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呼吸器及び胃腸の疾患の治療のための新規医薬組成物
説明

呼吸器及び胃腸の疾患の治療のための新規医薬組成物

本発明は一種以上のCRTH2 アンタゴニスト及び一種以上の更なる活性化合物を含む医薬組成物を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一種以上のCRTH2 アンタゴニスト及び一種以上の更なる活性化合物を含む医薬組成物であって、
が式(I) の化合物(必要によりそれらのエステル、プロドラッグ、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体及び薬理学上許される酸又は塩基とのそれらの付加塩の形態であってもよい)であり、
【化1】

式中、
R1は水素、
【化2】

を表し、
式中、
nは0から6までの整数を表し、
-Q1-は-NH-、-N(C1-6 アルキル)-、又は-O- を表し、
Yは水素、C3-8 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキルにより置換されていてもよい)、ベンゼンにより縮合されたC3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール[前記アリール及びヘテロアリールは必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、グアニジノ、ピロリル、スルファモイル、C1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ (C1-6 アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルカノイル、C1-6 アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい]、又は
1,3-ジオキソランにより縮合されたアリールを表し、
R2 は水素又はC1-6 アルキルを表し、
R3 はハロゲン、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、又は下記の式の基を表し、
【化3】

式中、
R3a及びR3b は独立にC3-8 シクロアルキル、又はC1-6 アルキル(そのC1-6 アルキルは必要によりヒドロキシ、カルボキシ、C3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、アリール置換C1-6 アルキルカルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、(C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
qは1〜3の整数を表し、
R3cは水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、
Xaは-O- 、-S- 又は-N(R3d)-(式中、R3d はC1-6 アルキルを表す)を表し、
R4は水素、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、ジ (C1-6 アルキル)アミノ又はC1-6 アルキル(必要によりC1-6 アルコキシ、又は1個、2個もしくは3個のハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R5は水素、又はC1-6 アルキルを表し、かつ
R6はカルボキシ、カルボキサミド、ニトリル又はテトラゾリルを表し、かつ
がβ2-アドレノレセプター-アゴニスト (短期作用及び長期作用ベータミメチックス) 、坑コリン作用薬 (短期作用及び長期作用) 、坑炎症性ステロイド (経口及び局所コルチコステロイド) 、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3 インヒビター、PDE4インヒビター、PDE7インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4-受容体(BLT1, BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN 、LCK 、SYK 、ZAP-70、FYN 、BTK 又はITK 、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP 、NF-κB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP4 インヒビター、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR1 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK1, NK2) アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) アクチベーター、ブラジキニン (BK1, BK2) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン1-ベータ転化酵素 (ICE)インヒビター、Toll-様受容体 (TLR)モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、ENaC-インヒビター、メラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、CB2 アゴニスト、レチノイド、免疫抑制薬、マスト細胞安定剤、メチルキサンチン、オピオイド受容体アゴニスト、弛緩薬、発泡防止剤、坑痙攣薬及び5-HT4 アゴニストからなるクラスから選ばれることを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項2】
は、
R1が下記の式の基を表し、
【化4】

式中、
nが0〜2の整数を表し、
-Q1-が-NH-、-N(C1-6 アルキル)- 、又は-O- を表し、
YがC1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキルにより置換されていてもよい)、ベンゼンにより縮合されたC3-8 シクロアルキル(インデニル、及びテトラヒドロナフチルからなる群から選ばれる)、アリール(フェニル及びナフチルからなる群から選ばれる)、又はヘテロアリール(インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル、クロマニル、及びピリジルからなる群から選ばれる)を表し、前記アリール及びヘテロアリールが必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6 アルキル)カルバモイル、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R2が水素を表す、化合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項3】
は、
R3がC1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、又は下記の式の基を表し、
【化5】

式中、
R3a及びR3b が独立にC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、C3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6 アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、 (C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシを表し、
R3cが水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、かつ
Xaが-O- 、-S- 又は-N(R3d)- (式中、R3dがC1-6 アルキルを表す)を表す、化合物である、請求項1から2のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項4】
が式(I-i) の化合物であり、
【化6】

式中、R1が下記の式の基を表し、
【化7】

式中、
nが0〜2の整数を表し、
-Q1- が-NH-、-N(C1-6 アルキル)-、又は-O- を表し、
Yがフェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル又はピリジルを表し、前記フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル及びピリジルが必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニルオキシ、フェニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R2が水素又はC1-6 アルキルを表し、
R3が下記の式の基を表し、
【化8】

式中、
R3a及びR3b が独立にC3-8 シクロアルキル、又はC1-6 アルキル(必要によりC3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、フェニル置換C1-6 アルキルカルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、 (C16)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
R3cが水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、
R4が水素、クロロ、ブロモ、C1-6 アルコキシ、ジ (C1-6 アルキル)アミノ又はC1-6 アルキル(必要によりC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
R5が水素、又はメチルを表し、かつ
R6がカルボキシ又はテトラゾリルを表す、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項5】
が下記の式の化合物から選ばれた化合物(必要によりそれらのエステル、プロドラッグ、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、水和物及び薬理学上許される酸又は塩基とのそれらの付加塩の形態であってもよい)である、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【請求項6】
1が下記1.136 である、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
【化48】

(1.136)

【公表番号】特表2012−517405(P2012−517405A)
【公表日】平成24年8月2日(2012.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−548702(P2011−548702)
【出願日】平成22年2月8日(2010.2.8)
【国際出願番号】PCT/EP2010/051499
【国際公開番号】WO2010/089391
【国際公開日】平成22年8月12日(2010.8.12)
【出願人】(503385923)ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Fターム(参考)】