呼吸器及び胃腸の疾患の治療のための新規医薬組成物

本発明は一種以上のCRTH2 アンタゴニスト及び一種以上の更なる活性化合物を含む医薬組成物を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は一種以上、好ましくは一種の、選ばれたCRTH2 アンタゴニスト、及び少なくとも一種の更なる活性化合物を含む新規医薬組成物、それらの調製方法並びに呼吸器又は胃腸の病気だけでなく、関節の炎症性疾患及び鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患の治療における薬物としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0002】
本発明は一種以上のCRTH2 アンタゴニスト及び一種以上の更なる活性化合物を含む医薬組成物に関する。
CRTH2 アンタゴニスト
本明細書のCRTH2 アンタゴニストはWO 2004/096777 に開示されたとおりであり、一般式 (I)の化合物、それらの互変異性体形態及び立体異性体形態、又はこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグからなる群から選ばれる。
【0003】
【化1】

【0004】
式中、
R1は水素、下記の式の基を表し、
【化2】

【0005】
式中、
nは0から6までの整数を表し、
-Q1-は-NH-、-N(C1-6 アルキル)-、又は-O- を表し、
Yは水素、C3-8 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキルにより置換されていてもよい)、ベンゼンにより縮合されたC3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール[前記アリール及びヘテロアリールは必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、グアニジノ、ピロリル、スルファモイル、C1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ (C1-6 アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルカノイル、C1-6 アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい]、又は
1,3-ジオキソランにより縮合されたアリールを表し、
R2 は水素又はC1-6 アルキルを表し、
R3 はハロゲン、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、下記の式の基を表し、
【0006】
【化3】

【0007】
式中、
R3a及びR3b は独立にC3-8 シクロアルキル、又はC1-6 アルキル(そのC1-6 アルキルは必要によりヒドロキシ、カルボキシ、C3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、アリール置換C1-6 アルキルカルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、(C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
qは1〜3の整数を表し、
R3cは水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、
Xaは-O- 、-S- 又は-N(R3d)-(式中、R3d はC1-6 アルキルを表す)を表し、
R4は水素、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、ジ (C1-6 アルキル)アミノ又はC1-6 アルキル(必要によりC1-6 アルコキシ、又は1個、2個もしくは3個のハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R5は水素、又はC1-6 アルキルを表し、かつ
R6はカルボキシ、カルボキサミド、ニトリル又はテトラゾリルを表す。
【発明を実施するための形態】
【0008】
一実施態様において、式 (I)の化合物は
R1が下記の式の基を表し、
【化4】

【0009】
式中、
nが0〜2の整数を表し、
-Q1-が-NH-、-N(C1-6 アルキル)- 、又は-O- を表し、
YがC1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキルにより置換されていてもよい)、ベンゼンにより縮合されたC3-8 シクロアルキル(インデニル、及びテトラヒドロナフチルからなる群から選ばれる)、アリール(フェニル及びナフチルからなる群から選ばれる)、又はヘテロアリール(インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル、クロマニル、及びピリジルからなる群から選ばれる)を表し、前記アリール及びヘテロアリールが必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6 アルキル)カルバモイル、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R2が水素を表す、化合物である。
別の実施態様において、式 (I)の化合物は
R3がC1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、下記の式の基を表し、
【0010】
【化5】

【0011】
式中、
R3a及びR3b が独立にC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、C3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6 アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、 (C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシを表し、
R3cが水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、かつ
Xaが-O- 、-S- 又は-N(R3d)- (式中、R3dがC1-6 アルキルを表す)を表す、化合物である。
別の実施態様において、式 (I-i) の化合物は下記の化合物である。
【0012】
【化6】

【0013】
式中、R1が下記の式の基を表し、
【化7】

【0014】
式中、
nが0〜2の整数を表し、
-Q1- が-NH-、-N(C1-6 アルキル)-、又は-O- を表し、
Yがフェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル又はピリジルを表し、前記フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル及びピリジルが必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニルオキシ、フェニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R2が水素又はC1-6 アルキルを表し、
R3が下記の式の基を表し、
【0015】
【化8】

【0016】
式中、
R3a及びR3b が独立にC3-8 シクロアルキル、又はC1-6 アルキル(必要によりC3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、フェニル置換C1-6 アルキルカルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、 (C16)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
R3cが水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、
R4が水素、クロロ、ブロモ、C1-6 アルコキシ、ジ (C1-6 アルキル)アミノ又はC1-6 アルキル(必要によりC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
R5が水素、又はメチルを表し、かつ
R6がカルボキシ又はテトラゾリルを表す。これらの化合物は必要によりそれらのエステル、プロドラッグ、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、水和物及び薬理学上許される酸又は塩基とのそれらの付加塩の形態であってもよい。また、例えば、12Cが13C により部分もしくは完全交換されており、又は1H が2Hにより部分もしくは完全交換されている、式Iの化合物の同位元素均等物が含まれる。
好ましい化合物は(1.1) 〜 (1.187) であり、これらがWO 2004/096777に開示されている。
【0017】
【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【0018】
これらの化合物は必要によりそれらのエステル、プロドラッグ、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、水和物及び薬理学上許される酸又は塩基とのそれらの付加塩の形態であってもよい。また、例えば、12Cが13C により部分もしくは完全交換されており、かつ/又は1H が2Hにより部分もしくは完全交換されている、式Iの化合物の同位元素均等物が含まれる。
アルキルそれ自体並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルカノイルアミノ中の"alk" 及び"アルキル" は一般に1〜6個、好ましくは1〜4個、特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する線状又は分岐アルキル基を表し、例示として、また好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを表す。
アルコキシは例示として、また好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ及びn-ヘキソキシを表す、
アルカノイルは例示として、また好ましくはアセチル及びプロパノイルを表す。
アルキルアミノは1個又は2個の(独立に選ばれた)アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示として、また好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピル-アミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノを表す。
【0019】
アルキルアミノカルボニル又はアルキルカルバモイルは1個又は2個の(独立に選ばれた)アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示として、また好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ-カルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、N,N-ジメチル- アミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ-カルボニル及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノカルボニルを表す。
アルキルアミノスルホニルは1個又は2個の(独立に選ばれた)アルキル置換基を有するアルキルアミノスルホニル基を表し、例示として、また好ましくはメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、n-プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、tert-ブチルアミノ- スルホニル、n-ペンチルアミノスルホニル、n-ヘキシル-アミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N,N- ジエチルアミノスルホニル、N-エチル-N-メチルアミノスルホニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノスルホニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノスルホニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノスルホニル、N-エチル-N-n-ペンチル- アミノスルホニル及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノスルホニルを表す。
【0020】
アルキルスルホニルアミノは例示として、また好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、tert-ブチル-スルホニルアミノ、n-ペンチルスルホニルアミノ及びn-ヘキシルスルホニルアミノを表す。
アルコキシカルボニルは例示として、また好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル及びn-ヘキソキシカルボニルを表す。アルコキシカルボニルアミノは例示として、また好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n-プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、n-ペントキシカルボニルアミノ及びn-ヘキソキシカルボニルアミノを表す。
アルカノイルアミノは例示として、また好ましくはアセチルアミノ及びエチルカルボニルアミノを表す。
シクロアルキルそれ自体並びにシクロアルキルアミノ及びシクロアルキルカルボニル中のそれは一般に3〜8個、好ましくは5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例示として、また好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表す。
シクロアルキルアミノは1個又は2個の(独立に選ばれた)シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、例示として、また好ましくはシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノを表す。
シクロアルキルカルボニルは例示として、また好ましくはシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル及びシクロヘプチルカルボニルを表す。
【0021】
アリールそれ自体並びにアリールアミノ及びアリールカルボニル中のそれは一般に6〜14個の炭素原子を有する単環式〜三環式芳香族炭素環基を表し、例示として、また好ましくはフェニル、ナフチル及びフェナントレニルを表す。
アリールアミノは1個又は2個の(独立に選ばれた)アリール置換基を有するアリールアミノ基を表し、例示として、また好ましくはフェニルアミノ、ジフェニルアミノ及びナフチルアミノを表す。
アリールカルボニルは例示として、また好ましくはフェニルカルボニル及びナフチルカルボニルを表す。
ヘテロアリールそれ自体並びにヘテロアリールアミノ及びヘテロアリールカルボニル中のそれは一般に5〜10個、好ましくは5個又は6個の環原子及び5個まで、好ましくは4個までのS、O及びNからなる群から選ばれたヘテロ原子を有する芳香族単環式又は二環式基を表し、例示として、また好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
ヘテロアリールアミノは1個又は2個の(独立に選ばれた)ヘテロアリール置換基を有するヘテロアリールアミノ基を表し、例示として、また好ましくはチエニルアミノ、フリルアミノ、ピロリルアミノ、チアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジニルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ベンゾチオフェニルアミノ、キノリニルアミノ、イソキノリニルアミノを表す。
ヘテロアリールカルボニルは例示として、また好ましくはチエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
複素環それ自体及び複素環カルボニル中のそれは一般に4〜10個、好ましくは5〜8個の環原子及び3個まで、好ましくは2個までのN、O、S、SO及びSO2 からなる群から選ばれたヘテロ原子及び/又はヘテロ基を有する単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式非芳香族複素環基を表す。その複素環基は飽和又は部分不飽和であってもよい。O、N及びSからなる群から選ばれた2個までのヘテロ原子を有する5〜8員単環式飽和複素環基が好ましく、例えば、例示として、また好ましくはテトラヒドロフラン-2-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが挙げられる。
複素環カルボニルは例示として、また好ましくはテトラヒドロフラン-2-カルボニル、ピロリジン-2-カルボニル、ピロリジン-3-カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
【0022】
更なる活性化合物
本発明の医薬組成物は更にβ2-アドレノレセプター-アゴニスト (短期作用及び長期作用ベータミメチックス) 、坑コリン作用薬 (短期作用及び長期作用) 、坑炎症性ステロイド (経口及び局所コルチコステロイド) 、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3 インヒビター、PDE4インヒビター、PDE7インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4-受容体(BLT1, BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN 、LCK 、SYK 、ZAP-70、FYN 、BTK 又はITK 、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP 、NF-κB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP4 インヒビター、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR1 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK1, NK2) アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) アクチベーター、ブラジキニン (BK1, BK2) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン1-ベータ転化酵素 (ICE)インヒビター、Toll-様受容体 (TLR)モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、ENaC-インヒビター、メラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、CB2 アゴニスト、レチノイド、免疫抑制薬、マスト細胞安定剤、メチルキサンチン、オピオイド受容体アゴニスト、弛緩薬、発泡防止剤、坑痙攣薬、5-HT4 アゴニストからなるクラスから選ばれた少なくとも一種の更なる活性化合物だけでなく、2種又は3種の活性物質の組み合わせを含む。
【0023】
本明細書の更なる活性化合物の好ましい例は以下のものである。
2-1 ベータミメチックス
好ましいベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、カルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【0024】
8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、CHF-1035、HOKU-81 、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、
【0025】
5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブタン酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)である。
【0026】
バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
【0027】
8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン, 1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、
【0028】
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブタン酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール, (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が好ましい。
【0029】
フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
【0030】
8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
【0031】
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブタン酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が好ましい。
【0032】
ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、カルモテロール、オルシプレナリン、サルブタモール、メタプロテロール、テルブタリン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、
【0033】
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-ブタン酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が好ましい。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩(hydrosulfate)、リン酸水素塩(hydrophosphate)、メタンスルホン酸塩(hydromethanesulfonate)、硝酸塩(hydronitrate)、マレイン酸水素塩(hydromaleate)、酢酸塩(hydroacetate)、クエン酸水素塩(hydrocitrate)、フマル酸水素塩(hydrofumarate)、酒石酸水素塩(hydrotartrate)、シュウ酸水素塩(hydrooxalate)、コハク酸水素塩(hydrosuccinate)、安息香酸塩(hydrobenzoate)及びp-トルエンスルホン酸塩(hydro-p-toluenesulfonate)が好ましい。
【0034】
2-2 坑コリン作用薬
好ましい坑コリン作用薬の例として、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン、アトロピン、ヒヨスチアミン、ジシクロベリン、オチロニウムブロミド、スコポラミン、スコポラミンメチルヒドロキシドが挙げられる。上記塩から、薬理学的活性部分は陽イオンであり、可能な陰イオンは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンである。更に
・ 2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル-メトブロミド
・ 2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル-メトブロミド
・ 2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステル-メトブロミド
・ 2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステル-メトブロミド
・ 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・ 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・ 4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・ 4,4'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・ 3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド
【0035】
・ 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステル-メトブロミド
・ 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9-メチル-フルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 9-メチル-フルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド
・ ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・ 2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・ 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・ 9-メチル-フルオレン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・ 9-メチル-キサンテン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・ 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・ 4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステルメトブロミド
・ 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9-メチル-キサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 9-メチル-キサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド
・ 9-エチル-キサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド
・ 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド
が挙げられる。
【0036】
2-3 コルチコステロイド
好ましいコルチコステロイドの例として、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、ブチクソコルテ、シクレソニド、クロベータゾル、デフラザコルテ、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、フルオシノニド、ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニソロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、RPR-106541、NS-126及び
・ 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸 (S)-フルオロメチルエステル、
・ 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸 (S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、
・ 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステルが挙げられる。
シクレソニド、デキサメタゾン、プレドニソロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン及びコルチゾン(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が好ましい。好ましい塩及び誘導体の例はアルカリ塩、即ち、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩である。
【0037】
2-4 PDE4-インヒビター
好ましいPDE4-インヒビターの例として、エンプロフィリン、テオフィリン、アミノフィリン、オキシトリフィリン、アプレミラスト、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスタム、D-4418、Bay-198004、BY343 、CP-325,366、D-4396 (Sch-351591) 、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613 、CDP-840 、D-4418、PD-168787 、T-440 、T-2585、V-11294A、Cl-1018 、CDC-801 、CDC-3052、D-22888 、YM-58997、Z-15370 及び
・ N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
・ (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
・ (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
・ 3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
・ シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]
・ 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
・ シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
・ (R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
・ (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
・ 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
・ 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンが挙げられる。
テオフィリン、アミノフィリン、オキシトリフィリン、ロフルミラスト、及びアプレミラストが特に好ましく、ロフルミラストが特に好ましい(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0038】
2-5 LTD4-アンタゴニスト
好ましいLTD4アンタゴニストの例として、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523) 、MN-001、MEN-91507 (LM-1507) 、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、CR-3465 、ONO-RS-531、BAY-u9773 及び
・ 1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
・ 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
・ [2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。
モンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカストが特に好ましい。特にモンテルカストナトリウムの形態の、モンテルカストが最も好ましい。
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。必要により好ましい塩及び誘導体の更なる例はアルカリ塩、即ち、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩である。
【0039】
2-6 EGFR-キナーゼインヒビター
好ましいEGFR-インヒビターの例として、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF 、Mab ICR-62及び
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
【0040】
・ 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
【0041】
・ 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
・ 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
・ 4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
・ 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
【0042】
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
【0043】
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【0044】
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【0045】
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【0046】
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
【0047】
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・ 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0048】
2-7 PAF-アンタゴニスト
好ましいPAF アンタゴニストの例として、
・ 4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
・ 6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0049】
2-8 リポキシンA4誘導体
好ましいリポキシンA4誘導体の例として、15-エピ-リポキシン a4、ATL-1 、アスピリン誘発リポキシンA(4) 及び類似体、プロテクチンD1、レゾルビンE1並びにベンゾ-リポキシンA4類似体(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-9 FPRL1-モジュレーター
好ましいFPRL1-モジュレーターの例として、CGEN-855及びBML-111: 5(S),6(R), 7-トリヒドロキシヘプタン酸メチルエステル(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-10 LTB4-受容体アンタゴニスト
好ましいLTB4-受容体アンタゴニストの例として、BIIL260 、BIIL284 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。
【0050】
2-11 ヒスタミン受容体アンタゴニスト
好ましいヒスタミン受容体アンタゴニストの例として、アクリバスチン、アザタジン、アゼラスチン、バミピン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェノキサミン、クロルフェナラミン、クレマスチン、セクスクロルフェニラミン、シプロヘプタジン、デスロラチジン、デクスブロムフェナリミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボセチリジン、レボカバスチン、ロラタジン、メクロジン、メスジラジン、ミゾラスチン、オロパタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テカステミゾール、トリメプラミン、トリメソベンズアミド、トリプロリジン、JNJ-7777120、PF-2988403 及びCZC-13788 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。
アゼラスチン、セチリジン、デスクロラチジン、エバスチン、エピナスチン、フェクソフェナジン、ケトチフェン、レボセチリジン、ロラタジン及びオロパタジンが特に好ましい。
2-12 PI3 キナーゼアンタゴニスト
好ましいPI3 キナーゼアンタゴニストの例として、AS-605240 、CZC-19091 、D-106669、D-87503 、XL-147、IC-980033 、IC-87114、GDC-0941及びBEZ-235 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0051】
2-13 SYK-インヒビター
好ましいSYK インヒビターの例として、リゲルズR-788 及びそのプロドラッグ、例えば、R-406 、R-112
・ 2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド;
・ 2-[[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド;
・ 6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン;
・ N-[3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン
・ 7-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(2-チエニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ジアミノエタン;
・ N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-(7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル)-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
【0052】
・ N-[7-(3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(4-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(4-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
【0053】
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ジアミノブタン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ジアミノペンタン;
・ 3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;
・ 4-[5-(4-アミノブトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・ 4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N'-メチル-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N'-ジメチル-1,3-ジアミノプロパン;
・ 1-アミノ-3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジアミノプロパン;
【0054】
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ N-[(2-アミノフェニル)メチル]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ N-[7-[6-(ジメチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[3-クロロ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
【0055】
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ジアミノエタン,
・ N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-ジアミノプロパン;
・ N,N'-ビス(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジアミン;
・ N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシ)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-ジアミノプロパン;
・ N5-(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-N2-(フェニルメチル)-2,5-ジアミン;
・ N-[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(3,4-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
【0056】
・ 1-アミノ-3-[[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・ 1-アミノ-3-[[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・ 1-アミノ-3-[[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・ 1-アミノ-3-[[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・ 1-アミノ-3-[[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・ N-[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-ジアミノプロパン;
・ 1-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・ 2-[[2-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-メチル-5-イソオキサゾリル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノシクロヘキサン;
・ N,N-ジメチル-4-[5-(1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
・ 4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
【0057】
・ 1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;
・ 1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2-フラニルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ 1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
・ 1-[3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;
・ N-[3'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・ N-[7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[4'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・ N-[7-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
【0058】
・ N-[7-[4-(3-ピリジニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ N-[7-(6-メトキシ-2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-ジアミノプロパン;
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(4-ピリジンイルメチル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ 3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;
・ 7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
・ N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-ジアミノシクロヘキサン
(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0059】
2-14 MAP キナーゼインヒビター
好ましいMAP キナーゼインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP の例として、SB-681323 、GW-856553 、PH-797804 、BMS-582949、SCIO-323、SX-011、SD-282、SD-169、NPC-037282、SX-004、VX-702 、GSK-681323、GSK-856553、ARRY-614、ARRY-797、ARRY-438162 、ARRY-p38-002、ARRY-371797 、AS-602801 、AS-601245 、AS-602183 、CEP-1347、KC706 、TA-5493 、RO-6226 、Ro-1487 、SC-409、CBS-3595、VGX-1027、PH-797804 、BMS-582949、TA-5493 及びBIRB-796 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0060】
2-15 NF-kB シグナリング経路のインヒビター
IKK2キナーゼインヒビターを含むNF-kB シグナリング経路の好ましいインヒビターの例として、MD-1041 、MLN-041 及びAVE-0547 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0061】
2-16 iNOS-インヒビター
好ましいiNOS-インヒビターの例として、S-(2-アミノエチル)イソチオ-尿素、アミノグアニジン、2-アミノメチルピリジン、AMT 、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素、S-メチルイソチオ-尿素、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA (Nω-ニトロ-L-アルギニン) 、L-NAME (Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル) 、L-NMMA (Nω-モノメチル-L-アルギニン) 、L-NIO (Nω-イミノエチル-L-オルニチン) 、L-NIL (Nω-イミノエチル-リシン) 、(S)-6-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸 (1H-テトラゾール-5-イル)-アミド (SC-51)、1400W 、(S)-4-(2-アセトイミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸 (GW274150) 、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (BYK191023) 、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロロ-ベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ニコチノニトリル、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル、置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン、例えば、AR-C102222、(1S,5S,6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ [4.1.0]ヘプト-2-エン-3-イルアミン (ONO-1714) 、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミン、4-アミノテトラヒドロビオプテリン、(E)-3-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド (FR260330) 、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ]-2-フェニル-ピリジン (PPA250) 、3-{[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル (BBS-1) 、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-アミド (BBS-2)(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0062】
2-17 MPR4 インヒビター
好ましいMRP4-インヒビターの例として、N-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コール酸塩、ジクロフェナック、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール17-β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルフェート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルフェート、エストロン3-スルフェート、フルビプロフェン、葉酸塩、N5-ホルミル-テトラヒドロ葉酸塩、グリココール酸塩、グリコリトコール酸硫酸塩、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸硫酸塩、メトトレキセート、MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ]-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ)-プロパン酸) 、α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸硫酸塩、トポテカン、トレキンシン、ザプリナスト及びジピリダモール(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0063】
N-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、グリココール酸塩、グリコリトコール酸硫酸塩、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸硫酸塩、MK571 、PSC833、シルデナフィル、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸硫酸塩、トレキンシン、ザプリナスト及びジピリダモール(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-17 ロイコトリエン生合成インヒビター
好ましいロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロゲナーゼインヒビター又はFLAPインヒビターの例として、ジロイトン、チペルカスト、リコフェロン、ダラプラジブ、TA-270、IDEA-033、IDEA-070、NIK-639 、ABT-761 、フェンロイトン、テポキサリン、AM-103、AM-803、Abbott-79175、Abbott-85761、PLT-3514、CMI-903 、PEP-03、CMI-977 、MLN-977 、CMI-947 、LDP-977 、エフィプラジブ、PLA-695 、ベリフラポン、MK-591、MK-886及びBAYx1005(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0064】
2-19 非ステロイド坑炎症薬
好ましい非ステロイド坑炎症薬(NSAID) の例として、ピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ニメスリド、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、テノキシカム及びエトリコキシブ(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-20 DP1 受容体モジュレーター
好ましいDP1 受容体モジュレーターの例として、S-5751、ラロピプラント、SAR-389644、S-555739及びTS-002(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0065】
2-21 トロンボキサン受容体アンタゴニスト
好ましいトロンボキサン受容体アンタゴニストの例として、ラマントロバン、スクラトロダスト、BM-573、(+/-)-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノメチル)-インダン-5-イル]酢酸ナトリウム一水和物(Z-335) 及びKP-496(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-22 CCR1アンタゴニスト
好ましいCCR1アンタゴニストの例として、AZD-4818、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-23 CCR2アンタゴニスト
好ましいCCR2アンタゴニストの例として、CCX-140 、INCB-8696 、BMS-741672、SSR-150106、JNJ-17166864及びMLN-1202(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0066】
2-24 CCR3アンタゴニスト
好ましいCCR3アンタゴニストの例として、GW766994、AZD 1744及びBMS-639623 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-25 CCR4アンタゴニスト
好ましいCCR4アンタゴニストの例として、KW-0761 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-26 CCR5アンタゴニスト
好ましいCCR5アンタゴニストの例として、マラビロック、ビクリビロック、ニフェビロック、INCB-15050、CCR5mAb004 、GSK-706769、PRO-140、及びSCH-532706(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-27 CCR9アンタゴニスト
好ましいCCR9アンタゴニストの例として、トラフィセット-E (CCX282) 及びMLN-3126(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0067】
2-28 CXCR1 又はCXCR2 アンタゴニスト
好ましいCXCR1 又はCXCR2 アンタゴニストの例として、SCH-527123及びSB-656933 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-29 CXCR4 アンタゴニスト
好ましいCXCR4 アンタゴニストの例として、CTCE-0214 、MSX-122、POL-2438、POL-6326、POL-3026、TG-0054 及びAMD3100 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-30 ニューロキニン (NK1又はNK2) アンタゴニスト
好ましいニューロキニン (NK1又はNK2) アンタゴニストの例として、サレデュタント、フィゴピタント、ネパデュタント、ロラピタント、LY-686017 、PRX-96026 そして必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0068】
2-31 スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター又はスフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼインヒビター
好ましいスフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター又はスフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼインヒビターの例として、c-6448、FTY720、LX-2931 、ソネプシズマブ、BAF-312 、ONO-4641及びR-3477(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-32 アデノシン受容体モジュレーター
好ましいアデノシン受容体モジュレーター(A2a アゴニストを含む)の例として、CGH-2466、CVT-6883、MRS-1754、UK-432097 及びL-971 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0069】
2-33 プリン作用受容体モジュレーター
好ましいプリン作用受容体モジュレーター(P2X7インヒビターを含む)の例として、AZD-9056(必要によりそのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-34 ブラジキニン受容体アンタゴニスト
好ましいブラジキニン受容体アンタゴニストの例として、イカチバント、AMG-379 及びMEN-16132 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-35 PPARガンマモジュレーター
好ましいPPARガンマモジュレーターの例として、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びSMP-028 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
好ましいRho キナーゼインヒビターの例として、ファスジル(必要によりそのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0070】
2-36 インターロイキン1-ベータ転化酵素
好ましいインターロイキン1-ベータ転化酵素(ICE) インヒビターの例として、プラルナカサン、VRT-18858 、RU-36384、VX-765及びVRT-43198 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-37 Toll-様受容体
好ましいToll-様受容体(TLR) モジュレーターの例として、レシキモド、PF-3512676 、AVE-0675、ヘプリサブ、IMO-2055、CpG-28、TAK-242 、SAR-21609 、RC-52743198 及び852A(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0071】
2-38 HMG-CoA 還元酵素インヒビター
好ましいHMG-CoA 還元酵素インヒビターの例として、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン及びアボルバスタチン(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-39 VLA4アンタゴニスト
好ましいVLA4アンタゴニストの例として、ナタリズマブ、バラテグラスト、TBC-4746、CDP-323 及びTL-1102 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-40 ICAM-1インヒビター
好ましいICAM-1インヒビターの例として、BIRT-2584 (必要によりそのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-41 SHIP アゴニスト
好ましいSHIPアゴニストの例としてAQX-MN100 及びMN-106 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0072】
2-42 メラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター
好ましいメラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター の例として、AP-1030 及びAP-214(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-43 エンドセリンアンタゴニスト
好ましいエンドセリンアンタゴニストの例として、アクテリオン-1、アムブリセンタン、シタキセンタン、TBC-3711、TBC-3214及びボセンタン(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0073】
2-44 ムコレギュレーター
好ましいムコレギュレーターの例として、アセチルシステイン、アムブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、フルオロベント、タルニフルメート、MSI-2216、INO-4995、BIO-11006 、VR-496及びフドステイン(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-45 気道の膨化に対する薬剤
気道の膨化に対する好ましい薬剤の例として、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン及びルレボ-デスオキシエフェドリン(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-46 咳に対する薬剤
咳に対する好ましい薬剤の例として、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン及びデキストラメトルファン(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0074】
2-47 CB2 アゴニスト
好ましいCB2 アゴニストの例として、GRC-10693 、HU-308、JWH-015 、JWH-133 、L-759,633 及びL-759,656 (必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-48 レチノイド
好ましいレチノイドの例として、アシトレチン(必要によりそのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-49 免疫抑制薬
好ましい免疫抑制薬の例として、ミコフェノレート、シクロスポリン、アザチオプリン、ペニシラミン及びレフルノミド(必要によりこれらのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
【0075】
2-50 マスト細胞安定剤
好ましいマスト細胞安定剤の例として、クロモグリケート(必要によりそのラセミ体形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物又は水和物であってもよい)が挙げられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩が好ましい。
2-51 5-HT4 アゴニスト
好ましい5-HT4 アゴニストの例として、テガセロッド、モサプリド、プルカロプリドが挙げられる。
2-52 炎症性腸疾患の治療における薬剤
好ましい全身性グルココルチコステロイドの例として、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン、チキソコルタール、トリアムシノロンが挙げられる。
2-53 スルホンアミド
好ましいスルホンアミドの例として、スルファサラジン、及びスルファピラジンが挙げられる。
2-54 アミノ-サリチレート
好ましいアミノ-サリチレートの例として、ベルサラジド、メサラジン、オルザラジン、及びスルファサラジンが挙げられる。
2-55 免疫抑制薬
経口投与される免疫抑制薬の例として、アザチオプリン、シクロスポリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、及びタクロリムスが挙げられる。
2-56 オピオイド受容体アゴニスト
ロペラミド及びジフェノキシレートが好ましい。
2-57 坑痙攣薬
メベベリン及びアルベリンが好ましい。
【0076】
特に好ましい更なる活性化合物はPDE4インヒビター 2-4 である。ロフルミラストが特に好ましい。
特に好ましい更なる活性化合物はLTD4アンタゴニスト 2-5 である。モンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカストが特に好ましい。
特に好ましい更なる活性化合物はヒスタミン受容体アンタゴニスト 2-11 である。アザラスチン、セチリジン、デスロラチジン、エバスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボセチリジン、ロラタジン及びオロパタジンが特に好ましい。
特に好ましい更なる活性化合物は5-LO インヒビター 2-17 である。ジロイトンが特に好ましい。
特に好ましい更なる活性化合物はCCR5アンタゴニスト 2-26 である。マラビロックが特に好ましい。
特に好ましい更なる活性化合物はCCR9アンタゴニスト 2-27 である。トラフィセットが特に好ましい。
特に好ましい更なる活性化合物はスルホンアミド2-53である。メサラジン及びスルファサラジンが特に好ましい。
【0077】
本発明の医薬組成物中で、CRTH2 アンタゴニストは互変異性体、光学異性体、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物から選ばれた形態で含まれてもよく、何となれば、このような形態が、個々の化合物に応じて、存在するからである。一種以上、好ましくは一種の、実質的に純粋な鏡像体の形態の化合物を含む医薬組成物が好ましい。
本発明の医薬組成物中で、一種より多いCRTH2 アンタゴニスト及び一種より多い更なる活性化合物が存在し得る。
本明細書の特に好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は本明細書に先に、又は後に挙げられる更なる活性化合物のいずれかと組み合わせてCRTH2 アンタゴニスト 1.136 を含む。1.136 とLTD4アンタゴニスト 2-5 、特にモンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカスト、特にモンテルカストナトリウム(これはモンテルカストのモノナトリウム塩である)との組み合わせが特に好ましい。
CRTH2 アンタゴニストの薬理学上許される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、マレイン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選ばれた塩を含む。化合物の幾つかは1当量より多い、例えば、2当量の酸を付加してもよい。
CRTH2 アンタゴニストの好ましい塩は塩基付加塩、特にメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、トリス (ヒドロキシメチル)アミノメタン、及びエチレンジアミンを含む、一級アミン; ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジ-sec-ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びベンザチンを含む、二級アミン; トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、及び1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンを含む、三級アミン; コリン、テトラメチルアンモニウム、及びテトラエチルアンモニウムを含む、四級アンモニウムからのアミン塩である。付加的なアミンについての総説につき、 “H及びbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, 及び Use” Stahl 及びWermuth, Wiley-VCH, 2002を参照のこと。
CRTH2 アンタゴニスト、特に1.136 とエチレンジアミン及びコリンとの塩基付加塩が特に好ましい。
【0078】
本発明の組成物中で、CRTH2 アンタゴニスト 1.136 及びモンテルカストナトリウムは2.5:1 〜40:1の質量比 (1.136 : モンテルカストナトリウム) で存在することが好ましい。本発明の組成物の個々の例において、CRTH2 アンタゴニスト 1.136 及びモンテルカストナトリウムは1:1; 1.5:1; 2:1; 2.5:1; 3:1; 3.5:1, 4:1; 4.5:1; 5:1; 5.5:1; 6:1; 6.5:1; 7:1; 7.5:1; 8:1; 8.5:1; 9:1; 9.5:1; 10:1; 10.5:1; 11:1; 11.5:1; 12:1; 12.5:1; 13:1; 13.5:1; 14:1; 14.5:1; 15:1; 15.5:1; 16:1; 16.5:1; 17:1; 17.5:1; 18:1; 18.5:1; 19:1; 19.5:1; 20:1; 20.5:1; 21:1; 21.5:1; 22:1; 22.5:1; 23:1; 23.5:1; 24:1; 24.5:1; 25:1; 25.5:1; 26:1; 26.5:1; 27:1; 27.5:1; 28:1; 28.5:1; 29:1; 29.5:1; 30:1; 30.5:1; 31:1; 31.5:1; 32:1; 32.5:1; 33:1; 33.5:1; 34:1; 34.5:1; 35:1; 35.5:1; 36:1; 36.5:1; 37:1; 37.5:1; 38:1; 38.5:1; 39:1; 39.5:1; 40:1 の質量比(1.136 : モンテルカストナトリウム) で存在することが好ましい。
本発明の別の実施態様において、CRTH2 アンタゴニスト 1.136 及びザフィルルカストは2.5:1 〜40:1の質量比 (1.136 : ザフィルルカスト) で存在することが好ましい。本発明の組成物の個々の例において、CRTH2 アンタゴニスト 1.136 及びザフィルルカストは1:1; 1.5:1; 2:1; 2.5:1; 3:1; 3.5:1, 4:1; 4.5:1; 5:1; 5.5:1; 6:1; 6.5:1; 7:1; 7.5:1; 8:1; 8.5:1; 9:1; 9.5:1; 10:1; 10.5:1; 11:1; 11.5:1; 12:1; 12.5:1; 13:1; 13.5:1; 14:1; 14.5:1; 15:1; 15.5:1; 16:1; 16.5:1; 17:1; 17.5:1; 18:1; 18.5:1; 19:1; 19.5:1; 20:1; 20.5:1; 21:1; 21.5:1; 22:1; 22.5:1; 23:1; 23.5:1; 24:1; 24.5:1; 25:1; 25.5:1; 26:1; 26.5:1; 27:1; 27.5:1; 28:1; 28.5:1; 29:1; 29.5:1; 30:1; 30.5:1; 31:1; 31.5:1; 32:1; 32.5:1; 33:1; 33.5:1; 34:1; 34.5:1; 35:1; 35.5:1; 36:1; 36.5:1; 37:1; 37.5:1; 38:1; 38.5:1; 39:1; 39.5:1; 40:1 の質量比(1.136 : ザフィルルカスト) で存在することが好ましい。
本発明の別の実施態様において、CRTH2 アンタゴニスト 1.136 及びプランルカストは2.5:1〜40:1の質量比 (1.136 : プランルカスト) で存在することが好ましい。本発明の組成物の個々の例において、CRTH2 アンタゴニスト 1.136 及びプランルカストは1:1; 1.5:1; 2:1; 2.5:1; 3:1; 3.5:1, 4:1; 4.5:1; 5:1; 5.5:1; 6:1; 6.5:1; 7:1; 7.5:1; 8:1; 8.5:1; 9:1; 9.5:1; 10:1; 10.5:1; 11:1; 11.5:1; 12:1; 12.5:1; 13:1; 13.5:1; 14:1; 14.5:1; 15:1; 15.5:1; 16:1; 16.5:1; 17:1; 17.5:1; 18:1; 18.5:1; 19:1; 19.5:1; 20:1; 20.5:1; 21:1; 21.5:1; 22:1; 22.5:1; 23:1; 23.5:1; 24:1; 24.5:1; 25:1; 25.5:1; 26:1; 26.5:1; 27:1; 27.5:1; 28:1; 28.5:1; 29:1; 29.5:1; 30:1; 30.5:1; 31:1; 31.5:1; 32:1; 32.5:1; 33:1; 33.5:1; 34:1; 34.5:1; 35:1; 35.5:1; 36:1; 36.5:1; 37:1; 37.5:1; 38:1; 38.5:1; 39:1; 39.5:1; 40:1の質量比(1.136 : プランルカスト) で存在することが好ましい。
【0079】
単位投薬形態
上記量のCRTH2 アンタゴニスト及び更なる活性化合物を含む本発明の医薬組成物は単位投薬形態として患者に適用される。本明細書の“単位投薬形態”は実際の製品を表し、これにより医薬組成物が患者に投与される。非限定例は錠剤、ロゼンジ、カプセル、吸入粉末カプセル、単位投薬バイアル、計量投薬吸入器(MDI) により提供される計量投薬量、注射バイアル及び当業者により普通に知られているその他のものである。
医薬組成物は1回の投与又は1回より多いサブ投与で単位投薬形態により患者に投与し得る。更に、CRTH2 アンタゴニスト及び更なる活性化合物は組み合わせ投与又は別々の投与で患者に適用し得る。本発明の単位投薬形態は組み合わせ投与で患者に投与されることが好ましく、この場合、CRTH2 アンタゴニスト及び更なる活性化合物が一緒に投与される。一実施態様において、本明細書で先に挙げられた毎日の用量が毎日3回 (t-d) 投与スキームで患者に投与され、別の実施態様では、本明細書で先に挙げられた毎日の用量が毎日2回 (b-i-d)投与スキームで患者に投与され、また別の実施態様では、本明細書で先に挙げられた毎日の用量が毎日1回 (q-d) 投与スキームで患者に投与される。
【0080】
本発明の医薬組成物において、CRTH2 アンタゴニストの毎日の用量は1 mgから1000 mgまで、好ましくは5 mgから800 mgまで、好ましくは10 mg から700 mgまで、好ましくは15 mg から600 mgまで、好ましくは20 mg から500 mgまで、好ましくは25 mg から400 mgまでの範囲である。
本発明の医薬組成物において、更なる活性化合物の毎日の用量は1 mgから1000 mgまで、好ましくは2 mgから800 mgまで、好ましくは3 mgから500 mgまで、好ましくは4 mgから300 mgまで、好ましくは5 mgから200 mgまで、好ましくは6 mgから150 mgまでの範囲である。
好ましいLTD4アンタゴニスト 2-5 につき、毎日の用量は7 mgから100 mgまで、好ましくは8 mgから50 mg まで、好ましくは9 mgから20 mg まで、好ましくは9 mgから15 mg まで、好ましくは9 mgから12mgまでの範囲である。
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は一種以上のLDT4アンタゴニスト2-5と組み合わせてCRTH2 アンタゴニスト 1.136 を含み、この場合、1.136 が25mgから400 mgまでの毎日の用量で組成物中に存在し、一種以上のLDT4 アンタゴニスト 2-5 が8 mgから50mgまで、好ましくは9 mgから20mgまでの合計の毎日の用量で組成物に存在する。本発明の特に好ましい実施態様において、CRTH2 アンタゴニスト 1.136が25mから400 mgまでの毎日の用量で存在し、LTD4アンタゴニストモンテルカスト (モンテルカストナトリウムとして) が9 mgから12mgまで、好ましくは10mgの毎日の用量で存在する。
【0081】
本明細書にリストされたデータに基づいて、下記の量の1.136 及びモンテルカストナトリウム (MLS)を含む単位投薬形態が本発明により明らかに含まれる:
10 mg 1.136 及び1 mg MLS; 10 mg 1.136 及び2 mg MLS; 10 mg 1.136 及び3 mg MLS; 10 mg 1.136 及び4 mg MLS; 10 mg 1.136 及び5 mg MLS; 10 mg 1.136 及び6 mg MLS; 10 mg 1.136 及び7 mg MLS; 10 mg 1.136 及び8 mg MLS; 10 mg 1.136及び9 mg MLS; 10 mg 1.136 及び10 mg MLS; 10 mg 1.136 及び11 mg MLS; 10 mg 1.136 及び12 mg MLS; 10 mg 1.136 及び13 mg MLS; 10 mg 1.136 及び14 mg MLS; 10 mg 1.136 及び15 mg MLS; 10 mg 1.136 及び16 mg MLS; 10 mg 1.136 及び17 mg MLS; 10 mg 1.136 及び18 mg MLS; 10 mg 1.136 及び19 mg MLS; 10 mg 1.136 及び20 mg MLS;
15 mg 1.136 及び1 mg MLS; 15 mg 1.136 及び2 mg MLS; 15 mg 1.136 及び3 mg MLS; 15 mg 1.136 及び4 mg MLS; 15 mg 1.136 及び5 mg MLS; 15 mg 1.136 及び6 mg MLS; 15 mg 1.136 及び7 mg MLS; 15 mg 1.136 及び8 mg MLS; 15 mg 1.136 及び9 mg MLS; 15 mg 1.136 及び10 mg MLS; 15 mg 1.136 及び11 mg MLS; 15 mg 1.136 及び12 mg MLS; 15 mg 1.136 及び13 mg MLS; 15 mg 1.136 及び14 mg MLS; 15 mg 1.136 及び15 mg MLS; 15 mg 1.136 及び16 mg MLS; 15 mg 1.136 及び17 mg MLS; 15 mg 1.136 及び18 mg MLS; 15 mg 1.136 及び19 mg MLS; 15 mg 1.136 及び20 mg MLS;
20 mg 1.136 及び1 mg MLS; 20 mg 1.136 及び2 mg MLS; 20 mg 1.136 及び3 mg MLS; 20 mg 1.136 及び4 mg MLS; 20 mg 1.136 及び5 mg MLS; 20 mg 1.136 及び6 mg MLS; 20 mg 1.136 及び7 mg MLS; 20 mg 1.136 及び8 mg MLS; 20 mg 1.136 及び9 mg MLS; 20 mg 1.136 及び10 mg MLS; 20 mg 1.136 及び11 mg MLS; 20 mg 1.136 及び12 mg MLS; 20 mg 1.136 及び13 mg MLS; 20 mg 1.136 及び14 mg MLS; 20 mg 1.136 及び15 mg MLS; 20 mg 1.136 及び16 mg MLS; 20 mg 1.136 及び17 mg MLS; 20 mg 1.136 及び18 mg MLS; 20 mg 1.136 及び19 mg MLS; 20 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0082】
25 mg 1.136 及び1 mg MLS; 25 mg 1.136 及び2 mg MLS; 25 mg 1.136 及び3 mg MLS; 25 mg 1.136 及び4 mg MLS; 25 mg 1.136 及び5 mg MLS; 25 mg 1.136 及び6 mg MLS; 25 mg 1.136 及び7 mg MLS; 25 mg 1.136 及び8 mg MLS; 25 mg 1.136 及び9 mg MLS; 25 mg 1.136 及び10 mg MLS; 25 mg 1.136 及び11 mg MLS; 25 mg 1.136 及び12 mg MLS; 25 mg 1.136 及び13 mg MLS; 25 mg 1.136 及び14 mg MLS; 25 mg 1.136 及び15 mg MLS; 25 mg 1.136 及び16 mg MLS; 25 mg 1.136 及び17 mg MLS; 25 mg 1.136 及び18 mg MLS; 25 mg 1.136 及び19 mg MLS; 25 mg 1.136 及び20 mg MLS;
30 mg 1.136 及び1 mg MLS; 30 mg 1.136 及び2 mg MLS; 30 mg 1.136 及び3 mg MLS; 30 mg 1.136 及び4 mg MLS; 30 mg 1.136 及び5 mg MLS; 30 mg 1.136 及び6 mg MLS; 30 mg 1.136 及び7 mg MLS; 30 mg 1.136 及び8 mg MLS; 30 mg 1.136 及び9 mg MLS; 30 mg 1.136 及び10 mg MLS; 30 mg 1.136 及び11 mg MLS; 30 mg 1.136 及び12 mg MLS; 30 mg 1.136 及び13 mg MLS; 30 mg 1.136 及び14 mg MLS; 30 mg 1.136 及び15 mg MLS; 30 mg 1.136 及び16 mg MLS; 30 mg 1.136 及び17 mg MLS; 30 mg 1.136 及び18 mg MLS; 30 mg 1.136 及び19 mg MLS; 30 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0083】
35 mg 1.136 及び1 mg MLS; 35 mg 1.136 及び2 mg MLS; 35 mg 1.136 及び3 mg MLS; 35 mg 1.136 及び4 mg MLS; 35 mg 1.136 及び5 mg MLS; 35 mg 1.136 及び6 mg MLS; 35 mg 1.136 及び7 mg MLS; 35 mg 1.136 及び8 mg MLS; 35 mg 1.136 及び9 mg MLS; 35 mg 1.136 及び10 mg MLS; 35 mg 1.136 及び11 mg MLS; 35 mg 1.136 及び12 mg MLS; 35 mg 1.136 及び13 mg MLS; 35 mg 1.136 及び14 mg MLS; 35 mg 1.136 及び15 mg MLS; 35 mg 1.136 及び16 mg MLS; 35 mg 1.136 及び17 mg MLS; 35 mg 1.136 及び18 mg MLS; 35 mg 1.136 及び19 mg MLS; 35 mg 1.136 及び20 mg MLS;
40 mg 1.136 及び1 mg MLS; 40 mg 1.136 及び2 mg MLS; 40 mg 1.136 及び3 mg MLS; 40 mg 1.136 及び4 mg MLS; 40 mg 1.136 及び5 mg MLS; 40 mg 1.136 及び6 mg MLS; 40 mg 1.136 及び7 mg MLS; 40 mg 1.136 及び8 mg MLS; 40 mg 1.136 及び9 mg MLS; 40 mg 1.136 及び10 mg MLS; 40 mg 1.136 及び11 mg MLS; 40 mg 1.136 及び12 mg MLS; 40 mg 1.136 及び13 mg MLS; 40 mg 1.136 及び14 mg MLS; 40 mg 1.136 及び15 mg MLS; 40 mg 1.136 及び16 mg MLS; 40 mg 1.136 及び17 mg MLS; 40 mg 1.136 及び18 mg MLS; 40 mg 1.136 及び19 mg MLS; 40 mg 1.136 及び20 mg MLS;
45 mg 1.136 及び1 mg MLS; 45 mg 1.136 及び2 mg MLS; 45 mg 1.136 及び3 mg MLS; 45 mg 1.136 及び4 mg MLS; 45 mg 1.136 及び5 mg MLS; 45 mg 1.136 及び6 mg MLS; 45 mg 1.136 及び7 mg MLS; 45 mg 1.136 及び8 mg MLS; 45 mg 1.136 及び9 mg MLS; 45 mg 1.136 及び10 mg MLS; 45 mg 1.136 及び11 mg MLS; 45 mg 1.136 及び12 mg MLS; 45 mg 1.136 及び13 mg MLS; 45 mg 1.136 及び14 mg MLS; 45 mg 1.136 及び15 mg MLS; 45 mg 1.136 及び16 mg MLS; 45 mg 1.136 及び17 mg MLS; 45 mg 1.136 及び18 mg MLS; 45 mg 1.136 及び19 mg MLS; 45 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0084】
50 mg 1.136 及び1 mg MLS; 50 mg 1.136 及び2 mg MLS; 50 mg 1.136 及び3 mg MLS; 50 mg 1.136 及び4 mg MLS; 50 mg 1.136 及び5 mg MLS; 50 mg 1.136 及び6 mg MLS; 50 mg 1.136 及び7 mg MLS; 50 mg 1.136 及び8 mg MLS; 50 mg 1.136 及び9 mg MLS; 50 mg 1.136 及び10 mg MLS; 50 mg 1.136 及び11 mg MLS; 50 mg 1.136 及び12 mg MLS; 50 mg 1.136 及び13 mg MLS; 50 mg 1.136 及び14 mg MLS; 50 mg 1.136 及び15 mg MLS; 50 mg 1.136 及び16 mg MLS; 50 mg 1.136 及び17 mg MLS; 50 mg 1.136 及び18 mg MLS; 50 mg 1.136 及び19 mg MLS; 50 mg 1.136 及び20 mg MLS;
55 mg 1.136 及び1 mg MLS; 55 mg 1.136 及び2 mg MLS; 55 mg 1.136 及び3 mg MLS; 55 mg 1.136 及び4 mg MLS; 55 mg 1.136 及び5 mg MLS; 55 mg 1.136 及び6 mg MLS; 55 mg 1.136 及び7 mg MLS; 55 mg 1.136 及び8 mg MLS; 55 mg 1.136 及び9 mg MLS; 55 mg 1.136 及び10 mg MLS; 55 mg 1.136 及び11 mg MLS; 55 mg 1.136 及び12 mg MLS; 55 mg 1.136 及び13 mg MLS; 55 mg 1.136 及び14 mg MLS; 55 mg 1.136 及び15 mg MLS; 55 mg 1.136 及び16 mg MLS; 55 mg 1.136 及び17 mg MLS; 55 mg 1.136 及び18 mg MLS; 55 mg 1.136 及び19 mg MLS; 55 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0085】
60 mg 1.136 及び1 mg MLS; 60 mg 1.136 及び2 mg MLS; 60 mg 1.136 及び3 mg MLS; 60 mg 1.136 及び4 mg MLS; 60 mg 1.136 及び5 mg MLS; 60 mg 1.136 及び6 mg MLS; 60 mg 1.136 及び7 mg MLS; 60 mg 1.136 及び8 mg MLS; 60 mg 1.136 及び9 mg MLS; 60 mg 1.136 及び10 mg MLS; 60 mg 1.136 及び11 mg MLS; 60 mg 1.136 及び12 mg MLS; 60 mg 1.136 及び13 mg MLS; 60 mg 1.136 及び14 mg MLS; 60 mg 1.136 及び15 mg MLS; 60 mg 1.136 及び16 mg MLS; 60 mg 1.136 及び17 mg MLS; 60 mg 1.136 及び18 mg MLS; 60 mg 1.136 及び19 mg MLS; 60 mg 1.136 及び20 mg MLS;
65 mg 1.136 及び1 mg MLS; 65 mg 1.136 及び2 mg MLS; 65 mg 1.136 及び3 mg MLS; 65 mg 1.136 及び4 mg MLS; 65 mg 1.136 及び5 mg MLS; 65 mg 1.136 及び6 mg MLS; 65 mg 1.136 及び7 mg MLS; 65 mg 1.136 及び8 mg MLS; 65 mg 1.136 及び9 mg MLS; 65 mg 1.136 及び10 mg MLS; 65 mg 1.136 及び11 mg MLS; 65 mg 1.136 及び12 mg MLS; 65 mg 1.136 及び13 mg MLS; 65 mg 1.136 及び14 mg MLS; 65 mg 1.136 及び15 mg MLS; 65 mg 1.136 及び16 mg MLS; 65 mg 1.136 及び17 mg MLS; 65 mg 1.136 及び18 mg MLS; 65 mg 1.136 及び19 mg MLS; 65 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0086】
70 mg 1.136 及び1 mg MLS; 70 mg 1.136 及び2 mg MLS; 70 mg 1.136 及び3 mg MLS; 70 mg 1.136 及び4 mg MLS; 70 mg 1.136 及び5 mg MLS; 70 mg 1.136 及び6 mg MLS; 70 mg 1.136 及び7 mg MLS; 70 mg 1.136 及び8 mg MLS; 70 mg 1.136 及び9 mg MLS; 70 mg 1.136 及び10 mg MLS; 70 mg 1.136 及び11 mg MLS; 70 mg 1.136 及び12 mg MLS; 70 mg 1.136 及び13 mg MLS; 70 mg 1.136 及び14 mg MLS; 70 mg 1.136 及び15 mg MLS; 70 mg 1.136 及び16 mg MLS; 70 mg 1.136 及び17 mg MLS; 70 mg 1.136 及び18 mg MLS; 70 mg 1.136 及び19 mg MLS; 70 mg 1.136 及び20 mg MLS;
75 mg 1.136 及び1 mg MLS; 75 mg 1.136 及び2 mg MLS; 75 mg 1.136 及び3 mg MLS; 75 mg 1.136 及び4 mg MLS; 75 mg 1.136 及び5 mg MLS; 75 mg 1.136 及び6 mg MLS; 75 mg 1.136 及び7 mg MLS; 75 mg 1.136 及び8 mg MLS; 75 mg 1.136 及び9 mg MLS; 75 mg 1.136 及び10 mg MLS; 75 mg 1.136 及び11 mg MLS; 75 mg 1.136 及び12 mg MLS; 75 mg 1.136 及び13 mg MLS; 75 mg 1.136 及び14 mg MLS; 75 mg 1.136 及び15 mg MLS; 75 mg 1.136 及び16 mg MLS; 75 mg 1.136 及び17 mg MLS; 75 mg 1.136 及び18 mg MLS; 75 mg 1.136 及び19 mg MLS; 75 mg 1.136 及び20 mg MLS;
80 mg 1.136 及び1 mg MLS; 80 mg 1.136 及び2 mg MLS; 80 mg 1.136 及び3 mg MLS; 80 mg 1.136 及び4 mg MLS; 80 mg 1.136 及び5 mg MLS; 80 mg 1.136 及び6 mg MLS; 80 mg 1.136 及び7 mg MLS; 80 mg 1.136 及び8 mg MLS; 80 mg 1.136 及び9 mg MLS; 80 mg 1.136 及び10 mg MLS; 80 mg 1.136 及び11 mg MLS; 80 mg 1.136 及び12 mg MLS; 80 mg 1.136 及び13 mg MLS; 80 mg 1.136 及び14 mg MLS; 80 mg 1.136 及び15 mg MLS; 80 mg 1.136 及び16 mg MLS; 80 mg 1.136 及び17 mg MLS; 80 mg 1.136 及び18 mg MLS; 80 mg 1.136 及び19 mg MLS; 80 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0087】
85 mg 1.136 及び1 mg MLS; 85 mg 1.136 及び2 mg MLS; 85 mg 1.136 及び3 mg MLS; 85 mg 1.136 及び4 mg MLS; 85 mg 1.136 及び5 mg MLS; 85 mg 1.136 及び6 mg MLS; 85 mg 1.136 及び7 mg MLS; 85 mg 1.136 及び8 mg MLS; 85 mg 1.136 及び9 mg MLS; 85 mg 1.136 及び10 mg MLS; 85 mg 1.136 及び11 mg MLS; 85 mg 1.136 及び12 mg MLS; 85 mg 1.136 及び13 mg MLS; 85 mg 1.136 及び14 mg MLS; 85 mg 1.136 及び15 mg MLS; 85 mg 1.136 及び16 mg MLS; 85 mg 1.136 及び17 mg MLS; 85 mg 1.136 及び18 mg MLS; 85 mg 1.136 及び19 mg MLS; 85 mg 1.136 及び20 mg MLS;
90 mg 1.136 及び1 mg MLS; 90 mg 1.136 及び2 mg MLS; 90 mg 1.136 及び3 mg MLS; 90 mg 1.136 及び4 mg MLS; 90 mg 1.136 及び5 mg MLS; 90 mg 1.136 及び6 mg MLS; 90 mg 1.136 及び7 mg MLS; 90 mg 1.136 及び8 mg MLS; 90 mg 1.136 及び9 mg MLS; 90 mg 1.136 及び10 mg MLS; 90 mg 1.136 及び11 mg MLS; 90 mg 1.136 及び12 mg MLS; 90 mg 1.136 及び13 mg MLS; 90 mg 1.136 及び14 mg MLS; 90 mg 1.136 及び15 mg MLS; 90 mg 1.136 及び16 mg MLS; 90 mg 1.136 及び17 mg MLS; 90 mg 1.136 及び18 mg MLS; 90 mg 1.136 及び19 mg MLS; 90 mg 1.136 及び20 mg MLS;
95 mg 1.136 及び1 mg MLS; 95 mg 1.136 及び2 mg MLS; 95 mg 1.136 及び3 mg MLS; 95 mg 1.136 及び4 mg MLS; 95 mg 1.136 及び5 mg MLS; 95 mg 1.136 及び6 mg MLS; 95 mg 1.136 及び7 mg MLS; 95 mg 1.136 及び8 mg MLS; 95 mg 1.136 及び9 mg MLS; 95 mg 1.136 及び10 mg MLS; 95 mg 1.136 及び11 mg MLS; 95 mg 1.136 及び12 mg MLS; 95 mg 1.136 及び13 mg MLS; 95 mg 1.136 及び14 mg MLS; 95 mg 1.136 及び15 mg MLS; 95 mg 1.136 及び16 mg MLS; 95 mg 1.136 及び17 mg MLS; 95 mg 1.136 及び18 mg MLS; 95 mg 1.136 及び19 mg MLS; 95 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0088】
100 mg 1.136 及び1 mg MLS; 100 mg 1.136 及び2 mg MLS; 100 mg 1.136 及び3 mg MLS; 100 mg 1.136 及び4 mg MLS; 100 mg 1.136 及び5 mg MLS; 100 mg 1.136 及び6 mg MLS; 100 mg 1.136 及び7 mg MLS; 100 mg 1.136 及び8 mg MLS; 100 mg 1.136 及び9 mg MLS; 100 mg 1.136 及び10 mg MLS; 100 mg 1.136 及び11 mg MLS; 100 mg 1.136 及び12 mg MLS; 100 mg 1.136 及び13 mg MLS; 100 mg 1.136 及び14 mg MLS; 100 mg 1.136 及び15 mg MLS; 100 mg 1.136 及び16 mg MLS; 100 mg 1.136 及び17 mg MLS; 100 mg 1.136 及び18 mg MLS; 100 mg 1.136 及び19 mg MLS; 100 mg 1.136 及び20 mg MLS;
105 mg 1.136 及び1 mg MLS; 105 mg 1.136 及び2 mg MLS; 105 mg 1.136 及び3 mg MLS; 105 mg 1.136 及び4 mg MLS; 105 mg 1.136 及び5 mg MLS; 105 mg 1.136 及び6 mg MLS; 105 mg 1.136 及び7 mg MLS; 105 mg 1.136 及び8 mg MLS; 105 mg 1.136 及び9 mg MLS; 105 mg 1.136 及び10 mg MLS; 105 mg 1.136 及び11 mg MLS; 105 mg 1.136 及び12 mg MLS; 105 mg 1.136 及び13 mg MLS; 105 mg 1.136 及び14 mg MLS; 105 mg 1.136 及び15 mg MLS; 105 mg 1.136 及び16 mg MLS; 105 mg 1.136 及び17 mg MLS; 105 mg 1.136 及び18 mg MLS; 105 mg 1.136 及び19 mg MLS; 105 mg 1.136 及び20 mg MLS;
110 mg 1.136 及び1 mg MLS; 110 mg 1.136 及び2 mg MLS; 110 mg 1.136 及び3 mg MLS; 110 mg 1.136 及び4 mg MLS; 110 mg 1.136 及び5 mg MLS; 110 mg 1.136 及び6 mg MLS; 110 mg 1.136 及び7 mg MLS; 110 mg 1.136 及び8 mg MLS; 110 mg 1.136 及び9 mg MLS; 110 mg 1.136 及び10 mg MLS; 110 mg 1.136 及び11 mg MLS; 110 mg 1.136 及び12 mg MLS; 110 mg 1.136 及び13 mg MLS; 110 mg 1.136 及び14 mg MLS; 110 mg 1.136 及び15 mg MLS; 110 mg 1.136 及び16 mg MLS; 110 mg 1.136 及び17 mg MLS; 110 mg 1.136 及び18 mg MLS; 110 mg 1.136 及び19 mg MLS; 110 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0089】
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120 mg 1.136 及び1 mg MLS; 120 mg 1.136 及び2 mg MLS; 120 mg 1.136 及び3 mg MLS; 120 mg 1.136 及び4 mg MLS; 120 mg 1.136 及び5 mg MLS; 120 mg 1.136 及び6 mg MLS; 120 mg 1.136 及び7 mg MLS; 120 mg 1.136 及び8 mg MLS; 120 mg 1.136 及び9 mg MLS; 120 mg 1.136 及び10 mg MLS; 120 mg 1.136 及び11 mg MLS; 120 mg 1.136 及び12 mg MLS; 120 mg 1.136 及び13 mg MLS; 120 mg 1.136 及び14 mg MLS; 120 mg 1.136 及び15 mg MLS; 120 mg 1.136 及び16 mg MLS; 120 mg 1.136 及び17 mg MLS; 120 mg 1.136 及び18 mg MLS; 120 mg 1.136 及び19 mg MLS; 120 mg 1.136 及び20 mg MLS;
125 mg 1.136 及び1 mg MLS; 125 mg 1.136 及び2 mg MLS; 125 mg 1.136 及び3 mg MLS; 125 mg 1.136 及び4 mg MLS; 125 mg 1.136 及び5 mg MLS; 125 mg 1.136 及び6 mg MLS; 125 mg 1.136 及び7 mg MLS; 125 mg 1.136 及び8 mg MLS; 125 mg 1.136 及び9 mg MLS; 125 mg 1.136 及び10 mg MLS; 125 mg 1.136 及び11 mg MLS; 125 mg 1.136 及び12 mg MLS; 125 mg 1.136 及び13 mg MLS; 125 mg 1.136 及び14 mg MLS; 125 mg 1.136 及び15 mg MLS; 125 mg 1.136 及び16 mg MLS; 125 mg 1.136 及び17 mg MLS; 125 mg 1.136 及び18 mg MLS; 125 mg 1.136 及び19 mg MLS; 125 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0090】
130 mg 1.136 及び1 mg MLS; 130 mg 1.136 及び2 mg MLS; 130 mg 1.136 及び3 mg MLS; 130 mg 1.136 及び4 mg MLS; 130 mg 1.136 及び5 mg MLS; 130 mg 1.136 及び6 mg MLS; 130 mg 1.136 及び7 mg MLS; 130 mg 1.136 及び8 mg MLS; 130 mg 1.136 及び9 mg MLS; 130 mg 1.136 及び10 mg MLS; 130 mg 1.136 及び11 mg MLS; 130 mg 1.136 及び12 mg MLS; 130 mg 1.136 及び13 mg MLS; 130 mg 1.136 及び14 mg MLS; 130 mg 1.136 及び15 mg MLS; 130 mg 1.136 及び16 mg MLS; 130 mg 1.136 及び17 mg MLS; 130 mg 1.136 及び18 mg MLS; 130 mg 1.136 及び19 mg MLS; 130 mg 1.136 及び20 mg MLS;
135 mg 1.136 及び1 mg MLS; 135 mg 1.136 及び2 mg MLS; 135 mg 1.136 及び3 mg MLS; 135 mg 1.136 及び4 mg MLS; 135 mg 1.136 及び5 mg MLS; 135 mg 1.136 及び6 mg MLS; 135 mg 1.136 及び7 mg MLS; 135 mg 1.136 及び8 mg MLS; 135 mg 1.136 及び9 mg MLS; 135 mg 1.136 及び10 mg MLS; 135 mg 1.136 及び11 mg MLS; 135 mg 1.136 及び12 mg MLS; 135 mg 1.136 及び13 mg MLS; 135 mg 1.136 及び14 mg MLS; 135 mg 1.136 及び15 mg MLS; 135 mg 1.136 及び16 mg MLS; 135 mg 1.136 及び17 mg MLS; 135 mg 1.136 及び18 mg MLS; 135 mg 1.136 及び19 mg MLS; 135 mg 1.136 及び20 mg MLS;
140 mg 1.136 及び1 mg MLS; 140 mg 1.136 及び2 mg MLS; 140 mg 1.136 及び3 mg MLS; 140 mg 1.136 及び4 mg MLS; 140 mg 1.136 及び5 mg MLS; 140 mg 1.136 及び6 mg MLS; 140 mg 1.136 及び7 mg MLS; 140 mg 1.136 及び8 mg MLS; 140 mg 1.136 及び9 mg MLS; 140 mg 1.136 及び10 mg MLS; 140 mg 1.136 及び11 mg MLS; 140 mg 1.136 及び12 mg MLS; 140 mg 1.136 及び13 mg MLS; 140 mg 1.136 及び14 mg MLS; 140 mg 1.136 及び15 mg MLS; 140 mg 1.136 及び16 mg MLS; 140 mg 1.136 及び17 mg MLS; 140 mg 1.136 及び18 mg MLS; 140 mg 1.136 及び19 mg MLS; 140 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0091】
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150 mg 1.136 及び1 mg MLS; 150 mg 1.136 及び2 mg MLS; 150 mg 1.136 及び3 mg MLS; 150 mg 1.136 及び4 mg MLS; 150 mg 1.136 及び5 mg MLS; 150 mg 1.136 及び6 mg MLS; 150 mg 1.136 及び7 mg MLS; 150 mg 1.136 及び8 mg MLS; 150 mg 1.136 及び9 mg MLS; 150 mg 1.136 及び10 mg MLS; 150 mg 1.136 及び11 mg MLS; 150 mg 1.136 及び12 mg MLS; 150 mg 1.136 及び13 mg MLS; 150 mg 1.136 及び14 mg MLS; 150 mg 1.136 及び15 mg MLS; 150 mg 1.136 及び16 mg MLS; 150 mg 1.136 及び17 mg MLS; 150 mg 1.136 及び18 mg MLS; 150 mg 1.136 及び19 mg MLS; 150 mg 1.136 及び20 mg MLS;
155 mg 1.136 及び1 mg MLS; 155 mg 1.136 及び2 mg MLS; 155 mg 1.136 及び3 mg MLS; 155 mg 1.136 及び4 mg MLS; 155 mg 1.136 及び5 mg MLS; 155 mg 1.136 及び6 mg MLS; 155 mg 1.136 及び7 mg MLS; 155 mg 1.136 及び8 mg MLS; 155 mg 1.136 及び9 mg MLS; 155 mg 1.136 及び10 mg MLS; 155 mg 1.136 及び11 mg MLS; 155 mg 1.136 及び12 mg MLS; 155 mg 1.136 及び13 mg MLS; 155 mg 1.136 及び14 mg MLS; 155 mg 1.136 及び15 mg MLS; 155 mg 1.136 及び16 mg MLS; 155 mg 1.136 及び17 mg MLS; 155 mg 1.136 及び18 mg MLS; 155 mg 1.136 及び19 mg MLS; 155 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0092】
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170 mg 1.136 及び1 mg MLS; 170 mg 1.136 及び2 mg MLS; 170 mg 1.136 及び3 mg MLS; 170 mg 1.136 及び4 mg MLS; 170 mg 1.136 及び5 mg MLS; 170 mg 1.136 及び6 mg MLS; 170 mg 1.136 及び7 mg MLS; 170 mg 1.136 及び8 mg MLS; 170 mg 1.136 及び9 mg MLS; 170 mg 1.136 及び10 mg MLS; 170 mg 1.136 及び11 mg MLS; 170 mg 1.136 及び12 mg MLS; 170 mg 1.136 及び13 mg MLS; 170 mg 1.136 及び14 mg MLS; 170 mg 1.136 及び15 mg MLS; 170 mg 1.136 及び16 mg MLS; 170 mg 1.136 及び17 mg MLS; 170 mg 1.136 及び18 mg MLS; 170 mg 1.136 及び19 mg MLS; 170 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0093】
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185 mg 1.136 及び1 mg MLS; 185 mg 1.136 及び2 mg MLS; 185 mg 1.136 及び3 mg MLS; 185 mg 1.136 及び4 mg MLS; 185 mg 1.136 及び5 mg MLS; 185 mg 1.136 及び6 mg MLS; 185 mg 1.136 及び7 mg MLS; 185 mg 1.136 及び8 mg MLS; 185 mg 1.136 及び9 mg MLS; 185 mg 1.136 及び10 mg MLS; 185 mg 1.136 及び11 mg MLS; 185 mg 1.136 及び12 mg MLS; 185 mg 1.136 及び13 mg MLS; 185 mg 1.136 及び14 mg MLS; 185 mg 1.136 及び15 mg MLS; 185 mg 1.136 及び16 mg MLS; 185 mg 1.136 及び17 mg MLS; 185 mg 1.136 及び18 mg MLS; 185 mg 1.136 及び19 mg MLS; 185 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0094】
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195 mg 1.136 及び1 mg MLS; 195 mg 1.136 及び2 mg MLS; 195 mg 1.136 及び3 mg MLS; 195 mg 1.136 及び4 mg MLS; 195 mg 1.136 及び5 mg MLS; 195 mg 1.136 及び6 mg MLS; 195 mg 1.136 及び7 mg MLS; 195 mg 1.136 及び8 mg MLS; 195 mg 1.136 及び9 mg MLS; 195 mg 1.136 及び10 mg MLS; 195 mg 1.136 及び11 mg MLS; 195 mg 1.136 及び12 mg MLS; 195 mg 1.136 及び13 mg MLS; 195 mg 1.136 及び14 mg MLS; 195 mg 1.136 及び15 mg MLS; 195 mg 1.136 及び16 mg MLS; 195 mg 1.136 及び17 mg MLS; 195 mg 1.136 及び18 mg MLS; 195 mg 1.136 及び19 mg MLS; 195 mg 1.136 及び20 mg MLS;
200 mg 1.136 及び1 mg MLS; 200 mg 1.136 及び2 mg MLS; 200 mg 1.136 及び3 mg MLS; 200 mg 1.136 及び4 mg MLS; 200 mg 1.136 及び5 mg MLS; 200 mg 1.136 及び6 mg MLS; 200 mg 1.136 及び7 mg MLS; 200 mg 1.136 及び8 mg MLS; 200 mg 1.136 及び9 mg MLS; 200 mg 1.136 及び10 mg MLS; 200 mg 1.136 及び11 mg MLS; 200 mg 1.136 及び12 mg MLS; 200 mg 1.136 及び13 mg MLS; 200 mg 1.136 及び14 mg MLS; 200 mg 1.136 及び15 mg MLS; 200 mg 1.136 及び16 mg MLS; 200 mg 1.136 及び17 mg MLS; 200 mg 1.136 及び18 mg MLS; 200 mg 1.136 及び19 mg MLS; 200 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0095】
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210 mg 1.136 及び1 mg MLS; 210 mg 1.136 及び2 mg MLS; 210 mg 1.136 及び3 mg MLS; 210 mg 1.136 及び4 mg MLS; 210 mg 1.136 及び5 mg MLS; 210 mg 1.136 及び6 mg MLS; 210 mg 1.136 及び7 mg MLS; 210 mg 1.136 及び8 mg MLS; 210 mg 1.136 及び9 mg MLS; 210 mg 1.136 及び10 mg MLS; 210 mg 1.136 及び11 mg MLS; 210 mg 1.136 及び12 mg MLS; 210 mg 1.136 及び13 mg MLS; 210 mg 1.136 及び14 mg MLS; 210 mg 1.136 及び15 mg MLS; 210 mg 1.136 及び16 mg MLS; 210 mg 1.136 及び17 mg MLS; 210 mg 1.136 及び18 mg MLS; 210 mg 1.136 及び19 mg MLS; 210 mg 1.136 及び20 mg MLS;
215 mg 1.136 及び1 mg MLS; 215 mg 1.136 及び2 mg MLS; 215 mg 1.136 及び3 mg MLS; 215 mg 1.136 及び4 mg MLS; 215 mg 1.136 及び5 mg MLS; 215 mg 1.136 及び6 mg MLS; 215 mg 1.136 及び7 mg MLS; 215 mg 1.136 及び8 mg MLS; 215 mg 1.136 及び9 mg MLS; 215 mg 1.136 及び10 mg MLS; 215 mg 1.136 及び11 mg MLS; 215 mg 1.136 及び12 mg MLS; 215 mg 1.136 及び13 mg MLS; 215 mg 1.136 及び14 mg MLS; 215 mg 1.136 及び15 mg MLS; 215 mg 1.136 及び16 mg MLS; 215 mg 1.136 及び17 mg MLS; 215 mg 1.136 及び18 mg MLS; 215 mg 1.136 及び19 mg MLS; 215 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0096】
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【0097】
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245 mg 1.136 及び1 mg MLS; 245 mg 1.136 及び2 mg MLS; 245 mg 1.136 及び3 mg MLS; 245 mg 1.136 及び4 mg MLS; 245 mg 1.136 及び5 mg MLS; 245 mg 1.136 及び6 mg MLS; 245 mg 1.136 及び7 mg MLS; 245 mg 1.136 及び8 mg MLS; 245 mg 1.136 及び9 mg MLS; 245 mg 1.136 及び10 mg MLS; 245 mg 1.136 及び11 mg MLS; 245 mg 1.136 及び12 mg MLS; 245 mg 1.136 及び13 mg MLS; 245 mg 1.136 及び14 mg MLS; 245 mg 1.136 及び15 mg MLS; 245 mg 1.136 及び16 mg MLS; 245 mg 1.136 及び17 mg MLS; 245 mg 1.136 及び18 mg MLS; 245 mg 1.136 及び19 mg MLS; 245 mg 1.136 及び20 mg MLS;
【0098】
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【0100】
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【0101】
295 mg 1.136 及び1 mg MLS; 295 mg 1.136 及び2 mg MLS; 295 mg 1.136 及び3 mg MLS; 295 mg 1.136 及び4 mg MLS; 295 mg 1.136 及び5 mg MLS; 295 mg 1.136 及び6 mg MLS; 295 mg 1.136 及び7 mg MLS; 295 mg 1.136 及び8 mg MLS; 295 mg 1.136 及び9 mg MLS; 295 mg 1.136 及び10 mg MLS; 295 mg 1.136 及び11 mg MLS; 295 mg 1.136 及び12 mg MLS; 295 mg 1.136 及び13 mg MLS; 295 mg 1.136 及び14 mg MLS; 295 mg 1.136 及び15 mg MLS; 295 mg 1.136 及び16 mg MLS; 295 mg 1.136 及び17 mg MLS; 295 mg 1.136 及び18 mg MLS; 295 mg 1.136 及び19 mg MLS; 295 mg 1.136 及び20 mg MLS;
300 mg 1.136 及び1 mg MLS; 300 mg 1.136 及び2 mg MLS; 300 mg 1.136 及び3 mg MLS; 300 mg 1.136 及び4 mg MLS; 300 mg 1.136 及び5 mg MLS; 300 mg 1.136 及び6 mg MLS; 300 mg 1.136 及び7 mg MLS; 300 mg 1.136 及び8 mg MLS; 300 mg 1.136 及び9 mg MLS; 300 mg 1.136 及び10 mg MLS; 300 mg 1.136 及び11 mg MLS; 300 mg 1.136 及び12 mg MLS; 300 mg 1.136 及び13 mg MLS; 300 mg 1.136 及び14 mg MLS; 300 mg 1.136 及び15 mg MLS; 300 mg 1.136 及び16 mg MLS; 300 mg 1.136 及び17 mg MLS; 300 mg 1.136 及び18 mg MLS; 300 mg 1.136 及び19 mg MLS; 300 mg 1.136 及び20 mg MLS.
305 mg 1.136 及び1 mg MLS; 305 mg 1.136 及び2 mg MLS; 305 mg 1.136 及び3 mg MLS; 305 mg 1.136 及び4 mg MLS; 305 mg 1.136 及び5 mg MLS; 305 mg 1.136 及び6 mg MLS; 305 mg 1.136 及び7 mg MLS; 305 mg 1.136 及び8 mg MLS; 305 mg 1.136 及び9 mg MLS; 305 mg 1.136 及び10 mg MLS; 305 mg 1.136 及び11 mg MLS; 305 mg 1.136 及び12 mg MLS; 305 mg 1.136 及び13 mg MLS; 305 mg 1.136 及び14 mg MLS; 305 mg 1.136 及び15 mg MLS; 305 mg 1.136 及び16 mg MLS; 305 mg 1.136 及び17 mg MLS; 305 mg 1.136 及び18 mg MLS; 305 mg 1.136 及び19 mg MLS; 305 mg 1.136 及び20 mg MLS.
【0102】
310 mg 1.136 及び1 mg MLS; 310 mg 1.136 及び2 mg MLS; 310 mg 1.136 及び3 mg MLS; 310 mg 1.136 及び4 mg MLS; 310 mg 1.136 及び5 mg MLS; 310 mg 1.136 及び6 mg MLS; 310 mg 1.136 及び7 mg MLS; 310 mg 1.136 及び8 mg MLS; 310 mg 1.136 及び9 mg MLS; 310 mg 1.136 及び10 mg MLS; 310 mg 1.136 及び11 mg MLS; 310 mg 1.136 及び12 mg MLS; 310 mg 1.136 及び13 mg MLS; 310 mg 1.136 及び14 mg MLS; 310 mg 1.136 及び15 mg MLS; 310 mg 1.136 及び16 mg MLS; 310 mg 1.136 及び17 mg MLS; 310 mg 1.136 及び18 mg MLS; 310 mg 1.136 及び19 mg MLS; 310 mg 1.136 及び20 mg MLS.
315 mg 1.136 及び1 mg MLS; 315 mg 1.136 及び2 mg MLS; 315 mg 1.136 及び3 mg MLS; 315 mg 1.136 及び4 mg MLS; 315 mg 1.136 及び5 mg MLS; 315 mg 1.136 及び6 mg MLS; 315 mg 1.136 及び7 mg MLS; 315 mg 1.136 及び8 mg MLS; 315 mg 1.136 及び9 mg MLS; 315 mg 1.136 及び10 mg MLS; 315 mg 1.136 及び11 mg MLS; 315 mg 1.136 及び12 mg MLS; 315 mg 1.136 及び13 mg MLS; 315 mg 1.136 及び14 mg MLS; 315 mg 1.136 及び15 mg MLS; 315 mg 1.136 及び16 mg MLS; 315 mg 1.136 及び17 mg MLS; 315 mg 1.136 及び18 mg MLS; 315 mg 1.136 及び19 mg MLS; 315 mg 1.136 及び20 mg MLS.
320 mg 1.136 及び1 mg MLS; 320 mg 1.136 及び2 mg MLS; 320 mg 1.136 及び3 mg MLS; 320 mg 1.136 及び4 mg MLS; 320 mg 1.136 及び5 mg MLS; 320 mg 1.136 及び6 mg MLS; 320 mg 1.136 及び7 mg MLS; 320 mg 1.136 及び8 mg MLS; 320 mg 1.136 及び9 mg MLS; 320 mg 1.136 及び10 mg MLS; 320 mg 1.136 及び11 mg MLS; 320 mg 1.136 及び12 mg MLS; 320 mg 1.136 及び13 mg MLS; 320 mg 1.136 及び14 mg MLS; 320 mg 1.136 及び15 mg MLS; 320 mg 1.136 及び16 mg MLS; 320 mg 1.136 及び17 mg MLS; 320 mg 1.136 及び18 mg MLS; 320 mg 1.136 及び19 mg MLS; 320 mg 1.136 及び20 mg MLS.
【0103】
325 mg 1.136 及び1 mg MLS; 325 mg 1.136 及び2 mg MLS; 325 mg 1.136 及び3 mg MLS; 325 mg 1.136 及び4 mg MLS; 325 mg 1.136 及び5 mg MLS; 325 mg 1.136 及び6 mg MLS; 325 mg 1.136 及び7 mg MLS; 325 mg 1.136 及び8 mg MLS; 325 mg 1.136 及び9 mg MLS; 325 mg 1.136 及び10 mg MLS; 325 mg 1.136 及び11 mg MLS; 325 mg 1.136 及び12 mg MLS; 325 mg 1.136 及び13 mg MLS; 325 mg 1.136 及び14 mg MLS; 325 mg 1.136 及び15 mg MLS; 325 mg 1.136 及び16 mg MLS; 325 mg 1.136 及び17 mg MLS; 325 mg 1.136 及び18 mg MLS; 325 mg 1.136 及び19 mg MLS; 325 mg 1.136 及び20 mg MLS.
330 mg 1.136 及び1 mg MLS; 330 mg 1.136 及び2 mg MLS; 330 mg 1.136 及び3 mg MLS; 330 mg 1.136 及び4 mg MLS; 330 mg 1.136 及び5 mg MLS; 330 mg 1.136 及び6 mg MLS; 330 mg 1.136 及び7 mg MLS; 330 mg 1.136 及び8 mg MLS; 330 mg 1.136 及び9 mg MLS; 330 mg 1.136 及び10 mg MLS; 330 mg 1.136 及び11 mg MLS; 330 mg 1.136 及び12 mg MLS; 330 mg 1.136 及び13 mg MLS; 330 mg 1.136 及び14 mg MLS; 330 mg 1.136 及び15 mg MLS; 330 mg 1.136 及び16 mg MLS; 330 mg 1.136 及び17 mg MLS; 330 mg 1.136 及び18 mg MLS; 330 mg 1.136 及び19 mg MLS; 330 mg 1.136 及び20 mg MLS.
335 mg 1.136 及び1 mg MLS; 335 mg 1.136 及び2 mg MLS; 335 mg 1.136 及び3 mg MLS; 335 mg 1.136 及び4 mg MLS; 335 mg 1.136 及び5 mg MLS; 335 mg 1.136 及び6 mg MLS; 335 mg 1.136 及び7 mg MLS; 335 mg 1.136 及び8 mg MLS; 335 mg 1.136 及び9 mg MLS; 335 mg 1.136 及び10 mg MLS; 335 mg 1.136 及び11 mg MLS; 335 mg 1.136 及び12 mg MLS; 335 mg 1.136 及び13 mg MLS; 335 mg 1.136 及び14 mg MLS; 335 mg 1.136 及び15 mg MLS; 335 mg 1.136 及び16 mg MLS; 335 mg 1.136 及び17 mg MLS; 335 mg 1.136 及び18 mg MLS; 335 mg 1.136 及び19 mg MLS; 335 mg 1.136 及び20 mg MLS.
【0104】
340 mg 1.136 及び1 mg MLS; 340 mg 1.136 及び2 mg MLS; 340 mg 1.136 及び3 mg MLS; 340 mg 1.136 及び4 mg MLS; 340 mg 1.136 及び5 mg MLS; 340 mg 1.136 及び6 mg MLS; 340 mg 1.136 及び7 mg MLS; 340 mg 1.136 及び8 mg MLS; 340 mg 1.136 及び9 mg MLS; 340 mg 1.136 及び10 mg MLS; 340 mg 1.136 及び11 mg MLS; 340 mg 1.136 及び12 mg MLS; 340 mg 1.136 及び13 mg MLS; 340 mg 1.136 及び14 mg MLS; 340 mg 1.136 及び15 mg MLS; 340 mg 1.136 及び16 mg MLS; 340 mg 1.136 及び17 mg MLS; 340 mg 1.136 及び18 mg MLS; 340 mg 1.136 及び19 mg MLS; 340 mg 1.136 及び20 mg MLS.
345 mg 1.136 及び1 mg MLS; 345 mg 1.136 及び2 mg MLS; 345 mg 1.136 及び3 mg MLS; 345 mg 1.136 及び4 mg MLS; 345 mg 1.136 及び5 mg MLS; 345 mg 1.136 及び6 mg MLS; 345 mg 1.136 及び7 mg MLS; 345 mg 1.136 及び8 mg MLS; 345 mg 1.136 及び9 mg MLS; 345 mg 1.136 及び10 mg MLS; 345 mg 1.136 及び11 mg MLS; 345 mg 1.136 及び12 mg MLS; 345 mg 1.136 及び13 mg MLS; 345 mg 1.136 及び14 mg MLS; 345 mg 1.136 及び15 mg MLS; 345 mg 1.136 及び16 mg MLS; 345 mg 1.136 及び17 mg MLS; 345 mg 1.136 及び18 mg MLS; 345 mg 1.136 及び19 mg MLS; 345 mg 1.136 及び20 mg MLS.
350 mg 1.136 及び1 mg MLS; 350 mg 1.136 及び2 mg MLS; 350 mg 1.136 及び3 mg MLS; 350 mg 1.136 及び4 mg MLS; 350 mg 1.136 及び5 mg MLS; 350 mg 1.136 及び6 mg MLS; 350 mg 1.136 及び7 mg MLS; 350 mg 1.136 及び8 mg MLS; 350 mg 1.136 及び9 mg MLS; 350 mg 1.136 及び10 mg MLS; 350 mg 1.136 及び11 mg MLS; 350 mg 1.136 及び12 mg MLS; 350 mg 1.136 及び13 mg MLS; 350 mg 1.136 及び14 mg MLS; 350 mg 1.136 及び15 mg MLS; 350 mg 1.136 及び16 mg MLS; 350 mg 1.136 及び17 mg MLS; 350 mg 1.136 及び18 mg MLS; 350 mg 1.136 及び19 mg MLS; 350 mg 1.136 及び20 mg MLS.
【0105】
355 mg 1.136 及び1 mg MLS; 355 mg 1.136 及び2 mg MLS; 355 mg 1.136 及び3 mg MLS; 355 mg 1.136 及び4 mg MLS; 355 mg 1.136 及び5 mg MLS; 355 mg 1.136 及び6 mg MLS; 355 mg 1.136 及び7 mg MLS; 355 mg 1.136 及び8 mg MLS; 355 mg 1.136 及び9 mg MLS; 355 mg 1.136 及び10 mg MLS; 355 mg 1.136 及び11 mg MLS; 355 mg 1.136 及び12 mg MLS; 355 mg 1.136 及び13 mg MLS; 355 mg 1.136 及び14 mg MLS; 355 mg 1.136 及び15 mg MLS; 355 mg 1.136 及び16 mg MLS; 355 mg 1.136 及び17 mg MLS; 355 mg 1.136 及び18 mg MLS; 355 mg 1.136 及び19 mg MLS; 355 mg 1.136 及び20 mg MLS.
360 mg 1.136 及び1 mg MLS; 360 mg 1.136 及び2 mg MLS; 360 mg 1.136 及び3 mg MLS; 360 mg 1.136 及び4 mg MLS; 360 mg 1.136 及び5 mg MLS; 360 mg 1.136 及び6 mg MLS; 360 mg 1.136 7 mg MLS; 360 mg 1.136 及び8 mg MLS; 360 mg 1.136 及び9 mg MLS; 360 mg 1.136 及び10 mg MLS; 360 mg 1.136 及び11 mg MLS; 360 mg 1.136 及び12 mg MLS; 360 mg 1.136 及び13 mg MLS; 360 mg 1.136 及び14 mg MLS; 360 mg 1.136 及び15 mg MLS; 360 mg 1.136 及び16 mg MLS; 360 mg 1.136 及び17 mg MLS; 360 mg 1.136 及び18 mg MLS; 360 mg 1.136 及び19 mg MLS; 360 mg 1.136 及び20 mg MLS.
365 mg 1.136 及び1 mg MLS; 365 mg 1.136 及び2 mg MLS; 365 mg 1.136 及び3 mg MLS; 365 mg 1.136 及び4 mg MLS; 365 mg 1.136 及び5 mg MLS; 365 mg 1.136 及び6 mg MLS; 365 mg 1.136 及び7 mg MLS; 365 mg 1.136 及び8 mg MLS; 365 mg 1.136 及び9 mg MLS; 365 mg 1.136 及び10 mg MLS; 365 mg 1.136 及び11 mg MLS; 365 mg 1.136 及び12 mg MLS; 365 mg 1.136 及び13 mg MLS; 365 mg 1.136 及び14 mg MLS; 365 mg 1.136 及び15 mg MLS; 365 mg 1.136 及び16 mg MLS; 365 mg 1.136 及び17 mg MLS; 365 mg 1.136 及び18 mg MLS; 365 mg 1.136 及び19 mg MLS; 365 mg 1.136 及び20 mg MLS.
【0106】
370 mg 1.136 及び1 mg MLS; 370 mg 1.136 及び2 mg MLS; 370 mg 1.136 及び3 mg MLS; 370 mg 1.136 及び4 mg MLS; 370 mg 1.136 及び5 mg MLS; 370 mg 1.136 及び6 mg MLS; 370 mg 1.136 及び7 mg MLS; 370 mg 1.136 及び8 mg MLS; 370 mg 1.136 及び9 mg MLS; 370 mg 1.136 及び10 mg MLS; 370 mg 1.136 及び11 mg MLS; 370 mg 1.136 及び12 mg MLS; 370 mg 1.136 及び13 mg MLS; 370 mg 1.136 及び14 mg MLS; 370 mg 1.136 及び15 mg MLS; 370 mg 1.136 及び16 mg MLS; 370 mg 1.136 及び17 mg MLS; 370 mg 1.136 及び18 mg MLS; 370 mg 1.136 及び19 mg MLS; 370 mg 1.136 及び20 mg MLS.
375 mg 1.136 及び1 mg MLS; 375 mg 1.136 及び2 mg MLS; 375 mg 1.136 及び3 mg MLS; 375 mg 1.136 及び4 mg MLS; 375 mg 1.136 及び5 mg MLS; 375 mg 1.136 及び6 mg MLS; 375 mg 1.136 及び7 mg MLS; 375 mg 1.136 及び8 mg MLS; 375 mg 1.136 及び9 mg MLS; 375 mg 1.136 及び10 mg MLS; 375 mg 1.136 及び11 mg MLS; 375 mg 1.136 及び12 mg MLS; 375 mg 1.136 及び13 mg MLS; 375 mg 1.136 及び14 mg MLS; 375 mg 1.136 及び15 mg MLS; 375 mg 1.136 及び16 mg MLS; 375 mg 1.136 及び17 mg MLS; 375 mg 1.136 及び18 mg MLS; 375 mg 1.136 及び19 mg MLS; 375 mg 1.136 及び20 mg MLS.
380 mg 1.136 及び1 mg MLS; 380 mg 1.136 及び2 mg MLS; 380 mg 1.136 及び3 mg MLS; 380 mg 1.136 及び4 mg MLS; 380 mg 1.136 及び5 mg MLS; 380 mg 1.136 及び6 mg MLS; 380 mg 1.136 及び7 mg MLS; 380 mg 1.136 及び8 mg MLS; 380 mg 1.136 及び9 mg MLS; 380 mg 1.136 及び10 mg MLS; 380 mg 1.136 及び11 mg MLS; 380 mg 1.136 及び12 mg MLS; 380 mg 1.136 及び13 mg MLS; 380 mg 1.136 及び14 mg MLS; 380 mg 1.136 及び15 mg MLS; 380 mg 1.136 及び16 mg MLS; 380 mg 1.136 及び17 mg MLS; 380 mg 1.136 及び18 mg MLS; 380 mg 1.136 及び19 mg MLS; 380 mg 1.136 及び20 mg MLS.
【0107】
385 mg 1.136 及び1 mg MLS; 385 mg 1.136 及び2 mg MLS; 385 mg 1.136 及び3 mg MLS; 385 mg 1.136 及び4 mg MLS; 385 mg 1.136 及び5 mg MLS; 385 mg 1.136 及び6 mg MLS; 385 mg 1.136 及び7 mg MLS; 385 mg 1.136 及び8 mg MLS; 385 mg 1.136 及び9 mg MLS; 385 mg 1.136 及び10 mg MLS; 385 mg 1.136 及び11 mg MLS; 385 mg 1.136 及び12 mg MLS; 385 mg 1.136 及び13 mg MLS; 385 mg 1.136 及び14 mg MLS; 385 mg 1.136 及び15 mg MLS; 385 mg 1.136 及び16 mg MLS; 385 mg 1.136 及び17 mg MLS; 385 mg 1.136 及び18 mg MLS; 385 mg 1.136 及び19 mg MLS; 385 mg 1.136 及び20 mg MLS.
390 mg 1.136 及び1 mg MLS; 390 mg 1.136 及び2 mg MLS; 390 mg 1.136 及び3 mg MLS; 390 mg 1.136 及び4 mg MLS; 390 mg 1.136 及び5 mg MLS; 390 mg 1.136 及び6 mg MLS; 390 mg 1.136 及び7 mg MLS; 390 mg 1.136 及び8 mg MLS; 390 mg 1.136 及び9 mg MLS; 390 mg 1.136 及び10 mg MLS; 390 mg 1.136 及び11 mg MLS; 390 mg 1.136 及び12 mg MLS; 390 mg 1.136 及び13 mg MLS; 390 mg 1.136 及び14 mg MLS; 390 mg 1.136 及び15 mg MLS; 390 mg 1.136 及び16 mg MLS; 390 mg 1.136 及び17 mg MLS; 390 mg 1.136 及び18 mg MLS; 390 mg 1.136 及び19 mg MLS; 390 mg 1.136 及び20 mg MLS.
395 mg 1.136 及び1 mg MLS; 395 mg 1.136 及び2 mg MLS; 395 mg 1.136 及び3 mg MLS; 395 mg 1.136 及び4 mg MLS; 395 mg 1.136 及び5 mg MLS; 395 mg 1.136 及び6 mg MLS; 395 mg 1.136 及び7 mg MLS; 395 mg 1.136 及び8 mg MLS; 395 mg 1.136 及び9 mg MLS; 395 mg 1.136 及び10 mg MLS; 395 mg 1.136 及び11 mg MLS; 395 mg 1.136 及び12 mg MLS; 395 mg 1.136 及び13 mg MLS; 395 mg 1.136 及び14 mg MLS; 395 mg 1.136 及び15 mg MLS; 395 mg 1.136 及び16 mg MLS; 395 mg 1.136 及び17 mg MLS; 395 mg 1.136 及び18 mg MLS; 395 mg 1.136 及び19 mg MLS; 395 mg 1.136 及び20 mg MLS.
400 mg 1.136 及び1 mg MLS; 400 mg 1.136 及び2 mg MLS; 400 mg 1.136 及び3 mg MLS; 400 mg 1.136 及び4 mg MLS; 400 mg 1.136 及び5 mg MLS; 400 mg 1.136 及び6 mg MLS; 400 mg 1.136 及び7 mg MLS; 400 mg 1.136 及び8 mg MLS; 400 mg 1.136 及び9 mg MLS; 400 mg 1.136 及び10 mg MLS; 400 mg 1.136 及び11 mg MLS; 400 mg 1.136 及び12 mg MLS; 400 mg 1.136 及び13 mg MLS; 400 mg 1.136 及び14 mg MLS; 400 mg 1.136 及び15 mg MLS; 400 mg 1.136 及び16 mg MLS; 400 mg 1.136 及び17 mg MLS; 400 mg 1.136 及び18 mg MLS; 400 mg 1.136 及び19 mg MLS; 400 mg 1.136 及び20 mg MLS.
【0108】
本明細書にリストされたデータに基づいて、下記の量の1.136 及びザフィルルカスト (ZL) を含む単位投薬形態が本発明により明らかに含まれる:
10 mg 1.136 及び1 mg ZL; 10 mg 1.136 及び2 mg ZL; 10 mg 1.136 及び3 mg ZL; 10 mg 1.136 及び4 mg ZL; 10 mg 1.136 及び5 mg ZL; 10 mg 1.136 及び6 mg ZL; 10 mg 1.136 及び7 mg ZL; 10 mg 1.136 及び8 mg ZL; 10 mg 1.136 及び9 mg ZL; 10 mg 1.136 及び10 mg ZL; 10 mg 1.136 及び11 mg ZL; 10 mg 1.136 及び12 mg ZL; 10 mg 1.136 及び13 mg ZL; 10 mg 1.136 及び14 mg ZL; 10 mg 1.136 及び15 mg ZL; 10 mg 1.136 及び16 mg ZL; 10 mg 1.136 及び17 mg ZL; 10 mg 1.136 及び18 mg ZL; 10 mg 1.136 及び19 mg ZL; 10 mg 1.136 及び20 mg ZL;
15 mg 1.136 及び1 mg ZL; 15 mg 1.136 及び2 mg ZL; 15 mg 1.136 及び3 mg ZL; 15 mg 1.136 及び4 mg ZL; 15 mg 1.136 及び5 mg ZL; 15 mg 1.136 及び6 mg ZL; 15 mg 1.136 及び7 mg ZL; 15 mg 1.136 及び8 mg ZL; 15 mg 1.136 及び9 mg ZL; 15 mg 1.136 及び10 mg ZL; 15 mg 1.136 及び11 mg ZL; 15 mg 1.136 及び12 mg ZL; 15 mg 1.136 及び13 mg ZL; 15 mg 1.136 及び14 mg ZL; 15 mg 1.136 及び15 mg ZL; 15 mg 1.136 及び16 mg ZL; 15 mg 1.136 及び17 mg ZL; 15 mg 1.136 及び18 mg ZL; 15 mg 1.136 及び19 mg ZL; 15 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0109】
20 mg 1.136 及び1 mg ZL; 20 mg 1.136 及び2 mg ZL; 20 mg 1.136 及び3 mg ZL; 20 mg 1.136 及び4 mg ZL; 20 mg 1.136 及び5 mg ZL; 20 mg 1.136 及び6 mg ZL; 20 mg 1.136 及び7 mg ZL; 20 mg 1.136 及び8 mg ZL; 20 mg 1.136 及び9 mg ZL; 20 mg 1.136 及び10 mg ZL; 20 mg 1.136 及び11 mg ZL; 20 mg 1.136 及び12 mg ZL; 20 mg 1.136 及び13 mg ZL; 20 mg 1.136 及び14 mg ZL; 20 mg 1.136 及び15 mg ZL; 20 mg 1.136 及び16 mg ZL; 20 mg 1.136 及び17 mg ZL; 20 mg 1.136 及び18 mg ZL; 20 mg 1.136 及び19 mg ZL; 20 mg 1.136 及び20 mg ZL;
25 mg 1.136 及び1 mg ZL; 25 mg 1.136 及び2 mg ZL; 25 mg 1.136 及び3 mg ZL; 25 mg 1.136 及び4 mg ZL; 25 mg 1.136 及び5 mg ZL; 25 mg 1.136 及び6 mg ZL; 25 mg 1.136 及び7 mg ZL; 25 mg 1.136 及び8 mg ZL; 25 mg 1.136 及び9 mg ZL; 25 mg 1.136 及び10 mg ZL; 25 mg 1.136 及び11 mg ZL; 25 mg 1.136 及び12 mg ZL; 25 mg 1.136 及び13 mg ZL; 25 mg 1.136 及び14 mg ZL; 25 mg 1.136 及び15 mg ZL; 25 mg 1.136 及び16 mg ZL; 25 mg 1.136 及び17 mg ZL; 25 mg 1.136 及び18 mg ZL; 25 mg 1.136 及び19 mg ZL; 25 mg 1.136 及び20 mg ZL;
30 mg 1.136 及び1 mg ZL; 30 mg 1.136 及び2 mg ZL; 30 mg 1.136 及び3 mg ZL; 30 mg 1.136 及び4 mg ZL; 30 mg 1.136 及び5 mg ZL; 30 mg 1.136 及び6 mg ZL; 30 mg 1.136 及び7 mg ZL; 30 mg 1.136 及び8 mg ZL; 30 mg 1.136 及び9 mg ZL; 30 mg 1.136 及び10 mg ZL; 30 mg 1.136 及び11 mg ZL; 30 mg 1.136 及び12 mg ZL; 30 mg 1.136 及び13 mg ZL; 30 mg 1.136 及び14 mg ZL; 30 mg 1.136 及び15 mg ZL; 30 mg 1.136 及び16 mg ZL; 30 mg 1.136 及び17 mg ZL; 30 mg 1.136 及び18 mg ZL; 30 mg 1.136 及び19 mg ZL; 30 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0110】
35 mg 1.136 及び1 mg ZL; 35 mg 1.136 及び2 mg ZL; 35 mg 1.136 及び3 mg ZL; 35 mg 1.136 及び4 mg ZL; 35 mg 1.136 及び5 mg ZL; 35 mg 1.136 及び6 mg ZL; 35 mg 1.136 及び7 mg ZL; 35 mg 1.136 及び8 mg ZL; 35 mg 1.136 及び9 mg ZL; 35 mg 1.136 及び10 mg ZL; 35 mg 1.136 及び11 mg ZL; 35 mg 1.136 及び12 mg ZL; 35 mg 1.136 及び13 mg ZL; 35 mg 1.136 及び14 mg ZL; 35 mg 1.136 及び15 mg ZL; 35 mg 1.136 及び16 mg ZL; 35 mg 1.136 及び17 mg ZL; 35 mg 1.136 及び18 mg ZL; 35 mg 1.136 及び19 mg ZL; 35 mg 1.136 及び20 mg ZL;
40 mg 1.136 及び1 mg ZL; 40 mg 1.136 及び2 mg ZL; 40 mg 1.136 及び3 mg ZL; 40 mg 1.136 及び4 mg ZL; 40 mg 1.136 及び5 mg ZL; 40 mg 1.136 及び6 mg ZL; 40 mg 1.136 及び7 mg ZL; 40 mg 1.136 及び8 mg ZL; 40 mg 1.136 及び9 mg ZL; 40 mg 1.136 及び10 mg ZL; 40 mg 1.136 及び11 mg ZL; 40 mg 1.136 及び12 mg ZL; 40 mg 1.136 及び13 mg ZL; 40 mg 1.136 及び14 mg ZL; 40 mg 1.136 及び15 mg ZL; 40 mg 1.136 及び16 mg ZL; 40 mg 1.136 及び17 mg ZL; 40 mg 1.136 及び18 mg ZL; 40 mg 1.136 及び19 mg ZL; 40 mg 1.136 及び20 mg ZL;
45 mg 1.136 及び1 mg ZL; 45 mg 1.136 及び2 mg ZL; 45 mg 1.136 及び3 mg ZL; 45 mg 1.136 及び4 mg ZL; 45 mg 1.136 及び5 mg ZL; 45 mg 1.136 及び6 mg ZL; 45 mg 1.136 及び7 mg ZL; 45 mg 1.136 及び8 mg ZL; 45 mg 1.136 及び9 mg ZL; 45 mg 1.136 及び10 mg ZL; 45 mg 1.136 及び11 mg ZL; 45 mg 1.136 及び12 mg ZL; 45 mg 1.136 及び13 mg ZL; 45 mg 1.136 及び14 mg ZL; 45 mg 1.136 及び15 mg ZL; 45 mg 1.136 及び16 mg ZL; 45 mg 1.136 及び17 mg ZL; 45 mg 1.136 及び18 mg ZL; 45 mg 1.136 及び19 mg ZL; 45 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0111】
50 mg 1.136 及び1 mg ZL; 50 mg 1.136 及び2 mg ZL; 50 mg 1.136 及び3 mg ZL; 50 mg 1.136 及び4 mg ZL; 50 mg 1.136 及び5 mg ZL; 50 mg 1.136 及び6 mg ZL; 50 mg 1.136 及び7 mg ZL; 50 mg 1.136 及び8 mg ZL; 50 mg 1.136 及び9 mg ZL; 50 mg 1.136 及び10 mg ZL; 50 mg 1.136 及び11 mg ZL; 50 mg 1.136 及び12 mg ZL; 50 mg 1.136 及び13 mg ZL; 50 mg 1.136 及び14 mg ZL; 50 mg 1.136 及び15 mg ZL; 50 mg 1.136 及び16 mg ZL; 50 mg 1.136 及び17 mg ZL; 50 mg 1.136 及び18 mg ZL; 50 mg 1.136 及び19 mg ZL; 50 mg 1.136 及び20 mg ZL;
55 mg 1.136 及び1 mg ZL; 55 mg 1.136 及び2 mg ZL; 55 mg 1.136 及び3 mg ZL; 55 mg 1.136 及び4 mg ZL; 55 mg 1.136 及び5 mg ZL; 55 mg 1.136 及び6 mg ZL; 55 mg 1.136 及び7 mg ZL; 55 mg 1.136 及び8 mg ZL; 55 mg 1.136 及び9 mg ZL; 55 mg 1.136 及び10 mg ZL; 55 mg 1.136 及び11 mg ZL; 55 mg 1.136 及び12 mg ZL; 55 mg 1.136 及び13 mg ZL; 55 mg 1.136 及び14 mg ZL; 55 mg 1.136 及び15 mg ZL; 55 mg 1.136 及び16 mg ZL; 55 mg 1.136 及び17 mg ZL; 55 mg 1.136 及び18 mg ZL; 55 mg 1.136 及び19 mg ZL; 55 mg 1.136 及び20 mg ZL;
60 mg 1.136 及び1 mg ZL; 60 mg 1.136 及び2 mg ZL; 60 mg 1.136 及び3 mg ZL; 60 mg 1.136 及び4 mg ZL; 60 mg 1.136 及び5 mg ZL; 60 mg 1.136 及び6 mg ZL; 60 mg 1.136 及び7 mg ZL; 60 mg 1.136 及び8 mg ZL; 60 mg 1.136 及び9 mg ZL; 60 mg 1.136 及び10 mg ZL; 60 mg 1.136 及び11 mg ZL; 60 mg 1.136 及び12 mg ZL; 60 mg 1.136 及び13 mg ZL; 60 mg 1.136 及び14 mg ZL; 60 mg 1.136 及び15 mg ZL; 60 mg 1.136 及び16 mg ZL; 60 mg 1.136 及び17 mg ZL; 60 mg 1.136 及び18 mg ZL; 60 mg 1.136 及び19 mg ZL; 60 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0112】
65 mg 1.136 及び1 mg ZL; 65 mg 1.136 及び2 mg ZL; 65 mg 1.136 及び3 mg ZL; 65 mg 1.136 及び4 mg ZL; 65 mg 1.136 及び5 mg ZL; 65 mg 1.136 及び6 mg ZL; 65 mg 1.136 及び7 mg ZL; 65 mg 1.136 及び8 mg ZL; 65 mg 1.136 及び9 mg ZL; 65 mg 1.136 及び10 mg ZL; 65 mg 1.136 及び11 mg ZL; 65 mg 1.136 及び12 mg ZL; 65 mg 1.136 及び13 mg ZL; 65 mg 1.136 及び14 mg ZL; 65 mg 1.136 及び15 mg ZL; 65 mg 1.136 及び16 mg ZL; 65 mg 1.136 及び17 mg ZL; 65 mg 1.136 及び18 mg ZL; 65 mg 1.136 及び19 mg ZL; 65 mg 1.136 及び20 mg ZL;
70 mg 1.136 及び1 mg ZL; 70 mg 1.136 及び2 mg ZL; 70 mg 1.136 及び3 mg ZL; 70 mg 1.136 及び4 mg ZL; 70 mg 1.136 及び5 mg ZL; 70 mg 1.136 及び6 mg ZL; 70 mg 1.136 及び7 mg ZL; 70 mg 1.136 及び8 mg ZL; 70 mg 1.136 及び9 mg ZL; 70 mg 1.136 及び10 mg ZL; 70 mg 1.136 及び11 mg ZL; 70 mg 1.136 及び12 mg ZL; 70 mg 1.136 及び13 mg ZL; 70 mg 1.136 及び14 mg ZL; 70 mg 1.136 及び15 mg ZL; 70 mg 1.136 及び16 mg ZL; 70 mg 1.136 及び17 mg ZL; 70 mg 1.136 及び18 mg ZL; 70 mg 1.136 及び19 mg ZL; 70 mg 1.136 及び20 mg ZL;
75 mg 1.136 及び1 mg ZL; 75 mg 1.136 及び2 mg ZL; 75 mg 1.136 及び3 mg ZL; 75 mg 1.136 及び4 mg ZL; 75 mg 1.136 及び5 mg ZL; 75 mg 1.136 及び6 mg ZL; 75 mg 1.136 及び7 mg ZL; 75 mg 1.136 及び8 mg ZL; 75 mg 1.136 及び9 mg ZL; 75 mg 1.136 及び10 mg ZL; 75 mg 1.136 及び11 mg ZL; 75 mg 1.136 及び12 mg ZL; 75 mg 1.136 及び13 mg ZL; 75 mg 1.136 及び14 mg ZL; 75 mg 1.136 及び15 mg ZL; 75 mg 1.136 及び16 mg ZL; 75 mg 1.136 及び17 mg ZL; 75 mg 1.136 及び18 mg ZL; 75 mg 1.136 及び19 mg ZL; 75 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0113】
80 mg 1.136 及び1 mg ZL; 80 mg 1.136 及び2 mg ZL; 80 mg 1.136 及び3 mg ZL; 80 mg 1.136 及び4 mg ZL; 80 mg 1.136 及び5 mg ZL; 80 mg 1.136 及び6 mg ZL; 80 mg 1.136 及び7 mg ZL; 80 mg 1.136 及び8 mg ZL; 80 mg 1.136 及び9 mg ZL; 80 mg 1.136 及び10 mg ZL; 80 mg 1.136 及び11 mg ZL; 80 mg 1.136 及び12 mg ZL; 80 mg 1.136 及び13 mg ZL; 80 mg 1.136 及び14 mg ZL; 80 mg 1.136 及び15 mg ZL; 80 mg 1.136 及び16 mg ZL; 80 mg 1.136 及び17 mg ZL; 80 mg 1.136 及び18 mg ZL; 80 mg 1.136 及び19 mg ZL; 80 mg 1.136 及び20 mg ZL;
85 mg 1.136 及び1 mg ZL; 85 mg 1.136 及び2 mg ZL; 85 mg 1.136 及び3 mg ZL; 85 mg 1.136 及び4 mg ZL; 85 mg 1.136 及び5 mg ZL; 85 mg 1.136 及び6 mg ZL; 85 mg 1.136 及び7 mg ZL; 85 mg 1.136 及び8 mg ZL; 85 mg 1.136 及び9 mg ZL; 85 mg 1.136 及び10 mg ZL; 85 mg 1.136 及び11 mg ZL; 85 mg 1.136 及び12 mg ZL; 85 mg 1.136 及び13 mg ZL; 85 mg 1.136 及び14 mg ZL; 85 mg 1.136 及び15 mg ZL; 85 mg 1.136 及び16 mg ZL; 85 mg 1.136 及び17 mg ZL; 85 mg 1.136 及び18 mg ZL; 85 mg 1.136 及び19 mg ZL; 85 mg 1.136 及び20 mg ZL;
90 mg 1.136 及び1 mg ZL; 90 mg 1.136 及び2 mg ZL; 90 mg 1.136 及び3 mg ZL; 90 mg 1.136 及び4 mg ZL; 90 mg 1.136 及び5 mg ZL; 90 mg 1.136 及び6 mg ZL; 90 mg 1.136 及び7 mg ZL; 90 mg 1.136 及び8 mg ZL; 90 mg 1.136 及び9 mg ZL; 90 mg 1.136 及び10 mg ZL; 90 mg 1.136 及び11 mg ZL; 90 mg 1.136 及び12 mg ZL; 90 mg 1.136 及び13 mg ZL; 90 mg 1.136 及び14 mg ZL; 90 mg 1.136 及び15 mg ZL; 90 mg 1.136 及び16 mg ZL; 90 mg 1.136 及び17 mg ZL; 90 mg 1.136 及び18 mg ZL; 90 mg 1.136 及び19 mg ZL; 90 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0114】
95 mg 1.136 及び1 mg ZL; 95 mg 1.136 及び2 mg ZL; 95 mg 1.136 及び3 mg ZL; 95 mg 1.136 及び4 mg ZL; 95 mg 1.136 及び5 mg ZL; 95 mg 1.136 及び6 mg ZL; 95 mg 1.136 及び7 mg ZL; 95 mg 1.136 及び8 mg ZL; 95 mg 1.136 及び9 mg ZL; 95 mg 1.136 及び10 mg ZL; 95 mg 1.136 及び11 mg ZL; 95 mg 1.136 及び12 mg ZL; 95 mg 1.136 及び13 mg ZL; 95 mg 1.136 及び14 mg ZL; 95 mg 1.136 及び15 mg ZL; 95 mg 1.136 及び16 mg ZL; 95 mg 1.136 及び17 mg ZL; 95 mg 1.136 及び18 mg ZL; 95 mg 1.136 及び19 mg ZL; 95 mg 1.136 及び20 mg ZL;
100 mg 1.136 及び1 mg ZL; 100 mg 1.136 及び2 mg ZL; 100 mg 1.136 及び3 mg ZL; 100 mg 1.136 及び4 mg ZL; 100 mg 1.136 及び5 mg ZL; 100 mg 1.136 及び6 mg ZL; 100 mg 1.136 及び7 mg ZL; 100 mg 1.136 及び8 mg ZL; 100 mg 1.136 及び9 mg ZL; 100 mg 1.136 及び10 mg ZL; 100 mg 1.136 及び11 mg ZL; 100 mg 1.136 及び12 mg ZL; 100 mg 1.136 及び13 mg ZL; 100 mg 1.136 及び14 mg ZL; 100 mg 1.136 及び15 mg ZL; 100 mg 1.136 及び16 mg ZL; 100 mg 1.136 及び17 mg ZL; 100 mg 1.136 及び18 mg ZL; 100 mg 1.136 及び19 mg ZL; 100 mg 1.136 及び20 mg ZL;
105 mg 1.136 及び1 mg ZL; 105 mg 1.136 及び2 mg ZL; 105 mg 1.136 及び3 mg ZL; 105 mg 1.136 及び4 mg ZL; 105 mg 1.136 及び5 mg ZL; 105 mg 1.136 及び6 mg ZL; 105 mg 1.136 及び7 mg ZL; 105 mg 1.136 及び8 mg ZL; 105 mg 1.136 及び9 mg ZL; 105 mg 1.136 及び10 mg ZL; 105 mg 1.136 及び11 mg ZL; 105 mg 1.136 及び12 mg ZL; 105 mg 1.136 及び13 mg ZL; 105 mg 1.136 及び14 mg ZL; 105 mg 1.136 及び15 mg ZL; 105 mg 1.136 及び16 mg ZL; 105 mg 1.136 及び17 mg ZL; 105 mg 1.136 及び18 mg ZL; 105 mg 1.136 及び19 mg ZL; 105 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0115】
110 mg 1.136 及び1 mg ZL; 110 mg 1.136 及び2 mg ZL; 110 mg 1.136 及び3 mg ZL; 110 mg 1.136 及び4 mg ZL; 110 mg 1.136 及び5 mg ZL; 110 mg 1.136 及び6 mg ZL; 110 mg 1.136 及び7 mg ZL; 110 mg 1.136 及び8 mg ZL; 110 mg 1.136 及び9 mg ZL; 110 mg 1.136 及び10 mg ZL; 110 mg 1.136 及び11 mg ZL; 110 mg 1.136 及び12 mg ZL; 110 mg 1.136 及び13 mg ZL; 110 mg 1.136 及び14 mg ZL; 110 mg 1.136 及び15 mg ZL; 110 mg 1.136 及び16 mg ZL; 110 mg 1.136 及び17 mg ZL; 110 mg 1.136 及び18 mg ZL; 110 mg 1.136 及び19 mg ZL; 110 mg 1.136 及び20 mg ZL;
115 mg 1.136 及び1 mg ZL; 115 mg 1.136 及び2 mg ZL; 115 mg 1.136 及び3 mg ZL; 115 mg 1.136 及び4 mg ZL; 115 mg 1.136 及び5 mg ZL; 115 mg 1.136 及び6 mg ZL; 115 mg 1.136 及び7 mg ZL; 115 mg 1.136 及び8 mg ZL; 115 mg 1.136 及び9 mg ZL; 115 mg 1.136 及び10 mg ZL; 115 mg 1.136 及び11 mg ZL; 115 mg 1.136 及び12 mg ZL; 115 mg 1.136 及び13 mg ZL; 115 mg 1.136 及び14 mg ZL; 115 mg 1.136 及び15 mg ZL; 115 mg 1.136 及び16 mg ZL; 115 mg 1.136 及び17 mg ZL; 115 mg 1.136 及び18 mg ZL; 115 mg 1.136 及び19 mg ZL; 115 mg 1.136 及び20 mg ZL;
120 mg 1.136 及び1 mg ZL; 120 mg 1.136 及び2 mg ZL; 120 mg 1.136 及び3 mg ZL; 120 mg 1.136 及び4 mg ZL; 120 mg 1.136 及び5 mg ZL; 120 mg 1.136 及び6 mg ZL; 120 mg 1.136 及び7 mg ZL; 120 mg 1.136 及び8 mg ZL; 120 mg 1.136 及び9 mg ZL; 120 mg 1.136 及び10 mg ZL; 120 mg 1.136 及び11 mg ZL; 120 mg 1.136 及び12 mg ZL; 120 mg 1.136 及び13 mg ZL; 120 mg 1.136 及び14 mg ZL; 120 mg 1.136 及び15 mg ZL; 120 mg 1.136 及び16 mg ZL; 120 mg 1.136 及び17 mg ZL; 120 mg 1.136 及び18 mg ZL; 120 mg 1.136 及び19 mg ZL; 120 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0116】
125 mg 1.136 及び1 mg ZL; 125 mg 1.136 及び2 mg ZL; 125 mg 1.136 及び3 mg ZL; 125 mg 1.136 及び4 mg ZL; 125 mg 1.136 及び5 mg ZL; 125 mg 1.136 及び6 mg ZL; 125 mg 1.136 及び7 mg ZL; 125 mg 1.136 及び8 mg ZL; 125 mg 1.136 及び9 mg ZL; 125 mg 1.136 及び10 mg ZL; 125 mg 1.136 及び11 mg ZL; 125 mg 1.136 及び12 mg ZL; 125 mg 1.136 及び13 mg ZL; 125 mg 1.136 及び14 mg ZL; 125 mg 1.136 及び15 mg ZL; 125 mg 1.136 及び16 mg ZL; 125 mg 1.136 及び17 mg ZL; 125 mg 1.136 及び18 mg ZL; 125 mg 1.136 及び19 mg ZL; 125 mg 1.136 及び20 mg ZL;
130 mg 1.136 及び1 mg ZL; 130 mg 1.136 及び2 mg ZL; 130 mg 1.136 及び3 mg ZL; 130 mg 1.136 及び4 mg ZL; 130 mg 1.136 及び5 mg ZL; 130 mg 1.136 及び6 mg ZL; 130 mg 1.136 及び7 mg ZL; 130 mg 1.136 及び8 mg ZL; 130 mg 1.136 及び9 mg ZL; 130 mg 1.136 及び10 mg ZL; 130 mg 1.136 及び11 mg ZL; 130 mg 1.136 及び12 mg ZL; 130 mg 1.136 及び13 mg ZL; 130 mg 1.136 及び14 mg ZL; 130 mg 1.136 及び15 mg ZL; 130 mg 1.136 及び16 mg ZL; 130 mg 1.136 及び17 mg ZL; 130 mg 1.136 及び18 mg ZL; 130 mg 1.136 及び19 mg ZL; 130 mg 1.136 及び20 mg ZL;
135 mg 1.136 及び1 mg ZL; 135 mg 1.136 及び2 mg ZL; 135 mg 1.136 及び3 mg ZL; 135 mg 1.136 及び4 mg ZL; 135 mg 1.136 及び5 mg ZL; 135 mg 1.136 及び6 mg ZL; 135 mg 1.136 及び7 mg ZL; 135 mg 1.136 及び8 mg ZL; 135 mg 1.136 及び9 mg ZL; 135 mg 1.136 及び10 mg ZL; 135 mg 1.136 及び11 mg ZL; 135 mg 1.136 及び12 mg ZL; 135 mg 1.136 及び13 mg ZL; 135 mg 1.136 及び14 mg ZL; 135 mg 1.136 及び15 mg ZL; 135 mg 1.136 及び16 mg ZL; 135 mg 1.136 及び17 mg ZL; 135 mg 1.136 及び18 mg ZL; 135 mg 1.136 及び19 mg ZL; 135 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0117】
140 mg 1.136 及び1 mg ZL; 140 mg 1.136 及び2 mg ZL; 140 mg 1.136 及び3 mg ZL; 140 mg 1.136 及び4 mg ZL; 140 mg 1.136 及び5 mg ZL; 140 mg 1.136 及び6 mg ZL; 140 mg 1.136 及び7 mg ZL; 140 mg 1.136 及び8 mg ZL; 140 mg 1.136 及び9 mg ZL; 140 mg 1.136 及び10 mg ZL; 140 mg 1.136 及び11 mg ZL; 140 mg 1.136 及び12 mg ZL; 140 mg 1.136 及び13 mg ZL; 140 mg 1.136 及び14 mg ZL; 140 mg 1.136 及び15 mg ZL; 140 mg 1.136 及び16 mg ZL; 140 mg 1.136 及び17 mg ZL; 140 mg 1.136 及び18 mg ZL; 140 mg 1.136 及び19 mg ZL; 140 mg 1.136 及び20 mg ZL;
145 mg 1.136 及び1 mg ZL; 145 mg 1.136 及び2 mg ZL; 145 mg 1.136 及び3 mg ZL; 145 mg 1.136 及び4 mg ZL; 145 mg 1.136 及び5 mg ZL; 145 mg 1.136 及び6 mg ZL; 145 mg 1.136 及び7 mg ZL; 145 mg 1.136 及び8 mg ZL; 145 mg 1.136 及び9 mg ZL; 145 mg 1.136 及び10 mg ZL; 145 mg 1.136 及び11 mg ZL; 145 mg 1.136 及び12 mg ZL; 145 mg 1.136 及び13 mg ZL; 145 mg 1.136 及び14 mg ZL; 145 mg 1.136 及び15 mg ZL; 145 mg 1.136 及び16 mg ZL; 145 mg 1.136 及び17 mg ZL; 145 mg 1.136 及び18 mg ZL; 145 mg 1.136 及び19 mg ZL; 145 mg 1.136 及び20 mg ZL;
150 mg 1.136 及び1 mg ZL; 150 mg 1.136 及び2 mg ZL; 150 mg 1.136 及び3 mg ZL; 150 mg 1.136 及び4 mg ZL; 150 mg 1.136 及び5 mg ZL; 150 mg 1.136 及び6 mg ZL; 150 mg 1.136 及び7 mg ZL; 150 mg 1.136 及び8 mg ZL; 150 mg 1.136 及び9 mg ZL; 150 mg 1.136 及び10 mg ZL; 150 mg 1.136 及び11 mg ZL; 150 mg 1.136 及び12 mg ZL; 150 mg 1.136 及び13 mg ZL; 150 mg 1.136 及び14 mg ZL; 150 mg 1.136 及び15 mg ZL; 150 mg 1.136 及び16 mg ZL; 150 mg 1.136 及び17 mg ZL; 150 mg 1.136 及び18 mg ZL; 150 mg 1.136 及び19 mg ZL; 150 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0118】
155 mg 1.136 及び1 mg ZL; 155 mg 1.136 及び2 mg ZL; 155 mg 1.136 及び3 mg ZL; 155 mg 1.136 及び4 mg ZL; 155 mg 1.136 及び5 mg ZL; 155 mg 1.136 及び6 mg ZL; 155 mg 1.136 及び7 mg ZL; 155 mg 1.136 及び8 mg ZL; 155 mg 1.136 及び9 mg ZL; 155 mg 1.136 及び10 mg ZL; 155 mg 1.136 及び11 mg ZL; 155 mg 1.136 及び12 mg ZL; 155 mg 1.136 及び13 mg ZL; 155 mg 1.136 及び14 mg ZL; 155 mg 1.136 及び15 mg ZL; 155 mg 1.136 及び16 mg ZL; 155 mg 1.136 及び17 mg ZL; 155 mg 1.136 及び18 mg ZL; 155 mg 1.136 及び19 mg ZL; 155 mg 1.136 及び20 mg ZL;
160 mg 1.136 及び1 mg ZL; 160 mg 1.136 及び2 mg ZL; 160 mg 1.136 及び3 mg ZL; 160 mg 1.136 及び4 mg ZL; 160 mg 1.136 及び5 mg ZL; 160 mg 1.136 及び6 mg ZL; 160 mg 1.136 及び7 mg ZL; 160 mg 1.136 及び8 mg ZL; 160 mg 1.136 及び9 mg ZL; 160 mg 1.136 及び10 mg ZL; 160 mg 1.136 及び11 mg ZL; 160 mg 1.136 及び12 mg ZL; 160 mg 1.136 及び13 mg ZL; 160 mg 1.136 及び14 mg ZL; 160 mg 1.136 及び15 mg ZL; 160 mg 1.136 及び16 mg ZL; 160 mg 1.136 及び17 mg ZL; 160 mg 1.136 及び18 mg ZL; 160 mg 1.136 及び19 mg ZL; 160 mg 1.136 及び20 mg ZL;
165 mg 1.136 及び1 mg ZL; 165 mg 1.136 及び2 mg ZL; 165 mg 1.136 及び3 mg ZL; 165 mg 1.136 及び4 mg ZL; 165 mg 1.136 及び5 mg ZL; 165 mg 1.136 及び6 mg ZL; 165 mg 1.136 及び7 mg ZL; 165 mg 1.136 及び8 mg ZL; 165 mg 1.136 及び9 mg ZL; 165 mg 1.136 及び10 mg ZL; 165 mg 1.136 及び11 mg ZL; 165 mg 1.136 及び12 mg ZL; 165 mg 1.136 及び13 mg ZL; 165 mg 1.136 及び14 mg ZL; 165 mg 1.136 及び15 mg ZL; 165 mg 1.136 及び16 mg ZL; 165 mg 1.136 及び17 mg ZL; 165 mg 1.136 及び18 mg ZL; 165 mg 1.136 及び19 mg ZL; 165 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0119】
170 mg 1.136 及び1 mg ZL; 170 mg 1.136 及び2 mg ZL; 170 mg 1.136 及び3 mg ZL; 170 mg 1.136 及び4 mg ZL; 170 mg 1.136 及び5 mg ZL; 170 mg 1.136 及び6 mg ZL; 170 mg 1.136 及び7 mg ZL; 170 mg 1.136 及び8 mg ZL; 170 mg 1.136 及び9 mg ZL; 170 mg 1.136 及び10 mg ZL; 170 mg 1.136 及び11 mg ZL; 170 mg 1.136 及び12 mg ZL; 170 mg 1.136 及び13 mg ZL; 170 mg 1.136 及び14 mg ZL; 170 mg 1.136 及び15 mg ZL; 170 mg 1.136 及び16 mg ZL; 170 mg 1.136 及び17 mg ZL; 170 mg 1.136 及び18 mg ZL; 170 mg 1.136 及び19 mg ZL; 170 mg 1.136 及び20 mg ZL;
175 mg 1.136 及び1 mg ZL; 175 mg 1.136 及び2 mg ZL; 175 mg 1.136 及び3 mg ZL; 175 mg 1.136 及び4 mg ZL; 175 mg 1.136 及び5 mg ZL; 175 mg 1.136 及び6 mg ZL; 175 mg 1.136 及び7 mg ZL; 175 mg 1.136 及び8 mg ZL; 175 mg 1.136 及び9 mg ZL; 175 mg 1.136 及び10 mg ZL; 175 mg 1.136 及び11 mg ZL; 175 mg 1.136 及び12 mg ZL; 175 mg 1.136 及び13 mg ZL; 175 mg 1.136 及び14 mg ZL; 175 mg 1.136 及び15 mg ZL; 175 mg 1.136 及び16 mg ZL; 175 mg 1.136 及び17 mg ZL; 175 mg 1.136 及び18 mg ZL; 175 mg 1.136 及び19 mg ZL; 175 mg 1.136 及び20 mg ZL;
180 mg 1.136 及び1 mg ZL; 180 mg 1.136 及び2 mg ZL; 180 mg 1.136 及び3 mg ZL; 180 mg 1.136 及び4 mg ZL; 180 mg 1.136 及び5 mg ZL; 180 mg 1.136 及び6 mg ZL; 180 mg 1.136 及び7 mg ZL; 180 mg 1.136 及び8 mg ZL; 180 mg 1.136 及び9 mg ZL; 180 mg 1.136 及び10 mg ZL; 180 mg 1.136 及び11 mg ZL; 180 mg 1.136 及び12 mg ZL; 180 mg 1.136 及び13 mg ZL; 180 mg 1.136 及び14 mg ZL; 180 mg 1.136 及び15 mg ZL; 180 mg 1.136 及び16 mg ZL; 180 mg 1.136 及び17 mg ZL; 180 mg 1.136 及び18 mg ZL; 180 mg 1.136 及び19 mg ZL; 180 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0120】
185 mg 1.136 及び1 mg ZL; 185 mg 1.136 及び2 mg ZL; 185 mg 1.136 及び3 mg ZL; 185 mg 1.136 及び4 mg ZL; 185 mg 1.136 及び5 mg ZL; 185 mg 1.136 及び6 mg ZL; 185 mg 1.136 及び7 mg ZL; 185 mg 1.136 及び8 mg ZL; 185 mg 1.136 及び9 mg ZL; 185 mg 1.136 及び10 mg ZL; 185 mg 1.136 及び11 mg ZL; 185 mg 1.136 及び12 mg ZL; 185 mg 1.136 及び13 mg ZL; 185 mg 1.136 及び14 mg ZL; 185 mg 1.136 及び15 mg ZL; 185 mg 1.136 及び16 mg ZL; 185 mg 1.136 及び17 mg ZL; 185 mg 1.136 及び18 mg ZL; 185 mg 1.136 及び19 mg ZL; 185 mg 1.136 及び20 mg ZL;
190 mg 1.136 及び1 mg ZL; 190 mg 1.136 及び2 mg ZL; 190 mg 1.136 及び3 mg ZL; 190 mg 1.136 及び4 mg ZL; 190 mg 1.136 及び5 mg ZL; 190 mg 1.136 及び6 mg ZL; 190 mg 1.136 及び7 mg ZL; 190 mg 1.136 及び8 mg ZL; 190 mg 1.136 及び9 mg ZL; 190 mg 1.136 及び10 mg ZL; 190 mg 1.136 及び11 mg ZL; 190 mg 1.136 及び12 mg ZL; 190 mg 1.136 及び13 mg ZL; 190 mg 1.136 及び14 mg ZL; 190 mg 1.136 及び15 mg ZL; 190 mg 1.136 及び16 mg ZL; 190 mg 1.136 及び17 mg ZL; 190 mg 1.136 及び18 mg ZL; 190 mg 1.136 及び19 mg ZL; 190 mg 1.136 及び20 mg ZL;
195 mg 1.136 及び1 mg ZL; 195 mg 1.136 及び2 mg ZL; 195 mg 1.136 及び3 mg ZL; 195 mg 1.136 及び4 mg ZL; 195 mg 1.136 及び5 mg ZL; 195 mg 1.136 及び6 mg ZL; 195 mg 1.136 及び7 mg ZL; 195 mg 1.136 及び8 mg ZL; 195 mg 1.136 及び9 mg ZL; 195 mg 1.136 及び10 mg ZL; 195 mg 1.136 及び11 mg ZL; 195 mg 1.136 及び12 mg ZL; 195 mg 1.136 及び13 mg ZL; 195 mg 1.136 及び14 mg ZL; 195 mg 1.136 及び15 mg ZL; 195 mg 1.136 及び16 mg ZL; 195 mg 1.136 及び17 mg ZL; 195 mg 1.136 及び18 mg ZL; 195 mg 1.136 及び19 mg ZL; 195 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0121】
200 mg 1.136 及び1 mg ZL; 200 mg 1.136 及び2 mg ZL; 200 mg 1.136 及び3 mg ZL; 200 mg 1.136 及び4 mg ZL; 200 mg 1.136 及び5 mg ZL; 200 mg 1.136 及び6 mg ZL; 200 mg 1.136 及び7 mg ZL; 200 mg 1.136 及び8 mg ZL; 200 mg 1.136 及び9 mg ZL; 200 mg 1.136 及び10 mg ZL; 200 mg 1.136 及び11 mg ZL; 200 mg 1.136 及び12 mg ZL; 200 mg 1.136 及び13 mg ZL; 200 mg 1.136 及び14 mg ZL; 200 mg 1.136 及び15 mg ZL; 200 mg 1.136 及び16 mg ZL; 200 mg 1.136 及び17 mg ZL; 200 mg 1.136 及び18 mg ZL; 200 mg 1.136 及び19 mg ZL; 200 mg 1.136 及び20 mg ZL;
205 mg 1.136 及び1 mg ZL; 205 mg 1.136 及び2 mg ZL; 205 mg 1.136 及び3 mg ZL; 205 mg 1.136 及び4 mg ZL; 205 mg 1.136 及び5 mg ZL; 205 mg 1.136 及び6 mg ZL; 205 mg 1.136 及び7 mg ZL; 205 mg 1.136 及び8 mg ZL; 205 mg 1.136 及び9 mg ZL; 205 mg 1.136 及び10 mg ZL; 205 mg 1.136 及び11 mg ZL; 205 mg 1.136 及び12 mg ZL; 205 mg 1.136 及び13 mg ZL; 205 mg 1.136 及び14 mg ZL; 205 mg 1.136 及び15 mg ZL; 205 mg 1.136 及び16 mg ZL; 205 mg 1.136 及び17 mg ZL; 205 mg 1.136 及び18 mg ZL; 205 mg 1.136 及び19 mg ZL; 205 mg 1.136 及び20 mg ZL;
210 mg 1.136 及び1 mg ZL; 210 mg 1.136 及び2 mg ZL; 210 mg 1.136 及び3 mg ZL; 210 mg 1.136 及び4 mg ZL; 210 mg 1.136 及び5 mg ZL; 210 mg 1.136 及び6 mg ZL; 210 mg 1.136 及び7 mg ZL; 210 mg 1.136 及び8 mg ZL; 210 mg 1.136 及び9 mg ZL; 210 mg 1.136 及び10 mg ZL; 210 mg 1.136 及び11 mg ZL; 210 mg 1.136 及び12 mg ZL; 210 mg 1.136 及び13 mg ZL; 210 mg 1.136 及び14 mg ZL; 210 mg 1.136 及び15 mg ZL; 210 mg 1.136 及び16 mg ZL; 210 mg 1.136 及び17 mg ZL; 210 mg 1.136 及び18 mg ZL; 210 mg 1.136 及び19 mg ZL; 210 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0122】
215 mg 1.136 及び1 mg ZL; 215 mg 1.136 及び2 mg ZL; 215 mg 1.136 及び3 mg ZL; 215 mg 1.136 及び4 mg ZL; 215 mg 1.136 及び5 mg ZL; 215 mg 1.136 及び6 mg ZL; 215 mg 1.136 及び7 mg ZL; 215 mg 1.136 及び8 mg ZL; 215 mg 1.136 及び9 mg ZL; 215 mg 1.136 及び10 mg ZL; 215 mg 1.136 及び11 mg ZL; 215 mg 1.136 及び12 mg ZL; 215 mg 1.136 及び13 mg ZL; 215 mg 1.136 及び14 mg ZL; 215 mg 1.136 及び15 mg ZL; 215 mg 1.136 及び16 mg ZL; 215 mg 1.136 及び17 mg ZL; 215 mg 1.136 及び18 mg ZL; 215 mg 1.136 及び19 mg ZL; 215 mg 1.136 及び20 mg ZL;
220 mg 1.136 及び1 mg ZL; 220 mg 1.136 及び2 mg ZL; 220 mg 1.136 及び3 mg ZL; 220 mg 1.136 及び4 mg ZL; 220 mg 1.136 及び5 mg ZL; 220 mg 1.136 及び6 mg ZL; 220 mg 1.136 及び7 mg ZL; 220 mg 1.136 及び8 mg ZL; 220 mg 1.136 及び9 mg ZL; 220 mg 1.136 及び10 mg ZL; 220 mg 1.136 及び11 mg ZL; 220 mg 1.136 及び12 mg ZL; 220 mg 1.136 及び13 mg ZL; 220 mg 1.136 及び14 mg ZL; 220 mg 1.136 及び15 mg ZL; 220 mg 1.136 及び16 mg ZL; 220 mg 1.136 及び17 mg ZL; 220 mg 1.136 及び18 mg ZL; 220 mg 1.136 及び19 mg ZL; 220 mg 1.136 及び20 mg ZL;
225 mg 1.136 及び1 mg ZL; 225 mg 1.136 及び2 mg ZL; 225 mg 1.136 及び3 mg ZL; 225 mg 1.136 及び4 mg ZL; 225 mg 1.136 及び5 mg ZL; 225 mg 1.136 及び6 mg ZL; 225 mg 1.136 及び7 mg ZL; 225 mg 1.136 及び8 mg ZL; 225 mg 1.136 及び9 mg ZL; 225 mg 1.136 及び10 mg ZL; 225 mg 1.136 及び11 mg ZL; 225 mg 1.136 及び12 mg ZL; 225 mg 1.136 及び13 mg ZL; 225 mg 1.136 及び14 mg ZL; 225 mg 1.136 及び15 mg ZL; 225 mg 1.136 及び16 mg ZL; 225 mg 1.136 及び17 mg ZL; 225 mg 1.136 及び18 mg ZL; 225 mg 1.136 及び19 mg ZL; 225 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0123】
230 mg 1.136 及び1 mg ZL; 230 mg 1.136 及び2 mg ZL; 230 mg 1.136 及び3 mg ZL; 230 mg 1.136 及び4 mg ZL; 230 mg 1.136 及び5 mg ZL; 230 mg 1.136 及び6 mg ZL; 230 mg 1.136 及び7 mg ZL; 230 mg 1.136 及び8 mg ZL; 230 mg 1.136 及び9 mg ZL; 230 mg 1.136 及び10 mg ZL; 230 mg 1.136 及び11 mg ZL; 230 mg 1.136 及び12 mg ZL; 230 mg 1.136 及び13 mg ZL; 230 mg 1.136 及び14 mg ZL; 230 mg 1.136 及び15 mg ZL; 230 mg 1.136 及び16 mg ZL; 230 mg 1.136 及び17 mg ZL; 230 mg 1.136 及び18 mg ZL; 230 mg 1.136 及び19 mg ZL; 230 mg 1.136 及び20 mg ZL;
235 mg 1.136 及び1 mg ZL; 235 mg 1.136 及び2 mg ZL; 235 mg 1.136 及び3 mg ZL; 235 mg 1.136 及び4 mg ZL; 235 mg 1.136 及び5 mg ZL; 235 mg 1.136 及び6 mg ZL; 235 mg 1.136 及び7 mg ZL; 235 mg 1.136 及び8 mg ZL; 235 mg 1.136 及び9 mg ZL; 235 mg 1.136 及び10 mg ZL; 235 mg 1.136 及び11 mg ZL; 235 mg 1.136 及び12 mg ZL; 235 mg 1.136 及び13 mg ZL; 235 mg 1.136 及び14 mg ZL; 235 mg 1.136 及び15 mg ZL; 235 mg 1.136 及び16 mg ZL; 235 mg 1.136 及び17 mg ZL; 235 mg 1.136 及び18 mg ZL; 235 mg 1.136 及び19 mg ZL; 235 mg 1.136 及び20 mg ZL;
240 mg 1.136 及び1 mg ZL; 240 mg 1.136 及び2 mg ZL; 240 mg 1.136 及び3 mg ZL; 240 mg 1.136 及び4 mg ZL; 240 mg 1.136 及び5 mg ZL; 240 mg 1.136 及び6 mg ZL; 240 mg 1.136 及び7 mg ZL; 240 mg 1.136 及び8 mg ZL; 240 mg 1.136 及び9 mg ZL; 240 mg 1.136 及び10 mg ZL; 240 mg 1.136 及び11 mg ZL; 240 mg 1.136 及び12 mg ZL; 240 mg 1.136 及び13 mg ZL; 240 mg 1.136 及び14 mg ZL; 240 mg 1.136 及び15 mg ZL; 240 mg 1.136 及び16 mg ZL; 240 mg 1.136 及び17 mg ZL; 240 mg 1.136 及び18 mg ZL; 240 mg 1.136 及び19 mg ZL; 240 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0124】
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250 mg 1.136 及び1 mg ZL; 250 mg 1.136 及び2 mg ZL; 250 mg 1.136 及び3 mg ZL; 250 mg 1.136 及び4 mg ZL; 250 mg 1.136 及び5 mg ZL; 250 mg 1.136 及び6 mg ZL; 250 mg 1.136 及び7 mg ZL; 250 mg 1.136 及び8 mg ZL; 250 mg 1.136 及び9 mg ZL; 250 mg 1.136 及び10 mg ZL; 250 mg 1.136 及び11 mg ZL; 250 mg 1.136 及び12 mg ZL; 250 mg 1.136 及び13 mg ZL; 250 mg 1.136 及び14 mg ZL; 250 mg 1.136 及び15 mg ZL; 250 mg 1.136 及び16 mg ZL; 250 mg 1.136 及び17 mg ZL; 250 mg 1.136 及び18 mg ZL; 250 mg 1.136 及び19 mg ZL; 250 mg 1.136 及び20 mg ZL;
255 mg 1.136 及び1 mg ZL; 255 mg 1.136 及び2 mg ZL; 255 mg 1.136 及び3 mg ZL; 255 mg 1.136 及び4 mg ZL; 255 mg 1.136 及び5 mg ZL; 255 mg 1.136 及び6 mg ZL; 255 mg 1.136 及び7 mg ZL; 255 mg 1.136 及び8 mg ZL; 255 mg 1.136 及び9 mg ZL; 255 mg 1.136 及び10 mg ZL; 255 mg 1.136 及び11 mg ZL; 255 mg 1.136 及び12 mg ZL; 255 mg 1.136 及び13 mg ZL; 255 mg 1.136 及び14 mg ZL; 255 mg 1.136 及び15 mg ZL; 255 mg 1.136 及び16 mg ZL; 255 mg 1.136 及び17 mg ZL; 255 mg 1.136 及び18 mg ZL; 255 mg 1.136 及び19 mg ZL; 255 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0125】
260 mg 1.136 及び1 mg ZL; 260 mg 1.136 及び2 mg ZL; 260 mg 1.136 及び3 mg ZL; 260 mg 1.136 及び4 mg ZL; 260 mg 1.136 及び5 mg ZL; 260 mg 1.136 及び6 mg ZL; 260 mg 1.136 及び7 mg ZL; 260 mg 1.136 及び8 mg ZL; 260 mg 1.136 及び9 mg ZL; 260 mg 1.136 及び10 mg ZL; 260 mg 1.136 及び11 mg ZL; 260 mg 1.136 及び12 mg ZL; 260 mg 1.136 及び13 mg ZL; 260 mg 1.136 及び14 mg ZL; 260 mg 1.136 及び15 mg ZL; 260 mg 1.136 及び16 mg ZL; 260 mg 1.136 及び17 mg ZL; 260 mg 1.136 及び18 mg ZL; 260 mg 1.136 及び19 mg ZL; 260 mg 1.136 及び20 mg ZL;
265 mg 1.136 及び1 mg ZL; 265 mg 1.136 及び2 mg ZL; 265 mg 1.136 及び3 mg ZL; 265 mg 1.136 及び4 mg ZL; 265 mg 1.136 及び5 mg ZL; 265 mg 1.136 及び6 mg ZL; 265 mg 1.136 及び7 mg ZL; 265 mg 1.136 及び8 mg ZL; 265 mg 1.136 及び9 mg ZL; 265 mg 1.136 及び10 mg ZL; 265 mg 1.136 及び11 mg ZL; 265 mg 1.136 及び12 mg ZL; 265 mg 1.136 及び13 mg ZL; 265 mg 1.136 及び14 mg ZL; 265 mg 1.136 及び15 mg ZL; 265 mg 1.136 及び16 mg ZL; 265 mg 1.136 及び17 mg ZL; 265 mg 1.136 及び18 mg ZL; 265 mg 1.136 及び19 mg ZL; 265 mg 1.136 及び20 mg ZL;
270 mg 1.136 及び1 mg ZL; 270 mg 1.136 及び2 mg ZL; 270 mg 1.136 及び3 mg ZL; 270 mg 1.136 及び4 mg ZL; 270 mg 1.136 及び5 mg ZL; 270 mg 1.136 及び6 mg ZL; 270 mg 1.136 及び7 mg ZL; 270 mg 1.136 及び8 mg ZL; 270 mg 1.136 及び9 mg ZL; 270 mg 1.136 及び10 mg ZL; 270 mg 1.136 及び11 mg ZL; 270 mg 1.136 及び12 mg ZL; 270 mg 1.136 及び13 mg ZL; 270 mg 1.136 及び14 mg ZL; 270 mg 1.136 及び15 mg ZL; 270 mg 1.136 及び16 mg ZL; 270 mg 1.136 及び17 mg ZL; 270 mg 1.136 及び18 mg ZL; 270 mg 1.136 及び19 mg ZL; 270 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0126】
275 mg 1.136 及び1 mg ZL; 275 mg 1.136 及び2 mg ZL; 275 mg 1.136 及び3 mg ZL; 275 mg 1.136 及び4 mg ZL; 275 mg 1.136 及び5 mg ZL; 275 mg 1.136 及び6 mg ZL; 275 mg 1.136 及び7 mg ZL; 275 mg 1.136 及び8 mg ZL; 275 mg 1.136 及び9 mg ZL; 275 mg 1.136 及び10 mg ZL; 275 mg 1.136 及び11 mg ZL; 275 mg 1.136 及び12 mg ZL; 275 mg 1.136 及び13 mg ZL; 275 mg 1.136 及び14 mg ZL; 275 mg 1.136 及び15 mg ZL; 275 mg 1.136 及び16 mg ZL; 275 mg 1.136 及び17 mg ZL; 275 mg 1.136 及び18 mg ZL; 275 mg 1.136 及び19 mg ZL; 275 mg 1.136 及び20 mg ZL;
280 mg 1.136 及び1 mg ZL; 280 mg 1.136 及び2 mg ZL; 280 mg 1.136 及び3 mg ZL; 280 mg 1.136 及び4 mg ZL; 280 mg 1.136 及び5 mg ZL; 280 mg 1.136 及び6 mg ZL; 280 mg 1.136 及び7 mg ZL; 280 mg 1.136 及び8 mg ZL; 280 mg 1.136 及び9 mg ZL; 280 mg 1.136 及び10 mg ZL; 280 mg 1.136 及び11 mg ZL; 280 mg 1.136 及び12 mg ZL; 280 mg 1.136 及び13 mg ZL; 280 mg 1.136 及び14 mg ZL; 280 mg 1.136 及び15 mg ZL; 280 mg 1.136 及び16 mg ZL; 280 mg 1.136 及び17 mg ZL; 280 mg 1.136 及び18 mg ZL; 280 mg 1.136 及び19 mg ZL; 280 mg 1.136 及び20 mg ZL;
285 mg 1.136 及び1 mg ZL; 285 mg 1.136 及び2 mg ZL; 285 mg 1.136 及び3 mg ZL; 285 mg 1.136 及び4 mg ZL; 285 mg 1.136 及び5 mg ZL; 285 mg 1.136 及び6 mg ZL; 285 mg 1.136 及び7 mg ZL; 285 mg 1.136 及び8 mg ZL; 285 mg 1.136 及び9 mg ZL; 285 mg 1.136 及び10 mg ZL; 285 mg 1.136 及び11 mg ZL; 285 mg 1.136 及び12 mg ZL; 285 mg 1.136 及び13 mg ZL; 285 mg 1.136 及び14 mg ZL; 285 mg 1.136 及び15 mg ZL; 285 mg 1.136 及び16 mg ZL; 285 mg 1.136 及び17 mg ZL; 285 mg 1.136 及び18 mg ZL; 285 mg 1.136 及び19 mg ZL; 285 mg 1.136 及び20 mg ZL;
【0127】
290 mg 1.136 及び1 mg ZL; 290 mg 1.136 及び2 mg ZL; 290 mg 1.136 及び3 mg ZL; 290 mg 1.136 及び4 mg ZL; 290 mg 1.136 及び5 mg ZL; 290 mg 1.136 及び6 mg ZL; 290 mg 1.136 及び7 mg ZL; 290 mg 1.136 及び8 mg ZL; 290 mg 1.136 及び9 mg ZL; 290 mg 1.136 及び10 mg ZL; 290 mg 1.136 及び11 mg ZL; 290 mg 1.136 及び12 mg ZL; 290 mg 1.136 及び13 mg ZL; 290 mg 1.136 及び14 mg ZL; 290 mg 1.136 及び15 mg ZL; 290 mg 1.136 及び16 mg ZL; 290 mg 1.136 及び17 mg ZL; 290 mg 1.136 及び18 mg ZL; 290 mg 1.136 及び19 mg ZL; 290 mg 1.136 及び20 mg ZL;
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300 mg 1.136 及び1 mg ZL; 300 mg 1.136 及び2 mg ZL; 300 mg 1.136 及び3 mg ZL; 300 mg 1.136 及び4 mg ZL; 300 mg 1.136 及び5 mg ZL; 300 mg 1.136 及び6 mg ZL; 300 mg 1.136 及び7 mg ZL; 300 mg 1.136 及び8 mg ZL; 300 mg 1.136 及び9 mg ZL; 300 mg 1.136 及び10 mg ZL; 300 mg 1.136 及び11 mg ZL; 300 mg 1.136 及び12 mg ZL; 300 mg 1.136 及び13 mg ZL; 300 mg 1.136 及び14 mg ZL; 300 mg 1.136 及び15 mg ZL; 300 mg 1.136 及び16 mg ZL; 300 mg 1.136 及び17 mg ZL; 300 mg 1.136 及び18 mg ZL; 300 mg 1.136 及び19 mg ZL; 300 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0128】
305 mg 1.136 及び1 mg ZL; 305 mg 1.136 及び2 mg ZL; 305 mg 1.136 及び3 mg ZL; 305 mg 1.136 及び4 mg ZL; 305 mg 1.136 及び5 mg ZL; 305 mg 1.136 及び6 mg ZL; 305 mg 1.136 及び7 mg ZL; 305 mg 1.136 及び8 mg ZL; 305 mg 1.136 及び9 mg ZL; 305 mg 1.136 及び10 mg ZL; 305 mg 1.136 及び11 mg ZL; 305 mg 1.136 及び12 mg ZL; 305 mg 1.136 及び13 mg ZL; 305 mg 1.136 及び14 mg ZL; 305 mg 1.136 及び15 mg ZL; 305 mg 1.136 及び16 mg ZL; 305 mg 1.136 及び17 mg ZL; 305 mg 1.136 及び18 mg ZL; 305 mg 1.136 及び19 mg ZL; 305 mg 1.136 及び20 mg ZL.
310 mg 1.136 及び1 mg ZL; 310 mg 1.136 及び2 mg ZL; 310 mg 1.136 及び3 mg ZL; 310 mg 1.136 及び4 mg ZL; 310 mg 1.136 及び5 mg ZL; 310 mg 1.136 及び6 mg ZL; 310 mg 1.136 及び7 mg ZL; 310 mg 1.136 及び8 mg ZL; 310 mg 1.136 及び9 mg ZL; 310 mg 1.136 及び10 mg ZL; 310 mg 1.136 及び11 mg ZL; 310 mg 1.136 及び12 mg ZL; 310 mg 1.136 及び13 mg ZL; 310 mg 1.136 及び14 mg ZL; 310 mg 1.136 及び15 mg ZL; 310 mg 1.136 及び16 mg ZL; 310 mg 1.136 及び17 mg ZL; 310 mg 1.136 及び18 mg ZL; 310 mg 1.136 及び19 mg ZL; 310 mg 1.136 及び20 mg ZL.
315 mg 1.136 及び1 mg ZL; 315 mg 1.136 及び2 mg ZL; 315 mg 1.136 及び3 mg ZL; 315 mg 1.136 及び4 mg ZL; 315 mg 1.136 及び5 mg ZL; 315 mg 1.136 及び6 mg ZL; 315 mg 1.136 及び7 mg ZL; 315 mg 1.136 及び8 mg ZL; 315 mg 1.136 及び9 mg ZL; 315 mg 1.136 及び10 mg ZL; 315 mg 1.136 及び11 mg ZL; 315 mg 1.136 及び12 mg ZL; 315 mg 1.136 及び13 mg ZL; 315 mg 1.136 及び14 mg ZL; 315 mg 1.136 及び15 mg ZL; 315 mg 1.136 及び16 mg ZL; 315 mg 1.136 及び17 mg ZL; 315 mg 1.136 及び18 mg ZL; 315 mg 1.136 及び19 mg ZL; 315 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0129】
320 mg 1.136 及び1 mg ZL; 320 mg 1.136 及び2 mg ZL; 320 mg 1.136 及び3 mg ZL; 320 mg 1.136 及び4 mg ZL; 320 mg 1.136 及び5 mg ZL; 320 mg 1.136 及び6 mg ZL; 320 mg 1.136 及び7 mg ZL; 320 mg 1.136 及び8 mg ZL; 320 mg 1.136 及び9 mg ZL; 320 mg 1.136 及び10 mg ZL; 320 mg 1.136 及び11 mg ZL; 320 mg 1.136 及び12 mg ZL; 320 mg 1.136 及び13 mg ZL; 320 mg 1.136 及び14 mg ZL; 320 mg 1.136 及び15 mg ZL; 320 mg 1.136 及び16 mg ZL; 320 mg 1.136 及び17 mg ZL; 320 mg 1.136 及び18 mg ZL; 320 mg 1.136 及び19 mg ZL; 320 mg 1.136 及び20 mg ZL.
325 mg 1.136 及び1 mg ZL; 325 mg 1.136 及び2 mg ZL; 325 mg 1.136 及び3 mg ZL; 325 mg 1.136 及び4 mg ZL; 325 mg 1.136 及び5 mg ZL; 325 mg 1.136 及び6 mg ZL; 325 mg 1.136 及び7 mg ZL; 325 mg 1.136 及び8 mg ZL; 325 mg 1.136 及び9 mg ZL; 325 mg 1.136 及び10 mg ZL; 325 mg 1.136 及び11 mg ZL; 325 mg 1.136 及び12 mg ZL; 325 mg 1.136 及び13 mg ZL; 325 mg 1.136 及び14 mg ZL; 325 mg 1.136 及び15 mg ZL; 325 mg 1.136 及び16 mg ZL; 325 mg 1.136 及び17 mg ZL; 325 mg 1.136 及び18 mg ZL; 325 mg 1.136 及び19 mg ZL; 325 mg 1.136 及び20 mg ZL.
330 mg 1.136 及び1 mg ZL; 330 mg 1.136 及び2 mg ZL; 330 mg 1.136 及び3 mg ZL; 330 mg 1.136 及び4 mg ZL; 330 mg 1.136 及び5 mg ZL; 330 mg 1.136 及び6 mg ZL; 330 mg 1.136 及び7 mg ZL; 330 mg 1.136 及び8 mg ZL; 330 mg 1.136 及び9 mg ZL; 330 mg 1.136 及び10 mg ZL; 330 mg 1.136 及び11 mg ZL; 330 mg 1.136 及び12 mg ZL; 330 mg 1.136 及び13 mg ZL; 330 mg 1.136 及び14 mg ZL; 330 mg 1.136 及び15 mg ZL; 330 mg 1.136 及び16 mg ZL; 330 mg 1.136 及び17 mg ZL; 330 mg 1.136 及び18 mg ZL; 330 mg 1.136 及び19 mg ZL; 330 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0130】
335 mg 1.136 及び1 mg ZL; 335 mg 1.136 及び2 mg ZL; 335 mg 1.136 及び3 mg ZL; 335 mg 1.136 及び4 mg ZL; 335 mg 1.136 及び5 mg ZL; 335 mg 1.136 及び6 mg ZL; 335 mg 1.136 及び7 mg ZL; 335 mg 1.136 及び8 mg ZL; 335 mg 1.136 及び9 mg ZL; 335 mg 1.136 及び10 mg ZL; 335 mg 1.136 及び11 mg ZL; 335 mg 1.136 及び12 mg ZL; 335 mg 1.136 及び13 mg ZL; 335 mg 1.136 及び14 mg ZL; 335 mg 1.136 及び15 mg ZL; 335 mg 1.136 及び16 mg ZL; 335 mg 1.136 及び17 mg ZL; 335 mg 1.136 及び18 mg ZL; 335 mg 1.136 及び19 mg ZL; 335 mg 1.136 及び20 mg ZL.
340 mg 1.136 及び1 mg ZL; 340 mg 1.136 及び2 mg ZL; 340 mg 1.136 及び3 mg ZL; 340 mg 1.136 及び4 mg ZL; 340 mg 1.136 及び5 mg ZL; 340 mg 1.136 及び6 mg ZL; 340 mg 1.136 及び7 mg ZL; 340 mg 1.136 及び8 mg ZL; 340 mg 1.136 及び9 mg ZL; 340 mg 1.136 及び10 mg ZL; 340 mg 1.136 及び11 mg ZL; 340 mg 1.136 及び12 mg ZL; 340 mg 1.136 及び13 mg ZL; 340 mg 1.136 及び14 mg ZL; 340 mg 1.136 及び15 mg ZL; 340 mg 1.136 及び16 mg ZL; 340 mg 1.136 及び17 mg ZL; 340 mg 1.136 及び18 mg ZL; 340 mg 1.136 及び19 mg ZL; 340 mg 1.136 及び20 mg ZL.
345 mg 1.136 及び1 mg ZL; 345 mg 1.136 及び2 mg ZL; 345 mg 1.136 及び3 mg ZL; 345 mg 1.136 及び4 mg ZL; 345 mg 1.136 及び5 mg ZL; 345 mg 1.136 及び6 mg ZL; 345 mg 1.136 及び7 mg ZL; 345 mg 1.136 及び8 mg ZL; 345 mg 1.136 及び9 mg ZL; 345 mg 1.136 及び10 mg ZL; 345 mg 1.136 及び11 mg ZL; 345 mg 1.136 及び12 mg ZL; 345 mg 1.136 及び13 mg ZL; 345 mg 1.136 及び14 mg ZL; 345 mg 1.136 及び15 mg ZL; 345 mg 1.136 及び16 mg ZL; 345 mg 1.136 及び17 mg ZL; 345 mg 1.136 及び18 mg ZL; 345 mg 1.136 及び19 mg ZL; 345 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0131】
350 mg 1.136 及び1 mg ZL; 350 mg 1.136 及び2 mg ZL; 350 mg 1.136 及び3 mg ZL; 350 mg 1.136 及び4 mg ZL; 350 mg 1.136 及び5 mg ZL; 350 mg 1.136 及び6 mg ZL; 350 mg 1.136 及び7 mg ZL; 350 mg 1.136 及び8 mg ZL; 350 mg 1.136 及び9 mg ZL; 350 mg 1.136 及び10 mg ZL; 350 mg 1.136 及び11 mg ZL; 350 mg 1.136 及び12 mg ZL; 350 mg 1.136 及び13 mg ZL; 350 mg 1.136 及び14 mg ZL; 350 mg 1.136 及び15 mg ZL; 350 mg 1.136 及び16 mg ZL; 350 mg 1.136 及び17 mg ZL; 350 mg 1.136 及び18 mg ZL; 350 mg 1.136 及び19 mg ZL; 350 mg 1.136 及び20 mg ZL.
355 mg 1.136 及び1 mg ZL; 355 mg 1.136 及び2 mg ZL; 355 mg 1.136 及び3 mg ZL; 355 mg 1.136 及び4 mg ZL; 355 mg 1.136 及び5 mg ZL; 355 mg 1.136 及び6 mg ZL; 355 mg 1.136 及び7 mg ZL; 355 mg 1.136 及び8 mg ZL; 355 mg 1.136 及び9 mg ZL; 355 mg 1.136 及び10 mg ZL; 355 mg 1.136 及び11 mg ZL; 355 mg 1.136 及び12 mg ZL; 355 mg 1.136 及び13 mg ZL; 355 mg 1.136 及び14 mg ZL; 355 mg 1.136 及び15 mg ZL; 355 mg 1.136 及び16 mg ZL; 355 mg 1.136 及び17 mg ZL; 355 mg 1.136 及び18 mg ZL; 355 mg 1.136 及び19 mg ZL; 355 mg 1.136 及び20 mg ZL.
360 mg 1.136 及び1 mg ZL; 360 mg 1.136 及び2 mg ZL; 360 mg 1.136 及び3 mg ZL; 360 mg 1.136 及び4 mg ZL; 360 mg 1.136 及び5 mg ZL; 360 mg 1.136 及び6 mg ZL; 360 mg 1.136 及び7 mg ZL; 360 mg 1.136 及び8 mg ZL; 360 mg 1.136 及び9 mg ZL; 360 mg 1.136 及び10 mg ZL; 360 mg 1.136 及び11 mg ZL; 360 mg 1.136 及び12 mg ZL; 360 mg 1.136 及び13 mg ZL; 360 mg 1.136 及び14 mg ZL; 360 mg 1.136 及び15 mg ZL; 360 mg 1.136 及び16 mg ZL; 360 mg 1.136 及び17 mg ZL; 360 mg 1.136 及び18 mg ZL; 360 mg 1.136 及び19 mg ZL; 360 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0132】
365 mg 1.136 及び1 mg ZL; 365 mg 1.136 及び2 mg ZL; 365 mg 1.136 及び3 mg ZL; 365 mg 1.136 及び4 mg ZL; 365 mg 1.136 及び5 mg ZL; 365 mg 1.136 及び6 mg ZL; 365 mg 1.136 及び7 mg ZL; 365 mg 1.136 及び8 mg ZL; 365 mg 1.136 及び9 mg ZL; 365 mg 1.136 及び10 mg ZL; 365 mg 1.136 及び11 mg ZL; 365 mg 1.136 及び12 mg ZL; 365 mg 1.136 及び13 mg ZL; 365 mg 1.136 及び14 mg ZL; 365 mg 1.136 及び15 mg ZL; 365 mg 1.136 及び16 mg ZL; 365 mg 1.136 及び17 mg ZL; 365 mg 1.136 及び18 mg ZL; 365 mg 1.136 及び19 mg ZL; 365 mg 1.136 及び20 mg ZL.
370 mg 1.136 及び1 mg ZL; 370 mg 1.136 及び2 mg ZL; 370 mg 1.136 及び3 mg ZL; 370 mg 1.136 及び4 mg ZL; 370 mg 1.136 及び5 mg ZL; 370 mg 1.136 及び6 mg ZL; 370 mg 1.136 及び7 mg ZL; 370 mg 1.136 及び8 mg ZL; 370 mg 1.136 及び9 mg ZL; 370 mg 1.136 及び10 mg ZL; 370 mg 1.136 及び11 mg ZL; 370 mg 1.136 及び12 mg ZL; 370 mg 1.136 及び13 mg ZL; 370 mg 1.136 及び14 mg ZL; 370 mg 1.136 及び15 mg ZL; 370 mg 1.136 及び16 mg ZL; 370 mg 1.136 及び17 mg ZL; 370 mg 1.136 及び18 mg ZL; 370 mg 1.136 及び19 mg ZL; 370 mg 1.136 及び20 mg ZL.
375 mg 1.136 及び1 mg ZL; 375 mg 1.136 及び2 mg ZL; 375 mg 1.136 及び3 mg ZL; 375 mg 1.136 及び4 mg ZL; 375 mg 1.136 及び5 mg ZL; 375 mg 1.136 及び6 mg ZL; 375 mg 1.136 及び7 mg ZL; 375 mg 1.136 及び8 mg ZL; 375 mg 1.136 及び9 mg ZL; 375 mg 1.136 及び10 mg ZL; 375 mg 1.136 及び11 mg ZL; 375 mg 1.136 及び12 mg ZL; 375 mg 1.136 及び13 mg ZL; 375 mg 1.136 及び14 mg ZL; 375 mg 1.136 及び15 mg ZL; 375 mg 1.136 及び16 mg ZL; 375 mg 1.136 及び17 mg ZL; 375 mg 1.136 及び18 mg ZL; 375 mg 1.136 及び19 mg ZL; 375 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0133】
380 mg 1.136 及び1 mg ZL; 380 mg 1.136 及び2 mg ZL; 380 mg 1.136 及び3 mg ZL; 380 mg 1.136 及び4 mg ZL; 380 mg 1.136 及び5 mg ZL; 380 mg 1.136 及び6 mg ZL; 380 mg 1.136 及び7 mg ZL; 380 mg 1.136 及び8 mg ZL; 380 mg 1.136 及び9 mg ZL; 380 mg 1.136 及び10 mg ZL; 380 mg 1.136 及び11 mg ZL; 380 mg 1.136 及び12 mg ZL; 380 mg 1.136 及び13 mg ZL; 380 mg 1.136 及び14 mg ZL; 380 mg 1.136 及び15 mg ZL; 380 mg 1.136 及び16 mg ZL; 380 mg 1.136 及び17 mg ZL; 380 mg 1.136 及び18 mg ZL; 380 mg 1.136 及び19 mg ZL; 380 mg 1.136 及び20 mg ZL.
385 mg 1.136 及び1 mg ZL; 385 mg 1.136 及び2 mg ZL; 385 mg 1.136 及び3 mg ZL; 385 mg 1.136 及び4 mg ZL; 385 mg 1.136 及び5 mg ZL; 385 mg 1.136 及び6 mg ZL; 385 mg 1.136 及び7 mg ZL; 385 mg 1.136 及び8 mg ZL; 385 mg 1.136 及び9 mg ZL; 385 mg 1.136 及び10 mg ZL; 385 mg 1.136 及び11 mg ZL; 385 mg 1.136 及び12 mg ZL; 385 mg 1.136 及び13 mg ZL; 385 mg 1.136 及び14 mg ZL; 385 mg 1.136 及び15 mg ZL; 385 mg 1.136 及び16 mg ZL; 385 mg 1.136 及び17 mg ZL; 385 mg 1.136 及び18 mg ZL; 385 mg 1.136 及び19 mg ZL; 385 mg 1.136 及び20 mg ZL.
390 mg 1.136 及び1 mg ZL; 390 mg 1.136 及び2 mg ZL; 390 mg 1.136 及び3 mg ZL; 390 mg 1.136 及び4 mg ZL; 390 mg 1.136 及び5 mg ZL; 390 mg 1.136 及び6 mg ZL; 390 mg 1.136 及び7 mg ZL; 390 mg 1.136 及び8 mg ZL; 390 mg 1.136 及び9 mg ZL; 390 mg 1.136 及び10 mg ZL; 390 mg 1.136 及び11 mg ZL; 390 mg 1.136 及び12 mg ZL; 390 mg 1.136 及び13 mg ZL; 390 mg 1.136 及び14 mg ZL; 390 mg 1.136 及び15 mg ZL; 390 mg 1.136 及び16 mg ZL; 390 mg 1.136 及び17 mg ZL; 390 mg 1.136 及び18 mg ZL; 390 mg 1.136 及び19 mg ZL; 390 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0134】
395 mg 1.136 及び1 mg ZL; 395 mg 1.136 及び2 mg ZL; 395 mg 1.136 及び3 mg ZL; 395 mg 1.136 及び4 mg ZL; 395 mg 1.136 及び5 mg ZL; 395 mg 1.136 及び6 mg ZL; 395 mg 1.136 及び7 mg ZL; 395 mg 1.136 及び8 mg ZL; 395 mg 1.136 及び9 mg ZL; 395 mg 1.136 及び10 mg ZL; 395 mg 1.136 及び11 mg ZL; 395 mg 1.136 及び12 mg ZL; 395 mg 1.136 及び13 mg ZL; 395 mg 1.136 及び14 mg ZL; 395 mg 1.136 及び15 mg ZL; 395 mg 1.136 及び16 mg ZL; 395 mg 1.136 及び17 mg ZL; 395 mg 1.136 及び18 mg ZL; 395 mg 1.136 及び19 mg ZL; 395 mg 1.136 及び20 mg ZL.
400 mg 1.136 及び1 mg ZL; 400 mg 1.136 及び2 mg ZL; 400 mg 1.136 及び3 mg ZL; 400 mg 1.136 及び4 mg ZL; 400 mg 1.136 及び5 mg ZL; 400 mg 1.136 及び6 mg ZL; 400 mg 1.136 及び7 mg ZL; 400 mg 1.136 及び8 mg ZL; 400 mg 1.136 及び9 mg ZL; 400 mg 1.136 及び10 mg ZL; 400 mg 1.136 及び11 mg ZL; 400 mg 1.136 及び12 mg ZL; 400 mg 1.136 及び13 mg ZL; 400 mg 1.136 及び14 mg ZL; 400 mg 1.136 及び15 mg ZL; 400 mg 1.136 及び16 mg ZL; 400 mg 1.136 及び17 mg ZL; 400 mg 1.136 及び18 mg ZL; 400 mg 1.136 及び19 mg ZL; 400 mg 1.136 及び20 mg ZL.
【0135】
本明細書にリストされたデータに基づいて、下記の量の1.136 及びプランルカスト (PL)を含む単位投薬形態が本発明により明らかに含まれる:
10 mg 1.136 及び1 mg PL; 10 mg 1.136 及び2 mg PL; 10 mg 1.136 及び3 mg PL; 10 mg 1.136 及び4 mg PL; 10 mg 1.136 及び5 mg PL; 10 mg 1.136 及び6 mg PL; 10 mg 1.136 及び7 mg PL; 10 mg 1.136 及び8 mg PL; 10 mg 1.136 及び9 mg PL; 10 mg 1.136 及び10 mg PL; 10 mg 1.136 及び11 mg PL; 10 mg 1.136 及び12 mg PL; 10 mg 1.136 及び13 mg PL; 10 mg 1.136 及び14 mg PL; 10 mg 1.136 及び15 mg PL; 10 mg 1.136 及び16 mg PL; 10 mg 1.136 及び17 mg PL; 10 mg 1.136 及び18 mg PL; 10 mg 1.136 及び19 mg PL; 10 mg 1.136 及び20 mg PL;
15 mg 1.136 及び1 mg PL; 15 mg 1.136 及び2 mg PL; 15 mg 1.136 及び3 mg PL; 15 mg 1.136 及び4 mg PL; 15 mg 1.136 及び5 mg PL; 15 mg 1.136 及び6 mg PL; 15 mg 1.136 及び7 mg PL; 15 mg 1.136 及び8 mg PL; 15 mg 1.136 及び9 mg PL; 15 mg 1.136 及び10 mg PL; 15 mg 1.136 及び11 mg PL; 15 mg 1.136 及び12 mg PL; 15 mg 1.136 及び13 mg PL; 15 mg 1.136 及び14 mg PL; 15 mg 1.136 及び15 mg PL; 15 mg 1.136 及び16 mg PL; 15 mg 1.136 及び17 mg PL; 15 mg 1.136 及び18 mg PL; 15 mg 1.136 及び19 mg PL; 15 mg 1.136 及び20 mg PL;
20 mg 1.136 及び1 mg PL; 20 mg 1.136 及び2 mg PL; 20 mg 1.136 及び3 mg PL; 20 mg 1.136 及び4 mg PL; 20 mg 1.136 及び5 mg PL; 20 mg 1.136 及び6 mg PL; 20 mg 1.136 及び7 mg PL; 20 mg 1.136 及び8 mg PL; 20 mg 1.136 及び9 mg PL; 20 mg 1.136 及び10 mg PL; 20 mg 1.136 及び11 mg PL; 20 mg 1.136 及び12 mg PL; 20 mg 1.136 及び13 mg PL; 20 mg 1.136 及び14 mg PL; 20 mg 1.136 及び15 mg PL; 20 mg 1.136 及び16 mg PL; 20 mg 1.136 及び17 mg PL; 20 mg 1.136 及び18 mg PL; 20 mg 1.136 及び19 mg PL; 20 mg 1.136 及び20 mg PL;
25 mg 1.136 及び1 mg PL; 25 mg 1.136 及び2 mg PL; 25 mg 1.136 及び3 mg PL; 25 mg 1.136 及び4 mg PL; 25 mg 1.136 及び5 mg PL; 25 mg 1.136 及び6 mg PL; 25 mg 1.136 及び7 mg PL; 25 mg 1.136 及び8 mg PL; 25 mg 1.136 及び9 mg PL; 25 mg 1.136 及び10 mg PL; 25 mg 1.136 及び11 mg PL; 25 mg 1.136 及び12 mg PL; 25 mg 1.136 及び13 mg PL; 25 mg 1.136 及び14 mg PL; 25 mg 1.136 及び15 mg PL; 25 mg 1.136 及び16 mg PL; 25 mg 1.136 及び17 mg PL; 25 mg 1.136 及び18 mg PL; 25 mg 1.136 及び19 mg PL; 25 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0136】
30 mg 1.136 及び1 mg PL; 30 mg 1.136 及び2 mg PL; 30 mg 1.136 及び3 mg PL; 30 mg 1.136 及び4 mg PL; 30 mg 1.136 及び5 mg PL; 30 mg 1.136 及び6 mg PL; 30 mg 1.136 及び7 mg PL; 30 mg 1.136 及び8 mg PL; 30 mg 1.136 及び9 mg PL; 30 mg 1.136 及び10 mg PL; 30 mg 1.136 及び11 mg PL; 30 mg 1.136 及び12 mg PL; 30 mg 1.136 及び13 mg PL; 30 mg 1.136 及び14 mg PL; 30 mg 1.136 及び15 mg PL; 30 mg 1.136 及び16 mg PL; 30 mg 1.136 及び17 mg PL; 30 mg 1.136 及び18 mg PL; 30 mg 1.136 及び19 mg PL; 30 mg 1.136 及び20 mg PL;
35 mg 1.136 及び1 mg PL; 35 mg 1.136 及び2 mg PL; 35 mg 1.136 及び3 mg PL; 35 mg 1.136 及び4 mg PL; 35 mg 1.136 及び5 mg PL; 35 mg 1.136 及び6 mg PL; 35 mg 1.136 及び7 mg PL; 35 mg 1.136 及び8 mg PL; 35 mg 1.136 及び9 mg PL; 35 mg 1.136 及び10 mg PL; 35 mg 1.136 及び11 mg PL; 35 mg 1.136 及び12 mg PL; 35 mg 1.136 及び13 mg PL; 35 mg 1.136 及び14 mg PL; 35 mg 1.136 及び15 mg PL; 35 mg 1.136 及び16 mg PL; 35 mg 1.136 及び17 mg PL; 35 mg 1.136 及び18 mg PL; 35 mg 1.136 及び19 mg PL; 35 mg 1.136 及び20 mg PL;
40 mg 1.136 及び1 mg PL; 40 mg 1.136 及び2 mg PL; 40 mg 1.136 及び3 mg PL; 40 mg 1.136 及び4 mg PL; 40 mg 1.136 及び5 mg PL; 40 mg 1.136 及び6 mg PL; 40 mg 1.136 及び7 mg PL; 40 mg 1.136 及び8 mg PL; 40 mg 1.136 及び9 mg PL; 40 mg 1.136 及び10 mg PL; 40 mg 1.136 及び11 mg PL; 40 mg 1.136 及び12 mg PL; 40 mg 1.136 及び13 mg PL; 40 mg 1.136 及び14 mg PL; 40 mg 1.136 及び15 mg PL; 40 mg 1.136 及び16 mg PL; 40 mg 1.136 及び17 mg PL; 40 mg 1.136 及び18 mg PL; 40 mg 1.136 及び19 mg PL; 40 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0137】
45 mg 1.136 及び1 mg PL; 45 mg 1.136 及び2 mg PL; 45 mg 1.136 及び3 mg PL; 45 mg 1.136 及び4 mg PL; 45 mg 1.136 及び5 mg PL; 45 mg 1.136 及び6 mg PL; 45 mg 1.136 及び7 mg PL; 45 mg 1.136 及び8 mg PL; 45 mg 1.136 及び9 mg PL; 45 mg 1.136 及び10 mg PL; 45 mg 1.136 及び11 mg PL; 45 mg 1.136 及び12 mg PL; 45 mg 1.136 及び13 mg PL; 45 mg 1.136 及び14 mg PL; 45 mg 1.136 及び15 mg PL; 45 mg 1.136 及び16 mg PL; 45 mg 1.136 及び17 mg PL; 45 mg 1.136 及び18 mg PL; 45 mg 1.136 及び19 mg PL; 45 mg 1.136 及び20 mg PL;
50 mg 1.136 及び1 mg PL; 50 mg 1.136 及び2 mg PL; 50 mg 1.136 及び3 mg PL; 50 mg 1.136 及び4 mg PL; 50 mg 1.136 及び5 mg PL; 50 mg 1.136 及び6 mg PL; 50 mg 1.136 及び7 mg PL; 50 mg 1.136 及び8 mg PL; 50 mg 1.136 及び9 mg PL; 50 mg 1.136 及び10 mg PL; 50 mg 1.136 及び11 mg PL; 50 mg 1.136 及び12 mg PL; 50 mg 1.136 及び13 mg PL; 50 mg 1.136 及び14 mg PL; 50 mg 1.136 及び15 mg PL; 50 mg 1.136 及び16 mg PL; 50 mg 1.136 及び17 mg PL; 50 mg 1.136 及び18 mg PL; 50 mg 1.136 及び19 mg PL; 50 mg 1.136 及び20 mg PL;
55 mg 1.136 及び1 mg PL; 55 mg 1.136 及び2 mg PL; 55 mg 1.136 及び3 mg PL; 55 mg 1.136 及び4 mg PL; 55 mg 1.136 及び5 mg PL; 55 mg 1.136 及び6 mg PL; 55 mg 1.136 及び7 mg PL; 55 mg 1.136 及び8 mg PL; 55 mg 1.136 及び9 mg PL; 55 mg 1.136 及び10 mg PL; 55 mg 1.136 及び11 mg PL; 55 mg 1.136 及び12 mg PL; 55 mg 1.136 及び13 mg PL; 55 mg 1.136 及び14 mg PL; 55 mg 1.136 及び15 mg PL; 55 mg 1.136 及び16 mg PL; 55 mg 1.136 及び17 mg PL; 55 mg 1.136 及び18 mg PL; 55 mg 1.136 及び19 mg PL; 55 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0138】
60 mg 1.136 及び1 mg PL; 60 mg 1.136 及び2 mg PL; 60 mg 1.136 及び3 mg PL; 60 mg 1.136 及び4 mg PL; 60 mg 1.136 及び5 mg PL; 60 mg 1.136 及び6 mg PL; 60 mg 1.136 及び7 mg PL; 60 mg 1.136 及び8 mg PL; 60 mg 1.136 及び9 mg PL; 60 mg 1.136 及び10 mg PL; 60 mg 1.136 及び11 mg PL; 60 mg 1.136 及び12 mg PL; 60 mg 1.136 及び13 mg PL; 60 mg 1.136 及び14 mg PL; 60 mg 1.136 及び15 mg PL; 60 mg 1.136 及び16 mg PL; 60 mg 1.136 及び17 mg PL; 60 mg 1.136 及び18 mg PL; 60 mg 1.136 及び19 mg PL; 60 mg 1.136 及び20 mg PL;
65 mg 1.136 及び1 mg PL; 65 mg 1.136 及び2 mg PL; 65 mg 1.136 及び3 mg PL; 65 mg 1.136 及び4 mg PL; 65 mg 1.136 及び5 mg PL; 65 mg 1.136 及び6 mg PL; 65 mg 1.136 及び7 mg PL; 65 mg 1.136 及び8 mg PL; 65 mg 1.136 及び9 mg PL; 65 mg 1.136 及び10 mg PL; 65 mg 1.136 及び11 mg PL; 65 mg 1.136 及び12 mg PL; 65 mg 1.136 及び13 mg PL; 65 mg 1.136 及び14 mg PL; 65 mg 1.136 及び15 mg PL; 65 mg 1.136 及び16 mg PL; 65 mg 1.136 及び17 mg PL; 65 mg 1.136 及び18 mg PL; 65 mg 1.136 及び19 mg PL; 65 mg 1.136 及び20 mg PL;
70 mg 1.136 及び1 mg PL; 70 mg 1.136 及び2 mg PL; 70 mg 1.136 及び3 mg PL; 70 mg 1.136 及び4 mg PL; 70 mg 1.136 及び5 mg PL; 70 mg 1.136 及び6 mg PL; 70 mg 1.136 及び7 mg PL; 70 mg 1.136 及び8 mg PL; 70 mg 1.136 及び9 mg PL; 70 mg 1.136 及び10 mg PL; 70 mg 1.136 及び11 mg PL; 70 mg 1.136 及び12 mg PL; 70 mg 1.136 及び13 mg PL; 70 mg 1.136 及び14 mg PL; 70 mg 1.136 及び15 mg PL; 70 mg 1.136 及び16 mg PL; 70 mg 1.136 及び17 mg PL; 70 mg 1.136 及び18 mg PL; 70 mg 1.136 及び19 mg PL; 70 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0139】
75 mg 1.136 及び1 mg PL; 75 mg 1.136 及び2 mg PL; 75 mg 1.136 及び3 mg PL; 75 mg 1.136 及び4 mg PL; 75 mg 1.136 及び5 mg PL; 75 mg 1.136 及び6 mg PL; 75 mg 1.136 及び7 mg PL; 75 mg 1.136 及び8 mg PL; 75 mg 1.136 及び9 mg PL; 75 mg 1.136 及び10 mg PL; 75 mg 1.136 及び11 mg PL; 75 mg 1.136 及び12 mg PL; 75 mg 1.136 及び13 mg PL; 75 mg 1.136 及び14 mg PL; 75 mg 1.136 及び15 mg PL; 75 mg 1.136 及び16 mg PL; 75 mg 1.136 及び17 mg PL; 75 mg 1.136 及び18 mg PL; 75 mg 1.136 及び19 mg PL; 75 mg 1.136 及び20 mg PL;
80 mg 1.136 及び1 mg PL; 80 mg 1.136 及び2 mg PL; 80 mg 1.136 及び3 mg PL; 80 mg 1.136 及び4 mg PL; 80 mg 1.136 及び5 mg PL; 80 mg 1.136 及び6 mg PL; 80 mg 1.136 及び7 mg PL; 80 mg 1.136 及び8 mg PL; 80 mg 1.136 及び9 mg PL; 80 mg 1.136 及び10 mg PL; 80 mg 1.136 及び11 mg PL; 80 mg 1.136 及び12 mg PL; 80 mg 1.136 及び13 mg PL; 80 mg 1.136 及び14 mg PL; 80 mg 1.136 及び15 mg PL; 80 mg 1.136 及び16 mg PL; 80 mg 1.136 及び17 mg PL; 80 mg 1.136 及び18 mg PL; 80 mg 1.136 及び19 mg PL; 80 mg 1.136 及び20 mg PL;
85 mg 1.136 及び1 mg PL; 85 mg 1.136 及び2 mg PL; 85 mg 1.136 及び3 mg PL; 85 mg 1.136 及び4 mg PL; 85 mg 1.136 及び5 mg PL; 85 mg 1.136 及び6 mg PL; 85 mg 1.136 及び7 mg PL; 85 mg 1.136 及び8 mg PL; 85 mg 1.136 及び9 mg PL; 85 mg 1.136 及び10 mg PL; 85 mg 1.136 及び11 mg PL; 85 mg 1.136 及び12 mg PL; 85 mg 1.136 及び13 mg PL; 85 mg 1.136 及び14 mg PL; 85 mg 1.136 及び15 mg PL; 85 mg 1.136 及び16 mg PL; 85 mg 1.136 及び17 mg PL; 85 mg 1.136 及び18 mg PL; 85 mg 1.136 及び19 mg PL; 85 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0140】
90 mg 1.136 及び1 mg PL; 90 mg 1.136 及び2 mg PL; 90 mg 1.136 及び3 mg PL; 90 mg 1.136 及び4 mg PL; 90 mg 1.136 及び5 mg PL; 90 mg 1.136 及び6 mg PL; 90 mg 1.136 及び7 mg PL; 90 mg 1.136 及び8 mg PL; 90 mg 1.136 及び9 mg PL; 90 mg 1.136 及び10 mg PL; 90 mg 1.136 及び11 mg PL; 90 mg 1.136 及び12 mg PL; 90 mg 1.136 及び13 mg PL; 90 mg 1.136 及び14 mg PL; 90 mg 1.136 及び15 mg PL; 90 mg 1.136 及び16 mg PL; 90 mg 1.136 及び17 mg PL; 90 mg 1.136 及び18 mg PL; 90 mg 1.136 及び19 mg PL; 90 mg 1.136 及び20 mg PL;
95 mg 1.136 及び1 mg PL; 95 mg 1.136 及び2 mg PL; 95 mg 1.136 及び3 mg PL; 95 mg 1.136 及び4 mg PL; 95 mg 1.136 及び5 mg PL; 95 mg 1.136 及び6 mg PL; 95 mg 1.136 及び7 mg PL; 95 mg 1.136 及び8 mg PL; 95 mg 1.136 及び9 mg PL; 95 mg 1.136 及び10 mg PL; 95 mg 1.136 及び11 mg PL; 95 mg 1.136 及び12 mg PL; 95 mg 1.136 及び13 mg PL; 95 mg 1.136 及び14 mg PL; 95 mg 1.136 及び15 mg PL; 95 mg 1.136 及び16 mg PL; 95 mg 1.136 及び17 mg PL; 95 mg 1.136 及び18 mg PL; 95 mg 1.136 及び19 mg PL; 95 mg 1.136 及び20 mg PL;
100 mg 1.136 及び1 mg PL; 100 mg 1.136 及び2 mg PL; 100 mg 1.136 及び3 mg PL; 100 mg 1.136 及び4 mg PL; 100 mg 1.136 及び5 mg PL; 100 mg 1.136 及び6 mg PL; 100 mg 1.136 及び7 mg PL; 100 mg 1.136 及び8 mg PL; 100 mg 1.136 及び9 mg PL; 100 mg 1.136 及び10 mg PL; 100 mg 1.136 及び11 mg PL; 100 mg 1.136 及び12 mg PL; 100 mg 1.136 及び13 mg PL; 100 mg 1.136 及び14 mg PL; 100 mg 1.136 及び15 mg PL; 100 mg 1.136 及び16 mg PL; 100 mg 1.136 及び17 mg PL; 100 mg 1.136 及び18 mg PL; 100 mg 1.136 及び19 mg PL; 100 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0141】
105 mg 1.136 及び1 mg PL; 105 mg 1.136 及び2 mg PL; 105 mg 1.136 及び3 mg PL; 105 mg 1.136 及び4 mg PL; 105 mg 1.136 及び5 mg PL; 105 mg 1.136 及び6 mg PL; 105 mg 1.136 及び7 mg PL; 105 mg 1.136 及び8 mg PL; 105 mg 1.136 及び9 mg PL; 105 mg 1.136 及び10 mg PL; 105 mg 1.136 及び11 mg PL; 105 mg 1.136 及び12 mg PL; 105 mg 1.136 及び13 mg PL; 105 mg 1.136 及び14 mg PL; 105 mg 1.136 及び15 mg PL; 105 mg 1.136 及び16 mg PL; 105 mg 1.136 及び17 mg PL; 105 mg 1.136 及び18 mg PL; 105 mg 1.136 及び19 mg PL; 105 mg 1.136 及び20 mg PL;
110 mg 1.136 及び1 mg PL; 110 mg 1.136 及び2 mg PL; 110 mg 1.136 及び3 mg PL; 110 mg 1.136 及び4 mg PL; 110 mg 1.136 及び5 mg PL; 110 mg 1.136 及び6 mg PL; 110 mg 1.136 及び7 mg PL; 110 mg 1.136 及び8 mg PL; 110 mg 1.136 及び9 mg PL; 110 mg 1.136 及び10 mg PL; 110 mg 1.136 及び11 mg PL; 110 mg 1.136 及び12 mg PL; 110 mg 1.136 及び13 mg PL; 110 mg 1.136 及び14 mg PL; 110 mg 1.136 及び15 mg PL; 110 mg 1.136 及び16 mg PL; 110 mg 1.136 及び17 mg PL; 110 mg 1.136 及び18 mg PL; 110 mg 1.136 及び19 mg PL; 110 mg 1.136 及び20 mg PL;
115 mg 1.136 及び1 mg PL; 115 mg 1.136 及び2 mg PL; 115 mg 1.136 及び3 mg PL; 115 mg 1.136 及び4 mg PL; 115 mg 1.136 及び5 mg PL; 115 mg 1.136 及び6 mg PL; 115 mg 1.136 及び7 mg PL; 115 mg 1.136 及び8 mg PL; 115 mg 1.136 及び9 mg PL; 115 mg 1.136 及び10 mg PL; 115 mg 1.136 及び11 mg PL; 115 mg 1.136 及び12 mg PL; 115 mg 1.136 及び13 mg PL; 115 mg 1.136 及び14 mg PL; 115 mg 1.136 及び15 mg PL; 115 mg 1.136 及び16 mg PL; 115 mg 1.136 及び17 mg PL; 115 mg 1.136 及び18 mg PL; 115 mg 1.136 及び19 mg PL; 115 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0142】
120 mg 1.136 及び1 mg PL; 120 mg 1.136 及び2 mg PL; 120 mg 1.136 及び3 mg PL; 120 mg 1.136 及び4 mg PL; 120 mg 1.136 及び5 mg PL; 120 mg 1.136 及び6 mg PL; 120 mg 1.136 及び7 mg PL; 120 mg 1.136 及び8 mg PL; 120 mg 1.136 及び9 mg PL; 120 mg 1.136 及び10 mg PL; 120 mg 1.136 及び11 mg PL; 120 mg 1.136 及び12 mg PL; 120 mg 1.136 及び13 mg PL; 120 mg 1.136 及び14 mg PL; 120 mg 1.136 及び15 mg PL; 120 mg 1.136 及び16 mg PL; 120 mg 1.136 及び17 mg PL; 120 mg 1.136 及び18 mg PL; 120 mg 1.136 及び19 mg PL; 120 mg 1.136 及び20 mg PL;
125 mg 1.136 及び1 mg PL; 125 mg 1.136 及び2 mg PL; 125 mg 1.136 及び3 mg PL; 125 mg 1.136 及び4 mg PL; 125 mg 1.136 及び5 mg PL; 125 mg 1.136 及び6 mg PL; 125 mg 1.136 及び7 mg PL; 125 mg 1.136 及び8 mg PL; 125 mg 1.136 及び9 mg PL; 125 mg 1.136 及び10 mg PL; 125 mg 1.136 及び11 mg PL; 125 mg 1.136 及び12 mg PL; 125 mg 1.136 及び13 mg PL; 125 mg 1.136 及び14 mg PL; 125 mg 1.136 及び15 mg PL; 125 mg 1.136 及び16 mg PL; 125 mg 1.136 及び17 mg PL; 125 mg 1.136 及び18 mg PL; 125 mg 1.136 及び19 mg PL; 125 mg 1.136 及び20 mg PL;
130 mg 1.136 及び1 mg PL; 130 mg 1.136 及び2 mg PL; 130 mg 1.136 及び3 mg PL; 130 mg 1.136 及び4 mg PL; 130 mg 1.136 及び5 mg PL; 130 mg 1.136 及び6 mg PL; 130 mg 1.136 及び7 mg PL; 130 mg 1.136 及び8 mg PL; 130 mg 1.136 及び9 mg PL; 130 mg 1.136 及び10 mg PL; 130 mg 1.136 及び11 mg PL; 130 mg 1.136 及び12 mg PL; 130 mg 1.136 及び13 mg PL; 130 mg 1.136 及び14 mg PL; 130 mg 1.136 及び15 mg PL; 130 mg 1.136 及び16 mg PL; 130 mg 1.136 及び17 mg PL; 130 mg 1.136 及び18 mg PL; 130 mg 1.136 及び19 mg PL; 130 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0143】
135 mg 1.136 及び1 mg PL; 135 mg 1.136 及び2 mg PL; 135 mg 1.136 及び3 mg PL; 135 mg 1.136 及び4 mg PL; 135 mg 1.136 及び5 mg PL; 135 mg 1.136 及び6 mg PL; 135 mg 1.136 及び7 mg PL; 135 mg 1.136 及び8 mg PL; 135 mg 1.136 及び9 mg PL; 135 mg 1.136 及び10 mg PL; 135 mg 1.136 及び11 mg PL; 135 mg 1.136 及び12 mg PL; 135 mg 1.136 及び13 mg PL; 135 mg 1.136 及び14 mg PL; 135 mg 1.136 及び15 mg PL; 135 mg 1.136 及び16 mg PL; 135 mg 1.136 及び17 mg PL; 135 mg 1.136 及び18 mg PL; 135 mg 1.136 及び19 mg PL; 135 mg 1.136 及び20 mg PL;
140 mg 1.136 及び1 mg PL; 140 mg 1.136 及び2 mg PL; 140 mg 1.136 及び3 mg PL; 140 mg 1.136 及び4 mg PL; 140 mg 1.136 及び5 mg PL; 140 mg 1.136 及び6 mg PL; 140 mg 1.136 及び7 mg PL; 140 mg 1.136 及び8 mg PL; 140 mg 1.136 及び9 mg PL; 140 mg 1.136 及び10 mg PL; 140 mg 1.136 及び11 mg PL; 140 mg 1.136 及び12 mg PL; 140 mg 1.136 及び13 mg PL; 140 mg 1.136 及び14 mg PL; 140 mg 1.136 及び15 mg PL; 140 mg 1.136 及び16 mg PL; 140 mg 1.136 及び17 mg PL; 140 mg 1.136 及び18 mg PL; 140 mg 1.136 及び19 mg PL; 140 mg 1.136 及び20 mg PL;
145 mg 1.136 及び1 mg PL; 145 mg 1.136 及び2 mg PL; 145 mg 1.136 及び3 mg PL; 145 mg 1.136 及び4 mg PL; 145 mg 1.136 及び5 mg PL; 145 mg 1.136 及び6 mg PL; 145 mg 1.136 及び7 mg PL; 145 mg 1.136 及び8 mg PL; 145 mg 1.136 及び9 mg PL; 145 mg 1.136 及び10 mg PL; 145 mg 1.136 及び11 mg PL; 145 mg 1.136 及び12 mg PL; 145 mg 1.136 及び13 mg PL; 145 mg 1.136 及び14 mg PL; 145 mg 1.136 及び15 mg PL; 145 mg 1.136 及び16 mg PL; 145 mg 1.136 及び17 mg PL; 145 mg 1.136 及び18 mg PL; 145 mg 1.136 及び19 mg PL; 145 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0144】
150 mg 1.136 及び1 mg PL; 150 mg 1.136 及び2 mg PL; 150 mg 1.136 及び3 mg PL; 150 mg 1.136 及び4 mg PL; 150 mg 1.136 及び5 mg PL; 150 mg 1.136 及び6 mg PL; 150 mg 1.136 及び7 mg PL; 150 mg 1.136 及び8 mg PL; 150 mg 1.136 及び9 mg PL; 150 mg 1.136 及び10 mg PL; 150 mg 1.136 及び11 mg PL; 150 mg 1.136 及び12 mg PL; 150 mg 1.136 及び13 mg PL; 150 mg 1.136 及び14 mg PL; 150 mg 1.136 及び15 mg PL; 150 mg 1.136 及び16 mg PL; 150 mg 1.136 及び17 mg PL; 150 mg 1.136 及び18 mg PL; 150 mg 1.136 及び19 mg PL; 150 mg 1.136 及び20 mg PL;
155 mg 1.136 及び1 mg PL; 155 mg 1.136 及び2 mg PL; 155 mg 1.136 及び3 mg PL; 155 mg 1.136 及び4 mg PL; 155 mg 1.136 及び5 mg PL; 155 mg 1.136 及び6 mg PL; 155 mg 1.136 及び7 mg PL; 155 mg 1.136 及び8 mg PL; 155 mg 1.136 及び9 mg PL; 155 mg 1.136 及び10 mg PL; 155 mg 1.136 及び11 mg PL; 155 mg 1.136 及び12 mg PL; 155 mg 1.136 及び13 mg PL; 155 mg 1.136 及び14 mg PL; 155 mg 1.136 及び15 mg PL; 155 mg 1.136 及び16 mg PL; 155 mg 1.136 及び17 mg PL; 155 mg 1.136 及び18 mg PL; 155 mg 1.136 及び19 mg PL; 155 mg 1.136 及び20 mg PL;
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【0145】
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175 mg 1.136 及び1 mg PL; 175 mg 1.136 及び2 mg PL; 175 mg 1.136 及び3 mg PL; 175 mg 1.136 及び4 mg PL; 175 mg 1.136 及び5 mg PL; 175 mg 1.136 及び6 mg PL; 175 mg 1.136 及び7 mg PL; 175 mg 1.136 及び8 mg PL; 175 mg 1.136 及び9 mg PL; 175 mg 1.136 及び10 mg PL; 175 mg 1.136 及び11 mg PL; 175 mg 1.136 及び12 mg PL; 175 mg 1.136 及び13 mg PL; 175 mg 1.136 及び14 mg PL; 175 mg 1.136 及び15 mg PL; 175 mg 1.136 及び16 mg PL; 175 mg 1.136 及び17 mg PL; 175 mg 1.136 及び18 mg PL; 175 mg 1.136 及び19 mg PL; 175 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0146】
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185 mg 1.136 及び1 mg PL; 185 mg 1.136 及び2 mg PL; 185 mg 1.136 及び3 mg PL; 185 mg 1.136 及び4 mg PL; 185 mg 1.136 及び5 mg PL; 185 mg 1.136 及び6 mg PL; 185 mg 1.136 及び7 mg PL; 185 mg 1.136 及び8 mg PL; 185 mg 1.136 及び9 mg PL; 185 mg 1.136 及び10 mg PL; 185 mg 1.136 及び11 mg PL; 185 mg 1.136 及び12 mg PL; 185 mg 1.136 及び13 mg PL; 185 mg 1.136 及び14 mg PL; 185 mg 1.136 及び15 mg PL; 185 mg 1.136 及び16 mg PL; 185 mg 1.136 及び17 mg PL; 185 mg 1.136 及び18 mg PL; 185 mg 1.136 及び19 mg PL; 185 mg 1.136 及び20 mg PL;
190 mg 1.136 及び1 mg PL; 190 mg 1.136 及び2 mg PL; 190 mg 1.136 及び3 mg PL; 190 mg 1.136 及び4 mg PL; 190 mg 1.136 及び5 mg PL; 190 mg 1.136 及び6 mg PL; 190 mg 1.136 及び7 mg PL; 190 mg 1.136 及び8 mg PL; 190 mg 1.136 及び9 mg PL; 190 mg 1.136 及び10 mg PL; 190 mg 1.136 及び11 mg PL; 190 mg 1.136 及び12 mg PL; 190 mg 1.136 及び13 mg PL; 190 mg 1.136 及び14 mg PL; 190 mg 1.136 及び15 mg PL; 190 mg 1.136 及び16 mg PL; 190 mg 1.136 及び17 mg PL; 190 mg 1.136 及び18 mg PL; 190 mg 1.136 及び19 mg PL; 190 mg 1.136 及び20 mg PL;
【0147】
195 mg 1.136 及び 1 mg PL; 195 mg 1.136 及び 2 mg PL; 195 mg 1.136 及び 3 mg PL; 195 mg 1.136 及び 4 mg PL; 195 mg 1.136 及び 5 mg PL; 195 mg 1.136 及び 6 mg PL; 195 mg 1.136 及び 7 mg PL; 195 mg 1.136 及び 8 mg PL; 195 mg 1.136 及び 9 mg PL; 195 mg 1.136 及び 10 mg PL; 195 mg 1.136 及び 11 mg PL; 195 mg 1.136 及び 12 mg PL; 195 mg 1.136 及び 13 mg PL; 195 mg 1.136 及び 14 mg PL; 195 mg 1.136 及び 15 mg PL; 195 mg 1.136 及び 16 mg PL; 195 mg 1.136 及び 17 mg PL; 195 mg 1.136 及び 18 mg PL; 195 mg 1.136 及び 19 mg PL; 195 mg 1.136 及び 20 mg PL;
200 mg 1.136 及び 1 mg PL; 200 mg 1.136 及び 2 mg PL; 200 mg 1.136 及び 3 mg PL; 200 mg 1.136 及び 4 mg PL; 200 mg 1.136 及び 5 mg PL; 200 mg 1.136 及び 6 mg PL; 200 mg 1.136 及び 7 mg PL; 200 mg 1.136 及び 8 mg PL; 200 mg 1.136 及び 9 mg PL; 200 mg 1.136 及び 10 mg PL; 200 mg 1.136 及び 11 mg PL; 200 mg 1.136 及び 12 mg PL; 200 mg 1.136 及び 13 mg PL; 200 mg 1.136 及び 14 mg PL; 200 mg 1.136 及び 15 mg PL; 200 mg 1.136 及び 16 mg PL; 200 mg 1.136 及び 17 mg PL; 200 mg 1.136 及び 18 mg PL; 200 mg 1.136 及び 19 mg PL; 200 mg 1.136 及び 20 mg PL;
205 mg 1.136 及び 1 mg PL; 205 mg 1.136 及び 2 mg PL; 205 mg 1.136 及び 3 mg PL; 205 mg 1.136 及び 4 mg PL; 205 mg 1.136 及び 5 mg PL; 205 mg 1.136 及び 6 mg PL; 205 mg 1.136 及び 7 mg PL; 205 mg 1.136 及び 8 mg PL; 205 mg 1.136 及び 9 mg PL; 205 mg 1.136 及び 10 mg PL; 205 mg 1.136 及び 11 mg PL; 205 mg 1.136 及び 12 mg PL; 205 mg 1.136 及び 13 mg PL; 205 mg 1.136 及び 14 mg PL; 205 mg 1.136 及び 15 mg PL; 205 mg 1.136 及び 16 mg PL; 205 mg 1.136 及び 17 mg PL; 205 mg 1.136 及び 18 mg PL; 205 mg 1.136 及び 19 mg PL; 205 mg 1.136 及び 20 mg PL;
【0148】
210 mg 1.136 及び 1 mg PL; 210 mg 1.136 及び 2 mg PL; 210 mg 1.136 及び 3 mg PL; 210 mg 1.136 及び 4 mg PL; 210 mg 1.136 及び 5 mg PL; 210 mg 1.136 及び 6 mg PL; 210 mg 1.136 及び 7 mg PL; 210 mg 1.136 及び 8 mg PL; 210 mg 1.136 及び 9 mg PL; 210 mg 1.136 及び 10 mg PL; 210 mg 1.136 及び 11 mg PL; 210 mg 1.136 及び 12 mg PL; 210 mg 1.136 及び 13 mg PL; 210 mg 1.136 及び 14 mg PL; 210 mg 1.136 及び 15 mg PL; 210 mg 1.136 及び 16 mg PL; 210 mg 1.136 及び 17 mg PL; 210 mg 1.136 及び 18 mg PL; 210 mg 1.136 及び 19 mg PL; 210 mg 1.136 及び 20 mg PL;
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220 mg 1.136 及び 1 mg PL; 220 mg 1.136 及び 2 mg PL; 220 mg 1.136 及び 3 mg PL; 220 mg 1.136 及び 4 mg PL; 220 mg 1.136 及び 5 mg PL; 220 mg 1.136 及び 6 mg PL; 220 mg 1.136 及び 7 mg PL; 220 mg 1.136 及び 8 mg PL; 220 mg 1.136 及び 9 mg PL; 220 mg 1.136 及び 10 mg PL; 220 mg 1.136 及び 11 mg PL; 220 mg 1.136 及び 12 mg PL; 220 mg 1.136 及び 13 mg PL; 220 mg 1.136 及び 14 mg PL; 220 mg 1.136 及び 15 mg PL; 220 mg 1.136 及び 16 mg PL; 220 mg 1.136 及び 17 mg PL; 220 mg 1.136 及び 18 mg PL; 220 mg 1.136 及び 19 mg PL; 220 mg 1.136 及び 20 mg PL;
【0149】
225 mg 1.136 及び 1 mg PL; 225 mg 1.136 及び 2 mg PL; 225 mg 1.136 及び 3 mg PL; 225 mg 1.136 及び 4 mg PL; 225 mg 1.136 及び 5 mg PL; 225 mg 1.136 及び 6 mg PL; 225 mg 1.136 及び 7 mg PL; 225 mg 1.136 及び 8 mg PL; 225 mg 1.136 及び 9 mg PL; 225 mg 1.136 及び 10 mg PL; 225 mg 1.136 及び 11 mg PL; 225 mg 1.136 及び 12 mg PL; 225 mg 1.136 及び 13 mg PL; 225 mg 1.136 及び 14 mg PL; 225 mg 1.136 及び 15 mg PL; 225 mg 1.136 及び 16 mg PL; 225 mg 1.136 及び 17 mg PL; 225 mg 1.136 及び 18 mg PL; 225 mg 1.136 及び 19 mg PL; 225 mg 1.136 及び 20 mg PL;
230 mg 1.136 及び 1 mg PL; 230 mg 1.136 及び 2 mg PL; 230 mg 1.136 及び 3 mg PL; 230 mg 1.136 及び 4 mg PL; 230 mg 1.136 及び 5 mg PL; 230 mg 1.136 及び 6 mg PL; 230 mg 1.136 及び 7 mg PL; 230 mg 1.136 及び 8 mg PL; 230 mg 1.136 及び 9 mg PL; 230 mg 1.136 及び 10 mg PL; 230 mg 1.136 及び 11 mg PL; 230 mg 1.136 及び 12 mg PL; 230 mg 1.136 及び 13 mg PL; 230 mg 1.136 及び 14 mg PL; 230 mg 1.136 及び 15 mg PL; 230 mg 1.136 及び 16 mg PL; 230 mg 1.136 及び 17 mg PL; 230 mg 1.136 及び 18 mg PL; 230 mg 1.136 及び 19 mg PL; 230 mg 1.136 及び 20 mg PL;
235 mg 1.136 及び 1 mg PL; 235 mg 1.136 及び 2 mg PL; 235 mg 1.136 及び 3 mg PL; 235 mg 1.136 及び 4 mg PL; 235 mg 1.136 及び 5 mg PL; 235 mg 1.136 及び 6 mg PL; 235 mg 1.136 及び 7 mg PL; 235 mg 1.136 及び 8 mg PL; 235 mg 1.136 及び 9 mg PL; 235 mg 1.136 及び 10 mg PL; 235 mg 1.136 及び 11 mg PL; 235 mg 1.136 及び 12 mg PL; 235 mg 1.136 及び 13 mg PL; 235 mg 1.136 及び 14 mg PL; 235 mg 1.136 及び 15 mg PL; 235 mg 1.136 及び 16 mg PL; 235 mg 1.136 及び 17 mg PL; 235 mg 1.136 及び 18 mg PL; 235 mg 1.136 及び 19 mg PL; 235 mg 1.136 及び 20 mg PL;
【0150】
240 mg 1.136 及び 1 mg PL; 240 mg 1.136 及び 2 mg PL; 240 mg 1.136 及び 3 mg PL; 240 mg 1.136 及び 4 mg PL; 240 mg 1.136 及び 5 mg PL; 240 mg 1.136 及び 6 mg PL; 240 mg 1.136 及び 7 mg PL; 240 mg 1.136 及び 8 mg PL; 240 mg 1.136 及び 9 mg PL; 240 mg 1.136 及び 10 mg PL; 240 mg 1.136 及び 11 mg PL; 240 mg 1.136 及び 12 mg PL; 240 mg 1.136 及び 13 mg PL; 240 mg 1.136 及び 14 mg PL; 240 mg 1.136 及び 15 mg PL; 240 mg 1.136 及び 16 mg PL; 240 mg 1.136 及び 17 mg PL; 240 mg 1.136 及び 18 mg PL; 240 mg 1.136 及び 19 mg PL; 240 mg 1.136 及び 20 mg PL;
245 mg 1.136 及び 1 mg PL; 245 mg 1.136 及び 2 mg PL; 245 mg 1.136 及び 3 mg PL; 245 mg 1.136 及び 4 mg PL; 245 mg 1.136 及び 5 mg PL; 245 mg 1.136 及び 6 mg PL; 245 mg 1.136 及び 7 mg PL; 245 mg 1.136 及び 8 mg PL; 245 mg 1.136 及び 9 mg PL; 245 mg 1.136 及び 10 mg PL; 245 mg 1.136 及び 11 mg PL; 245 mg 1.136 及び 12 mg PL; 245 mg 1.136 及び 13 mg PL; 245 mg 1.136 及び 14 mg PL; 245 mg 1.136 及び 15 mg PL; 245 mg 1.136 及び 16 mg PL; 245 mg 1.136 及び 17 mg PL; 245 mg 1.136 及び 18 mg PL; 245 mg 1.136 及び 19 mg PL; 245 mg 1.136 及び 20 mg PL;
250 mg 1.136 及び 1 mg PL; 250 mg 1.136 及び 2 mg PL; 250 mg 1.136 及び 3 mg PL; 250 mg 1.136 及び 4 mg PL; 250 mg 1.136 及び 5 mg PL; 250 mg 1.136 及び 6 mg PL; 250 mg 1.136 及び 7 mg PL; 250 mg 1.136 及び 8 mg PL; 250 mg 1.136 及び 9 mg PL; 250 mg 1.136 及び 10 mg PL; 250 mg 1.136 及び 11 mg PL; 250 mg 1.136 及び 12 mg PL; 250 mg 1.136 及び 13 mg PL; 250 mg 1.136 及び 14 mg PL; 250 mg 1.136 及び 15 mg PL; 250 mg 1.136 及び 16 mg PL; 250 mg 1.136 及び 17 mg PL; 250 mg 1.136 及び 18 mg PL; 250 mg 1.136 及び 19 mg PL; 250 mg 1.136 及び 20 mg PL;
【0151】
255 mg 1.136 及び 1 mg PL; 255 mg 1.136 及び 2 mg PL; 255 mg 1.136 及び 3 mg PL; 255 mg 1.136 及び 4 mg PL; 255 mg 1.136 及び 5 mg PL; 255 mg 1.136 及び 6 mg PL; 255 mg 1.136 及び 7 mg PL; 255 mg 1.136 及び 8 mg PL; 255 mg 1.136 及び 9 mg PL; 255 mg 1.136 及び 10 mg PL; 255 mg 1.136 及び 11 mg PL; 255 mg 1.136 及び 12 mg PL; 255 mg 1.136 及び 13 mg PL; 255 mg 1.136 及び 14 mg PL; 255 mg 1.136 及び 15 mg PL; 255 mg 1.136 及び 16 mg PL; 255 mg 1.136 及び 17 mg PL; 255 mg 1.136 及び 18 mg PL; 255 mg 1.136 及び 19 mg PL; 255 mg 1.136 及び 20 mg PL;
260 mg 1.136 及び 1 mg PL; 260 mg 1.136 及び 2 mg PL; 260 mg 1.136 及び 3 mg PL; 260 mg 1.136 及び 4 mg PL; 260 mg 1.136 及び 5 mg PL; 260 mg 1.136 及び 6 mg PL; 260 mg 1.136 及び 7 mg PL; 260 mg 1.136 及び 8 mg PL; 260 mg 1.136 及び 9 mg PL; 260 mg 1.136 及び 10 mg PL; 260 mg 1.136 及び 11 mg PL; 260 mg 1.136 及び 12 mg PL; 260 mg 1.136 及び 13 mg PL; 260 mg 1.136 及び 14 mg PL; 260 mg 1.136 及び 15 mg PL; 260 mg 1.136 及び 16 mg PL; 260 mg 1.136 及び 17 mg PL; 260 mg 1.136 及び 18 mg PL; 260 mg 1.136 及び 19 mg PL; 260 mg 1.136 及び 20 mg PL;
265 mg 1.136 及び 1 mg PL; 265 mg 1.136 及び 2 mg PL; 265 mg 1.136 及び 3 mg PL; 265 mg 1.136 及び 4 mg PL; 265 mg 1.136 及び 5 mg PL; 265 mg 1.136 及び 6 mg PL; 265 mg 1.136 及び 7 mg PL; 265 mg 1.136 及び 8 mg PL; 265 mg 1.136 及び 9 mg PL; 265 mg 1.136 及び 10 mg PL; 265 mg 1.136 及び 11 mg PL; 265 mg 1.136 及び 12 mg PL; 265 mg 1.136 及び 13 mg PL; 265 mg 1.136 及び 14 mg PL; 265 mg 1.136 及び 15 mg PL; 265 mg 1.136 及び 16 mg PL; 265 mg 1.136 及び 17 mg PL; 265 mg 1.136 及び 18 mg PL; 265 mg 1.136 及び 19 mg PL; 265 mg 1.136 及び 20 mg PL;
【0152】
270 mg 1.136 及び 1 mg PL; 270 mg 1.136 及び 2 mg PL; 270 mg 1.136 及び 3 mg PL; 270 mg 1.136 及び 4 mg PL; 270 mg 1.136 及び 5 mg PL; 270 mg 1.136 及び 6 mg PL; 270 mg 1.136 及び 7 mg PL; 270 mg 1.136 及び 8 mg PL; 270 mg 1.136 及び 9 mg PL; 270 mg 1.136 及び 10 mg PL; 270 mg 1.136 及び 11 mg PL; 270 mg 1.136 及び 12 mg PL; 270 mg 1.136 及び 13 mg PL; 270 mg 1.136 及び 14 mg PL; 270 mg 1.136 及び 15 mg PL; 270 mg 1.136 及び 16 mg PL; 270 mg 1.136 及び 17 mg PL; 270 mg 1.136 及び 18 mg PL; 270 mg 1.136 及び 19 mg PL; 270 mg 1.136 及び 20 mg PL;
275 mg 1.136 及び 1 mg PL; 275 mg 1.136 及び 2 mg PL; 275 mg 1.136 及び 3 mg PL; 275 mg 1.136 及び 4 mg PL; 275 mg 1.136 及び 5 mg PL; 275 mg 1.136 及び 6 mg PL; 275 mg 1.136 及び 7 mg PL; 275 mg 1.136 及び 8 mg PL; 275 mg 1.136 及び 9 mg PL; 275 mg 1.136 及び 10 mg PL; 275 mg 1.136 及び 11 mg PL; 275 mg 1.136 及び 12 mg PL; 275 mg 1.136 及び 13 mg PL; 275 mg 1.136 及び 14 mg PL; 275 mg 1.136 及び 15 mg PL; 275 mg 1.136 及び 16 mg PL; 275 mg 1.136 及び 17 mg PL; 275 mg 1.136 及び 18 mg PL; 275 mg 1.136 及び 19 mg PL; 275 mg 1.136 及び 20 mg PL;
280 mg 1.136 及び 1 mg PL; 280 mg 1.136 及び 2 mg PL; 280 mg 1.136 及び 3 mg PL; 280 mg 1.136 及び 4 mg PL; 280 mg 1.136 及び 5 mg PL; 280 mg 1.136 及び 6 mg PL; 280 mg 1.136 及び 7 mg PL; 280 mg 1.136 及び 8 mg PL; 280 mg 1.136 及び 9 mg PL; 280 mg 1.136 及び 10 mg PL; 280 mg 1.136 及び 11 mg PL; 280 mg 1.136 及び 12 mg PL; 280 mg 1.136 及び 13 mg PL; 280 mg 1.136 及び 14 mg PL; 280 mg 1.136 及び 15 mg PL; 280 mg 1.136 及び 16 mg PL; 280 mg 1.136 及び 17 mg PL; 280 mg 1.136 及び 18 mg PL; 280 mg 1.136 及び 19 mg PL; 280 mg 1.136 及び 20 mg PL;
【0153】
285 mg 1.136 及び 1 mg PL; 285 mg 1.136 及び 2 mg PL; 285 mg 1.136 及び 3 mg PL; 285 mg 1.136 及び 4 mg PL; 285 mg 1.136 及び 5 mg PL; 285 mg 1.136 及び 6 mg PL; 285 mg 1.136 及び 7 mg PL; 285 mg 1.136 及び 8 mg PL; 285 mg 1.136 及び 9 mg PL; 285 mg 1.136 及び 10 mg PL; 285 mg 1.136 及び 11 mg PL; 285 mg 1.136 及び 12 mg PL; 285 mg 1.136 及び 13 mg PL; 285 mg 1.136 及び 14 mg PL; 285 mg 1.136 及び 15 mg PL; 285 mg 1.136 及び 16 mg PL; 285 mg 1.136 及び 17 mg PL; 285 mg 1.136 及び 18 mg PL; 285 mg 1.136 及び 19 mg PL; 285 mg 1.136 及び 20 mg PL;
290 mg 1.136 及び 1 mg PL; 290 mg 1.136 及び 2 mg PL; 290 mg 1.136 及び 3 mg PL; 290 mg 1.136 及び 4 mg PL; 290 mg 1.136 及び 5 mg PL; 290 mg 1.136 及び 6 mg PL; 290 mg 1.136 及び 7 mg PL; 290 mg 1.136 及び 8 mg PL; 290 mg 1.136 及び 9 mg PL; 290 mg 1.136 及び 10 mg PL; 290 mg 1.136 及び 11 mg PL; 290 mg 1.136 及び 12 mg PL; 290 mg 1.136 及び 13 mg PL; 290 mg 1.136 及び 14 mg PL; 290 mg 1.136 及び 15 mg PL; 290 mg 1.136 及び 16 mg PL; 290 mg 1.136 及び 17 mg PL; 290 mg 1.136 及び 18 mg PL; 290 mg 1.136 及び 19 mg PL; 290 mg 1.136 及び 20 mg PL;
295 mg 1.136 及び 1 mg PL; 295 mg 1.136 及び 2 mg PL; 295 mg 1.136 及び 3 mg PL; 295 mg 1.136 及び 4 mg PL; 295 mg 1.136 及び 5 mg PL; 295 mg 1.136 及び 6 mg PL; 295 mg 1.136 及び 7 mg PL; 295 mg 1.136 及び 8 mg PL; 295 mg 1.136 及び 9 mg PL; 295 mg 1.136 及び 10 mg PL; 295 mg 1.136 及び 11 mg PL; 295 mg 1.136 及び 12 mg PL; 295 mg 1.136 及び 13 mg PL; 295 mg 1.136 及び 14 mg PL; 295 mg 1.136 及び 15 mg PL; 295 mg 1.136 及び 16 mg PL; 295 mg 1.136 及び 17 mg PL; 295 mg 1.136 及び 18 mg PL; 295 mg 1.136 及び 19 mg PL; 295 mg 1.136 及び 20 mg PL;
【0154】
300 mg 1.136 及び 1 mg PL; 300 mg 1.136 及び 2 mg PL; 300 mg 1.136 及び 3 mg PL; 300 mg 1.136 及び 4 mg PL; 300 mg 1.136 及び 5 mg PL; 300 mg 1.136 及び 6 mg PL; 300 mg 1.136 及び 7 mg PL; 300 mg 1.136 及び 8 mg PL; 300 mg 1.136 及び 9 mg PL; 300 mg 1.136 及び 10 mg PL; 300 mg 1.136 及び 11 mg PL; 300 mg 1.136 及び 12 mg PL; 300 mg 1.136 及び 13 mg PL; 300 mg 1.136 及び 14 mg PL; 300 mg 1.136 及び 15 mg PL; 300 mg 1.136 及び 16 mg PL; 300 mg 1.136 及び 17 mg PL; 300 mg 1.136 及び 18 mg PL; 300 mg 1.136 及び 19 mg PL; 300 mg 1.136 及び 20 mg PL.
305 mg 1.136 及び 1 mg PL; 305 mg 1.136 及び 2 mg PL; 305 mg 1.136 及び 3 mg PL; 305 mg 1.136 及び 4 mg PL; 305 mg 1.136 及び 5 mg PL; 305 mg 1.136 及び 6 mg PL; 305 mg 1.136 及び 7 mg PL; 305 mg 1.136 及び 8 mg PL; 305 mg 1.136 及び 9 mg PL; 305 mg 1.136 及び 10 mg PL; 305 mg 1.136 及び 11 mg PL; 305 mg 1.136 及び 12 mg PL; 305 mg 1.136 及び 13 mg PL; 305 mg 1.136 及び 14 mg PL; 305 mg 1.136 及び 15 mg PL; 305 mg 1.136 及び 16 mg PL; 305 mg 1.136 及び 17 mg PL; 305 mg 1.136 及び 18 mg PL; 305 mg 1.136 及び 19 mg PL; 305 mg 1.136 及び 20 mg PL.
310 mg 1.136 及び 1 mg PL; 310 mg 1.136 及び 2 mg PL; 310 mg 1.136 及び 3 mg PL; 310 mg 1.136 及び 4 mg PL; 310 mg 1.136 及び 5 mg PL; 310 mg 1.136 及び 6 mg PL; 310 mg 1.136 及び 7 mg PL; 310 mg 1.136 及び 8 mg PL; 310 mg 1.136 及び 9 mg PL; 310 mg 1.136 及び 10 mg PL; 310 mg 1.136 及び 11 mg PL; 310 mg 1.136 及び 12 mg PL; 310 mg 1.136 及び 13 mg PL; 310 mg 1.136 及び 14 mg PL; 310 mg 1.136 及び 15 mg PL; 310 mg 1.136 及び 16 mg PL; 310 mg 1.136 及び 17 mg PL; 310 mg 1.136 及び 18 mg PL; 310 mg 1.136 及び 19 mg PL; 310 mg 1.136 及び 20 mg PL.
【0155】
315 mg 1.136 及び 1 mg PL; 315 mg 1.136 及び 2 mg PL; 315 mg 1.136 及び 3 mg PL; 315 mg 1.136 及び 4 mg PL; 315 mg 1.136 及び 5 mg PL; 315 mg 1.136 及び 6 mg PL; 315 mg 1.136 及び 7 mg PL; 315 mg 1.136 及び 8 mg PL; 315 mg 1.136 及び 9 mg PL; 315 mg 1.136 及び 10 mg PL; 315 mg 1.136 及び 11 mg PL; 315 mg 1.136 及び 12 mg PL; 315 mg 1.136 及び 13 mg PL; 315 mg 1.136 及び 14 mg PL; 315 mg 1.136 及び 15 mg PL; 315 mg 1.136 及び 16 mg PL; 315 mg 1.136 及び 17 mg PL; 315 mg 1.136 及び 18 mg PL; 315 mg 1.136 及び 19 mg PL; 315 mg 1.136 及び 20 mg PL.
320 mg 1.136 及び 1 mg PL; 320 mg 1.136 及び 2 mg PL; 320 mg 1.136 及び 3 mg PL; 320 mg 1.136 及び 4 mg PL; 320 mg 1.136 及び 5 mg PL; 320 mg 1.136 及び 6 mg PL; 320 mg 1.136 及び 7 mg PL; 320 mg 1.136 及び 8 mg PL; 320 mg 1.136 及び 9 mg PL; 320 mg 1.136 及び 10 mg PL; 320 mg 1.136 及び 11 mg PL; 320 mg 1.136 及び 12 mg PL; 320 mg 1.136 及び 13 mg PL; 320 mg 1.136 及び 14 mg PL; 320 mg 1.136 及び 15 mg PL; 320 mg 1.136 及び 16 mg PL; 320 mg 1.136 及び 17 mg PL; 320 mg 1.136 及び 18 mg PL; 320 mg 1.136 及び 19 mg PL; 320 mg 1.136 及び 20 mg PL.
325 mg 1.136 及び 1 mg PL; 325 mg 1.136 及び 2 mg PL; 325 mg 1.136 及び 3 mg PL; 325 mg 1.136 及び 4 mg PL; 325 mg 1.136 及び 5 mg PL; 325 mg 1.136 及び 6 mg PL; 325 mg 1.136 及び 7 mg PL; 325 mg 1.136 及び 8 mg PL; 325 mg 1.136 及び 9 mg PL; 325 mg 1.136 及び 10 mg PL; 325 mg 1.136 及び 11 mg PL; 325 mg 1.136 及び 12 mg PL; 325 mg 1.136 及び 13 mg PL; 325 mg 1.136 及び 14 mg PL; 325 mg 1.136 及び 15 mg PL; 325 mg 1.136 及び 16 mg PL; 325 mg 1.136 及び 17 mg PL; 325 mg 1.136 及び 18 mg PL; 325 mg 1.136 及び 19 mg PL; 325 mg 1.136 及び 20 mg PL.
【0156】
330 mg 1.136 及び 1 mg PL; 330 mg 1.136 及び 2 mg PL; 330 mg 1.136 及び 3 mg PL; 330 mg 1.136 及び 4 mg PL; 330 mg 1.136 及び 5 mg PL; 330 mg 1.136 及び 6 mg PL; 330 mg 1.136 及び 7 mg PL; 330 mg 1.136 及び 8 mg PL; 330 mg 1.136 及び 9 mg PL; 330 mg 1.136 及び 10 mg PL; 330 mg 1.136 及び 11 mg PL; 330 mg 1.136 及び 12 mg PL; 330 mg 1.136 及び 13 mg PL; 330 mg 1.136 及び 14 mg PL; 330 mg 1.136 及び 15 mg PL; 330 mg 1.136 及び 16 mg PL; 330 mg 1.136 及び 17 mg PL; 330 mg 1.136 及び 18 mg PL; 330 mg 1.136 及び 19 mg PL; 330 mg 1.136 及び 20 mg PL.
335 mg 1.136 及び 1 mg PL; 335 mg 1.136 及び 2 mg PL; 335 mg 1.136 及び 3 mg PL; 335 mg 1.136 及び 4 mg PL; 335 mg 1.136 及び 5 mg PL; 335 mg 1.136 及び 6 mg PL; 335 mg 1.136 及び 7 mg PL; 335 mg 1.136 及び 8 mg PL; 335 mg 1.136 及び 9 mg PL; 335 mg 1.136 及び 10 mg PL; 335 mg 1.136 及び 11 mg PL; 335 mg 1.136 及び 12 mg PL; 335 mg 1.136 及び 13 mg PL; 335 mg 1.136 及び 14 mg PL; 335 mg 1.136 及び 15 mg PL; 335 mg 1.136 及び 16 mg PL; 335 mg 1.136 及び 17 mg PL; 335 mg 1.136 及び 18 mg PL; 335 mg 1.136 及び 19 mg PL; 335 mg 1.136 及び 20 mg PL.
340 mg 1.136 及び 1 mg PL; 340 mg 1.136 及び 2 mg PL; 340 mg 1.136 及び 3 mg PL; 340 mg 1.136 及び 4 mg PL; 340 mg 1.136 及び 5 mg PL; 340 mg 1.136 及び 6 mg PL; 340 mg 1.136 及び 7 mg PL; 340 mg 1.136 及び 8 mg PL; 340 mg 1.136 及び 9 mg PL; 340 mg 1.136 及び 10 mg PL; 340 mg 1.136 及び 11 mg PL; 340 mg 1.136 及び 12 mg PL; 340 mg 1.136 及び 13 mg PL; 340 mg 1.136 及び 14 mg PL; 340 mg 1.136 及び 15 mg PL; 340 mg 1.136 及び 16 mg PL; 340 mg 1.136 及び 17 mg PL; 340 mg 1.136 及び 18 mg PL; 340 mg 1.136 及び 19 mg PL; 340 mg 1.136 及び 20 mg PL.
【0157】
345 mg 1.136 及び 1 mg PL; 345 mg 1.136 及び 2 mg PL; 345 mg 1.136 及び 3 mg PL; 345 mg 1.136 及び 4 mg PL; 345 mg 1.136 及び 5 mg PL; 345 mg 1.136 及び 6 mg PL; 345 mg 1.136 及び 7 mg PL; 345 mg 1.136 及び 8 mg PL; 345 mg 1.136 及び 9 mg PL; 345 mg 1.136 及び 10 mg PL; 345 mg 1.136 及び 11 mg PL; 345 mg 1.136 及び 12 mg PL; 345 mg 1.136 及び 13 mg PL; 345 mg 1.136 及び 14 mg PL; 345 mg 1.136 及び 15 mg PL; 345 mg 1.136 及び 16 mg PL; 345 mg 1.136 及び 17 mg PL; 345 mg 1.136 及び 18 mg PL; 345 mg 1.136 及び 19 mg PL; 345 mg 1.136 及び 20 mg PL.
350 mg 1.136 及び 1 mg PL; 350 mg 1.136 及び 2 mg PL; 350 mg 1.136 及び 3 mg PL; 350 mg 1.136 及び 4 mg PL; 350 mg 1.136 及び 5 mg PL; 350 mg 1.136 及び 6 mg PL; 350 mg 1.136 及び 7 mg PL; 350 mg 1.136 及び 8 mg PL; 350 mg 1.136 及び 9 mg PL; 350 mg 1.136 及び 10 mg PL; 350 mg 1.136 及び 11 mg PL; 350 mg 1.136 及び 12 mg PL; 350 mg 1.136 及び 13 mg PL; 350 mg 1.136 及び 14 mg PL; 350 mg 1.136 及び 15 mg PL; 350 mg 1.136 及び 16 mg PL; 350 mg 1.136 及び 17 mg PL; 350 mg 1.136 及び 18 mg PL; 350 mg 1.136 及び 19 mg PL; 350 mg 1.136 及び 20 mg PL.
355 mg 1.136 及び 1 mg PL; 355 mg 1.136 及び 2 mg PL; 355 mg 1.136 及び 3 mg PL; 355 mg 1.136 及び 4 mg PL; 355 mg 1.136 及び 5 mg PL; 355 mg 1.136 及び 6 mg PL; 355 mg 1.136 及び 7 mg PL; 355 mg 1.136 及び 8 mg PL; 355 mg 1.136 及び 9 mg PL; 355 mg 1.136 及び 10 mg PL; 355 mg 1.136 及び 11 mg PL; 355 mg 1.136 及び 12 mg PL; 355 mg 1.136 及び 13 mg PL; 355 mg 1.136 及び 14 mg PL; 355 mg 1.136 及び 15 mg PL; 355 mg 1.136 及び 16 mg PL; 355 mg 1.136 及び 17 mg PL; 355 mg 1.136 及び 18 mg PL; 355 mg 1.136 及び 19 mg PL; 355 mg 1.136 及び 20 mg PL.
【0158】
360 mg 1.136 及び 1 mg PL; 360 mg 1.136 及び 2 mg PL; 360 mg 1.136 及び 3 mg PL; 360 mg 1.136 及び 4 mg PL; 360 mg 1.136 及び 5 mg PL; 360 mg 1.136 及び 6 mg PL; 360 mg 1.136 及び 7 mg PL; 360 mg 1.136 及び 8 mg PL; 360 mg 1.136 及び 9 mg PL; 360 mg 1.136 及び 10 mg PL; 360 mg 1.136 及び 11 mg PL; 360 mg 1.136 及び 12 mg PL; 360 mg 1.136 及び 13 mg PL; 360 mg 1.136 及び 14 mg PL; 360 mg 1.136 及び 15 mg PL; 360 mg 1.136 及び 16 mg PL; 360 mg 1.136 及び 17 mg PL; 360 mg 1.136 及び 18 mg PL; 360 mg 1.136 及び 19 mg PL; 360 mg 1.136 及び 20 mg PL.
365 mg 1.136 及び 1 mg PL; 365 mg 1.136 及び 2 mg PL; 365 mg 1.136 及び 3 mg PL; 365 mg 1.136 及び 4 mg PL; 365 mg 1.136 及び 5 mg PL; 365 mg 1.136 及び 6 mg PL; 365 mg 1.136 及び 7 mg PL; 365 mg 1.136 及び 8 mg PL; 365 mg 1.136 及び 9 mg PL; 365 mg 1.136 及び 10 mg PL; 365 mg 1.136 及び 11 mg PL; 365 mg 1.136 及び 12 mg PL; 365 mg 1.136 及び 13 mg PL; 365 mg 1.136 及び 14 mg PL; 365 mg 1.136 及び 15 mg PL; 365 mg 1.136 及び 16 mg PL; 365 mg 1.136 及び 17 mg PL; 365 mg 1.136 及び 18 mg PL; 365 mg 1.136 及び 19 mg PL; 365 mg 1.136 及び 20 mg PL.
370 mg 1.136 及び 1 mg PL; 370 mg 1.136 及び 2 mg PL; 370 mg 1.136 及び 3 mg PL; 370 mg 1.136 及び 4 mg PL; 370 mg 1.136 及び 5 mg PL; 370 mg 1.136 及び 6 mg PL; 370 mg 1.136 及び 7 mg PL; 370 mg 1.136 及び 8 mg PL; 370 mg 1.136 及び 9 mg PL; 370 mg 1.136 及び 10 mg PL; 370 mg 1.136 及び 11 mg PL; 370 mg 1.136 及び 12 mg PL; 370 mg 1.136 及び 13 mg PL; 370 mg 1.136 及び 14 mg PL; 370 mg 1.136 及び 15 mg PL; 370 mg 1.136 及び 16 mg PL; 370 mg 1.136 及び 17 mg PL; 370 mg 1.136 及び 18 mg PL; 370 mg 1.136 及び 19 mg PL; 370 mg 1.136 及び 20 mg PL.
【0159】
375 mg 1.136 及び 1 mg PL; 375 mg 1.136 及び 2 mg PL; 375 mg 1.136 及び 3 mg PL; 375 mg 1.136 及び 4 mg PL; 375 mg 1.136 及び 5 mg PL; 375 mg 1.136 及び 6 mg PL; 375 mg 1.136 及び 7 mg PL; 375 mg 1.136 及び 8 mg PL; 375 mg 1.136 及び 9 mg PL; 375 mg 1.136 及び 10 mg PL; 375 mg 1.136 及び 11 mg PL; 375 mg 1.136 及び 12 mg PL; 375 mg 1.136 及び 13 mg PL; 375 mg 1.136 及び 14 mg PL; 375 mg 1.136 及び 15 mg PL; 375 mg 1.136 及び 16 mg PL; 375 mg 1.136 及び 17 mg PL; 375 mg 1.136 及び 18 mg PL; 375 mg 1.136 及び 19 mg PL; 375 mg 1.136 及び 20 mg PL.
380 mg 1.136 及び 1 mg PL; 380 mg 1.136 及び 2 mg PL; 380 mg 1.136 及び 3 mg PL; 380 mg 1.136 及び 4 mg PL; 380 mg 1.136 及び 5 mg PL; 380 mg 1.136 及び 6 mg PL; 380 mg 1.136 及び 7 mg PL; 380 mg 1.136 及び 8 mg PL; 380 mg 1.136 及び 9 mg PL; 380 mg 1.136 及び 10 mg PL; 380 mg 1.136 及び 11 mg PL; 380 mg 1.136 及び 12 mg PL; 380 mg 1.136 及び 13 mg PL; 380 mg 1.136 及び 14 mg PL; 380 mg 1.136 及び 15 mg PL; 380 mg 1.136 及び 16 mg PL; 380 mg 1.136 及び 17 mg PL; 380 mg 1.136 及び 18 mg PL; 380 mg 1.136 及び 19 mg PL; 380 mg 1.136 及び 20 mg PL.
385 mg 1.136 及び 1 mg PL; 385 mg 1.136 及び 2 mg PL; 385 mg 1.136 及び 3 mg PL; 385 mg 1.136 及び 4 mg PL; 385 mg 1.136 及び 5 mg PL; 385 mg 1.136 及び 6 mg PL; 385 mg 1.136 及び 7 mg PL; 385 mg 1.136 及び 8 mg PL; 385 mg 1.136 及び 9 mg PL; 385 mg 1.136 及び 10 mg PL; 385 mg 1.136 及び 11 mg PL; 385 mg 1.136 及び 12 mg PL; 385 mg 1.136 及び 13 mg PL; 385 mg 1.136 及び 14 mg PL; 385 mg 1.136 及び 15 mg PL; 385 mg 1.136 及び 16 mg PL; 385 mg 1.136 及び 17 mg PL; 385 mg 1.136 及び 18 mg PL; 385 mg 1.136 及び 19 mg PL; 385 mg 1.136 及び 20 mg PL.
【0160】
390 mg 1.136 及び 1 mg PL; 390 mg 1.136 及び 2 mg PL; 390 mg 1.136 及び 3 mg PL; 390 mg 1.136 及び 4 mg PL; 390 mg 1.136 及び 5 mg PL; 390 mg 1.136 及び 6 mg PL; 390 mg 1.136 及び 7 mg PL; 390 mg 1.136 及び 8 mg PL; 390 mg 1.136 及び 9 mg PL; 390 mg 1.136 及び 10 mg PL; 390 mg 1.136 及び 11 mg PL; 390 mg 1.136 及び 12 mg PL; 390 mg 1.136 及び 13 mg PL; 390 mg 1.136 及び 14 mg PL; 390 mg 1.136 及び 15 mg PL; 390 mg 1.136 及び 16 mg PL; 390 mg 1.136 及び 17 mg PL; 390 mg 1.136 及び 18 mg PL; 390 mg 1.136 及び 19 mg PL; 390 mg 1.136 及び 20 mg PL.
395 mg 1.136 及び 1 mg PL; 395 mg 1.136 及び 2 mg PL; 395 mg 1.136 及び 3 mg PL; 395 mg 1.136 及び 4 mg PL; 395 mg 1.136 及び 5 mg PL; 395 mg 1.136 及び 6 mg PL; 395 mg 1.136 及び 7 mg PL; 395 mg 1.136 及び 8 mg PL; 395 mg 1.136 及び 9 mg PL; 395 mg 1.136 及び 10 mg PL; 395 mg 1.136 及び 11 mg PL; 395 mg 1.136 及び 12 mg PL; 395 mg 1.136 及び 13 mg PL; 395 mg 1.136 及び 14 mg PL; 395 mg 1.136 及び 15 mg PL; 395 mg 1.136 及び 16 mg PL; 395 mg 1.136 及び 17 mg PL; 395 mg 1.136 及び 18 mg PL; 395 mg 1.136 及び 19 mg PL; 395 mg 1.136 及び 20 mg PL.
400 mg 1.136 及び 1 mg PL; 400 mg 1.136 及び 2 mg PL; 400 mg 1.136 及び 3 mg PL; 400 mg 1.136 及び 4 mg PL; 400 mg 1.136 及び 5 mg PL; 400 mg 1.136 及び 6 mg PL; 400 mg 1.136 及び 7 mg PL; 400 mg 1.136 及び 8 mg PL; 400 mg 1.136 及び 9 mg PL; 400 mg 1.136 及び 10 mg PL; 400 mg 1.136 及び 11 mg PL; 400 mg 1.136 及び 12 mg PL; 400 mg 1.136 及び 13 mg PL; 400 mg 1.136 及び 14 mg PL; 400 mg 1.136 及び 15 mg PL; 400 mg 1.136 及び 16 mg PL; 400 mg 1.136 及び 17 mg PL; 400 mg 1.136 及び 18 mg PL; 400 mg 1.136 及び 19 mg PL; 400 mg 1.136 及び 20 mg PL.
【0161】
医学的適応症(medical indication)
式(I) のピリミジン誘導体は優れたCRTH2 拮抗活性を示す。それ故、それらはCRTH2活性と関連する疾患の予防及び治療に特に適している。
本明細書に記載された医薬組成物は気管支痙攣除去及び気道の炎症だけでなく、皮膚又は眼のアレルギー性疾患の軽減に関する有益な効果を有することがわかった。これは1.136 とLTD4 アンタゴニスト 2-5 、特にモンテルカストの組み合わせ、又は1.136 と5-LO インヒビター 2-17 、特にジロイトンの組み合わせについて特に当てはまる。これはアラキドン酸代謝産物により誘発される炎症プロセスにおけるCRTH2 アンタゴニスト及びLTD4 アンタゴニスト 2-5 又は5-LO インヒビター 2-17 の作用の異なる様式のためである。CRTH2 アンタゴニストはアラキドン酸炎症カスケードの一面におけるプロスタグランジンの活性を低下し、一方、LTD4 アンタゴニスト 2-5 又は5-LO インヒビター 2-17 はアラキドン酸炎症カスケードの他面におけるロイコトリエンの活性を低下する。CRTH2 アンタゴニスト及びロイコトリエンアンタゴニスト 2-5 又は5-LO インヒビター2-17 の組み合わせが特に重要である。何とならば、プロスタグランジンの生成を阻止する、シクロオキシゲナーゼインヒビターが、喘息発作を誘発することがあり、喘息患者の炎症の治療に有益ではなく、一方、更に下流の受容体の抑制がこのような作用を有すると予想されないからである。COX インヒビターによる喘息発作の誘発はLTC4及びLTB4の増大された生成を生じるロイコトリエンカスケードへのアラキドン酸代謝産物のシャンティング(shunting)により媒介されると考えられる。対照的に、CRTH2 アンタゴニストはロイコトリエンの生成を増大しない。
【0162】
別の局面において、本明細書に記載された医薬組成物は気道の炎症だけでなく、皮膚又は眼のアレルギー性疾患の軽減に関する有益な効果を有することがわかった。これは、好ましくは1.136 とヒスタミン受容体アンタゴニスト2-11、特にセチリジン又はその他の第二世代及び第三世代の坑ヒスタミン薬の組み合わせについて特に当てはまる。プロスタグランジン及びヒスタミンは重要な炎症媒介物質である。マスト細胞が気道、皮膚又は眼の炎症中のヒスタミン及びプロスタグランジンの主要な源である。マスト細胞はCRTH2 を発現し、CRTH2 の活性化が炎症媒介物質の放出並びにTH2 細胞[Gyles ら, Immunology. 2006, 119(3):362-8] 及び好塩基性細胞及び好酸球のようなその他の炎症性細胞型の活性化に重要な役割を果たす。CRTH2 アンタゴニストはプロスタグランジンにより媒介される炎症カスケードの一面を抑制し、一方、ヒスタミン受容体アンタゴニスト 2-11 は炎症カスケードの他面におけるヒスタミンの活性を抑制する。CRTH2 アンタゴニストとヒスタミン受容体アンタゴニスト 2-11 の組み合わせが特に重要である。何とならば、二つの重要な炎症カスケードが抑制し得るからである。更に、マスト細胞におけるマスト細胞放出プロスタグランジンの正のフィードバックが抑制し得る。
本明細書に記載された医薬組成物は気管支痙攣除去及び気道の炎症だけでなく、関節の炎症性疾患、及び口鼻咽頭、皮膚又は眼のアレルギー性疾患の軽減に関する有益な効果を有することがわかった。
別の局面において、これは特に、特に1.136 と、PDE4 インヒビター 2-4 、特にロフルミラストの組み合わせに当てはまる。CRTH2 は主としてTH2 細胞、好酸球、好塩基性細胞及びマスト細胞で発現され、また単球又はマクロファージ中で弱く発現される。CRTH2 は好中球中で発現されず、一方、PDE4はまた単球、マクロファージ及び好中球中で発現される。CRTH2 アンタゴニストとPDE4インヒビター2-4 の組み合わせがCRTH2 アンタゴニストとPDE4インヒビター2-4 の作用の異なる様式並びに二つの重要な炎症カスケードの抑制のために特に重要である。CRTH2 アンタゴニストとPDE4インヒビター2-4 の組み合わせはCRTH2 アンタゴニストの標的細胞及びPDE4インヒビター 2-4 の標的細胞が炎症に寄与する疾患で特に重要である。
【0163】
別の局面において、これは、特に1.136 と、CCR5アンタゴニスト2-26、特にマラビロックの組み合わせに特に当てはまる。CRTH2 は主としてTH2 細胞、好酸球、好塩基性細胞及びマスト細胞で発現され、また単球又はマクロファージ中で弱く発現される。CRTH2 は好中球中で発現されず、一方、CCR5はまた単球、マクロファージ及び好中球中で発現される。CRTH2 アンタゴニストとCCR5アンタゴニスト 2-26 の組み合わせがCRTH2 アンタゴニスト及びCCR5 アンタゴニスト 2-26 の作用の異なる様式並びに気道、関節、皮膚又は眼の炎症プロセスにおける二つの重要な炎症カスケードの抑制のために特に重要である。CRTH2 アンタゴニストとCCR5 アンタゴニスト 2-26 の組み合わせはCRTH2 アンタゴニストの標的細胞及びCCR5アンタゴニスト 2-26 の標的細胞が炎症に寄与する疾患で特に重要である。
別の局面において、本明細書に記載された医薬組成物は炎症性腸疾患の炎症の軽減に関する有益な効果を有することがわかった。これは、特に1.136 と、CCR9アンタゴニスト 2-27, 、特にトラフィセット及びスルホンアミド2-53 又はアミノ-サリチレート2-54 、特にメサラジン及びスルファサラジンとの組み合わせに特に当てはまる。CRTH2 アンタゴニストとCCR9アンタゴニスト2-27 の組み合わせが胃腸道の炎症プロセスにおけるCRTH2 アンタゴニスト及びCCR9アンタゴニスト 2-27 の作用の異なる様式のために特に重要である。胃腸の炎症はしばしば好酸球の炎症及び上昇されたサイトカインレベルだけでなく、炎症細胞の腸特異的な帰還により伴なわれる。CRTH2 アンタゴニストは減少されたサイトカインレベルにより伴なわれる好酸球及びTh2 細胞の動員及び活性化を抑制し、一方、CCR9アンタゴニスト 2-27 は炎症の側における炎症細胞の腸特異的な帰還を抑制する。
【0164】
CRTH2 アンタゴニストとスルホンアミド2-53又はアミノ-サリチレート2-54の組み合わせは胃腸道の炎症プロセスにおけるCRTH2 アンタゴニスト及びスルホンアミド2-53又はアミノサリチレート2-54の作用の異なる様式のために特に重要である。胃腸の炎症はしばしば好酸球の炎症及び上昇されたサイトカインレベルにより伴なわれるだけでなく、その他の炎症性細胞が炎症プロセスに寄与する。炎症性細胞が血流から動員され、迅速に代謝される化合物が血液由来炎症性細胞の動員及び活性化を充分に阻止し得ない。メサラジン及びスルファサラジンのようなスルホンアミド2-53 / アミノ-サリチレート2-54は腸中で代謝され、そこでその主たる作用を有し、それにより少ない全身の副作用だけでなく、低い前身の暴露を有する腸特異的な薬物である。それ故、高い全身の暴露及び高い代謝安定性を有する、CRTH2 アンタゴニストは血流から炎症の部位に引き付けられる炎症性細胞を抑制し、一方、スルホンアミド2-53 / アミノサリチレート2-54は腸中の炎症プロセスを抑制する。
本発明の一実施態様は治療有効量の本発明の医薬組成物をそれを要する患者に投与することを特徴とする、適応症(A):粘液の増大又は変化された生成により伴われる気道及び肺の疾患及び/又は気道の炎症性かつ/又は閉塞性疾患、例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、
アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の副鼻腔炎又は鼻炎、
鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、高反応性気道、
感染、例えば、バクテリアもしくはウイルス又はぜん虫或いは真菌又は原生動物或いはその他の病原体により生じる気管支炎又は肺炎、
小児喘息、気管支拡張、
肺線維症、
成人呼吸困難症候群、気管支及び肺の水腫、
種々の原因、例えば、毒性ガス、蒸気の吸引、吸入により生じる気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、
心不全、X線、放射線、化学療法により生じる気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、
膠原病と関連する気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、
肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患又は異なる起源の間質性肺炎(アスベスト肺、けい肺、M. Boeck病又はサルコイドーシスを含む)、
肉芽腫症、
膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はα1-アンチトリプシン欠乏症
の予防及び治療から選ばれた適応症の治療方法である。
【0165】
本発明の一実施態様は適応症(A) が慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ症、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、及び喘息から選ばれる方法である。
本発明の一実施態様は治療有効量の本発明の医薬組成物をそれを要する患者に投与することを特徴とする、適応症(B):種々の起源の胃腸道の炎症性疾患、例えば、炎症性シュードポリープ、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節の炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、又は口鼻咽頭、皮膚もしくは眼のアレルギー性炎症性疾患から選ばれた適応症の治療方法である。適応症(B) が口鼻咽頭、皮膚もしくは眼のアレルギー性炎症性疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎から選ばれる、本発明の方法が好ましい。
【0166】
本発明の一実施態様は呼吸器の疾患及び症状、好ましくは適応症(A):粘液の増大又は変化された生成により伴われる気道及び肺の疾患及び/又は気道の炎症性かつ/又は閉塞性の疾患、例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、
アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の副鼻腔炎又は鼻炎、
鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、高反応性気道、
感染、例えば、バクテリアもしくはウイルス又はぜん虫或いは真菌又は原生動物或いはその他の病原体により生じる気管支炎又は肺炎、
小児喘息、気管支拡張、
肺線維症、
成人呼吸困難症候群、気管支及び肺の水腫、
種々の原因、例えば、毒性ガス、蒸気の吸引、吸入により生じる気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、
心不全、X線、放射線、化学療法により生じる気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、
膠原病と関連する気管支炎もしくは肺炎又は間質性肺炎、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、
肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患又は異なる起源の間質性肺炎(アスベスト肺、けい肺、M. Boeck病又はサルコイドーシスを含む)、
肉芽腫症、
膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はα1-アンチトリプシン欠乏症
の予防及び治療から選ばれた適応症の治療のための薬物の製造のための本発明の医薬組成物の使用である。
本発明の一実施態様は治療有効量の本発明の医薬組成物をそれを要する患者に投与することを特徴とする、適応症(B):種々の起源の胃腸道の炎症性又は高分泌性疾患、例えば、炎症性シュードポリープ、クローン病、潰瘍性大腸炎、もしくは関節の炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、又は口鼻咽頭、皮膚もしくは眼の炎症性アレルギー性疾患から選ばれた適応症の治療のための薬物の製造のための本発明の違約組成物の使用である。
【0167】
適応症Bが治療される、本発明の使用につき、CRTH2 アンタゴニストが化合物1.11.187から選ばれることが好ましい。
本発明の使用につき、適応症(B) が口鼻咽頭、皮膚もしくは眼の炎症性アレルギー性疾患、クローン病、又は潰瘍性大腸炎から選ばれることが好ましい。
この状況において、本発明はまた本明細書に先に記載された一種以上のCRTH2 アンタゴニスト及び一種以上の更なる活性化合物を含む医薬組成物を使用することによる前記疾患及び症状のいずれかを治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト1、好ましくは1.136、及び一種以上のLTD4アンタゴニスト2-5 を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。特に好ましい実施態様において、本発明はまた1.136 及びモンテルカストを含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト、好ましくは1.136 、及び一種以上のPDE4インヒビター 2-4 を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト、好ましくは1.136 、及び一種以上のヒスタミン受容体アンタゴニスト2-11を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト、好ましくは1.136 、及び一種以上の5-LOインヒビター2-17を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト、好ましくは1.136 、及び一種以上のCCR5アンタゴニスト2-26を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト、好ましくは1.136 、及び一種以上のCCR9アンタゴニスト2-7 を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト、好ましくは1.136 、及び一種以上のスルホンアミン2-53を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明はまた一種以上のCRTH2 アンタゴニスト、好ましくは1.136 、及び一種以上のアミノサリチレート2-54を含む医薬組成物を使用することによる喘息並びにアレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎を治療するための薬物の製造方法に関する。
【0168】
医薬製剤
本発明の医薬組成物は吸入投与、経口投与、静脈内投与、局所投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻内投与、経皮投与又は直腸投与に適した製剤の形態で投与されてもよい。
本発明の医薬組み合わせにおいて、活性物質が単一製剤中で、例えば、一種の製剤中に一緒に活性成分を含み、又は二つ以上の別々の製剤中に含まれる活性成分を含む一定用量の組み合わせとして、例えば、同時、別々又は逐次の投与に適したパーツのキットとして組み合わされてもよい。単一製剤中に活性物質1及び2を含む医薬組成物が本発明によれば好ましい。
本発明の組み合わせの活性物質は同時、別々又は逐次に投与されてもよい。投与の好ましい経路は治療すべき適応症に依存する。胃腸の適応症、炎症性の関節、皮膚及び眼の疾患の場合、両方の成分及びが当業界で知られている好適な製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、顆粒もしくは顆粒状粉末、シロップ、エマルション、懸濁液、溶液又は座薬を使用して、必要により不活性かつ無毒性の医薬上許される賦形剤又は溶媒と一緒に、経口投与、静脈内投与又は直腸投与されてもよい。炎症性の関節又は皮膚疾患の場合、両方の成分及びがまた当業界で知られている好適な製剤、例えば、軟膏又は経皮パッチを使用して、局所投与されてもよい。更に、眼の炎症性疾患の場合、両方の成分及びが好適な製剤、例えば、眼科用溶液、点眼液又は粘弾性ゲルを使用して局所投与されることが好ましい。
【0169】
A)本発明の活性物質及びの組み合わせを含む経口製剤
式Iの化合物は経口投与されることが特に好ましく、またそれらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は、それ故、錠剤と同様に製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
【0170】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成無機粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
【0171】
B)吸入製剤:
本発明の一実施態様は吸入に適した製剤の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は吸入可能な粉末、噴射剤含有計量投薬エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入可能な溶液の中から選ばれた製剤の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖、ポリアルコール、塩、又はこれらの賦形剤の互いの混合物の中から選ばれた好適な生理学上許される賦形剤と混合して及びを含む吸入可能な粉末の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は賦形剤が250μmまで、好ましくは10〜150μmの最大平均粒子サイズを有する吸入可能な粉末の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は活性物質及びのみをその成分として含む吸入可能な粉末の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は溶解又は分散された形態の及びを含む噴射剤含有吸入可能なエアロゾルの形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は噴射剤ガスとして、炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタンもしくはイソブタン又はハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンもしくはシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体を含む噴射剤含有吸入可能なエアロゾルの形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は噴射剤ガスがTG11、TG12、TG134a、TG227 又はこれらの混合物、好ましくはTG134a、TG227又はこれらの混合物である形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は溶媒として水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含む噴射剤を含まない吸入可能な溶液の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は必要によりその他の補助溶媒及び/又は賦形剤を含んでもよい吸入可能な溶液の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は補助溶媒としてヒドロキシル基又はその他の極性基を含む成分、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む吸入可能な溶液の形態の医薬組成物である。
本発明の一実施態様は賦形剤として表面活性剤、安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び/又は防腐剤、風味料、薬理学上許される塩及び/又はビタミンを含む吸入可能な溶液の形態の医薬組成物である。
【0172】
呼吸器の適応症の場合、また別々に、又は逐次投与される場合、成分及びの少なくとも一種が吸入経路により与えられることが好ましい。成分が吸入により投与される場合、別々に投与される、成分は、例えば、経口、静脈内、皮下、筋肉内注射、腹腔内、鼻内又は経皮により、当業界で知られている好適な製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、顆粒又は顆粒状粉末、エアロゾル、シロップ、エマルション、懸濁液、粉末、溶液又は経皮パッチを使用して、必要により不活性かつ無毒性の医薬上許される賦形剤又は溶媒と一緒に与えられてもよい。その逆もまた真であり、成分が吸入により投与される場合、同じことが成分に関して当てはまる。
呼吸器の適応症の場合、本発明の医薬組み合わせの両方の成分及びが吸入により投与されることが好ましい。本発明の吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。活性物質及びの組み合わせを含む本発明の吸入可能な粉末は活性物質それら自体又は活性物質と生理学上許される賦形剤の混合物からなってもよい。本発明の範囲内で、担体という用語は必要により賦形剤という用語に代えて使用されてもよい。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた直ぐに使用できる濃厚物又は無菌の吸入可能な溶液を含む。本発明の製剤は一種の製剤中に一緒に、又は2種の別々の製剤中に活性物質及びの組み合わせを含んでもよい。本発明の範囲内で使用し得るこれらの製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【0173】
本発明の組み合わせに適用可能な前記の可能な用量は単一適用当りの用量を表すと理解されるべきである。しかしながら、これらの例は多くの回数で本発明の組み合わせを投与する可能性を排除しないと理解されるべきである。医療上の必要に応じて、患者はまた多くの吸入適用を受けてもよい。例として、患者は夫々の治療日の朝に本発明の組み合わせを、例えば、2回又は3回(例えば、粉末吸入器、MDI 等による2回又は3回のパフ)受けてもよい。前記用量の例は単一適用当り(即ち、パフ当り)の用量の例として理解されるべきであるのにすぎないので、本発明の組み合わせの多くの適用が前記の例の多くの用量をもたらす。本発明の組成物の適用は、例えば、1日1回、又は薬剤の作用の期間に応じて1日2回、或いは2日もしくは3日毎に1回であってもよい。
更に、前記用量は計量された用量のみの例と理解されるべきであることが強調される。換言すれば、前記用量は実際に肺に達する本発明の組み合わせの有効用量と理解されるべきではない。肺に送出される用量は一般に投与される活性成分の計量された用量よりも低いことが当業者に明らかである。
B1) 本発明の活性物質及びの組み合わせを含む吸入可能な粉末:
本発明の吸入可能な粉末は及びをそれら自体又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでいてもよい。
活性物質及びが生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい:単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖及び多糖類(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトース、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン(例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が特に(しかし専らではなく)それらの水和物の形態で好ましい。
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒子サイズを有する。1〜9μmの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤分級物を上記賦形剤に添加することが時折適切と思われるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、微粉砕された活性物質及び(好ましくは0.5〜10μm、更に好ましくは1〜6μmの平均粒子サイズを有する)が、賦形剤混合物に添加される。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術から知られている。本発明の吸入可能な粉末は及びの両方を含む単一粉末混合物の形態又はもしくはのみを含む別々の吸入可能な粉末の形態で調製され、投与されてもよい。
【0174】
本発明の吸入可能な粉末は従来技術から知られている吸入器を使用して投与されてもよい。及びに加えて一種以上の生理学上許される賦形剤を含む本発明の吸入可能な粉末は、例えば、米国特許第4570630A号に記載された測定チャンバーを使用して、又はDE 36 25 685 Aに記載されたその他の手段により供給源から単一用量を送出する吸入器により投与されてもよい。必要により生理学上許される賦形剤と連係して及びを含む本発明の吸入可能な粉末は、例えば、Turbuhaler(登録商標)という名称により知られている吸入器を使用して、又は、例えば、EP 237507 A に開示された吸入器を使用して投与されてもよい。及びに加えて生理学上許される賦形剤を含む本発明の吸入可能な粉末は、例えば、WO 94/28958に記載された吸入器中に使用されるカプセル(所謂インハレットを生じるため)にカプセルに詰められることが好ましい。
インハレット中で本発明の医薬組み合わせを使用するのに特に好ましい吸入器が図1に示されている。
粉末医薬組成物をカプセルから吸入するためのこの吸入器(ハンディハーラー)は二つのウインドー2、デッキ3(その中に空気入口があり、これはスクリーンハウジング4により固定されたスクリーン5を備えている)、デッキ3に連結された吸入チャンバー6(その上に二つの鋭くされたピン7を備えたプッシュボタン9がある)及びばね8に移動可能なカウンターを含むハイジング1、並びにマウスピース12(これはスピンドル10によりハウジング1、デッキ3及びカバー11に連結されてそれがはじかれて開閉することを可能にする)だけでなく、流れ抵抗を調節するための空気孔13を特徴とする。
本発明の吸入可能な粉末が上記好ましい使用のためにカプセル(吸入器)に詰められる場合、夫々のカプセルに詰められる量はカプセル当り1〜30mgであるべきである。これらのカプセルは、本発明によれば、夫々の単一用量のための前記及びの用量を一緒に、又は別々に含む。
【0175】
B2) 活性物質及びの組み合わせを含む噴射剤ガス推進吸入エアロゾル:
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散された形態の物質及びを含んでもよい。及びは別々の製剤又は単一製剤中に存在してもよく、その中で及びが共に溶解され、共に分散され、又は一方の成分のみが溶解され、かつ他の成分が分散される。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタンもしくはイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又はそれらの混合物中で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG11、TG12、TG134a (1,1,1,2.テトラフルオロエタン) 及びTG227 (1,1,1,2,3,3,3.ヘプタフルオロプロパン) 並びにこれらの混合物から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体であり、その中で噴射剤ガスTG134a、TG227 及びこれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは5質量%までの活性物質及び/又はを含んでもよい。本発明のエアロゾルは、例えば、0.002〜5質量%、0.01〜3質量%、0.015〜2質量%、0.1〜2質量%、0.5〜2質量%又は0.5〜1質量%の活性物質及び/又はを含む。
活性物質及び/又はが分散された形態で存在する場合、活性物質の粒子は10μmまで、好ましくは0.1μmから6μmまで、更に好ましくは1μmから5μmまでの平均粒子サイズを有することが好ましい。
【0176】
上記本発明の噴射剤推進吸入エアロゾルは当業界で知られている吸入器(MDI=計量投薬吸入器)を使用して投与されてもよい。それ故、別の局面において、本発明はこれらのエアロゾルを投与するのに適した一つ以上の吸入器と組み合わされた先に記載された噴射剤推進エアロゾルの形態の医薬組成物に関する。加えて、本発明は本発明の上記噴射剤ガス含有エラロゾルを含むことを特徴とする吸入器に関する。また、本発明は好適な吸入器中で使用でき、かつ本発明の上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの一種を含む好適な弁を取り付けられたカートリッジに関する。好適なカートリッジ及びこれらのカートリッジに本発明の噴射剤ガスを含む吸入可能なエアロゾルを充填する方法は従来技術により知られている。
【0177】
B3) 本発明の活性物質及びの組み合わせを含む噴射剤を含まない吸入可能な溶液又は懸濁液:
本発明の噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び懸濁液は、例えば、水性又はアルコール性の、好ましくはエタノール性溶媒、必要により水性溶媒と混合されてもよいエタノール性溶媒を含む。水性/エタノール性溶媒混合物が使用される場合、水と較べられたエタノールの相対比率は限定されないが、その最大が好ましくは70容積%まで、更に特別には60容積%までのエタノールである。その容積の残部が水で構成される。及びを、別々に、又は一緒に含む溶液又は懸濁液は、好適な酸を使用して、2〜7、好ましくは2〜5のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
【0178】
本発明によれば、安定剤又は錯生成剤としての、エデト酸(EDTA)又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加が本発明の製剤では不要である。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は100mg/100ml 未満、好ましくは50mg/100 ml未満、更に好ましくは20mg/100 ml 未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100ml である吸入可能な溶液が好ましい。
補助溶媒及び/又はその他の賦形剤が本発明の噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この状況における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質と製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果、又は、所望の治療に関して、認められ、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び/又は防腐剤(これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する)、風味料、ビタミン及び/又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸(それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする)、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、従来技術から知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは50mg/100ml まで、更に好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
【0179】
好ましい製剤は、溶媒水並びに活性物質及びの組み合わせに加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムが存在しない。
本発明の噴射剤を含まない吸入可能な溶液は特に少量の液体製剤を数秒以内に治療用量で噴霧化して治療吸入に適したエアロゾルを生じ得る種類の吸入器を使用して投与される。本発明の範囲内で、好ましい吸入器はエアロゾルの吸入可能な部分が治療上有効な量に相当するような方法で、100μL未満、好ましくは50μL未満、更に好ましくは20〜30μLの量の活性物質溶液が好ましくは1回の噴霧動作で噴霧化されて20μm未満、好ましくは10μm未満の平均粒子サイズを有するエアロゾルを生成し得るものである。
吸入のための計量された量の液体医薬組成物の無噴射剤送出のためのこの種の装置が、例えば、国際特許出願WO 91/14468 そしてまたWO 97/12687 (特に図6a及び6bを参照のこと) に記載されている。そこに記載されたネブライザー(装置)が名称Respimat(登録商標)により知られている。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一種以上のCRTH2 アンタゴニスト及び一種以上の更なる活性化合物を含む医薬組成物であって、
が式(I) の化合物(必要によりそれらのエステル、プロドラッグ、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体及び薬理学上許される酸又は塩基とのそれらの付加塩の形態であってもよい)であり、
【化1】

式中、
R1は水素、
【化2】

を表し、
式中、
nは0から6までの整数を表し、
-Q1-は-NH-、-N(C1-6 アルキル)-、又は-O- を表し、
Yは水素、C3-8 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキルにより置換されていてもよい)、ベンゼンにより縮合されたC3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール[前記アリール及びヘテロアリールは必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、グアニジノ、ピロリル、スルファモイル、C1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ (C1-6 アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルカノイル、C1-6 アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい]、又は
1,3-ジオキソランにより縮合されたアリールを表し、
R2 は水素又はC1-6 アルキルを表し、
R3 はハロゲン、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、又は下記の式の基を表し、
【化3】

式中、
R3a及びR3b は独立にC3-8 シクロアルキル、又はC1-6 アルキル(そのC1-6 アルキルは必要によりヒドロキシ、カルボキシ、C3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、アリール置換C1-6 アルキルカルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、(C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
qは1〜3の整数を表し、
R3cは水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、
Xaは-O- 、-S- 又は-N(R3d)-(式中、R3d はC1-6 アルキルを表す)を表し、
R4は水素、ハロゲン、C1-6 アルコキシ、ジ (C1-6 アルキル)アミノ又はC1-6 アルキル(必要によりC1-6 アルコキシ、又は1個、2個もしくは3個のハロゲンにより置換されていてもよい)を表し、
R5は水素、又はC1-6 アルキルを表し、かつ
R6はカルボキシ、カルボキサミド、ニトリル又はテトラゾリルを表し、かつ
がβ2-アドレノレセプター-アゴニスト (短期作用及び長期作用ベータミメチックス) 、坑コリン作用薬 (短期作用及び長期作用) 、坑炎症性ステロイド (経口及び局所コルチコステロイド) 、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3 インヒビター、PDE4インヒビター、PDE7インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4-受容体(BLT1, BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN 、LCK 、SYK 、ZAP-70、FYN 、BTK 又はITK 、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP 、NF-κB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP4 インヒビター、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR1 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK1, NK2) アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) アクチベーター、ブラジキニン (BK1, BK2) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン1-ベータ転化酵素 (ICE)インヒビター、Toll-様受容体 (TLR)モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、ENaC-インヒビター、メラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、CB2 アゴニスト、レチノイド、免疫抑制薬、マスト細胞安定剤、メチルキサンチン、オピオイド受容体アゴニスト、弛緩薬、発泡防止剤、坑痙攣薬及び5-HT4 アゴニストからなるクラスから選ばれることを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項2】
は、
R1が下記の式の基を表し、
【化4】

式中、
nが0〜2の整数を表し、
-Q1-が-NH-、-N(C1-6 アルキル)- 、又は-O- を表し、
YがC1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル(必要によりC1-6 アルキルにより置換されていてもよい)、ベンゼンにより縮合されたC3-8 シクロアルキル(インデニル、及びテトラヒドロナフチルからなる群から選ばれる)、アリール(フェニル及びナフチルからなる群から選ばれる)、又はヘテロアリール(インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル、クロマニル、及びピリジルからなる群から選ばれる)を表し、前記アリール及びヘテロアリールが必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6 アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6 アルキル)カルバモイル、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
R2が水素を表す、化合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項3】
は、
R3がC1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、又は下記の式の基を表し、
【化5】

式中、
R3a及びR3b が独立にC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシにより置換されていてもよい)、カルボキシ、C3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6 アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、 (C1-6)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシを表し、
R3cが水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、かつ
Xaが-O- 、-S- 又は-N(R3d)- (式中、R3dがC1-6 アルキルを表す)を表す、化合物である、請求項1から2のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項4】
が式(I-i) の化合物であり、
【化6】

式中、R1が下記の式の基を表し、
【化7】

式中、
nが0〜2の整数を表し、
-Q1- が-NH-、-N(C1-6 アルキル)-、又は-O- を表し、
Yがフェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル又はピリジルを表し、前記フェニル、ナフチル、インドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル及びピリジルが必要により置換可能な位置でシアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニルオキシ、フェニル、C1-6 アルキル(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ(必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)及びC1-6 アルキルチオ (必要によりハロゲンにより一置換、二置換又は三置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R2が水素又はC1-6 アルキルを表し、
R3が下記の式の基を表し、
【化8】

式中、
R3a及びR3b が独立にC3-8 シクロアルキル、又はC1-6 アルキル(必要によりC3-8 シクロアルキル、カルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、フェニル置換C1-6 アルキルカルバモイル、C1-6 アルキルカルバモイル、ジ (C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8 シクロアルキルカルバモイル、C3-8複素環カルボニル、 (C16)アルキルアミノ、ジ (C1-6)アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
R3cが水素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はC1-6 アルキル(必要によりヒドロキシ、カルボキシ又は (フェニル置換C1-6 アルキル)カルバモイルにより置換されていてもよい)を表し、
R4が水素、クロロ、ブロモ、C1-6 アルコキシ、ジ (C1-6 アルキル)アミノ又はC1-6 アルキル(必要によりC1-6 アルコキシにより置換されていてもよい)を表し、
R5が水素、又はメチルを表し、かつ
R6がカルボキシ又はテトラゾリルを表す、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項5】
が下記の式の化合物から選ばれた化合物(必要によりそれらのエステル、プロドラッグ、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、水和物及び薬理学上許される酸又は塩基とのそれらの付加塩の形態であってもよい)である、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【請求項6】
1が下記1.136 である、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
【化48】

(1.136)

【公表番号】特表2012−517405(P2012−517405A)
【公表日】平成24年8月2日(2012.8.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−548702(P2011−548702)
【出願日】平成22年2月8日(2010.2.8)
【国際出願番号】PCT/EP2010/051499
【国際公開番号】WO2010/089391
【国際公開日】平成22年8月12日(2010.8.12)
【出願人】(503385923)ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Fターム(参考)】