた。この混合物を、ポリマが全て溶解するまで８０℃に加熱した。ラニチジン塩酸塩（８０ｇ、グラクソ(Glaxo)）をポリマ溶液に加え、混合物を１時間４５０ｒｐｍで攪拌した。得られた溶液を、４５０ｒｐｍで攪拌しながら、約０．５℃／分で１時間冷却に供し、約５０度の最終温度にした。次に、溶液を１時間の時間をかけて０．１６６度／分で４０℃に冷却した。最後に、フラスコを氷水に浸漬することにより溶液を２０°に冷却した。得られた固形の沈殿を沈降させ、冷溶液をデカント処理した。固形物をろ過により集め、１リットルの冷シクロヘキサンで２回及び１リットルのシクロヘキサンで１回洗浄を行った。得られたマイクロカプセルの素材を一晩空気乾燥に供し、次に少なくとも６時間減圧下で乾燥に供した。乾燥したマイクロカプセル（約１９５ｇ）を、所要の場合には乳鉢と乳棒を使用して、穏やかに分散させ、８４０μｍのスクリーンにより篩い分けした。生成物の約５％がスクリーンにより捉えられた。この全操作により、１８５ｇの生成物が得られた。
【実施例２】
【００５４】
カプセル化ラニチジンの製造
再現性
粒状ラニチジン塩酸塩を含む５バッチ分のマイクロカプセルを、実施例１に記載の方法により製造した。酢酸エチルビニルの代わりにポリエチレンを使用した。これらのマイクロカプセルの配合物を表１に示すが、表に示すように、各配合物は、解凝集剤として５重量％のコロイドシリカ（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））を含んでいる。バッチ１、４及び５（実験２Ａ、２Ｄ及び２Ｅ）は同じ配合物であった。
【００５５】
【表１】
【実施例３】
【００５６】
マイクロカプセルの評価
実施例３の目的は、実施例２において製造したマイクロカプセルの解放プロファイルを評価することにあった。表２においては、薬剤の解放は、各バッチのマイクロカプセルに関して時間の関数として評価を行った。表２に示すように、マイクロカプセルは実質上全てが、５分以内に、封入された薬剤の大部分を解放し、評価の対象となった全てのマイクロカプセルにおいて９０％を越える薬剤が３０乃至４５分で解放された。
【００５７】
【表２】
【実施例４】
【００５８】
ラニチジンＨＣｌマイクロカプセルを含む発泡性タブレットの配合物
ラニチジン塩酸塩を含むマイクロカプセルを実施例２に記載のようにしてつくった。かかるマイクロカプセルを含む発泡性タブレットは、表３に掲げる成分をポリ袋に秤量することによりつくった。かくして得た混合物を、１６ＵＳメッシュスクリーンに通し、ツインシェルのブレンダに入れ、１５分間ブレンドした。滑剤であるステアリン酸マグネシウムをスクリーン処理し、秤量し、ツインシェルブレンダの混合物に添加した。
互いに対向して配置され、０．６２５”の同等にコーティングされ、平坦面の標準的な面取りされた工具の２つのステーションを装備し、かつ、重力供給装置を使用したカッド・マック(Cad Mach)ステーションタブレットプレス機で、ブレンドをタブレットにした。
かくして形成された発泡タブレットの成分及び物理的特性を表３に示す。
【００５９】
【表３−１】
【００６０】
【表３−２】
【実施例５】
【００６１】
実施例４において得られた発泡性タブレットの評価を、水との接触後の時間と薬剤解放に関して行った。溶解試験の条件は次の通りであった。
媒体：水
媒体の容量：９００ｍｌ
媒体の温度：３７℃
装置：ＵＳＰ＃２（パドル）
パドル速度：５０ｒｐｍ
【００６２】
これらのタブレットの溶解の速度を表４に示す。７．５乃至６０分の範囲の時間におけるタブレットの溶解の再現性は、試験された時間のいずれかの時点において実験４Ａ乃至４Ｅにおいて行われたタブレットの溶解パーセントを比較することにより理解することができる。
【００６３】
【表４】
【実施例６】
【００６４】
味の隠蔽
ラニチジン塩酸塩を含むマイクロカプセルを実施例２に記載のようにしてつくった。このマイクロカプセルを含む発泡性タブレットを実施例４に記載のようにしてつくった。
【００６５】
マイクロカプセル及び発泡性タブレットの評価を、８人からなる内部の味審査会により味の隠蔽に関して行い、８人の各人がマイクロカプセルの全てについて評価を行った。５つのタブレット配合物のうちの４つが、この８人による評価に供された。味の評価は、ソーダクラッカを食べ、水をひとなめし、マイクロカプセルまたはタブレットのサンプルを味見する工程からなる標準的なプロトコールを使用して行った。この手順を各人が繰り返すことにより、全てのサンプルの評価を行った。
【００６６】
マイクロカプセルを、次の特性、即ち、流動性、色彩、臭い、口当たり／じゃりじゃり感(grittiness)、味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容性に関して行った。マイクロカプセルの味隠蔽、苦味、後味及び全体の許容性に関する平均点数及び中間点数が、図１Ａ乃至図１Ｄ及び図２Ａ乃至図２Ｄにそれぞれ示されている。データは、０乃至５のスケールで提示されており、５は最も望ましい結果であり、即ち、苦味と後味がなく、０は最も望ましくない点数であり、即ち、味の隠蔽がされていないことを示している。かくして、例えば、マイクロカプセル組成物２Ｂは、最高の味隠蔽点と最高の総合点を有していると考えられる。
【００６７】
タブレット配合物を、崩壊時間、発泡のレベル、風味許容性、口当たり、味の隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容性に関して評価を行った。マイクロカプセルの味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容性に関する平均点数及び中間点数が、図３Ａ乃至図３Ｄ及び図４Ａ乃至図４Ｄにそれぞれ示されている。マイクロカプセル組成物２Ｂからつくったタブレット配合物４Ｂが、最高の味隠蔽点と最高の総合点を有していた。
【００６８】
本明細書においては、１９９６年１０月１日付で出願した米国仮出願第６０／０２７，１７０号を引用してその説明に代える。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、薬剤の製造において利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１Ａ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図１Ｂ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図１Ｃ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図１Ｄ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図２Ａ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図２Ｂ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図２Ｃ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図２Ｄ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図３Ａ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図３Ｂ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図３Ｃ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図３Ｄ】ラニチジンタブレット配合物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の平均点数を示す。
【図４Ａ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図４Ｂ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図４Ｃ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【図４Ｄ】ラニチジンマイクロカプセル組成物の味隠蔽、苦味、後味及び全体的な許容度のそれぞれについての実施例６に記載の評価の中間点数を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群より選ばれる１つ以上のポリマから実質上なる重合材料であって、組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成する重合材料における水溶性薬剤のマイクロカプセルを備えてなり、該マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項２】
Ｈ２アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれる薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群より選ばれる１つ以上のポリマから実質上なる重合材料であって、組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成する重合材料における水溶性薬剤のマイクロカプセルを備えてなり、該マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項３】
水溶性薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、コアセルべートされた重合材料における前記薬剤のマイクロカプセルを備え、前記重合材料は組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成し、前記マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項４】
Ｈ２アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれる薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、コアセルべートされた重合材料における前記薬剤のマイクロカプセルを備え、前記重合材料は組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成し、前記マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項５】
重合材料は、実質上水不溶性のポリマから実質上なることを特徴とする請求項３または４に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項６】
前記重合材料は孔を有し、前記マイクロカプセルは前記孔を介しての拡散により薬剤を解放するようになっていることを特徴とする請求項５に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項７】
前記重合材料はポリマのバルクを介しての薬剤の拡散に対して実質上不透性の１つ以上のポリマから実質上なることを特徴とする請求項６に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項８】
前記重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとよりなる群から選ばれる１つ以上のポリマから実質上なることを特徴とする請求項３または４に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項９】
前記重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びポリメタクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１０】
前記重合材料はエチルセルロースであることを特徴とする請求項９に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１１】
各マイクロカプセルは重合材料のコーティングにより包囲された薬剤のコアを有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１２】
水不溶性重合材料は配合物の約４０重量％乃至６０重量％に相当することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１３】
水不溶性重合材料は配合物の約４５重量％乃至５５重量％に相当することを特徴とする請求の項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１４】
前記薬剤は水溶性Ｈ２アンタゴニスト及びＨ２アンタゴニストの薬剤として許容することができる水溶性塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１５】
前記薬剤はラニチジン及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１６】
薬剤はラニチジン塩酸塩であることを特徴とする請求項１５に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１７】
圧縮タブレットの形態をなす請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物を備えることを特徴とする薬剤を投与する薬剤配合物。
【請求項１８】
タブレットは噛むことができることを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項１９】
タブレットは発泡性であることを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２０】
タブレットは、味隠蔽マイクロカプセル組成物のほかに、タブレットの約１重量パーセント乃至９０重量％程度に相当する乾燥した固体炭酸塩成分及び有機酸を組み合わせて備えることを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２１】
乾燥した固体炭酸塩成分と有機酸の組み合わせ体はタブレットの約２重量％乃至５０重量％程度に相当することを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２２】
乾燥した固体炭酸塩成分と有機酸の組み合わせ体はタブレットの約２重量％乃至２５重量％程度に相当することを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２３】
易流動性の粒状材料の形態をなす請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物を備えることを特徴とする薬剤を投与する薬剤配合物。
【請求項２４】
液体分散体の形態をなす請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物を備えることを特徴とする薬剤を投与する薬剤配合物。
【請求項２５】
薬剤の味を隠蔽する方法であって、
（ａ）（ｉ）薬剤と、（ｉｉ）薬剤をマイクロカプセル化するのに有効な第１の重合材料と、（ｉｉｉ）溶媒からの第１の重合材料の相分離を促進させる第２の重合材料と、（ｉｖ）第１と第２の重合材料が溶媒に溶解するように第１の温度の無極性有機溶媒とを含む混合物を形成する工程と、
（ｂ）第１の重合材料における薬剤のマイクロカプセルを形成してマイクロカプセル化された薬剤の分散体を形成するように混合物を所定の時間所定の冷却速度で前記第１の温度よりも低い第２の温度に冷却する工程と、
（ｃ）溶媒と第２の重合材料を分散体から除去して単離された味隠蔽マイクロカプセルを得る工程と、
（ｄ）マイクロカプセルを乾燥する工程とを備え、
工程（ａ）における薬剤と第１の重合材料の相対量はマイクロカプセルが約３０重量％乃至６５重量％の第１の重合材料を含むように設定され、前記マイクロカプセルは薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする薬剤の味を隠蔽する方法。
【請求項２６】
第１の重合材料は実質上水不溶性のポリマであることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びポリメタクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
第１の重合材料はエチルセルロースであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
第１の重合材料は配合物の約４０重量％乃至６０重量％に相当することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
第１の重合材料は配合物の約４５重量％乃至５５重量％に相当することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤は水溶性のＨ２−アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤はラニチジン及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
薬剤はラニチジン塩酸塩であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記混合物を形成する前記工程は、前記第１と第２のポリマを前記溶媒と混合してブレンドを形成する工程と、該ブレンドを前記第１の温度に加熱するとともに前記ポリマが前記溶媒に溶解するまで前記ブレンドを前記第１の温度に保持する工程と、前記薬剤を添加する工程とを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記混合物を形成する前記工程は、前記薬剤と前記ポリマを前記溶媒と混合してブレンドを形成する工程と、前記ブレンドを前記第１の温度に加熱する工程とを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
薬剤の味を隠蔽する方法であって、
（ａ）（ｉ）薬剤と、（ｉｉ）薬剤をマイクロカプセル化するのに有効な第１の重合材料と、（ｉｉｉ）第１と第２の重合材料が溶媒に溶解するように第１の温度の無極性有機第１溶媒とを含む混合物を形成する工程と、
（ｂ）第１の重合材料における薬剤のマイクロカプセルを形成してマイクロカプセル化された薬剤の分散体を形成するように混合物を所定の時間所定の冷却速度で前記第１の温度よりも低い第２の温度に冷却する工程と、
（ｃ）溶媒を分散体から除去して単離された味隠蔽マイクロカプセルを得る工程と、
（ｄ）マイクロカプセルを乾燥する工程とを備え、
工程（ａ）における薬剤と第１の重合材料の相対量はマイクロカプセルが約３０重量％乃至６５重量％の第１の重合材料を含むように設定され、前記マイクロカプセルは薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする薬剤の味を隠蔽する方法。
【請求項３８】
前記冷却工程の際または前に第１の重合材料の相分離を促進するのに有効な第２の溶媒を前記混合物に添加する工程を更に備えることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びポリメタクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
第１の重合材料はエチルセルロースであることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
第１の重合材料は配合物の約４０重量％乃至６０重量％に相当することを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
第１の重合材料は配合物の約４５重量％乃至５５重量％に相当することを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤は水溶性のＨ２−アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬剤はラニチジン及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項１】
水溶性薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群より選ばれる１つ以上のポリマから実質上なる重合材料であって、組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成する重合材料における水溶性薬剤のマイクロカプセルを備えてなり、該マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項２】
Ｈ２アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれる薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群より選ばれる１つ以上のポリマから実質上なる重合材料であって、組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成する重合材料における水溶性薬剤のマイクロカプセルを備えてなり、該マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項３】
水溶性薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、コアセルべートされた重合材料における前記薬剤のマイクロカプセルを備え、前記重合材料は組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成し、前記マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項４】
Ｈ２アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれる薬剤の味隠蔽マイクロカプセル組成物であって、コアセルべートされた重合材料における前記薬剤のマイクロカプセルを備え、前記重合材料は組成物の約３０重量％乃至６５重量％を構成し、前記マイクロカプセルは前記薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項５】
重合材料は、実質上水不溶性のポリマから実質上なることを特徴とする請求項３または４に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項６】
前記重合材料は孔を有し、前記マイクロカプセルは前記孔を介しての拡散により薬剤を解放するようになっていることを特徴とする請求項５に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項７】
前記重合材料はポリマのバルクを介しての薬剤の拡散に対して実質上不透性の１つ以上のポリマから実質上なることを特徴とする請求項６に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項８】
前記重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとよりなる群から選ばれる１つ以上のポリマから実質上なることを特徴とする請求項３または４に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項９】
前記重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びポリメタクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１０】
前記重合材料はエチルセルロースであることを特徴とする請求項９に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１１】
各マイクロカプセルは重合材料のコーティングにより包囲された薬剤のコアを有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１２】
水不溶性重合材料は配合物の約４０重量％乃至６０重量％に相当することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１３】
水不溶性重合材料は配合物の約４５重量％乃至５５重量％に相当することを特徴とする請求の項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１４】
前記薬剤は水溶性Ｈ２アンタゴニスト及びＨ２アンタゴニストの薬剤として許容することができる水溶性塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１５】
前記薬剤はラニチジン及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１６】
薬剤はラニチジン塩酸塩であることを特徴とする請求項１５に記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物。
【請求項１７】
圧縮タブレットの形態をなす請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物を備えることを特徴とする薬剤を投与する薬剤配合物。
【請求項１８】
タブレットは噛むことができることを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項１９】
タブレットは発泡性であることを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２０】
タブレットは、味隠蔽マイクロカプセル組成物のほかに、タブレットの約１重量パーセント乃至９０重量％程度に相当する乾燥した固体炭酸塩成分及び有機酸を組み合わせて備えることを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２１】
乾燥した固体炭酸塩成分と有機酸の組み合わせ体はタブレットの約２重量％乃至５０重量％程度に相当することを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２２】
乾燥した固体炭酸塩成分と有機酸の組み合わせ体はタブレットの約２重量％乃至２５重量％程度に相当することを特徴とする請求項１７に記載の薬剤配合物。
【請求項２３】
易流動性の粒状材料の形態をなす請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物を備えることを特徴とする薬剤を投与する薬剤配合物。
【請求項２４】
液体分散体の形態をなす請求項１乃至４のいずれかに記載の味隠蔽マイクロカプセル組成物を備えることを特徴とする薬剤を投与する薬剤配合物。
【請求項２５】
薬剤の味を隠蔽する方法であって、
（ａ）（ｉ）薬剤と、（ｉｉ）薬剤をマイクロカプセル化するのに有効な第１の重合材料と、（ｉｉｉ）溶媒からの第１の重合材料の相分離を促進させる第２の重合材料と、（ｉｖ）第１と第２の重合材料が溶媒に溶解するように第１の温度の無極性有機溶媒とを含む混合物を形成する工程と、
（ｂ）第１の重合材料における薬剤のマイクロカプセルを形成してマイクロカプセル化された薬剤の分散体を形成するように混合物を所定の時間所定の冷却速度で前記第１の温度よりも低い第２の温度に冷却する工程と、
（ｃ）溶媒と第２の重合材料を分散体から除去して単離された味隠蔽マイクロカプセルを得る工程と、
（ｄ）マイクロカプセルを乾燥する工程とを備え、
工程（ａ）における薬剤と第１の重合材料の相対量はマイクロカプセルが約３０重量％乃至６５重量％の第１の重合材料を含むように設定され、前記マイクロカプセルは薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする薬剤の味を隠蔽する方法。
【請求項２６】
第１の重合材料は実質上水不溶性のポリマであることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びポリメタクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
第１の重合材料はエチルセルロースであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
第１の重合材料は配合物の約４０重量％乃至６０重量％に相当することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
第１の重合材料は配合物の約４５重量％乃至５５重量％に相当することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤は水溶性のＨ２−アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤はラニチジン及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
薬剤はラニチジン塩酸塩であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記混合物を形成する前記工程は、前記第１と第２のポリマを前記溶媒と混合してブレンドを形成する工程と、該ブレンドを前記第１の温度に加熱するとともに前記ポリマが前記溶媒に溶解するまで前記ブレンドを前記第１の温度に保持する工程と、前記薬剤を添加する工程とを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記混合物を形成する前記工程は、前記薬剤と前記ポリマを前記溶媒と混合してブレンドを形成する工程と、前記ブレンドを前記第１の温度に加熱する工程とを含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
薬剤の味を隠蔽する方法であって、
（ａ）（ｉ）薬剤と、（ｉｉ）薬剤をマイクロカプセル化するのに有効な第１の重合材料と、（ｉｉｉ）第１と第２の重合材料が溶媒に溶解するように第１の温度の無極性有機第１溶媒とを含む混合物を形成する工程と、
（ｂ）第１の重合材料における薬剤のマイクロカプセルを形成してマイクロカプセル化された薬剤の分散体を形成するように混合物を所定の時間所定の冷却速度で前記第１の温度よりも低い第２の温度に冷却する工程と、
（ｃ）溶媒を分散体から除去して単離された味隠蔽マイクロカプセルを得る工程と、
（ｄ）マイクロカプセルを乾燥する工程とを備え、
工程（ａ）における薬剤と第１の重合材料の相対量はマイクロカプセルが約３０重量％乃至６５重量％の第１の重合材料を含むように設定され、前記マイクロカプセルは薬剤の目標とする解放を行うのに有効であることを特徴とする薬剤の味を隠蔽する方法。
【請求項３８】
前記冷却工程の際または前に第１の重合材料の相分離を促進するのに有効な第２の溶媒を前記混合物に添加する工程を更に備えることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリメタクリレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシメチルエチルセルロースと、ポリ乳酸と、これらの組み合わせとからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
第１の重合材料はエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びポリメタクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
第１の重合材料はエチルセルロースであることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
第１の重合材料は配合物の約４０重量％乃至６０重量％に相当することを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
第１の重合材料は配合物の約４５重量％乃至５５重量％に相当することを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤は水溶性のＨ２−アンタゴニスト及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬剤はラニチジン及びその薬剤として許容することができる塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【公開番号】特開２００６−２２５３９７（Ｐ２００６−２２５３９７Ａ）
【公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−７９７５２（Ｐ２００６−７９７５２）
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【分割の表示】特願２００３−４３６０５０（Ｐ２００３−４３６０５０）の分割
【原出願日】平成９年１０月１日（１９９７．１０．１）
【出願人】（５００１１７３４７）シーマ・ラブス、インコーポレイテッド (12)
【出願人】（５９３１９５０２６）エスアールアイ インターナショナル (14)
【氏名又は名称原語表記】ＳＲＩ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２２日（２００６．３．２２）
【分割の表示】特願２００３−４３６０５０（Ｐ２００３−４３６０５０）の分割
【原出願日】平成９年１０月１日（１９９７．１０．１）
【出願人】（５００１１７３４７）シーマ・ラブス、インコーポレイテッド (12)
【出願人】（５９３１９５０２６）エスアールアイ インターナショナル (14)
【氏名又は名称原語表記】ＳＲＩ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ
【Ｆターム（参考）】
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