哺乳動物において炎症及び酸化ストレスを軽減させるための組成物及び方法
【課題】抗酸化防御能力を増加させる、抗酸化促進組成物の提供。
【解決手段】バコパモニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物、アシュワガンダ末、緑茶抽出物、ゴツコラ末、イチョウ葉抽出物、アロエベラ末、ウコン抽出物及びＮ−アセチルシステインを含んでなる抗酸化促進組成物。該抗酸化促進組成物は該抗酸化促進組成物の個々の構成要素に付随する、望まれない副作用を伴わず、酸化ストレスの総合的な正味の減少を達成する、細胞性抗酸化能力を安全に誘導する方法、ならびに該抗酸化促進組成物の有効量を投与することによる、対象中のフリーラジカルの望まれない副作用を減少させるための方法。
【解決手段】バコパモニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物、アシュワガンダ末、緑茶抽出物、ゴツコラ末、イチョウ葉抽出物、アロエベラ末、ウコン抽出物及びＮ−アセチルシステインを含んでなる抗酸化促進組成物。該抗酸化促進組成物は該抗酸化促進組成物の個々の構成要素に付随する、望まれない副作用を伴わず、酸化ストレスの総合的な正味の減少を達成する、細胞性抗酸化能力を安全に誘導する方法、ならびに該抗酸化促進組成物の有効量を投与することによる、対象中のフリーラジカルの望まれない副作用を減少させるための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象における炎症及び酸化ストレスを軽減するための組成物に関する。具体的には、本発明は、自然療法の分野、及び対象の自然の細胞防御力を誘発することにより、対象の抗酸化能力を増強させるための組成物の開発に関する。
【背景技術】
【０００２】
フリーラジカルは、ヒトの健康及び疾患に対するその重要性が認識されるようになってきた。アテローム性動脈硬化症、癌及び加齢を含む、多くの通常の及び生命を危うくする疾患が、損傷の根底にある機構として、フリーラジカル反応を有する。ラジカルの最も通常の型の一つは反応性酸素種（ＲＯＳ）である。これらは正常細胞呼吸及び代謝の生成物であり、一般的に、体内に存在する細胞性防御システムにより調節されている。こうした細胞性防御システムは、フリー及び反応性種ラジカルが起こすことができる傷害の量を、フリーラジカルを捕捉することにより、又はフリーラジカルをより毒性が低い化学種へ酵素的に変換することにより減少させ、それにより抗酸化剤としての生理学的役割を果たしている。
【０００３】
スパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ（ＣＡＴ）及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）は、ＲＯＳ仲介細胞傷害に対する細胞防御に重要な、３つの哺乳動物酵素である。汚染のような環境因子、及び喫煙及び運動のような生活スタイル因子のため、フリーラジカルへの細胞暴露が増加している。こうした増加は、特に、身体年齢につれた身体の平衡不調、及び酸化ストレスを押しとどめるためには不十分である、抗酸化剤を生み出す又はＲＯＳを除去する機構を齎す可能性がある。ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを含む、身体の抗酸化防御システムは、加齢過程により損なわれ、及び／又は、例えば、炎症、微生物感染、ウイルス感染、癌又は神経学的障害の進行、及び酸化ストレスにより特徴付けられる、又は酸化ストレスにより一部引き起こされる多くの他の障害により損なわれる。生じた傷害は、生物学的過程の破壊から、細胞の死滅、及び癌の発生を導くことができる遺伝子材料の突然変異にまで及ぶことが可能である。従って、酸化ストレスの影響及び変性疾患の進行及び加齢に対する保護のための、抗酸化剤を含有する栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の使用可能性は、過去４０年の間、増加する研究の主題であった、例えば、Pauling L., N Engl J Med., Vitamin C therapy of advanced cancer, Mar 20, 1980; 302(12):694-5 を参照されたい。
【０００４】
非酵素的抗酸化剤は、フリーラジカルと直接反応することが可能で、自己酸化されるか（それ故、フリーラジカルをクエンチするためにはもはや利用不可能）；又は一つの抗酸化剤が還元剤として働くことができ、別の抗酸化剤が循環的様式で酸化される（例えば、アスコルビン酸とアルファ−トコフェロールの相互作用）。他の非酵素的フリーラジカル捕捉剤は、実験的に使用されてきたが、結果は変動していた（例えば、マンニトール、ＰＢＳその他）；それらの臨床的使用は、それらの毒性のため非常に制限されている。他の合成抗酸化剤、例えば、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）及びＮＤＧＡ（ノルジヒドログアヤレチック酸）は、体におけるそれらの強い毒性により、アレルギー反応及び発癌を起こすことができ、そして温度感受性のため、熱により容易に破壊される。
【０００５】
一方、酵素的抗酸化剤（例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸ）は、フリーラジカルとの反応により消費されないが、病的状態下で傷害を受ける可能性があり、結果として非機能的にされる。局所細胞環境において、傷害を受けた酵素的抗酸化剤は、細胞環境を損なわせ、そしてフリーラジカル攻撃にさらされるようにするであろう。ヒトへ酵素的抗酸化剤を投与することの欠点は以下の点である：（１）多様な重度でのアレルギー反応の可能性（細菌又は真菌由来の酵素の場合）；（２）これらの酵素を収集する大きなコスト；（３）規定の時間に投与することができる、酵素的抗酸化剤の量の制限（血清病、又は組換えタンパク質に対する他の免疫応答のような副作用を理論的に避けるため）；（４）これらは単一の目的にのみ働く（即ち、これらは一つの型のみのオキシダント（ｏｘｉｄａｎｔ）と反応する）；そして（５）これらは全てのラジカルをクエンチせず、それは有益な代謝経路には重要であろう：例えば、一酸化窒素誘発血管拡張及び免疫系支援（例えば、Griscavage JM, WiIk S, Ignarro LJ., Proc Natl Acad Sci U S A., Inhibitors of the proteasome pathway interfere with induction of nitric oxide synthase in macrophages by blocking activation of transcription factor NF-kappa B., Apr 16, 1996; 93(8):3308-12 を参照されたい）。
【０００６】
ＳＯＤ、ＣＡＴ又はＧＰＸの直接経口投与の有効性は、消化系の環境に対するこれらの酵素の感受性及び／又は生物学的利用可能性の欠如により制限されてきた。例えば、研究は、消化系がＳＯＤを破壊し、そしてＣＡＴ又はＧＰＸのどちらも消化管を経ては吸収されないことを示した。
【０００７】
抗酸化剤の直接経口摂取による投与が残念な結果を示したので、３つの抗酸化剤各々の、いわゆる「ビルディングブロック」を体に提供することに努力が向けられてきた。有望なアプローチは、体のＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの活性を増加させることに向けられた組成物の開発であった。従って、サプリメントは、ＳＯＤの体の産生を援助するため、体の亜鉛、銅及びマンガンのレベルを増加させるように配合されている。同様に、鉄、セレン及びグルタチオン関連サプリメントが、ＣＡＴ及びＧＰＸを増加させるように開発されてきた。これらの化合物は、大量では毒性効果を有している。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、哺乳動物対象に投与することが可能であり、そして、例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを含む、少なくとも一つの抗酸化酵素の活性を増加させ、そしてそれにより病的フリーラジカル種の組織レベルを減少させることにより、対象中での抗酸化潜在能力増加を、対象において安全に誘発するであろう、組成物を提供する。本発明の組成物は、有効量で哺乳動物対象へ投与された場合、酸化ストレスの総合的な正味の減少を生じ、最小の望ましくない副作用しか伴わない。都合のよいことに、本発明の組成物は、組成物中の、個々の活性剤の各々に付随するであろうよりも、より少ない副作用を提供する。
【０００９】
一つの側面において、本発明は、例えば、バコパモニエラ（Ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｉｅｒａ）抽出物；ミルクシスル（ｍｉｌｋ ｔｈｉｓｔｌｅ）抽出物；アシュワガンダ（ａｓｈｗａｇａｎｄｈａ）末；緑茶抽出物；ゴツコラ（Ｇｏｔｕ ｋｏｌａ）末；イチョウ（Ｇｉｎｋｏ ｂｉｌｏｂａ）葉抽出物；アロエベラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）末；ウコン（ｔｕｒｍｅｒｉｃ）抽出物；及びＮ−アセチルシステインを含む、少なくとも二つの剤を含んでなる活性成分を含んでなる、抗酸化促進組成物を提供し、ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である。一つの態様において、バコパモニエラ規格化抽出物は、少なくとも２０％のバコサイド（ｂａｃｏｓｉｄｅ）を含有する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）を含有するように規格化されている。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている。一つの態様において、少なくとも一つのポリフェノールは、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレートである。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、Ｎ−アセチルシステインは、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２重量パーセント〜約２０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、Ｎ−アセチルシステインは、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、Ｎ−アセチルシステインは、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。
【００１０】
別の態様において、本発明の組成物は、バコパモニエラ抽出物；ミルクシスル抽出物；アシュワガンダ末；緑茶抽出物；及びウコン抽出物を含んでなる活性成分を含んでなる、抗酸化促進組成物であり、ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である。一つの態様において、バコパモニエラ規格化抽出物は、少なくとも２０％のバコサイドを含有する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている。一つの態様において、少なくとも一つのポリフェノールは、ポリフェノール（−）−エピガロカテキン ガレートである。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、組成物はさらに、活性成分、ゴツコラ末；イチョウ葉抽出物；アロエベラ末を含んでなる。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【００１１】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、少なくとも一つの賦形剤、例えば、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸、をさらに含んでなる。
【００１２】
別の態様において、本発明は、（ａ）少なくとも約１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、４５パーセントバコサイド；少なくとも約２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、約７０パーセント〜約８０パーセントシリマリン；少なくとも約１５０ｍｇのアシュワガンダ末；少なくとも約７５ミリグラムの緑茶抽出物、９８パーセントポリフェノール、４５パーセント（−）−エピガロカテキンガレート；少なくとも約７５ミリグラムのウコン抽出物、９５パーセントクルクミン；を含んでなる活性成分；及び（ｂ）炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸を含んでなる他の成分；を含んでなる抗酸化促進組成物を提供し、ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼからなる群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素（の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる。一つの態様において、組成物は、経口剤形として製剤される。一つの態様において、経口剤形は、錠剤；カプセル；及びカプレットから成る群より選択される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させることによる、それらを必要とする対象の抗酸化レベルを増加させる方法を提供し、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織損傷を減少させる。一つの態様において、病的フリーラジカルにより起こされる組織損傷は、例えば、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病を含む群から選択される、疾患又は状態を有する哺乳動物で生じる。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品（ｏｒａｌ ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）として投与する。
【００１４】
一つの態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中のｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも１０％又はそれ以上減少する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも２０％又はそれ以上減少する。
【００１５】
一つの態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中の血圧を減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、２３日後の、マウスのパーセント体重増加に対する、プロタンジムＩ栄養補助の効果を示しているグラフである。
【図２】図２は、マウス赤血球細胞ＳＯＤ濃度（ＲＢＣ ＳＯＤ）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間のプロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、ＲＢＣ ＳＯＤ濃度（Ｕ／ｍｌ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後のＲＢＣ ＳＯＤにおけるパーセント増加のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０２レベルでの統計的有意差を示す。
【図３】図３は、マウス肝臓ＳＯＤ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果のグラフである。パネルＡは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を２３日間給餌したマウスにおいて観察された、肝臓ＳＯＤ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の肝臓ＳＯＤにおけるパーセント増加のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０２レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．０００１レベルでの統計的有意差を示す。
【図４】図４は、マウス脳ＳＯＤ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、脳ＳＯＤ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の脳ＳＯＤにおけるパーセント増加のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０２レベルでの統計的有意差を示す。
【図５】図５は、マウス赤血球細胞カタラーゼ濃度（ＲＢＣ ＣＡＴ）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、ＲＢＣ ＣＡＴ濃度（Ｕ／ｍｌ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後のＲＢＣ ＣＡＴにおけるパーセント増加のグラフを示す。
【図６】図６は、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、マウス肝臓ＣＡＴ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。
【図７】図７は、マウス赤血球細胞グルタチオンペルオキシダーゼ濃度（ＲＢＣ ＧＰＸ）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果のグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、ＲＢＣ ＧＰＸ濃度（Ｕ／ｍｌ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後のＲＢＣ ＧＰＸ（Ｕ／ｇ Ｈｂ）におけるパーセント変化のグラフを示す。
【図８】図８は、マウス肝臓ＧＰＸ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、肝臓ＧＰＸ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の肝臓ＧＰＸにおけるパーセント変化のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．００４レベルでの統計的有意差を示す。
【図９】図９は、マウス脳ＧＰＸ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、脳ＧＰＸ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、本発明の組成物の種々の規定食に対する、２３日後の脳ＧＰＸにおけるパーセント変化のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０３レベルでの統計的有意差を示す。
【図１０】図１０は、ＴＢＡＲＳとして測定された、マウス血漿脂質過酸化生成物に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、血漿ＴＢＡＲＳ濃度（μＭ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の血漿ＴＢＡＲＳにおけるパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、ｐ＜０．００４レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．０００４レベルでの統計的有意差を示す。
【図１１】図１１は、ＴＢＡＲＳとして測定された、マウス肝臓脂質過酸化生成物に対する、本発明の組成物の規定食の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、肝臓ＴＢＡＲＳ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の肝臓ＴＢＡＲＳにおけるパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、ｐ＝０．００１レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．００００１レベルでの統計的有意差を示す。
【図１２】図１２は、ＴＢＡＲＳとして測定された、マウス脳脂質過酸化生成物に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、脳ＴＢＡＲＳ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の脳ＴＢＡＲＳにおけるパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、ｐ＜０．００４レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．０００１レベルでの統計的有意差を示す。
【図１３】図１３は、種々の組織における、マウスＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸに対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ、肝臓及び脳において観察された、ＳＯＤのパーセント変化のグラフを示す。パネルＢは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ及び肝臓において観察された、ＣＡＴのパーセント変化のグラフを示す。パネルＣは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ、肝臓及び脳において観察された、ＧＰＸのパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、対照規定食と関連した統計的有意差を示す。
【図１４】図１４は、種々の組織におけるマウス脂質過酸化に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。グラフは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ、肝臓及び脳において、ＴＢＡＲＳとして観察された脂質過酸化のパーセント変化を示す。単一アステリスクは、対照規定食と関連した統計的有意差を示す。
【図１５】図１５は、ハーブ組成物プロタンジムＩＩを有する栄養補助食品に対する、ヒト対象の応答を示しているグラフである。パネルＡは、６７５ｍｇ／日でのプロタンジムＩＩの補充に先だった（黒丸）、補充３０日後（灰色四角）及び１２０日後（白丸）におけるヒト対象の血漿ＴＢＡＲＳレベルを示している。プロタンジム処理３０日後（灰色四角）、血漿ＴＢＡＲＳレベルは平均５１％（ｐ＜０．００２）に低下し、そして年齢に相関したＴＢＡＲＳの増加が事実上消滅した。パネルＢは、正常対象における血漿ＴＢＡＲＳレベルを示し、プロタンジムＩＩの補充前は、ＴＢＡＲＳにおける強い年齢に相関した増加を示した（丸）。プロタンジムＩＩ補充３０日後（四角）には、血漿ＴＢＡＲＳレベルは平均５１％（ｐ＜０．００２）に低下し、そして年齢に相関したＴＢＡＲＳの増加が事実上消滅した。
【図１６】図１６は、ＲＢＣにおけるヒトＳＯＤに対する、プロタンジムＩＩ食餌補充の効果を示しているグラフである。
【図１７】図１７は、ＲＢＣにおけるヒトＣＡＴに対する、プロタンジムＩＩ食餌補充の効果を示しているグラフである。
【図１８】図１８は、ヒトＣＲＰタンパク質レベルに対する、プロタンジムＩＩ食餌補充の効果を示しているグラフである。
【図１９】図１９は、ヒト対象における血漿ＴＢＡＲＳに対する、半用量プロタンジムＩＩの効果を示しているグラフである。半用量プロタンジムＩＩは、３３８ｍｇ／日の栄養補助食品であった。
【図２０】図２０は、ヒト対象における血漿ＴＢＡＲＳに対する、プロタンジムＩＩ用量の効果を比較しているグラフである。平均血漿ＴＢＡＲＳ濃度が、完全用量（６７５ｍｇ／日；ｎ＝１１）及び半用量（３３８ｍｇ／日；ｎ＝４）でのプロタンジムＩＩの補充３０日後に示されている。相違は、片側ｔ−検定により決定されたように、ｐ＜０．０３で統計的に有意であった。
【図２１】図２１は、本発明のハーブ組成物を投与したヒト対象の血圧測定を詳述しているグラフである。パネルＡは、実施例２における対象＃２についての血圧測定を示している。パネルＢは、実施例２における対象＃４についての血圧測定を示している。矢印は、個体が本発明のハーブ組成物での処置を開始した時点を示している。両方の個体において、拡張期血圧が、約２１日の期間を通して著しく低下し、その後一定に維持されている。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
より効果的であることができ、そしてより少ない副作用及び低下した毒性を有する、哺乳動物においてＳＯＤ、ＣＡＴ又はＧＰＸを増加させる、改良された組成物及びサプリメントを処方する要求が残っている。本発明は、哺乳動物対象に投与することが可能であり、そして、例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを含む、少なくとも一つの抗酸化酵素の活性を増加させ、そしてそれにより病的フリーラジカル種の組織レベルを減少させることにより、対象中での抗酸化能力増加を、対象において安全に誘発するであろう、組成物を提供する。本組成物は、哺乳動物により経験される酸化ストレスの総合的な正味の減少を提供し、最小の望ましくない副作用しか伴わない。都合によいことに、本発明の組成物はそれ自身、組成物中の個々の活性剤の各々に付随するであろうよりも、より少ない副作用しか与えない。
【００１８】
従って、本発明の多様な側面は、病的フリー及び反応性ラジカル反応により誘発された疾患及び損傷を防止又は治療するための、ある種の特定の組成物（例えば、栄養補助食品組成物）の療法的又は予防的使用に関する。本発明の多様な側面はさらに、ＳＯＤ、ＣＡＴ及び／又はＧＰＸ酵素活性の減少に付随する疾患又は損傷を防止又は治療するための、又は、炎症及び酸化ストレスのような、増加したＳＯＤ、ＣＡＴ及び／又はＧＰＸ酵素活性から利益が得られるであろう、ある種の特定の組成物の療法的又は予防的使用に関する。
【００１９】
これらの側面を例示する、多様な特定の態様は以下に記載される。
記載された医学状態の治療又は防止の多様な様式は、完全な、しかしまた、完全なまでとはいえない治療又は防止を含む、「実質的な」を意味することが意図され、ここにおいて、いくらかの生物学的に又は医学的に問題とされる結果が達成される。本明細書で使用される「対象」とは、好ましくは、ヒトのような哺乳動物であるが、しかしまた、例えば、家畜（例えば、イヌ、ネコなど）、飼育場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）及び実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの動物でもあり得る。本明細書で使用される、抗酸化剤誘導組成物の「有効量」とは、所望の療法的及び／又は予防的効果を達成するために十分である、特定の投与経路によりそして特定の投与計画で提供された、組成物の量である。例えば、治療されている疾患に付随する症状の防止又は減少を生じる量である。対象に投与される組成物の量は、疾患の型及び重症度、抗酸化剤に応答する障害の敏感度、及び、個体の特性及び組成物に応答してインビボで抗酸化剤を産生するそれらの代謝能力（こうした因子には、一般的健康状態、年齢、性別、体重及び組成物中の活性剤に対する耐性が含まれる）、に依存するであろう。当業者は、これら及び他の因子に依存して、適切な用量を決定することが可能であろう。典型的には、療法的又は予防的効果を達成するために十分な、本発明の組成物の有効量は、１日当たり、体重１キログラム当たり約０．０００００１ｍｇ〜１日当たり、体重１キログラム当たり約１０，０００ｍｇの範囲である。好ましくは、用量範囲は、１日当たり、体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ〜１日当たり、体重１キログラム当たり約１００ｍｇである。本発明の組成物はまた、お互いに、又は一つまたはそれより多くの追加の療法的又は予防的化合物と組み合わせて投与することが可能である。
【００２０】
投与の容易さ及び用量の均一性のため、単位剤形に経口組成物を製剤することが都合がよい。本明細書で使用される単位剤形とは、治療されるべき対象のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を指している；各単位は、所望の療法的効果を生み出すように計算された、活性化合物の前もって決められた量を含んでおり、必要とされる薬学的担体が付随している。本発明の単位剤形のための内訳は、栄養補助食品の独特の特性及び達成されるべき特定の療法効果、及び、個体の治療のためのこうした活性化合物の配合における当該技術分野に固有の制限、により指示されそして直接的に依存する。薬学的組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パック又はディスペンサーに含ませることが可能である。典型的には、経口用量は、症状の解放が明らかになるまで、１日２回〜４回服用される。本発明の組成物はまた、お互いに、又は一つまたはそれより多くの追加の療法的化合物と組み合わせて投与することも可能である。
【００２１】
本発明の実質的な理解を提供するため、多様なレベルの詳細さで、本発明の特定の側面、様式、態様、変形及び特色が以下に記載されていることを理解しなければならない。一般に、こうした開示は、対象の健康にとって有益である組成物を提供する。一つの態様において、本発明の組成物は栄養補助食品組成物である。別の態様において、本発明の組成物は、他の栄養補助食品組成物と組み合わされている。さらに他の態様において、本発明の組成物は、薬学的製剤である。
【００２２】
ラジカル、酸化ストレス及び細胞防御
高度に反応性であり、それ故破壊的分子である、遊離の及び結合された反応性ラジカルは、過去数１０年にわたり、ヒトの健康及び疾患に対するそれらの重要性について、ますます理解されるようになった。アテローム性動脈硬化症、癌及び加齢を含む、多くの通常の及び生命を危うくする疾患が、損傷の根底にある機構として、フリーラジカルに基づいた病的反応を有している。
【００２３】
ラジカル、又はフリーラジカルは、一般に、一つまたはそれより多くの不対電子をその外軌道殻に有する分子として理解されている。結合されたラジカルを有する多くの分子種は、モノオキシド又は他の酸素含有化合物であり、一般に反応性酸素種（ＲＯＳ）と称されている。これらの高度に不安定な分子は、迅速に隣接する分子と反応する傾向があり、供与、引き抜き又はそれらの外軌道電子（単数又は複数）を共有さえする。この反応は、隣接、標的分子を時には意味深い及び有益な方向に変化させるだけでなく、またそれを損傷することが可能であり、もしくは、不対電子は標的を伝って（即ち、フリーラジカルにおけるように）第二の望ましくないＲＯＳを発生し、それは次ぎに、新規標的と肯定的に又は有害に反応を続けることが可能である。実際、ＲＯＳの高度な反応性のほとんどは、こうした分子連鎖反応の発生によるものであり、それらの効果を何倍も効果的に増幅している。抗酸化剤は、ＲＯＳ及びフリーラジカルが多様な生物学的分子に損傷を起こす前に、それらを捕捉することが可能であるので保護を与え、又は、例えば、脂質過酸化のラジカル連鎖反応を中断することにより、酸化ストレスの伝搬を防止する。体内におけるラジカルの反応性、及び最終的に病的状態を生じる体の負担は、酸化ストレスとして知られている。
【００２４】
例えば、循環系における酸化ストレスは、アテローム性動脈硬化症として及び血管壁上のプラーク沈着により見られる。プラークは炎症性応答を起こし、それは動員された免疫細胞によるラジカル形成を増加させ、サイクルを悪化させる。フリーラジカル及びＲＯＳ両者の最初の標的は、細胞の膜脂質中の多不飽和脂肪であることが観察されている。多不飽和脂肪の酸化的変質は、脂質過酸化として知られている。脂質過酸化は、膜機能を激しく損ない、それは細胞構造及び機能の解体を導くと考えられている。タンパク質及びアミノ酸と反応性である既知の変異誘発物質、マロンジアルデヒドのような、脂質過酸化の生成物は、体の酸化ストレス量の良好な指標である。脂質過酸化の別の副産物であるリポフスチンは、年齢と伴に体に蓄積し、この副産物のサイトゾル発達は、脳機能を傷つけると考えられている。局所的な病的ラジカル反応として始まるものが、このように酸化ストレスを生じ、それは最終的に、遠位の器官系に影響することができる、又はするであろう。
【００２５】
食品中に見られ、そしてサプリメントとして入手可能である、ビタミンＣ及びビタミンＥのようなビタミンは、体が酸化ストレスの影響を減少させることを助ける。しかしながら、フリーラジカル及びＲＯＳに対してより強力に働くものは、抗酸化剤と称される化学物質を天然に産生する、体自身の自己防御系である。これらの抗酸化剤は、フリーラジカル又はＲＯＳに電子を与えるか又はそれらの形成を邪魔することにより、ＲＯＳ上の遊離又は結合ラジカルの伝搬を終結させるように働く。
【００２６】
体の抗酸化防御系には、３つの重要な天然の抗酸化剤−スパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ（ＣＡＴ）及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）が含まれる。実施された研究は、これらが触媒する反応が代謝的に連続的であるように（最初にＳＯＤで始まり、ＣＡＴ及びＧＰＸが続く）、これらの抗酸化剤が、相乗的に働くことが可能であることを示した。
【００２７】
ＳＯＤは、下記の反応と類似の反応を触媒する酵素のクラスである：
Ｏ２−＋Ｏ２−＋２Ｈ＋ → Ｈ２Ｏ２＋Ｏ２
防御系におけるＳＯＤの役割は、ＲＯＳの一つの型である、スーパーオキシドラジカルを除去することである。ＳＯＤは、主として三つの形：（１）細胞質においては、Ｃｕ−Ｚｎ ＳＯＤとして；（２）ミトコンドリアにおいてはＭｎ−ＳＯＤとして；（３）そして、細胞外環境においては、ＣｕＳＯＤとして：で体内に観察される。従って、ＳＯＤの製造には、体は亜鉛、銅及びマンガンの存在に依存している。ＳＯＤによるスーパーオキシドラジカルの除去の間、ヒドロキシル及び酸素ラジカル両方が生成され、それらは各々、ＣＡＴ及びＧＰＸにより触媒される。
【００２８】
カタラーゼ（ＣＡＴ）は、ほとんど全ての好気性細胞のペルオキシソーム中に存在し、フリーラジカルの産生なしに、過酸化水素の分子状酸素及び水への分解を触媒することにより、過酸化水素の毒性効果から細胞を保護するために働いている。
【００２９】
全反応は以下の通りである：
２Ｈ２Ｏ２ → ２Ｈ２Ｏ＋Ｏ２
本タンパク質は、四つの同一サブユニットのダンベル形テトラマーとして存在する（２２０，０００〜３５０，０００ｋＤａ）。各モノマーは、触媒中心に、ヘム補欠分子族を含む。特定の種（例えば、ウシ）からのＣＡＴモノマーもまた、サブユニット当たり一つの強固に結合されたＮＡＤＰを含む。このＮＡＤＰは、そのＨ２Ｏ２基質による酸化から酵素を保護するように働くことができる。ＣＡＴの体内産生は、鉄の利用可能性に依存している。
【００３０】
グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）は、電子供与体としてグルタチオン（ＧＳＨ；グルタミルシステイニルグリシン）を使用し、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、有機ヒドロペルオキシド及び脂質ペルオキシドの対応するアルコールへの還元を触媒する、多種多様な酵素の大きなクラスである（Ursini et al, 1995）。ＧＰＸ酵素は、還元等価物源としてグルタチオン（ＧＳＨ）を使用し、Ｈ２Ｏ２の水への、及び有機ペルオキシド（Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｈ）の対応する安定なアルコール（Ｒ−Ｏ−Ｈ）への還元を触媒する：
２ＧＳＨ → ＲＯＨ＋ＧＳＳＧ＋Ｈ２Ｏ
ＧＰＸは、酸化的傷害、特に脂質過酸化に対して細胞を保護するのを助けることにおいて重要である。（Flohe et al, 1976）。哺乳動物において、細胞質（ｃ）ＧＰＸファミリー並びにリン脂質ヒドロペルオキシド（ＰＨ）ＧＰＸのファミリーは、それらの活性部位にセレノシステイン残基を有する。リン脂質ヒドロペルオキシドＧＰＸを除いて、すべてのＧＰＸ酵素は、４つの同一サブユニットから構成されている（モノマーＭｒ２２〜２３ｋＤａ）。各サブユニットは、酵素活性部位にセレノシステインの分子を含む。セレノシステインは、ペルオキシド基質への電子供与に直接関与していると考えられており、そしてその過程において酸化される。酵素は次ぎに、電子供与体としてグルタチオンを使用し、セレノシステインの還元形を再生させる（Ursini, 1995）。ＧＰＸ酵素は、基質として広範囲の有機ペルオキシドを受け入れる。ＧＰＸを産生する体の能力は、セレンの適切な供給、及びグルタチオン、アミノ酸システイン、グルタミン酸及びグリシンから体が産生するトリペプチドの供給に、一部依存している。哺乳動物は、それらの活性部位でシステインがセレノシステインに置き換えられている、非セレン含有酵素である、血漿（ｐ）ＧＰＸを含む（Ursini et al, 1995）。しかしながら、リン脂質ヒドロペルオキシドＧＰＸ及び多分ｐｌＧＰＸを除いて、酵素は、還元等価物源として、グルタチオンに強い優先度を示す。
【００３１】
ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの存在にもかかわらず、体の抗酸化防御系は常に酸化ストレスにさらされており、そのＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを産生する能力は、加齢過程により損なわれ、そしてさらに、炎症、微生物又はウイルス感染、癌及び神経学的障害の進行、及び酸化ストレスを生み出す、により起こされる、又は悪化される他の病理学的状態、により損なわれることがあり得る。
【００３２】
本発明のハーブ（ｈｅｒｂ）含有組成物
本発明の一つの目的は、対象中の酸化ストレスを軽減する、新規で有用な組成物を提供することである。本発明の別の目的は、酸化ストレスに付随する害を軽減する、体の天然の抗酸化防御系を助ける組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸのレベルを上方調節し、フリーラジカル及びＲＯＳの濃度を低下させ、そして脂質過酸化の速度を減少させる、新規組成物を提供することである。また、本発明の目的は、酸化ストレスを軽減し、ならびに体に他の健康によい利益を提供する、栄養補助食品組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、本発明のさらに別の目的は、酸化ストレスを軽減する有益な効果を有し、十分な濃度にあり、そして、毎日のサプリメント養生法の一部として容易に実行することができるトニック（ｔｏｎｉｃ）又はカプセルの形で組成物を製剤することである。
【００３３】
本発明のこれら及び他の目的は、本発明の以下の詳細な説明の考察から、より容易に認められそして理解されるようになるであろう。
本発明は、抗酸化剤ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの体での産生を誘導する、植物源に由来する組成物、及びこれらの組成物の使用を通して酸化ストレスを軽減する方法を提供する。組成物は、これらの抗酸化酵素の効率的な上方調節を提供するが、都合のよいことに、組成物は低下した副作用、即ち、単独で投与された場合の各活性剤の毒性と比較して、組み合わせにおいて減少した毒性しか有していない。
【００３４】
脂質過酸化に関連した観察は、対象中の酸化ストレスの量に関する良好な指標である。理想的には、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの産生を誘導する天然の栄養補助食品はまた、体内のフリーラジカル及びＲＯＳの濃度を減少させる効果を有し、そして減少した脂質過酸化の速度を生じるべきである。しかしながら、抗酸化剤産生を誘導するいくつかの栄養補助食品の製剤は、同時にＲＯＳの濃度を増加させることができ、増大した脂質過酸化の速度を導いていることが観察されている。言葉を換えれば、いくつかのサプリメントは、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの体内産生の増加を達成することができると同時に、それは体に酸化ストレスの総合的に正味の増加を残している。本組成物は、体の酸化ストレスを増加させない。
【００３５】
従って、単に抗酸化剤産生の誘導を起こす能力に基づいて活性剤を選ぶことは、それ自体、酸化ストレスを軽減する、総合的な所望のゴールを達成するための適切な選択基準ではないであろう。さらに、典型的には天然の栄養補助食品の成分である植物抽出物は、一般に、それらの各々の望ましくない副作用を有しており、それはまた、個々の望ましくない効果の希釈を達成する総合的製剤で適切にバランスをとる必要がある。例えば、バコパモニエラのエタノール抽出物は、約３００ｍｇ／Ｌで、ブラインシュリンプ死亡率アッセイにおいて毒性を示し（D’Souza et al. Phytotherapy Res. 2002, vol 16, 197-8）、そして、望ましくない副作用である、甲状腺機能を増強する（Kar et al. J. Ethnopharmacol. 2002, vol 81, 281-5）ことが研究により示されている。
【００３６】
なかでも、前述の問題は本発明により解決された。具体的には、本発明は、抗酸化剤産生を安全に誘導して酸化ストレスの総合的な正味の減少を達成し、一方、同時に、組成物又は任意のそれらの薬学的に許容できる製剤を構成する、個々の抽出物に付随する望ましくない副作用及び毒性プロフィールを希釈する又は減少させる、植物抽出物の適切な混合物を含有する組成物を提供する。
【００３７】
本発明により企図された混合物は、下記の表に、各剤の望ましい量とともに収載されている、以下の九つの植物由来活性剤から構成されている。一つの側面において、抗酸化誘導剤はさらに、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２ｇ、そして最も好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の、現在好ましい濃度（ｗｔ／ｗｔ）で、抗酸化誘導調製物内に組み入れられている、以下の九つの植物由来活性剤のいずれかを含んでなる。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
表１に示したように、収載された植物抽出物活性剤の多くは、高用量で望ましくない副作用の可能性を有している。しかしながら、植物に基づいた組成物（例えば、経口栄養補助食品）を配合するため、表２に収載した各々の量で、これら九つの活性剤のいくつか又は全ての組み合わせを使用することにより、所望の効果は相加的であり、そして特定の態様においては相乗的でさえあった。次ぎに総合的な効果は、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸ）を上方調節させ、一方、フリーラジカル及びＲＯＳの濃度及び脂質過酸化の速度、及び体に酸化ストレスを生じる他の望まれない化学反応を減少させる。例えば、チオバルビツール酸反応性化学種の組織レベル（例えば、血漿ＴＢＡＲＳ）は、対象への本発明の組成物の投与後に減少する。さらに、各々の活性剤について収載した望ましくない副作用を観察する見込みは、各抽出物が９倍まで希釈されたよりも少ない。
【００４１】
さらに、上記の活性剤は、収載された量で、酸化ストレスのための組み合わされた治療薬を提供するであろうことが期待され、それは、一つの態様において、経口投与のための容量単位に加工することができる。この用量単位は次ぎに、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、ペレット（丸剤）又は経口投与に適した他の担体において投与される。もしくは、組成物は、トニックを形成させるため、水のような適した液体と混合されるべき散剤として利用可能なように作製することができる。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物の製剤は、経口栄養補助食品である。そのままで、これらの活性剤の効率的な、適切な及び効果的なバランスを、適した日用経口栄養補助食品として投与することが可能な組成物を提供するように製剤することが可能である。
【００４２】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物の製剤は、表２に要約された構成要素（例えば、成分）の少なくとも二つを含む。いくつかの態様において、本発明のハーブ含有組成物の製剤は、表２に要約された構成要素の二つ（２）、三つ（３）、四つ（４）、五つ（５）、六つ（６）、七つ（７）、八つ（８）又は九つ（９）を含む。本発明のハーブ含有組成物の製剤は、表２に要約された構成要素を、所望のオキシダントの防止的、療法的又は軽減的効果を与えるために適した、いずれかの量又は組み合わせで含むことが可能である。
【００４３】
抗酸化特性及び本発明の組成物の使用
本発明は、対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法を提供する。本発明の活性剤は、個々の活性剤の予防的及び療法的抗酸化剤誘導特性を保持する組成物内へ配合され、各活性剤単独の効果と比較して、相加的又は相乗的でさえある抗酸化剤誘導効果を提供し、同時にまた、組成物の個々の活性剤の、対象への毒性副作用を減少させる。本発明の組成物は、現在起こっている遊離又は結合ラジカル反応を根絶するために有用であり、又はオキシダント促進可能な出来事（例えば、虚血損傷）の結果として起こってもよい、病的な遊離又は結合ラジカル反応に対する予防として使用することができる。
【００４４】
本発明は、体内のＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸ酵素の活性レベルの変化を通して、抗酸化剤のレベルを増加させるための組成物を提供する。一つの態様において、組成物は、活性化学物質、バコサイドＡ＆Ｂを高いパーセンテージで含む、バコパモニエラ（Ｂ．モニエラ又はバコパ）のハーブ抽出物の混合物を提供する。バコパの摂取は、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを誘導し、それらの有益な活性を提供する（脳において明白な結果で）。バコサイドはまた、海馬、視床下部及び大脳皮質において、タンパク質及びセロトニンレベルを増加させ、一方、ノルエピネフィリン濃度を減少させることが、研究により示されている。それ故、バコパは、脳中の神経毒性フリーラジカルの蓄積と関連する酸化ストレスにより起こされる、脳の神経変性を減少させる。従って、記憶喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病及び加齢までも、のような、神経変性障害の症状を軽減するために使用することができる。
【００４５】
バコパモニエラ
バコパモニエラ（一般名：ウォーターヒソップ及びブラーミ）は、より温暖な温度の気候で生い茂っている匍匐性多年生植物である。バコパ属には、世界のより温暖な領域でくまなく分布している、１００種を超える水生ハーブが含まれる。本植物はたくさんに分枝したハーブであり、節で根付き、そして密なマットを形成する。Ｂ．モニエラ抽出物（Ｂａｃｏｐｉｎ（登録商標））は、Ｂ．モニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である（Sabinsa Corporation, Piscataway, NJ, USA）。認識された機能の維持に有益な活性成分、バコサイドＡ＆Ｂが最少でも２０％に規格化されている。バコサイドＡ＆Ｂの最少レベルがより高いように規格化された（例えば、３０％、４０％、５０％その他）他のＢ．モニエラ植物の抽出物は、本発明の組成物において有用であり、当該技術分野で知られている抽出技術により調製することが可能である。Ｂ．モニエラ調製物／抽出物の薬理学的効果にもまた、抗酸化、抗炎症、強心性及び抗癌効果が含まれる。本発明の組成物はそれ故、フリーラジカルによる疾患または障害、例えば、炎症、異常心機能または細胞増殖を防止するまたは治療するために有用である。Ｂ．モニエラの抽出物は商業的に入手可能である、例えば、Viable Herbal Solutions (Morrisville, PA, USA)。
【００４６】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される。一つの態様において、ハーブ含有組成物のＢ．モニエラ抽出物はＢａｃｏｐｉｎ（登録商標）である。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約２０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。別の態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約３０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。別の態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約４０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。別の態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約５０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。
【００４７】
ミルクシスル
ミルクシスル（植物学学名；マリア・アザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）；他の一般名：マリアン、シリブム、シリマリン）は、オオヒレアザミのサイズほどの大柄で、高い植物であり、根−葉内への切れ目を有し、波形そして縁がとげ状で、深い、光沢のある緑色で、乳白色の葉脈を有し、土手及び荒れ地で普通に観察される。有用な植物の部分には、例えば、全ハーブ、根、葉、種子及び外殻が含まれる。ミルクシスル種子は、シリマリンとして知られているバイオフラボノイドを含む。シリマリンは、ミルクシスル植物の種子の抽出物である。規格化された抽出物は、８０％シリマリン（活性成分）でなければならない。この成分が、植物の医学利益の元となっている。シリマリンは、三つの部分から成り立っている：シリビニン、シリジアニン及びシリクリスチン。シリビニンは、最も活性であり、シリマリンに起因する利益の主たる原因物質である。他のバイオフラボノイドのように、シリマリンは強力な抗酸化剤である。ミルクシスル抽出物は、毒素（例えば、アルコール、薬剤、殺虫剤、毒）から肝臓細胞を保護するため又は損傷を逆戻りさせるために、肝臓細胞の再生を促進するために、肝臓疾患（例えば、肝硬変、慢性肝炎及び硬変による糖尿病）を防止する又は治療するために、消化不良、及び癌に有用である。肝臓破壊を防止すること及び肝機能を増強することにおけるシリマリンの効果は、主として、肝臓タンパク質合成を刺激する能力と共役した、肝臓損傷の原因となる因子（例えば、フリーラジカル及びロイコトリエン）を抑制する能力と関連している。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。ミルクシスル（８０％シリマリン）抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、Stayleaner.com (Las Vegas, NV, USA)。
【００４８】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１５ｍｇ〜約６，０００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約３００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される。
【００４９】
アシュワガンダ
アシュワガンダ（植物学学名；ウィタニア・ソミフェラ（Ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）及びフィサリス・フレクソーサ（Ｐｈｙｓａｌｉｓ ｆｌｅｘｕｏｓａ）；他の一般名：ウィンターチェリー、Ａｓｈｇａｎｄｈ、Ａｃｈｕｖａｇａｎｄｉ、Ａｍｉｋｋｉｒａ−ｇａｄｄａｙ、Ａｍｋｕｌａｎｇ−ｋａｌａｎｇ、Ａｍｕｋｋｉｒａ−ｋｉｌｚｈａｎｇｕ、Ａｍｕｋｒａｎ−ｋｉｚｈａｎｇｕ、Ａｓａｇａｎｄｈａ、Ａｓａｎａ、Ａｓｇａｎｄｈ、Ａｓｕｎｄｈａ、Ａｓｖａｇａｎｄｈｉ、Ｆａｔａｒｆｏｄａ、Ｈｉｒｉｍａｄｄｉｎａ−ｇａｄｄａｙ、Ｈｉｒｒｅ−ｇａｄｄａｙ、Ｐｅｎｎｅｒｏｏ−ｇａｄｄａ、Ｐｅｖｅｔｔｅ、Ｓｏｇａｄｅ−ｂｅｒｕ、インドニンジン）は、インド、パキスタン及びスリランカに自生する、直立して、枝分かれした低木である。アシュワガンダ調製物は、弛緩、骨髄及び女性の健康を促進するために（例えば、胎児を安定させそしてホルモンを再生する）、精神機能を増強するために（例えば、記憶及び集中）、強精薬として、及び、疲労、ストレス、咳、不妊、組織炎症、癌、感染症、不安障害、不安発作、リューマチ、関節炎、疼痛、躁鬱病、アルコール性偏執病及び統合失調症、熱、不眠症、不妊、加齢、皮膚炎及び障害、アルコール中毒、アルツハイマー病、貧血、よう、回復期、衰弱、ＨＩＶ支援、ＡＩＤＳ、免疫系問題、腰痛、多発性硬化症、筋エネルギー損失、麻痺、皮膚病、腫大腺、潰瘍ならびに呼吸困難を治療するため、そして利尿薬として有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。アシュワガンダ末は、商業的に入手可能である、例えば、iHerb Inc. (Monrovia, CA, USA)。
【００５０】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される。
【００５１】
ウコン
ウコン抽出物９５％は、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）植物（一般名：Ｃｕｒｃｕｍａ、Ｔｕｒｍｅｒｉｃ、Ｕｋｏｎ、Ｇｏｅｒａｔｊｉ、Ｋａｋｏｅｎｊｉ、Ｋｏｅｎｊｅｔ、Ｋｏｎｄｉｎ、Ｋｕｎｉｒ、Ｋｕｎｙｉｔ、Ｏｅｎｄｒｅ、Ｒａｍｅ、Ｒｅｎｅｔ、Ｔｅｍｕ ｋｕｎｉｎｇ、Ｔｅｍｕ ｋｕｎｙｉｔ、Ｔｉｕｓ．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の根又は根茎から調製される。Ｃ．ロンガは、インドに自生する、多年生の植物である。クルクミンと称される化合物は、根からの効力のある抽出物であり、広範囲の療法的利益に寄与してきた。ウコン抽出物は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗変異原性剤、抗癌剤、利胆剤 、浄化剤、利尿薬、フミトリー（ｆｕｍｉｔｏｒｙ）、止血剤、肝臓保護剤、催乳剤、健胃消化剤、強壮剤及び傷薬として有用である。ウコン調製物は、毒素から肝臓を保護するため、血小板凝集を減少させるため、炎症性疾患、炎症、関節炎、乾癬、癌（例えば、前立腺癌及び乳癌）、疼痛、アルツハイマー病、心血管疾患（例えば、動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化症）を防止する又は治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。９５％クルクミンに規格化されているウコン抽出物は、ウコン（９５％クルクミン）を含んでいる。ウコン抽出物９５％は、商業的に入手可能である、例えば、EZ-FITNESS (Northborough, MA, USA)。
【００５２】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約１００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される。
【００５３】
ゴツコラ
ゴツコラ（植物学学名：ヒドロコチレ・アシアチカ（Ｈｙｄｒｏｃｏｔｙｌｅ ａｓｉａｔｉｃａ）、センテラ・アシアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）；他の一般名：Ｃｅｎｔｅｌｌａ、Ｍａｒｃｈ Ｐｅｎｎｙｗｏｒｔ、Ｉｎｄｉａｎ Ｐｅｎｎｙｗｏｒｔ、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｙｌｅ、Ｂｒａｈｍｉ（サンスクリット）、Ｌｕｅｉ Ｇｏｎｇ Ｇｅｎ（中国語））は、インド、スリランカ、マダガスカル、南アフリカ及び熱帯地方の沼沢地域で通常成長する、細長い、匍匐性の多年生植物である。ゴツコラは、コーラナッツとは異なっている。ゴツコラ末は、植物の葉及び空中部分から調製し、医学目的に使用する。ゴツコラ末は、弛緩を促進するため、精神機能を増強するため（例えば、記憶及び集中）、組織治癒を促進するため（例えば、創傷、皮膚、他の結合組織、リンパ組織、血管及び粘膜）、及び疲労、不安、注意力欠如障害、不眠症、皮膚炎、ハンセン病、癌、関節炎（例えば、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び慢性関節リウマチ）、痔疾、結核、高血圧、鬱血性心不全、静脈の不足（静脈中の血液のプーリング、通常、脚において）、咽喉炎、肝炎、梅毒、胃潰瘍、癲癇、下痢、熱および喘息を治療するため、及び温和な利尿薬として有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。ゴツコラ末は、商業的に入手可能である、例えば、@Intematural (Twin Lakes, WI, USA)。
【００５４】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約２５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される。
【００５５】
アロエベラ
アロエベラ（一般名：医療用アロエ、バーン（ｂｕｒｎ）プラント、バルバドス（Ｂａｒｂａｄｏｓ）アロエ、アンゲスチン（ｕｎｇｕｅｓｔｉｎｅ）サボテン）は、多年生植物であり；強い、繊維性の根は、多汁の基底葉のロゼッタを生成するが、しかし東及び南アフリカにおいて野生で成長する及び西インド及び他の熱帯地方で栽培されているものは、リューゼツランよりも、かなり小さい。アロエは、アントラキノングリコシド、レジン、ポリサッカリド、ステロール、ゲロニン及びクロモンを含み、それらがハーブ医学特性に寄与している。アロエ調製物、例えば、樹液又は粉末は、皮膚軟化剤、下剤、創傷治癒剤、強壮剤、粘滑剤、虫下し、抗真菌剤、月経促進薬として有用である。アロエ調製物はまた、火傷、痔核、日焼け、しわ、頭痛、虫刺され、皮膚焦燥、切断、潰瘍、痛み傷、疱疹、黄疸、滑液嚢炎、潰瘍性口内炎、歯肉潰瘍、ウルシかぶれ、炎症、胃炎、又は癌を治療するためにも有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。アロエベラ末は、商業的に入手可能である、例えば、Red Lion International Trading & Brokerage Co. (Fullerton, CA, USA)。
【００５６】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約２５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される。
【００５７】
緑茶
緑茶抽出物は、本発明の組成物に有用である。本発明の組成物のいくつかの態様において、緑茶抽出物は、ポリフェノールについて規格化されている。例えば、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）のようなポリフェノール４５％を含有する緑茶９８％ポリフェノールは、茶ハーブカメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉から調製される。緑茶中のポリフェノール、例えば、ＥＧＣＧは、特定の癌に対して保護的であり、そしてそれらはまた、強力な抗酸化剤でもある。緑茶調製物は、免疫機能を促進させるため、及び高コレステロール、心疾患、感染（例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染、皮膚感染、細菌感染、ウイルス感染）、座瘡、加齢、免疫障害、虫歯、歯膜炎、口臭、ふけ、癌、心血管疾患（例えば、高血圧症、血栓症、動脈硬化症）、糖尿病、上昇した血中グルコース、消化管及び呼吸系の疾患、インフルエンザ、肝炎及び肝疾患を防止する及び治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。緑茶抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、Hunan Kinglong Bio- Resource Co., Ltd., (Xingsha, Changsha, Hunan, P. R. China)。
【００５８】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約１００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される。
【００５９】
イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）
イチョウ（一般名：メイデンヘアー ツリー）は、雌雄異株の木である。イチョウの葉抽出物は、広範囲の生物学的活性を有することが示されている。医薬において利用される葉抽出物は、植物からの所望の活性素因を濃縮するために設計された多工程手順に規格化されている。これらの抽出物はほぼ、フラボングリコシド（主として、ケルセチン、ケンフェロール及びイソラムネチン）及びテルペンラクトン（ギンゴライドＡ、Ｂ及びＣ、及びビオバライド）を含む。他の構成物には、典型的には、プロアントシアナジン、グルコース、ラムノース、有機酸、Ｄ−グルカル酸及びギンゴール酸（多くて５ｐｐｍギンゴール酸）が含まれる。単一の単離された構成要素よりむしろ、複雑な抽出物それ自身が、イチョウの生物学的活性の原因であると信じられている。フラボノイド複合体は、末梢及び／又は脳血管系においてフリーラジカルを除去し、そして脂質過酸化を阻害することが可能である。イチョウ抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、iHerb Inc. (Monrovia, CA, USA)。
【００６０】
イチョウが有する多くの価値ある効果のいくつかは、細胞膜安定化すること、フリーラジカル傷害を減少させること、血流を改善すること、及び酸素及びグルコース使用を増強することである。イチョウは脳、神経及び血管に非常に有益である。短期間記憶を改善するために有用であり、脳血液循環を改善するため、及びフリーラジカル傷害に対して神経を保護するためにイチョウが使用されてきた。イチョウの葉は、膜の脂質過酸化を抑制することにより、細胞膜の完全性及び透過性を維持することを助ける。イチョウ抽出物は、年齢関連性の生理的及び精神的悪化（例えば、アルツハイマー病及び年齢関連性認知症）、心血管疾患、脳循環不全及び脳動作障害、月経前症候群の鬱血性症候群、アレルギー、年齢関連性視力喪失、うつ病、レイノー病、末梢脈管疾患、間欠性跛行、めまい、平衡障害、高山病の予防、耳鳴り（耳中での響き）、肝臓線維症、黄斑変性、喘息、移植片拒絶、及び毒性ショックを誘発する免疫障害、を防止する又は治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。
【００６１】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される。
【００６２】
Ｎ−アセチルシステイン
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、アミノ酸システインのアセチル化形である。ＮＡＣは、抗酸化剤、抗毒素剤及び免疫支持物質であり、食品中に天然に観察される。ＮＡＣが抗酸化剤であることを示した、いくつかの例がある。ＮＡＣは、商業的に入手可能である、例えば、Doctor's Trust Vitamins (Orlando, FL, USA)。
【００６３】
ＮＡＣは非常にゆっくりとスーパーオキシド又は過酸化水素フリーラジカルと反応する。ＮＡＣとの比較において、ＧＳＨは、ヒドロキシルラジカルに対してより有効な抗酸化剤であることが、反応速度から見ることができる（１．０のｐＨにおいて、GSK K2=8.8.times.10.sup.9、NAC K2=1.36.times.10.sup.9）。ＮＡＣは、生理学的濃度において、ＨＯＣｌを３：１の比（各々）で抑制するであろう。
【００６４】
ＮＡＣは、酸化ストレスに対して細胞を保護する重要な抗酸化剤、グルタチオンの前駆体である。細胞内グルタチオンレベルを維持することに加え、ＮＡＣ補充は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製を抑制すること、化学療法及び放射線療法により引き起こされる細胞損傷に対して保護的であること、免疫増強的であること、アセトアメタフェン及び他の薬剤、水銀、鉛その他のような毒素に対して保護することが示されており、そして、それは、粘液溶解性であり、即ち、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、喘息、胃炎、心臓発作、狭心症、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈造影間の腎臓損傷の防止、ウンフェルリヒト−ルントボルク病、仮性ポルフィリン症及び肺炎、のような気管支肺疾患で見られる粘液を分解する。また、ブタ大動脈内皮細胞におけるスーパーオキシドフリーラジカルに対する保護を与え、パラセタモール肝毒性に対して動物を保護することも示されている。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。
【００６５】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約４，０００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約２５０ｍｇ〜約２，０００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約５００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される。
【００６６】
臨床レベルでのフリーラジカル損傷は、発生されたオキシダントの優勢な場所、オキシダントの型、及び病理学的プロスタグランジンの発生により決定されるであろう。本発明の組成物の投与は、病理学的フリーラジカル反応が起こる場所に依存する。一つの態様において、本発明の組成物は、それらを必要としている対象に、経口で投与する。酸化生成物の出現の速度を測定することは、本発明の組成物の有効性を評価することを可能にする。有効性はまた、臨床進行により、患者でモニターすることも可能である。
【００６７】
一つの側面において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、少なくとも一つの酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させることによる、それらを必要とする哺乳動物対象の抗酸化レベルを増加させる方法を提供し、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる。一つの態様において、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害は、例えば、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病を含む群から選択される、疾患又は状態を有する哺乳動物で生じる。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中のｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも１０％又はそれ以上減少する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも２０％又はそれ以上減少する。
【００６９】
一つの態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中の血圧を減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。
【００７０】
ＲＯＳ及びヒトの健康
我々の体は、外部源（日光、他の形の照射、汚染）及び内部的に発生された、両方のフリーラジカル及び他のＲＯＳに継続的に暴露されている；酸化ストレス及びＲＯＳ仲介組織損傷は、多数の病理学的プロセスの最終共通経路である。酸化ストレスは、免疫系活性増加を生じ、それは炎症、より以上の免疫細胞の動員、及びサイトカイン及び急性期タンパク質の放出を導き、さらに体のストレスを悪化させる。
【００７１】
サイトカイン
過剰なフリーラジカル産生または感染（例えば、ＡＩＤＳ）がある状態においては、グルタチオン（ＧＳＨ）枯渇により二次的に生じる、インターロイキン−２（ＩＬ−２）産生の激しい変化があると仮定される。ＩＬ−２は糖タンパク質であり、分裂促進因子及び抗原性刺激に応答して産生される；それ及び他のサイトカインは、多様な機能を示す。グルタチオンレベルは、二つのＩＬ−２受容体のより大きな方のアルファ鎖を調節する。ＧＳＨレベルを減少させると、ＩＬ−２の、その対応する受容体への親和性が減少するであろう；結果として、ＩＬ−２の機能が損なわれるであろう。本発明の組成物の使用によるＧＳＨレベルの維持は、ＩＬ−２に応答した正常の免疫学的応答を、この特定のインターロイキン及び受容体が惹起することを可能にするであろう。
【００７２】
過剰な酸化ストレスは、ＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−６の増幅された産生を生じる。ＩＬ−６は、ｃ−反応性タンパク質、血清アミロイドＡタンパク質、フィブリノーゲン及びマンナン結合レクチンのような、急性期タンパク質の産生を、開始する及び奨励する。ＩＬ−１、Ｉｌ−６及びＴＮＦ−アルファは、例えば、多様な炎症性応答及び付随する病態の引き金を引き、肝臓遺伝子発現を誘発することにより、ＣＲＰ合成を刺激する（Albert MA. The role of C-reactive protein in cardiovascular disease risk. Curr Cardiol Rep 2000;2(4):274-9、を参照されたい）。ＣＲＰはまた、自然免疫応答の一部の、補体系のメディエーターでもある（Yuan G, Expression of C5aR (CD88) of synoviocytes isolated from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Chin Med J (Engl). 2003 Sep;l 16(9):1408-12、を参照されたい）。補体系は、炎症性応答を増加させる、ＴＨ１及びＴＨ２適応性免疫応答のさらなる刺激を提供する。
【００７３】
マクロファージによる腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の産生は、フリーラジカル又はオキシダントにより刺激される（Chaudhri, G. and Clark, I. A.: J Immunol, vol. 143, 1990-1294, No.4, 1989）。ＴＮＦ−アルファは、白血球を刺激し、白血球からアラキドン酸を放出させ、そしてリソソームを放出させることにより、オキシダント産生を誘発する。それ故、本発明の組成物を投与することにより、抗酸化剤の血漿レベルを増強することは、ＴＮＦ−アルファの産生を減少させるであろう。そうだとしたら、記載したように、対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化剤能力の維持／増加は、サイトカイン仲介組織損傷を防止する又は治療することが可能である。
【００７４】
炎症
炎症は、感染性剤（例えば、ビリオン）、外傷、化学剤、免疫反応、金属性剤、及びイオン化又は熱的剤から生じることが可能である。炎症の必須条件は、発熱、発赤、浮腫、疼痛及び機能の喪失（例えば、取り巻いている組織の）である。炎症のいずれの型においても、特徴的な炎症性細胞では、例えば、白血球、好酸球、及びマクロファージ／大赤血球を観察することが可能である。これらの細胞型の各々が、プログラムされた応答の一部として、ラジカルを産生する。また、その「プログラムされた」応答の一部は、ＴＮＦ−アルファ、ＣＭ−ＣＳＦ及びＩｌ−２及びＩｌ−６等の炎症性サイトカインの産生である。これらの特定のサイトカインは、一酸化窒素及び他の反応性化合物のような、オキシダントの産生を促進する。オキシダントはまた、炎症性プロセスの伝搬及び増幅の一部である、プロスタグランジン（ＰＧ）産生の副産物としても発生する。血小板もまた、栓として（血餅中のように）働くその能力のため、炎症性プロセスに関与する；しかしまた、血小板活性化因子（ＰＡＦ）の遊離のため。ＰＡＦは、白血球からアラキドン酸を遊離させる。
【００７５】
プロスタグランジンの産生は、微小環境及び代謝物合成のフリーラジカルトーン（tone）（又は濃度）に依存する。フリーラジカルトーン又はＰＧフリーラジカル中間体代謝物を減少させることにより、プロスタグランジンの病的産生が減少するであろうことが仮定され、炎症性プロセス中の役割としてＰＧが有する増幅効果を制限できるであろう。理論的には、プロスタグランジン経路のリポキシゲナーゼ肢又はシクロオキシゲナーゼ肢の両方を、細胞性抗酸化剤を増加させることにより影響できるであろう。
【００７６】
フリーラジカル又はオキシダントはまた、例えば、膜傷害、血小板付着、血管内膜傷害その他が生じる、組織に対する多くの異なった効果も有する。炎症が生じている領域中の抗酸化剤レベルを増加させることにより、伝搬性効果、組織損傷及び病理学的、生理学的反応が同様に削減されるであろうことが仮定される。ＮＦ−ＫＢ転写タンパク質は、炎症性プロセスに関与するタンパク質及びサイトカインの多数の遺伝子発現を調節する（Baeuerle, P. A. and Baltimore, D.: Science, vol. 242, Oct, 1988）。ＤＮＡに対してＮＦ−ＫＢタンパク質が有する活性及び親和性もまた、ＧＳＨレベルにより調節される（Staal, F. J. T, et al: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 87, pp 9943-9947, Dec. 1990; Duh, E. J., et al : Proc. Natl. Sci. Acad., USA, vol. 86, p 5974-5978, 1989）。ＧＳＨレベルを増強することは、ＤＮＡへのＮＦ−ＫＢの活性及び結合を減少させる。ＧＳＨレベルを増強することにより、炎症性プロセスに関与するサイトカイン及びタンパク質が減少するであろう。対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化剤能力の維持／増加は、それ故、炎症仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【００７７】
炎症について一つの重要なマーカーは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）のような急性期サイトカインの同化作用に応答して肝臓で合成される、主急性期応答タンパク質、ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）である。他の付随する急性期タンパク質には、血清アミロイドＡタンパク質、フィブリノーゲン及びマンナン結合レクチンが含まれる。
【００７８】
ＣＲＰ濃度は、ほとんど全ての炎症、感染及び新生物性疾患で上昇する。具体的状態には、リウマチ学的疾患（例えば、全身性紅斑狼瘡、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ）、脈管炎（例えば、ヴェーゲナー肉芽腫症）及び慢性感染症（例えば、結核、心内膜炎）が含まれる。固形腫瘍のような、特定の悪性新生物もまた、上昇したＣＲＰレベルを付随することができる。ＣＲＰは長い半減期を有するので、ＣＲＰレベルは、持続性炎症により誘発されるその合成とよく相関している。ＣＲＰの上昇したレベルはまた、心内膜炎、狭心症及び心筋梗塞のような心血管疾患にも付随する（http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4648 及び http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3006541 を参照されたい）。特定の病原体は、アテローム発生及び臨床的に関連する冠動脈硬化の発生に結びつけられている。例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、クラミジア・ニューモニエ及びヘリコバクター・ピロリは、他の機構に加えて、血管の炎症誘発を通して、冠動脈疾患（ＣＡＤ）と関連している。この発見は、ＣＭＶが炎症性応答を誘発することにより、アテローム発生に寄与することを示唆する。ＣＲＰレベルは、ＣＡＤの臨床的重度、及び心筋虚血の急性及び亜急性期両方の冠動脈発症と相関する。不安定アンギナの治療のため入院し、そして約０．３ｍｇ／ｄＬのＣＲＰ濃度を有している患者は、より低いＣＲＰレベルの患者よりも、有意に多い虚血性病状発生を有する（Morrow D, Rifai N, Antman EM, et al C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 1 IA substudy. Thrombolysis in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 1998;31(7):1460-5 を参照されたい）。ＣＲＰ濃度は、不安定狭心症又は急性冠動脈症候群の患者よりも、安定狭心症の患者で有意に低かった。期間を通して安定で低いＣＲＰレベルを有する、慢性安定アンギナの患者は、経過観察の間、より少ない続いての心血管発症しか示さなかった（Bogaty P, Poirier P, Simard S, et al. Biological profiles in subjects with recurrent acute coronary events compared with subjects with long-standing stable angina. Circulation 2001;103(25):3062-8 を参照されたい）。一方、不安定狭心症の患者における上昇したＣＲＰレベルは、プラーク不安定性の強い前兆である。
【００７９】
多くの治験は、高レベルのＣＲＰと、ＭＩ及び心突然死のような、将来の冠動脈発症のリスクとの間の関連を確認した。European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities 研究(Bolibar I, von Eckardstein A, Assmann G, et al. Short-term prognostic value of lipid measurements in patients with angina pectoris. The ECAT Angina Pectoris Study Group: European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities. Thromb Haemost 2000;84(6):955-60) において、ＭＩ後の患者において、２０％又はそれ以上の平均ＣＲＰレベルからの上昇が観察された。実証できる冠動脈病変を有する又は有しないＭＩの生存者において、ＣＲＰレベルはより高く、そして、もし末梢脈管構造のような他の部位もまた含まれているならば、より増加する。この故、ＣＲＰレベルは炎症性負荷（ｂｕｒｄｅｎ）を表すために役立つことができる。
【００８０】
Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease治験（Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999;99(2):237-42）、心血管リスクの長期間予期研究、において、最も高いＣＲＰレベルの患者は、２．６倍のＭＩのリスクを有していた。別の研究において（Haverkate F, Thompson SG, Duckert F. Haemostasis factors in angina pectoris; relation to gender, age and acute-phase reaction. Results of the ECAT Angina Pectoris Study Group. Thromb Haemost 1995;73(4):561-7）、梗塞後アンギナは、正常ＣＲＰレベルの患者の１４％でのみ生じた。比べると、高ＣＲＰレベルと認められた患者の６４％が、梗塞後アンギナの証拠を有し；ほぼ４２％が血管再生を必要とし、そして２１％が再発ＭＩを有していた。
【００８１】
ＭＩの患者において、増加したＣＲＰ濃度は、複雑な血管造影病変の存在、及び血管再生の必要性と関連している（Moukarbel GV, Arnaout MS, Alam SE. C-reactive protein is a marker for a complex culprit lesion anatomy in unstable angina. Clin Cardiol 2001;24(7):506-10）。上昇したＣＲＰレベルはまた、再閉塞に最も感受性の高い患者のためのバイオマーカーを意味する。血管形成後にステント移植を受けた、安定ＣＡＤの患者において、再狭窄の患者では、ＣＲＰレベルは９６時間にわたって増加し；再狭窄がない患者においては、ＣＲＰレベルは４８時間でピークとなり、その後減少した。
【００８２】
ＣＲＰの正常血清濃度は、３ｍｇ／ｄＬ（一般のＵＳ人口の９０パーセンタイル）から２００ｍｇ／ｄＬを超える範囲である。一般に、American Heart Association は、もしｈｓ−ＣＲＰレベルが１．０ｍｇ／Ｌよりも低いならば、その人は心血管疾患の発生の低いリスクを有し；もしｈｓ−ＣＲＰが１．０〜３．０ｍｇ／Ｌであれば、その人は平均のリスクを有し、そしてもしｈｓ−ＣＲＰが３．０ｍｇ／Ｌより高ければ、その人は心血管疾患の発生の高いリスクを有している、ことを示唆している。
【００８３】
これらの範囲は、健康な人における心血管リスクを決定するために必要とされる値に対しては感度が悪く、研究者は高感度でＣＲＰを測定するための新規で、改良された技術を開発した。高感度ＣＲＰアッセイは、０．２ｍｇ／ｍＬ以下の濃度を検出することを示しており、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又は免疫蛍光アッセイにおいて、標識モノクローナル又はポリクローナル抗ＣＲＰ抗体を使用する（Rifai N, Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: a novel and promising marker of coronary heart disease. Clin Chem 2001;47(3):403-ll を参照されたい）。
【００８４】
多くの状態、活性及び薬物療法がＣ−反応性タンパク質のレベルに影響する。増加したレベルは、同種移植及び移植閉塞後、結合組織疾患（例えば、紅斑性狼瘡、ヴェーゲナー肉芽腫症）、関節炎、冠動脈疾患、肥満、敗血症、喫煙者その他において見られる。減少したＣＲＰレベルは、抑制性サイトカイン、運動及び療法的用量のアスピリン又は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）に応答して見られる。従って、本発明の組成物は、炎症又はリストされた関連する／結果としての障害を有している対象に投与された場合、ＣＲＰレベルを減少させることが可能であり、それにより、炎症及び関連する／結果としての障害を減少させる。アスピリン、ナプロキセン、ナムブトメ、他のＮＳＡＩＤ又はスタチンを伴うこれらの組成物の投与は、特定の組み合わせに依存して、炎症及び疾患を制御することについて、相乗的又は相加的効果を有していると思われる。
【００８５】
アテローム性動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、先進社会における、死亡及び早期身体障害の主原因のままである。さらに、現在の予測は２０２０年までに、心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症が、身体障害又は早期死亡により、健康な生活から差し引かれる年として定義される、全疾患負荷の主要な世界的原因になるであろうと見積もっている。アテローム性動脈硬化症は、内皮活性化、細胞流入及びメディエーター及びサイトカインの産生により特徴付けられる炎症性血管疾患である。このプロセスは、泡沫状のマクロファージ及びアテローム性プラークの形成、最終的に、アテローム血栓性疾患を導く。アテローム性動脈硬化症には、高い罹患率及び死亡率が付随する。
【００８６】
アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化プラークによる動脈の填塞による、心臓発作、脳卒中及び四肢損失を導く、複雑なプロセスである。このプラークは、酸化された脂肪の形である。アテローム性動脈硬化症は、炎症部位への白血球（単球及びＴ細胞）の過剰動員により特徴付けられる、慢性炎症疾患であることが、現在一般に認識されている。心血管リスク因子に応答する血管損傷は、内皮細胞機能障害を促進し、増強された付着分子発現及び炎症促進性サイトカイン及びケモカインの分泌を生じる。このことは、順に、アテローム性動脈硬化性病変内での白血球の付着、遊走及び蓄積を導く。アテローム性動脈硬化症発生に含まれる炎症性過程についての最近の発見は、リスク因子とアテローム発生の機構間の重要な連鎖を提供する。それ故、研究の興味は、将来の臨床事象のリスクを予測する手段としての炎症性バイオマーカーにますます焦点を合わせている。実際、可溶性細胞間接着分子−１、インターロイキン−６又はＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）のような分子の、上昇した血漿レベルが、将来の心血管リスクの炎症性マーカーを代表することが示されている。これらの中でも、ＣＲＰは、臨床的使用のために最も強力で利用できるものとして出現した（Steffens S., Inflammation and Atherosclerosis, Herz. 2004 Dec;29(8):741-748 を参照されたい）。
【００８７】
ＣＲＰは、ペントラキシンタンパク質ファミリーのメンバーであり、それはこれらのタンパク質が五つの同一のサブユニットを所有しているのでそのように名付けられた。急性炎症の間に劇的に産生される、ＣＲＰは、特定の抗原に応答する免疫応答を増強し、補体を活性化し、そして組織因子の単球産生を増加させる。ＣＲＰは細菌表面上のホスホリルコリンへ結合し、オプソニンとして働き、そして宿主防御において中心的な役割を果たしている。興味あることに、ＣＲＰはまた、インビトロで低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）へも結合し、それはアテローム発生性脂質との直接相互作用を示唆している。
【００８８】
血管における炎症は、免疫細胞からの反応性オキシド及びラジカルの放出を導く。ラジカルが脂質と反応する場合、その結果は脂質過酸化である。アテローム性動脈硬化症の発生及び重症度に多数の因子が影響するが、主因子は、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のＲＯＳ−仲介過酸化である。心疾患及び脳卒中の防止への食事的アプローチは、一部、ＬＤＬ酸化を制限するための食餌性抗酸化剤を加えること、並びに脂肪それ自身の取り込みを減少させることに基づいている。これらのアプローチはすでに、心疾患からの死亡率に有意な影響を与えているが、本発明の組成物は、ダイエット及び運動であるような意志力に依存しない、将来において安全な薬理学的予防を与えることができる。対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化能力の維持／増加は、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症を防止する又は治療することが可能である。
【００８９】
高血圧
動脈血圧の上昇と血管病変間の連鎖は探求領域として残っている。自然発症高血圧ラット及び塩依存性ダール（Ｄａｈｌ）高血圧株における最近の研究は、微小血管内皮及び循環白血球において、スーパーオキシドアニオンの過剰な産生があることを示している（Swei et al, Mechanisms of Oxygen Free Radical Formation in Experimental Forms of Hypertension, On-line Proceedings of the 5th Internet World Congress on Biomedical Sciences '98 at McMaster University, Canada, Presentation # SAswei0837, 1998）。高血圧のＳＨＲ及びダール形及びそれらの正常圧対照において、酸化ストレス源としての内皮キサンチンオキシダーゼの役割を試験しているこれらの研究は、高血圧の両方のモデルが、それらの各々の正常圧対照と比較し、動脈及び微小循環の細静脈セグメントの両方において、有意に上昇したＸＤ及びＸＯのレベル及び増強された酸化ストレスを示すことを指摘した。酸化ストレス及び血圧の上昇は、ＸＤ及びＸＯの遮断により、有意に減少できた。同様に、対象への本発明の組成物の投与による、抗酸化能力の維持／増加は、それ故、心血管疾患、例えば、高血圧を防止する又は治療することが可能である。
【００９０】
本態性高血圧患者（ＥＨ）における膜異常が知られている。呼吸性バースト酵素、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、好中球（ＰＭＮＬ）の細胞膜に位置しており、その活性は、酸素由来フリーラジカル（ＲＯＳ）の発生に重要である。上で指摘したように、ＲＯＳは、多様な状態における血管変化に結びつけられてきた。Sagar 及び共同研究者は、ＥＨにおけるＲＯＳ及び抗酸化剤の状態を研究した（Sagar et al, MoI Cell Biochem. 1992 Apr;l 11(1-2): 103-8）。
【００９１】
Sagar 及び共同研究者は、１０人の、年齢及び性が一致した健康な対照（ＧｐＩ）及び２６人の未処置ＥＨを研究した（ＧｐＩＩＡ 軽度−８、ＧｐＩＩＢ 中程度−８、ＧｐＩＩＣ 重度−１０）。対象の臨床試験及び基礎的実験室評価の後、それらの人の血液から単離された好中球を研究した。刺激後、ＰＭＮＬにより放射される化学発光（ＣＬ）をルミノメーターで測定し（カウント／分）、ＯＦＲ産生の、それによりＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の指標として利用した。抗酸化剤、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）及び還元型グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルも見積もった。化学発光は、ＧｐＩＩＡ（２．８０＋／−１．８７）、ＧｐＩＩＢ（３４．５４＋／−３０．２４）及びＧｐＩ（０．５２＋／−０．１５）と比較して、ＧｐＩＩＣ（２４３．０４＋／−２４．９ｘ１０（３）カウント／分）において有意に（ｐは０．０１未満）増加し、そして、ＳＯＤは対照（４．１＋／−０．２）と比較して、すべてのＥＨ（ＧｐＩＩＡ ３．９＋／−０．３単位／ｍｇタンパク質、ＧｐＩＩＢ ３．５＋／−０．３及びＧｐＩＩＣ ３．１２＋／−０．３）で有意に（ｐは０．０５未満）減少した。同様に、ＧＳＨは、ＧｐＩ（１３．５＋／−２．５）と比較して、ＥＨ（ＧｐＩＩＡ １１．２＋／−１．７ ｍｇ／ｇｍタンパク質、ＧｐＩＩＢ ８．５＋／−１．１及びＧｐＩＩＣ ６．６＋／−０．３）で有意に（ｐは０．０５未満）減少した。
【００９２】
加えて、酸化ストレスの結果として、血管が厚くなることを示す著しい証拠がある。カルシウムアンタゴニスト、特に高度に親油性のアムロジピン、ラシジピン及びニソルジピンは、抗酸化特性を所有することが示されている。これらの薬剤は、ＬＤＬの酸化及び動脈壁内へのその流入を減少させ、そして動物におけるアテローム性動脈硬化性病変を減少させる。酸素フリーラジカル形成のマーカーである、マロンジアルデヒドの血小板産生は、高血圧患者において、アムロジピン、ラシジピンまたはニフェジピンにより抑制される。Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS)において、プラバスタチンと、カルシウムアンタゴニスト、アムロジピン又はニフェジピンの同時投与は、新規血管造影病変出現の著しい減少を起こした。Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS) においては、心血管事象の発生の減少と平行して、より厚い頚動脈病変の退行を促進することにおいて、ベラパミルはクロロタリドンよりも効果的であった。Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT) において、アムロジピンは、冠動脈疾患を有する患者における早期冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行を低下させた。Intervention as a Goal in the Hypertension Treatment (INSIGHT) 研究のサブプロトコールにおいて、ニフェジピンＧＩＴＳは、コアミロジド（ヒドロクロロチアジド＋アミロリド）と比較して、内膜−中膜肥厚化を著しく減少させた。European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) の予備的結果は、ラシジピンが、アテノロールと比較して、内膜−中膜肥厚化進行速度を減少させることを示している。それ故、選択的カルシウムアンタゴニストは高血圧を治療し、そして可能性のある抗アテローム性動脈硬化症剤である（Hernandez, R.H., Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension, Am J Ther. 2003 Nov-Dec;10(6):409-14 を参照されたい）。同様に、対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化能力の維持／増加は、単独で又はカルシウムチャネルアンタゴニストと組み合わせて、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈病変、内膜−中膜肥厚化、及び高血圧を防止する又は治療することが可能である。このことは下記実施例でさらに例示されている。
【００９３】
関節炎
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、未知の病因学の慢性多システム疾患である。多様な全身性徴候があるけれども、ＲＡの特徴的様相は、通常、全身的に分布した末梢関節を含む、持続的な炎症性滑膜炎である。軟骨破壊及び骨浸食、そして続いての関節完全性変化を起こす滑膜炎症の潜在能力は、本疾患の顕著な特徴である。
【００９４】
ＲＡ患者に見られる、ＴＮＦ−アルファ及びＭＭＰ−１産生の増加とコラーゲン分解間の直接的相関は、軟骨コラーゲンのコラーゲナーゼ切断が、ＴＮＦ−アルファ及びＭＭＰ−１活性に関係していることを示唆している。早期ＲＡにおける軟骨タイプＩＩコラーゲン合成の減少は、この分子の合成の欠如が軟骨マトリックスの維持を抑制するであろうので、病態の発生に寄与することができる（Fraser A., Turnover of type II collagen and aggrecan in cartilage matrix at the onset of inflammatory arthritis in humans: relationship to mediators of systemic and local inflammation. Arthritis Rheum. 2003 Nov;48(l l):3085-95 を参照されたい）。
【００９５】
関節の悪化は、患者ＣＲＰレベルが一定に制御されている場合は、あまり起こらないようである（Dawes, P. T., Rheumatoid arthritis: treatment which controls the C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate reduces radiological progression. The British Journal of Rheumatology, VoI 25, 44-49 を参照されたい）。ＣＲＰレベルはまた、リウマチ障害において、療法への応答を追跡することの助けとなることができ、そして、無併発性狼瘡（低レベルのＣ−反応性タンパク質）から慢性関節リウマチ（高レベルのＣ−反応性タンパク質）を識別することを助けることができる。関節炎を有する患者を評価する場合、血清が好ましい検体である；Ｃ−反応性タンパク質について滑液を試験する理由もない。典型的には、著しく増加した頻度で心血管疾患を経験しているＲＡ患者において、ＣＲＰレベル、インスリン感受性、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド及び高血圧が相関している（Dessein PH, Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis versus osteoarthritis: acute phase response related decreased insulin sensitivity and high-density lipoprotein cholesterol as well as clustering of metabolic syndrome features in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002;4(5):R5 を参照されたい）。
【００９６】
一般に、ＲＡの医学管理の第一線は、局所炎症性プロセスの症状及び徴候を制御するための、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）及び単純な鎮痛剤の使用である。これらの剤は、徴候及び症状を緩和することにおいて迅速に効果があるが、疾患の進行にはほとんど影響を及ぼさないように思われる。ＮＳＡＩＤｓはＣｏｘ酵素の活性、そしてそれ故、プロスタグランジン、プロスタサイクリン及びトロンボキサンを遮断する。その結果として、それらは鎮痛性、抗炎症性及び解熱特性を有する。加えて、これらの剤は、他の抗炎症性効果も発揮することができる。これらの剤には、広いスペクトルの望ましくないそして毒性でさえある副作用がすべて付随するので、本発明の天然の栄養補助食品組成物は、ＮＳＡＩＤｓの無毒性代替物を提供する。
【００９７】
骨関節炎（ＯＡ）は、欠陥のある軟骨細胞代謝に由来し、それ故慢性関節リウマチの大規模な全身的応答を本質的に欠くと考えられているけれども、ＯＡにおける急性期タンパク質に関する興味が増加している（Sowers M., C- reactive protein as a biomarker of emergent osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2002 Aug;10(8):595-601 を参照されたい）。疼痛の重症度が、進行ＯＡを有する患者のｈｓＣＲＰレベルと関連している（Sturmer T., Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity C reactive protein, Ann Rheum Dis. 2004 Feb;63(2):200-5 を参照されたい）。
【００９８】
従って、哺乳動物における抗酸化能力の維持／増加は、関節炎（ＲＡ及びＯＡ）で見られる組織分解及び炎症を軽減する又は減少させる方法を提供する。上記のように、対象に本発明の組成物を投与することにより、組成物は、それ故、ＯＡ及びＲＡを防止する又は治療することが可能である。組成物は、より大きな抗炎症効果を達成するため、他の薬学的剤、例えば、レラフェン及び他のＮＳＡＩＤｓ又はグルココルチコイド（コルチゾン、デキサメタゾンその他）と共に与えることができる。
【００９９】
癌及び他の悪性病変
癌及び他の悪性病変はすべて、細胞の遺伝的情報の変化に基づいた、非拘束細胞成長及び増殖を伴う。ほとんどの場合、例えば、正常では細胞成長及び複製を拘束する一つまたはそれより多くの遺伝子が変異され、又は不活性化される。これらの遺伝子欠損は、細胞のＤＮＡ中に常在する、遺伝子コードの欠失及び配列変化に直接対応する。しばしば見られるこうしたＤＮＡ傷害の最終共通原因は、フリーラジカル損傷である。日常的に我々のＤＮＡにより維持される無数の損傷のうち、ほとんどは細胞内の正常ＤＮＡ修復機構により修復されるが、同時にいくつかは細胞死を生じる。こうした損傷は、散発性でありそしてゲノムを横切って幾分無作為に分布しているので、ほとんどの致死的ＤＮＡ損傷は臨床的には取るに足らないことであり、数百万の中で数個の細胞の損失を生じる。しかしながら、単一の細胞が、増殖調節を障害する損傷を維持する場合、それは不釣り合いに増殖し、そして正の天然の選択により、急速に成長して細胞集団を支配する。結果は腫瘍、しばしば悪性腫瘍であり、成長及び増殖の束縛が特に欠損している。それ故、遺伝子材料へのフリーラジカル損傷は、発癌の主たる最終共通経路である。
【０１００】
初期の成功をなしたように思われる、抗腫瘍療法剤を作り出すアプローチは、腫瘍誘発血管新生を防止することを目的としており、それにより腫瘍への血液供給を減少させ、増殖している細胞の栄養及び酸素を欠乏させることにより、それらの成長を防止する又は殺す。ほとんどの候補療法剤は、血管新生の直接阻害剤であったが、血管新生応答の開始を防止するために他の処置が計画された。腫瘍形成には、局所化した炎症、そして患者生存のよく知られた予後の指標であるｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増加が付随している（McKeown, DJ., The relationship between circulating concentrations of C-reactive protein, inflammatory cytokines and cytokine receptors in patients with non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2004 Dec 13;91(12):1993-5 を参照されたい）。上昇したＣＲＰレベルは多くの型の癌で見られている、例えば、McArdle PA The relationship between interleukin-6 and C-reactive protein in patients with benign and malignant prostate disease, Br J Cancer. 2004 Nov 15;91(10):1755-7; Saddler, D., C-reactive protein elevation and the risk of colorectal cancer, Gastroenterol Nurs. 2004 Sep-Oct;27(5):246-7; 及び Alexandrakis, MG The relation between bone marrow angiogenesis and the proliferation index Ki-67 in multiple myeloma, J Clin Pathol. 2004 Aug;57(8):856-60、を参照されたい。
【０１０１】
ＣＲＰは、血管内皮における遺伝子発現に有意に影響することが可能である。ＣＲＰはＩＬ−６により上方調節され、ＩＬ−８、ＺＦ９、アクチビンＡ、ＭＣＰ−Ｉ、ＥＸＴｌ、Ｃｉｔｅｄ２、ＰＡＩ−Ｉ、フィブロネクチン−１、グラビン、コネキシン−４３及びＳＯＲＬ−１の発現を増加させ、そしてＭＡＴ２Ａ、ＷＲＢ、ＲＣＮｌ、ＴＥＢ４、ＤＮＣＬｌ及びアネキシンＡｌの発現を減少させる（Wang, Q., Effect of C-Reactive Protein on Gene Expression in Vascular Endothelial Cells, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Dec 9 を参照されたい）。それ故、ＣＲＰ応答性遺伝子は、細胞増殖及び分化、血管再構築及び固形腫瘍発生において、広範な機能的役割を有することができる。ＣＲＰを抑制することは、現在の癌療法に追加のアプローチを提供するであろうし、そして炎症及び血管新生を抑制することにより、予防的抗癌効果を提供することができる。
【０１０２】
上記のように、本発明の組成物を投与することにより、組成物は、それ故、抗酸化剤治療に応答する癌を防止する又は治療することが可能である。こうした癌には、限定されるわけではないが、例えば、乳癌（Kline K, Vitamin E and breast cancer, J Nutr. 2004 Dec;134(12 Suppl):3458S-3462S を参照されたい）；肺癌（Wright ME, Development of a comprehensive dietary antioxidant index and application to lung cancer risk in a cohort of male smokers. Am J Epidemiol. 2004 JuI l;160(l):68-76 を参照されたい）；卵巣癌（Anderson K, Differential response of human ovarian cancer cells to induction of apoptosis by vitamin E Succinate and vitamin E analogue, alpha-TEA. Cancer Res. 2004 Jun 15;64(12):4263-9 を参照されたい）；及び結腸癌（Al-Shaer MH., C-reactive protein and risk of colon cancer. JAMA. 2004 Jun 16;291(23):2819 を参照されたい）が含まれる。実際、結腸直腸発癌は、重い酸化ストレスが付随しており、酸化的−抗酸化的障害の漸進的な増進に結腸直腸癌の進行が続いている（Skrzydlewska E, Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2005 Jan 21;l l(3):403-6 を参照されたい）。
【０１０３】
組成物は、より大きな抗腫瘍応答を達成するため、及び炎症を制御するため、他の薬学的剤、例えば、グルココルチコイド、カンプトテシン、マスタード剤、及び他の化学療法剤と共に与えることができる。
【０１０４】
放射線損傷
放射線損傷は、ＲＯＳ仲介疾患の重要な原因を代表している。普通に遭遇するレベルの照射に関しては、状況に依存して、持続された約３分の２の損傷は、放射線照射それ自身により仲介されるものではなく、二次的に発生されたＲＯＳによるものである。このことは、放射線損傷の急性毒性形のみでなく、長期、変異原性（そしてそれ故発癌性）効果にも同様に適用される。
【０１０５】
この原理の重要な臨床応用は、放射線療法による癌の治療で定期的に遭遇する。大きな腫瘍はしばしば、それらの血液供給以上に成長し、そして腫瘍細胞は、周辺では十分に酸素化されているにもかかわらず、中心内部で死亡する。これらの二つの領域間は、不十分にしか酸素化されていないが、まだ生存可能で残っている腫瘍の領域である。こうした腫瘍の放射線療法は、腫瘍殺傷性ＲＯＳを形成するために十分な濃度の酸素が利用可能である、周辺部で特に有効である。不十分に酸素化されている中心は、有意により小さな程度でしか損傷されない。中心部の死んだ細胞はどのようにしても生存することはできないが、これら二つの領域間の不十分に酸素化され、それでも生存可能である細胞は、放射線療法の安全な線量で生き残り、そしてそれにより、腫瘍の後での局所的再発の種である。このことが、多くの大きな腫瘍を、放射線療法（腫瘍をその前進する縁部で殺すため）と、これらの特に危険な残存する細胞を含む、腫瘍の大部分の外科的除去との組み合わせにより治療する主たる理由である。
【０１０６】
ＲＯＳは、放射線の外部源によってのみならず、また正常代謝過程の副産物として体内でも、細胞内で発生させることが可能である。内因性フリーラジカルの重要な供給源は、いくつかの薬剤、汚染物質及び他の化学物質及び毒素、集合的に生体異物と称される、の代謝である。これらのいくつかは直接的に毒性であるが、多くの他のものは、それらを解毒するために体が使用する、まさしくその代謝過程を通して大量のフリーラジカル流出を発生させる。一つの例は除草剤パラコートの代謝である。かつて、麻薬取締当局はこの除草剤を、マリファナ植物を殺すために使用した。栽培者は、それがしおれる前にスプレーされた作物を収穫できることを理解しており、そしてそれにもかかわらず、パラコートが加えられた製品を販売した。この製品を吸引した多くの人はその後、劇症肺損傷で死亡した。幸いなことに、この方法は、麻薬問題を解決するには特に非人道的な方法であるとして中止された。
【０１０７】
パラコートの話は、フリーラジカル毒性の代謝的機構の特に目立つ例であるが、多くの人がタバコの煙、空気汚染物質を含む生体異物に普通に遭遇しており、アルコールさえも毒性であり、そして我々の体内でのそれらの異化反応により発生されるフリーラジカルによって、しばしば高度に発癌性である。さらに、天然の抗酸化剤を多く含み、そして飽和脂肪（ＲＯＳによる傷害の特に脆弱な標的）が少ない、果物及び野菜に富んだ食事は、アテローム性動脈硬化症及び癌のリスクを減少させるという証拠が蓄積されている。本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、アテローム性動脈硬化症及び癌を防止する又は治療することが可能である。
【０１０８】
対象に、本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、放射線仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
神経学的及び神経変性性疾患
神経学的及び神経変性性疾患は、数百万の米国人を苦しめている。これらには、うつ病、強迫障害、アルツハイマー病、アレルギー、拒食症、統合失調症、ならびに神経伝達物質レベルの不適切な調節又は免疫系機能の不適切な調節から生じる他の神経学的状態、ならびにＡＤＤ（注意力欠如障害）及びＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）のような行動的障害が含まれる。酸化ストレスは、卒中、パーキンソン病及びアルツハイマー病を含む、多様な神経病理学的状態と連結しており、反応性酸素種の蓄積増加に続いて神経細胞死を導くという種々の概念図式で、インビボでモデル化されている。例えば、不死化したニューロン及び未成熟一次皮質ニューロンは、高濃度のグルタミン酸の投与により起こすことができる、抗酸化グルタチオンの枯渇に応答して細胞死を起こす。
【０１０９】
多数のこれらの疾患は、神経細胞破壊の根底にある機構の中心的構成要素として、ＲＯＳ毒性を有しているように思われ、限定されるわけではないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、又はルー・ゲーリッグ病）、パーキンソン病及びアルツハイマー病が含まれる。例えば、アルツハイマー病は、加齢及び認知低下に付随する神経変性障害である。アミロイドベータペプチド（１−４２）は、老人斑−アルツハイマー病の顕著な特徴−の主たる構成物であり、疾患の原因として暗示されてきた。ベータ（１−４２）のメチオニン残基３５が、Ａｂｅｔａ（１−４２）仲介酸化ストレス及び神経毒性に決定的な役割を果たしていることが研究により示された（Boyd-Kimball D, Rodent Abeta(l-42) exhibits oxidative stress properties similar to those of human Abeta(l-42): Implications for proposed mechanisms of toxicity. J Alzheimer's Dis. 2004 Oct;6(5):515-25 を参照されたい）。
【０１１０】
その上、酸化ストレスは、パーキンソン病の黒質ドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失に関係している。細胞内オキシダントの可能性のある標的としてのアルファシヌクレインの役割が、ＰＤ脳で蓄積する細胞内凝集物内での、シヌクレインの翻訳後修飾物の同定、ならびにシヌクレインオリゴマー化を誘導する多数の酸化的傷害の能力により示されてきた（Cole NB., Metal-catalyzed oxidation of alpha synuclein: helping to define the relationship between oligomers, protofilaments and filaments. J Biol Chem. 2004 Dec 21 を参照されたい）。
【０１１１】
従って、対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、原因である又は複雑にしている因子として炎症及び酸化ストレスを有する、神経学的及び神経変性性疾患を防止する又は治療することが可能である。
【０１１２】
虚血／再灌流損傷
器官がその血液供給を奪われた場合（虚血）、酸素の一時的損失によるのみでなく、血液供給が回復された場合の再灌流で再導入された酸素との反応により発生されるＲＯＳによっても損傷される。いくつかの臨床状況において、この損傷は、再灌流直前に（時には、虚血期間の後でさえも）抗酸化剤を与えることにより防止することが可能である。例えば、抗酸化剤ならびに他の剤を含む溶液中での腎臓、肝臓及び他の器官の保存は、それらの移植に先立って現在日常的である。別の例は、心臓手術のために、心臓の停止に先だった、フリーラジカル発生酵素の機能を遮断する薬剤の使用である。これらの薬剤は、心臓が再スタートし、そして流れが回復された時、再灌流損傷を防止するのを助ける。この再灌流損傷機構はまた、外傷、広範囲の手術又は衝撃後の多器官不全を被っている患者において、重要な役割を果たすことも観察されている。多器官不全は、現在、集中治療室における死亡の主要な原因であり、この症候群にどのようにＲＯＳが寄与するかをより良く理解するため、多くの努力が進行中である。
【０１１３】
規定の組織の低組織酸素飽和である虚血は、いずれの器官系でも起こり得る。すべての器官は、生存可能のままであるために、血液供給を必要とする。その動脈供給が損なわれている（部分的又は完全閉塞）無傷の器官が虚血とされる（例えば、冠動脈閉塞、移植を待っている器官、脳血管事故、コンパートメント症候群）。組織への虚血性損傷の結果として起こる、可逆的及び不可逆的、組織学的、生理学的及び生化学的変化がある。末期虚血は普遍的であり、壊死を示す。Demopoulos et al. (Fed. Proc. 32:1859-1861, 1973b) は、虚血組織で観察される壊死は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化鎖の脱共役により発生されたオキシダントによるものであることを理論付けた。Zweir, et al.は、電子スピン共鳴分光法を使用して、虚血により生じるフリーラジカル生成の、直接的証拠を提供した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 84, pp: 1404-1407 ）。再灌流研究において、Zweir は、スーパーオキシドジスムターゼ（スーパーオキシドを除去する）の使用で、フリーラジカルの一つの変化を示した。虚血心筋細胞におけるＡＴＰの枯渇は、アラキドン酸及びパルミチン酸の放出を誘導した。ビタミンＥ（Massey, K. D. and Burton, K. P.: Am. J. Physiol. 256 (Heart Circ. Physiol. 25): Hl 192-H1199, 1989）、ビタミンＥ酢酸塩及びセレン（亜セレン酸）は、虚血において生じた、フリーラジカルに対して組織を保護するために使用されてきた。組織抗酸化剤の増強は、虚血の結果及びプロスタグランジン代謝物生成として二重には生成されない、スーパーオキシドフリーラジカルならびに他のオキシダントを除去するであろうと説明されている。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、虚血／再灌流損傷、例えば、脳虚血及び心臓虚血（即ち、心筋梗塞）を防止する又は治療することが可能である。
【０１１４】
加齢
加齢は、科学的に理解するには比較的不透明にどうにか残っている、著しく複雑な過程である。現在、加齢は一連の過程、即ち、一連の制御された機構であり、ただ長年にわたった摩滅の受け身の蓄積ではない証拠が存在する。もし、加齢が一連の過程であれば、これらの過程のいくつかは制御可能な、又は少なくとも修飾可能な可能性がある。これらの過程の内の最も重要なものの一つは、フリーラジカル及び他のＲＯＳにより仲介される、分子損傷の蓄積を含んでいる。最近の研究は、ＲＯＳ代謝の療法的操作が、マウスの全寿命を有意な程度まで実際に延長可能であることを示している。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、年齢仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【０１１５】
熱傷／創傷治癒
皮膚及び他の器官への熱創傷は、紫外線照射（ＵＶ）、化学剤、伝導性又は伝達性熱、感電死その他により起こり得る。熱傷は、煙又は腐食性ガス（組織損傷の節を参照されたい）の吸入により、肺実質で起こり得る。皮膚への熱創傷は、第１、第２及び第３度熱傷（最も重症）に段階分けされる。いずれの熱傷も、主としてオキシダントの産生による、組織傷害を生み出すことが仮定されている（Till, G. O.: Am J. Pathol. JuI; 1325(1): 195-202, 1989 ）。リポソーム（人工膜）は、ＵＶに暴露された場合、過酸化を受ける（Bose, B: Biotechnol Appl. Biochem, Oct., 12 (5): 557-61, 1990）。同様な過酸化が、皮膚がＵＶ照射に暴露された場合に皮膚に起こることが仮定されてきた（Somer, E.: Shape Magazine, p 33-35, Nov. 1992; Hamanka, H.: J. Dermatol, Oct. 17(10):595-8, 1990）。ＵＶへの皮膚の暴露は、暴露の強度及び長さの点で異なる。ＵＶ（例えば、日光）への毎日の暴露は、皮膚のしわを生じると仮定されてきた。ＵＶ光への皮膚暴露の強度及び／又は長さに依存して、第１、第２又は第３度熱傷が生じ得る。
【０１１６】
ＵＶの一回照射に暴露したヘアレスマウスは、抗酸化剤：グルタチオン、ベータ−カロテン、アルファ−トコフェロール、の広範囲な減少を生じた。カタラーゼ及びグルタチオンレダクターゼの酵素活性も減少した（Fuchs, J.: J. Invest Dermatol, Dec, 93(6): 769-73, 1989）。ＵＶ暴露による、皮膚中の抗酸化剤の濃度及び酵素活性におけるこれらの減少は、皮膚中のフリーラジカル発生の概念を支持している。脂質過酸化は、皮膚中の抗酸化剤の増強により抑制できることが仮定されている。ＵＶに暴露されたリポソーム中の脂質過酸化は、リポソーム中へのベータ−カロテン又はアルファ−トコフェロールの配置により抑制することが可能である（Pelle, E.: Arch. Biochem. Biophys. Dec. 283 (2): 234-40, 1990）。
【０１１７】
過剰なフリーラジカル産生が、創傷治癒の遅延における因子として引用されている（Yukie, N.: Dermatolgica, 179 (suppl 1): 101-106, 1989）。抗酸化剤の対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、病的オキシダント及びプロスタグランジン産生の影響を軽減し、ならびに種々の皮膚損傷における創傷治癒を促進するであろう。
【０１１８】
組織損傷及び変性
組織損傷は、細胞又は器官の領域に生じる炎症性病巣の結果として起こる。例えば、血漿酸化ストレスは、潰瘍性大腸炎を有する患者において起こり、酸化ストレスの全体的な効果に対して、患者を保護するためのフリーラジカル捕捉剤として、オメガ−３脂肪酸が研究されている（Barbosa DS, Decreased oxidative stress in patients with ulcerative colitis supplemented with fish oil omega-3 fatty acids., Nutrition. 2003 Oct;19(10):837-42 を参照されたい）。Ｃ−反応性タンパク質レベルは、クローン病の患者において、再発、寛解及び療法への応答の臨床的及び病理的指標と密接に対応している。血清Ｃ−反応性タンパク質のアッセイは、炎症性活性の客観的基準を提供し、それはクローン病の評価、管理及び研究において有益であることができる（Fagan, E.A., Serum levels of C-reactive protein in and ulcerative colitis. Eur J Clin Invest. 1982 Aug;12(4):351- 9 ）。従って、ＣＲＰレベルはまた、組織損傷のための療法への応答を追跡することにおいて役立ち、そして潰瘍性大腸炎（低いＣ−反応性タンパク質）からクローン病（高いＣ−反応性タンパク質）を区別するのを助けることができる。
【０１１９】
炎症は、局所的誘因（例えば、肝炎）により、又は離れた位置にある一つの器官、及び損傷を維持した別の隣接しない器官（例えば、続いて起こる肺（第二の器官）への損傷を伴う、重度の熱傷を起こしている皮膚（第一の器官））のために起こり得る。両方の場合において、局所及び遠隔性組織損傷は、オキシダントを放出する、活性化白血球により仲介されていると考えられている。白血球から放出されたオキシダントは、細胞（器官）膜と反応する（Fantone, J. C. and Ward, P. A.: Am. J. of Path., vol. 107(3), P. 397-418, 1982）。オキシダントへの繰り返しの細胞膜暴露は、抗酸化剤レベルを減少させ、それは傷害に対する感受性を増加させる。細胞外及び／又は細胞内、及び／又は脂質−水性界面で抗酸化剤レベルを増加させることは、生きている細胞構造へのオキシダント傷害を邪魔すると仮定されている。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＲＯＳ仲介組織損傷又は他の型の炎症性組織変性を防止する又は治療することが可能である。
【０１２０】
敗血症
敗血症は、微生物による全身性感染として特徴付けられる。しばしば、それは致死的であり、そしてもし致死的でなくとも、患者の病的状態を悪くする。敗血症において、赤血球細胞は粘着性になり、そして変形され（Baker, C. H., et al : Circ. Shock 20:127-139, 1986; Powell, J., et al. : Critical Care Med., vol 19 (5), 1991）、それは微小血管の閉塞を導くことが可能である。心臓の拍出量は増加するが、腎臓、肝臓及び筋肉血流量は減少する（Hurd, T. C, et al: Archives of Surg., vol. 123, 1988）。フリーラジカル傷害の証拠が、エンドトキシンにより誘発されるショックを含む、インビトロ及びインビボ研究において示されている（McKechnie, K., et al: Circ. Shock 19: 429-439, 1986）。知見は、増加した血管透過性、傷害されたミトコンドリア、筋小胞体によるカルシウム輸送の破壊、及び補体系の活性化（特にＣ５ａ）を含む。敗血症感染において、急性期タンパク質（特にＣＲＰ）の血清レベルが上昇し、それは、補体応答の活性化ならびに他の細胞仲介応答を増加させる。
【０１２１】
対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、敗血症仲介炎症性細胞傷害を防止する又は治療することが可能である。
ＧＳＨ欠乏症
グルタチオンの人工的欠乏は、正常Ｔ細胞機能、特に活性化の最初の３０〜６０分以内の機能を妨害する（Fischman, C. M., et. al: The Journal of Immunology, vol. 127(6), p2257-2262, 1981; Hamilos, D. L. and Wedner, H. H.: Journal of Immunology, vol. 135 (4), 1985）。グルタチオン欠乏Ｔ細胞はチミジン取り込み及び芽細胞転換の減少を示した。グルタチオンの枯渇をより大きくすると、正常レベルへ回復するのにより長くかかる。もし細胞ＧＳＨ枯渇が十分に重度であれば、細胞は正常レベルには決して回復しなかった。ＡＩＤＳ患者で観察される、グルタミン酸レベルの増加（Eck, H.-P. and Droge, W.: Bio. Chem. Hoppe-Seyler, vol. 370, pp 109-113）は、マクロファージ内へのシスチンの輸送を阻害するように思われる。正常の環境下では、シスチンはマクロファージによりシステインへ還元される。システインは、細胞内グルタチオンへの最終的変換のため、Ｔ細胞の使用のための微小環境内へ搬出される。Ｔ細胞は、シスチンを利用できない。ＡＩＤＳ患者において、グルタチオンは枯渇しており（Eck, H. -P, et al. : Biol. Chem. Hoppe-Seyler, vol. 370, pp101-108）、それはＴ細胞機能に有害に影響すると仮定されている。このシナリオは、人工的ＧＳＨ枯渇の結果として異常Ｔ細胞機能を示す、実験的研究でも同様であると考えられる。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＧＳＨ欠乏症を防止する又は治療することが可能である。
【０１２２】
ＡＩＤＳ
ＨＩＶ感染及び続いてのＡＲＣ／ＡＩＤＳは、大部分はフリーラジカル仲介疾患によるものであることを示す、かなりの証拠がある。この分析は、ヒトにおける抗酸化剤レベル及びそれらの免疫系に対する結果により判断されるように、間接的に行うことができる。これらの抗酸化剤の一つ、グルタチオン（ＧＳＨ）は、宿主のＨＩＶ感染の結果として減少する。ＧＳＨレベルは、ＡＲＣを経、そして最終的にＡＩＤＳへと疾患が進行するにつれて、連続的に減少する。ＧＳＨレベルのマイクロモルの変化は、Ｔリンパ球（免疫系の中心的なリーダーとみなすことができる）の機能に対して、有害な効果を有している。ＧＳＨは、免疫系において、非常に多数の使用を示す。チオール濃度（例えば、ＧＳＨ）は、ＨＩＶゲノム発現を調節する（Kalebic, T., et al.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA; 88: 986-90, 1991; Roeder, M., et al.,: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 87, p 4884-4888）。Ｕ１細胞株（前単球）の培養培地中のチオール類（ＧＳＨ、ＮＡＣ、ＧＳＥ（グルタチオンエステル））の濃度を増加させると、ウイルス組み立て、ＨＩＶ逆転写酵素産生及びウイルス複製の抑制を生じる。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＨＩＶ仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【０１２３】
免疫調節
白血球の多数の活性化剤が存在する（例えば、摂食可能な粒子への暴露、補体、レクチン、ホルボールエステルその他のような特定の可溶性因子）。白血球活性化の結果は、ＭＰＯシステム（Ｈ２Ｏ２＋ハライド＋ミエロペルオキシダーゼ）及び他のオキシダントの放出である。白血球の活性化のより強い刺激は、より多いオキシダントの放出及びより強いＴリンパ球機能の抑制である。活性化白血球が、Ｔリンパ球及びカタラーゼと組み合わされた場合は、リンパ球機能の抑制が存在しない：カタラーゼの代わりに単球（酵素的抗酸化剤：グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、ミエロペルオキシダーゼを含む）が使用されても、再び抑制は存在しない（Lipsky, P. E.: J. Clin, Invest. 73:53, 1984）。Ｂリンパ球による抗体産生は、リンパ球が示したものと類似の、フリーラジカルに対する感受性を示した（El-Hag, A., et al. : J. of Immunol., vol. 136 (9), 1986）。以下は、フリーラジカル攻撃に対する、種々のリンパ球機能についての順位序列である：免疫グロブリン分泌細胞は最も感受性が高い（特にＭＰＯシステムに対して）；ナチュラルキラー細胞活性、ＰＨＡ及びＣｏｎＡに対するＤＮＡ合成応答は中程度であった；そしてＰＷＭに対するＤＮＡ応答は感受性が最も低かった。単球／マクロファージは、リンパ球と比較して、およそ１５〜２０倍高いカタラーゼを有しており（Meerhof, L. J. and Roos, D.: J. Reticulendothel. Soc. 28: 419）、それ故、酸化的傷害に対してより感受性が低いであろう。フリーラジカル発生系に暴露されたリンパ球は、膜特性の変化を示した：Ｅロゼット形成の６３％の減少、表面免疫グロブリンの４４％の減少及びキャップ形成の６３％の減少（Kraut, E. H. and Sagone, A. L.: J. of Lab. Clin. Med., Nov. 1981, p 697-703）。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＲＯＳによる免疫傷害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２４】
鎌状赤血球性貧血
鎌状赤血球性貧血は、遺伝的に決定された疾患である。鎌状赤血球患者ＲＢＣ（ＨｂＳ）の分析は、多数の膜の特性を示す：不可逆的に鎌状になったＲＢＣの凍結されたスペクトリンシェル（spectrin shell）、脂質二重層リン脂質の異常な配向、欠乏カルシウム−ＡＴＰａｓｅ、血管内皮へ接着するＨｂＳ ＲＢＣの性向、及びＨｓＢ分子上の酸化型チオール基。血管内皮への接着傾向が特徴であり、それが疾患（微小血管の閉塞である）の主たる病因のようである。結果として、器官の虚血損傷を起こす（虚血の節を参照されたい）。ＨｂＳに対するフリーラジカル傷害の追加の証拠は、アルファ−トコフェロールの欠乏、マロンジアルデヒド量の増加、及びマロンアルデヒドによる異常な基架橋である。スーパーオキシドアニオンは、アニオンチャネルを経て赤血球内へ入ることが可能であり、メトヘモグロブリンの形成及び赤血球の究極的溶解を生じる（Weiss, S. J.: J. Biol. Chem. 225: 9912-9917, 1980）。鎌状ＲＢＣは、対照と比較した場合、６０パーセントを超えるより多くの量のスーパーオキシド及びおよそ７５％より多くの過酸化水素を自発的に発生する（Hebbel, R. P., et al : J. Clin. Invest., vol. 70, p. 1253-1259, 1982）。スーパーオキシドジスムターゼは約５０％増加し、グルタチオンペルオキシダーゼ及びカタラーゼは、各々、およそ５０％及び２９％減少した。グルタチオン及びビタミンＥレベルは、有意に減少した。骨髄及び血清抗酸化剤レベルを増加させることにより、鎌状ＲＢＣにより産生されたフリーラジカルは著しく減少することが仮定される。従って、本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、貧血仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【０１２５】
糖尿病
糖尿病（ＤＭ）は、世界中で１億２，４００万人が苦しんでいる共通の疾患である。ＤＭには、高いリスクのアテローム性動脈硬化症及び腎臓、神経及び眼球傷害が付随する。代謝活性中に産生されたフリーラジカルを解毒するのに失敗した細胞又は組織から、酸化ストレスが生じる。糖尿病は、細胞代謝の調節不全を生み出す、慢性高血糖により特徴付けられる。Vincent及び共同研究者は、糖尿病がグルコース代謝経路を過負荷し、過剰なフリーラジカル産生及び酸化ストレスを生じることを示唆している（Vincent et al, Endocr Rev. Aug;25(4):612-28 (2004)）。Vincent及び共同研究者は、糖尿病性神経障害の発生を促進可能である末梢神経系において、慢性及び急性高血糖の両方が酸化ストレスを起こすという、考えを支持する証拠を示した。酸化ストレスにより傷害されたタンパク質では、エネルギー代謝の損失、細胞シグナリング、輸送及び究極的には細胞死を導く、生物学的活性が減少する。糖尿病の動物及び細胞培養モデルからのデータ、ならびに抗酸化剤の臨床試行の検討は、糖尿病性神経障害における、高血糖誘発酸化ストレスを強く示唆している。Vincentらは、糖尿病患者における神経障害の防止に、より優れた抗酸化的療法が必須として残っていることを結論した（Vincent et al, Endocr Rev., Aug;25(4):612-28 (2004)）。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、糖尿病関連、ＲＯＳ仲介組織障害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２６】
Pasaoglu及び共同研究者は、２型糖尿病の患者における、脂質過酸化、酸化に対する血漿及び赤血球細胞の耐性、及び赤血球及び血清中の抗酸化防御系を調べた（Pasaoglu et al, Tohoku J Exp Med., Jul;203(3):211-8 (2004)）。一つの群は新しく診断された２０人の患者が含まれ、他には、経口抗糖尿病剤（ＯＡＤ）で治療された２０人の患者が含まれていた。１２人の健康な対象が、対照として働いた。血清及び赤血球マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、グルタチオン（ＧＳＨ）、酸化に対する耐性、及び血漿チオール（総−ＳＨ）レベルを測定した。加えて、糖化ヘモグロビン、血清フルクトサミン、尿酸、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド及びグルコースレベルを測定した。新しく診断された患者は、対照のものよりも高い血清及び赤血球ＭＤＡレベルを有していたが、ＯＡＤで治療した患者においてＭＤＡの最も高いレベルが測定された。オキシダントへ暴露した後のＭＤＡレベルは、新しく診断された患者よりもＯＡＤ群において高かった。両方の糖尿病群の総−ＳＨ及び赤血球ＧＳＨレベルは、対照よりも低かった。これらの結果は、血清及び赤血球脂質過酸化が、糖尿病患者で増加したことを示している。患者の血清は、酸化に対する耐性の減少を示した。Pasaoglu及び共同研究者は、増加したフリーラジカルの影響は、２型糖尿病の初期の段階では抗酸化系により防止することができるが、進行した段階においては、減少した抗酸化活性のため、この関係が損なわれていることを提案した。減少した赤血球細胞ＧＳＨ及び血清総−ＳＨレベルは、抗酸化剤の補償機構によるものであろう。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、糖尿病関連（例えば、２型糖尿病）、ＲＯＳ仲介組織障害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２７】
抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）及びカタラーゼの投与は、ＮＯＤマウスの膵島同種移植片の破壊を防止した（Nomikos et al, Immunol Cell Biol 67:85-87 (1989)）。さらに、抗酸化剤プロブコールは、糖尿病発生率を減少させ、そしてＢＢラットにおいて糖尿病発症を遅延させることが示された（Drash AL et al , Am J Cardiol, 62:27B-30B (1988)）。Tabatabaie及び共同研究者は、フリーラジカル捕捉剤、フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｎ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）の長期にわたる投与が、マウスにおけるＳＴＺ−誘発糖尿病を抑制することを示した（Tabatabaie et al, FEBS Lett, 407:148-152 (1997)）。膵島における、ＳＯＤ、カタラーゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼのような抗酸化酵素の低いレベルは、［ベータ］−細胞が酸化的障害に対して例外的に脆弱であることの別の指標である（Lenzen et al, Free Radical Biol. Med., 20:463-466 (1996)）。
【０１２８】
脂質過酸化生成物の形成により証拠付けられるＲＯＳ発生は、単離された膵島における［ベータ］−細胞のサイトカイン仲介死の究極的原因であると考えられている（Rabinovitch et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 :3197-3202 (1996)）。Tabatabaie及び共同研究者は最近、ＥＰＲ分光法を使用し、サイトカイン処理の結果として、膵島におけるフリーラジカルの形成を示した（Tabatabaie et al, Diabetes, Aug. (2003)）。これらの研究に基づき、Tabatabaie及び共同研究者は、膵島における［ベータ］−細胞サイトカイン仲介フリーラジカル発生を通して、フリーラジカルは１型糖尿病の病気発生に役割を有していると結論した（Tabatabaie et al , Diabetes, Aug. (2003)）。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、糖尿病関連（例えば、１型糖尿病）、ＲＯＳ仲介組織障害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２９】
薬学的組成物及び製剤
本発明の組成物は、飲料、トニック、輸液又は食物単独で、又は他の栄養補助食品又は療法剤と組み合わせて使用することが可能である。本発明の組成物は、単独で又はさらに、好ましい搬送プロフィールを有する（即ち、対象への搬送に適した）薬学的に許容できる化合物、ビヒクル、賦形剤又は補助剤を配合して使用することが可能である。こうした組成物は典型的には、本発明の組成物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容できる担体」とは、薬学的投与に適合した、いずれかの又は全部の溶媒、分散媒質、コーティング、抗細菌及び抗真菌化合物、等張及び吸収遅延化合物などを含むことを意図する。適した担体は、本明細書において援用され、本分野の標準参考テキストである、Remington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。こうした担体又は希釈剤の好ましい例には、限定されるわけではないが、水、食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液及び５％ヒト血清アルブミンが含まれる。リポソーム及び不揮発性油のような非水ビヒクルもまた使用することができる。薬学的に活性な物質のためのこうした媒質及び化合物の使用は、当該技術分野では周知である。慣用的媒質又は化合物が活性化合物と不適合であるものを除いて、組成物におけるそれらの使用が企図される。サプリメントとして活性な化合物もまた、組成物内へ取り込むことが可能である。
【０１３０】
本発明の組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤する。投与経路の例には、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、関節内、動脈内、大脳内、小脳内、気管支内、鞘内、局所又はエアロゾル経路が含まれる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節することが可能である。経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。これらはゼラチンカプセル、カプレット又は圧縮して錠剤に含ませることができる。経口療法的投与の目的のためには、本発明の組成物を、一つまたはそれより多くの賦形剤に取り込ませ、そして錠剤、トローチ又はカプセルの形で使用する。経口組成物はまた、口内洗浄剤として使用するための液体担体を使用して調製することも可能であり、ここにおいて、液体担体中の化合物は経口的に適用され、そしてスイッシュされ（ｓｗｉｓｈｅｄ）そして吐き出すか又は飲み込まれる。薬学的に適合した結合化合物及び／又は補助材料を、組成物の一部として含むことが可能である。錠剤、ピル剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、又は類似の性質の化合物のいずれかを含有することが可能である：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又はラクトースのような賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はトウモロコシデンプンのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロース又はサッカリンのような甘味化合物；又はペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ芳香剤のような着香化合物。賦形剤はまた、限定されるわけではないが、例えば、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸を含むことが可能である。
【０１３１】
本発明の組成物はまた、座剤（例えば、ココアバター及び他のグリセリドのような慣用的座剤基剤と）又は直腸搬送のための保持浣腸の形での薬学的組成物として調製することも可能である。
【０１３２】
一つの態様において、本発明の組成物は、移植片及びマイクロカプセル化搬送システムを含む、制御放出製剤のような、体からの急速な除去に対して化合物を保護するであろう担体で調製する。エチレンビニル酢酸、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような、生分解性、生体適合性ポリマーが使用可能である。こうした製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。材料はまた、Alza Corporation 及びNova Pharmaceuticals, Inc. から商業的に得ることが可能である。リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容できる担体として使用することが可能である。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者には既知の方法に従って調製することが可能である。
【０１３３】
投与の容易さ及び用量の均一性のため、用量単位形態で経口又は非経口組成物を製剤するのは、特に都合がよい。本明細書で使用する場合、用量単位形態とは、治療されるべき対象のための単位用量として適した、物理的に分離した単位を指している；各単位は、必要な薬学的担体が付随し、所望の療法的効果を生み出すように計算された、前もって決定された量の活性化合物を含んでいる。本発明の用量単位形態のための仕様書が指示されており、そしてそれは本発明の組成物の独特の特性及び達成されるべき具体的療法効果、そして個体の治療のために活性化合物を複合する、当該技術分野における固有の制限に直接的に依存する。薬学的組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パック又はディスペンサーに含ませることが可能である。
【０１３４】
本組成物は一回量として提供することができるけれども、化合物は複数回量で投与することが好ましい。特に好ましいのは、１日２回又は１日１回用量のような、間欠用量である。しかしながら、有益な効果は、より間をおいた間欠用量、例えば、３６、４８、６０又は７２時間に１回、又は１週間に１回、でも見られる。治療の持続は、治療されている障害に依存するであろう。例えば、本明細書で議論したように、本組成物で、３０日間、間欠的に治療したヒト患者において、血清ＣＲＰレベルの平均２４％の減少が観察された。血清ＣＲＰレベルのさらなる減少が、本研究の９０日の期間観察され続けた。この情報を示唆される投与計画に外挿すると、血清ＣＲＰレベルが通常外科手術後３日でピークとなり、その後短時間で自然に低下する、外科手術後患者の炎症を治療するためには、１週間で十分であってもよい。もしくは、関節炎又はアテローム性動脈硬化症のような慢性状態は、多年にわたる長期間の療法が必要とされてもよい。医学専門家は、本明細書に提供された教示を考えて、用量レベル及び間隔を決定することができるであろう。
【０１３５】
本発明は、以下の実施例を参考にしてさらに明らかにされるが、それらは本発明の範囲を制限することを意味していない。材料及び方法の両方について多くの修飾が、本発明の目的及び関心から離れることなく実施することができることが、当業者には明らかであろう。
【０１３６】
実施例
実施例１ 本発明のハーブ組成物は、野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて抗酸化酵素を変化させ、そして脂質過酸化を減少させる
Ｉ．一般目的及び研究設計
この研究の目的は、正常４週齢野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに対する、本発明のハーブ組成物の効果を観察することである。例示のハーブ組成物、プロタンジム（Ｐｒｏｔａｎｄｉｍ）Ｉは、Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％クルクミン、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含む、８つのハーブ抽出物を含有する、栄養補助食品であり、下記表３に具体的に詳述されている。
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
組成物を粉末化食物と混合し、次ぎにペレット化した。マウスを、予期されるヒト用量の０から１、３又は１０倍の範囲で用量を受ける、下記表４に定義した４群に帰属させた。本研究の予期されたヒト用量は１１７５ｍｇ／日又は１６ｍｇ／ｋｇｂｗ／日であった。しかしながら、本発明の他の態様において、対象への用量は、所望の抗酸化剤効果を得るために必要とされる量である。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
加えられた量は、平均的マウスが５ｇ／日を消費するという仮定に基づいている。群２の各マウスが受け取るプロタンジムＩ組成物の量は、７０ｋｇの人について予期されるヒト用量と、ｍｇ／ｇｂｗにおいて等価である。群３は、プロタンジムＩの３倍高い用量を受け取り、群４は、プロタンジムＩの１０倍高い用量を受け取る。マウスは、第１日目及び第２３日目に秤量した。２３日後、動物を殺し、分析のために組織を採取した。測定されたエンドポイントには、ＲＢＣ、肝臓及び脳の主要抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの活性が含まれる。加えて、脂質過酸化の程度を、血漿、肝臓及び脳中の、チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）を測定することにより評価した。
【０１４１】
チオバルビツール酸反応性物質又はＴＢＡＲＳは、Ohkawa et al. (Ohkawa et al, Anal. Biochem., 95: 351-358 (1979))の方法により決定した。反応混合物（１ｍｌの総容量）は、５０μｌの８．１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．３７５ｍｌの２０％酢酸及び０．３７５ｍｌの０．８％チオバルビツール酸及び２００μｌの血漿又は組織ホモジネート上清を含んでいた。混合物を煮沸した水中で１時間加熱し、水道水で冷却し、ｎ−ブタノール／ピリジン（１５：１ ｖ／ｖ）と１〜２分ボルテックスすることにより抽出した。混合物を次ぎに、５００〜１０００ｇで１０分又は良好な水性−有機層分離が起こるまで遠心分離した。有機層を除去し、その吸光度を５３２ｎｍで、反応混合物ブランクを対照にして測定した。標準曲線を１，１，３，３−テトラメトキシプロパンで準備し、ＴＢＡＲＳはモル等量として報告した。
【０１４２】
スーパーオキシドジスムターゼ活性は、McCord and Fridovichの方法により決定した。（McCord et al, J. Biol. Chem., 244: 6049-6055 (1969)）。
カタラーゼは、Beers and Sizerの方法によりアッセイした（Beers et al, J. Biol. Chem., 195, pp. 133-140 (1952)）。過酸化物の消失は、分光光度的に、２４０ｎｍで追跡した。インキュベーション混合物（３ｍｌ）は、５０μｌの試料上清の０．０５Ｍリン酸カリウム溶液（ｐＨ７．０）及び０．０２Ｍ過酸化水素を含んでいた。吸光度の減少を、２４０ｎｍで２分間記録した。分当たりの吸光度の減少速度を、曲線の最初の（４５秒）直線部分から計算する。
【０１４３】
０．０３９４ｃｍ２／μｍｏｌの値を、Ｈ２Ｏ２の吸光係数として使用する。
１単位のカタラーゼは、特定された条件下、２５℃、ｐＨ７．０で、１μｍｏｌのＨ２Ｏ２／分を分解する酵素の量として定義される。
【０１４４】
グルタチオンペルオキシダーゼは、Carrillo et al. (Carrillo et al., Life Sci., 48:517-521 (1991))に記載されているようにしてアッセイした。
ＩＩ結果
Ａ．プロタンジムＩの毒性の評価
プロタンジムＩサプリメントの起こりうる毒性効果を評価するため、動物を研究の始まり及び終わりに秤量し、各々についてパーセント体重増加又は体重減少を計算した。最も一般的な毒性の徴候は、「成長できないこと」であり、それは、成長速度の減少として、又は実際の体重減少として明らかにすることができる。図１は、その補充が、成長速度の、中程度のしかし有意ではない増加を実際に起こしたことを示している。予期されるヒト用量（１Ｘ）からその量の１０倍のレベルまでの、プロタンジムＩ補充のいずれのレベルでも毒性が存在しないことは、成長できないことから証明された。
【０１４５】
Ｂ．ＳＯＤ活性に対するプロタンジムＩの効果
ＳＯＤ活性を、この酵素に対するプロタンジムＩの効果を評価するため、マウスＲＢＣ（図２）、肝臓（図３）及び脳（図４）で測定した。プロタンジムＩが補充された動物は、図２に見られるように、ＲＢＣ ＳＯＤ活性の用量依存的増加を示した。著しい２５％増加が、最も高いレベルの補充で観察された。成熟、循環ＲＢＣは、核を含んでおらず、それ故、一度循環に入ったら、酵素の新規合成を誘導することが不可能であることに注目すべきである。ＲＢＣは、１２０日の循環寿命を有している。この故、実験の２３日過程の間、約２０％のＲＢＣが、骨髄からの成熟途中の網状赤血球により置き換えられているであろう。より古くなったＲＢＣが新しく産生された細胞により希釈されるので、ＲＢＣ ＳＯＤの増加は、全ての細胞が１２０日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、期待される（１２０日後）予測最終ＲＢＣ ＳＯＤ活性は、１Ｘで約１６％、３Ｘで４４％、そして１０Ｘ規定食（ｄｉｅｔ）で１２５％であろう。
【０１４６】
図３に詳細に示したように、肝臓ＳＯＤ活性の用量依存的増加が観察された。図に示したように、有意な増加がすべてのレベルの補充で見られた：１Ｘで１３％、３Ｘで２３％、そして１０Ｘ規定食で４５％。また、脳ＳＯＤ活性でも有意な増加が見られたが、それは３ＸレベルのプロタンジムＩのみであった（図４）。パーセンテージ増加は約２０％であった。
【０１４７】
Ｃ．ＣＡＴ活性に対するプロタンジムＩの効果
プロタンジムＩを補充した動物では、ＣＡＴはほとんど変化を示さなかった。ＲＢＣにおいては、小さな用量依存的増加であると思われ、１０Ｘ群における増加が統計的有意差に近づいていた（ｐ＝０．０５７）（図５）。上述のＲＢＣの代謝回転に基づくと、ＲＢＣ ＣＡＴの増加は、全ての細胞が１２０日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、１２０日後に予測される最終ＲＢＣ ＣＡＴ活性は、１Ｘで１０％、３Ｘで２０％、そして１０Ｘ規定食で４０％に近づくことができる。
【０１４８】
肝臓ＣＡＴは１Ｘ及び３Ｘ規定食では変化しなかったが、１０Ｘ規定食での活性で、小さな有意ではない減少を示した（図６）。脳は通常非常に少ないカタラーゼしか含んでおらず、検出された少ない量は、いずれの規定食レベルでも変化しなかった。
【０１４９】
Ｄ．ＧＰＸ活性に対するプロタンジムＩの効果
プロタンジムＩを補充した動物は、予測されなかったＧＰＸ活性の減少を示した。ＲＢＣにおいては、小さな用量依存的減少であると思われ、１０Ｘ群における１３％の減少は、統計的に有意ではなかった（図７）。上述のＲＢＣの代謝回転に基づくと、ＲＢＣ ＧＰＸの減少は、全ての細胞が１２０日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、１２０日後に期待されるＲＢＣ ＧＰＸ活性での予測される減少は、１０Ｘ規定食で６５％に近づくであろう。肝臓ＧＰＸにおける同様の減少は、用量依存的であると思われ、１０Ｘ群における４０％の減少は、ｐ＜０．００４で統計的に有意であった（図８）。脳も同様のパターンに従い、３Ｘで１９％（ｐ＜０．０３）及び１０Ｘで２３％（ｐ＝０．０１）、有意に減少した（図９）。
【０１５０】
Ｅ．脂質過酸化（ＴＢＡＲＳ）に対するプロタンジムＩの効果
プロタンジム処理の一つの目的は酸化ストレスを減少させることである。この研究において酸化ストレスを評価する我々のエンドポイントはＴＢＡＲＳであった。プロタンジムＩを補充した動物は、研究したすべての組織において、ＴＢＡＲＳの劇的でそして高度に有意な減少を示した。血漿において、用量依存的減少があった：１Ｘ規定食の動物で３５％の減少；３Ｘ規定食で６２％の減少；そして１０Ｘ規定食で７５％の減少。３Ｘ及び１０Ｘ群の変化は、高い統計的有意差を有していた：各々、ｐ＝０．００４及びｐ＝０．００４（図１０）。
【０１５１】
図１１に示したように、肝臓ホモジネートにおいても、同様の用量依存的減少があった：１Ｘ規定食の動物で３４％の減少；３Ｘ規定食で５６％の減少；そして１０Ｘ規定食で６６％の減少。この組織における変化は、すべてのそれらの規定食濃度で高い統計的有意差を有していた（図１１）。脳ホモジネートにおいて、プロタンジムＩの効果は、さらにより著しかった：８３％の減少が１Ｘ規定食で（ｐ＜０．００４）；９４％が３Ｘ規定食で（ｐ＜０．０００１）；そして９７％が１０Ｘ規定食で（ｐ＜＝０．０００１）見られた（図１２）。
【０１５２】
ＩＩＩ．プロタンジムＩの効果の要約
本研究は、本発明のハーブ組成物、例えば、プロタンジムＩ（表３に定義した）は、酸化ストレスを減少させる、安全でそして有効な方法であることを確立した。「１Ｘ」と定義された用量（１６ｍｇ／ｋｇ体重）は、安全性及び有効性の点から申し分のないところに位置しているように思われる。本研究の、主たる予期されなかった発見は、測定された３つの抗酸化酵素の内、ＳＯＤのみが明瞭に誘導されたことである。ＣＡＴは影響を受けず、そしてＧＰＸレベルは実際に、著しい下落を示した。この研究は、８つのハーブ成分の７つが、ＳＯＤを上方調節し（Bhattacharya et al, Phytother, Res., 14:174-179 (2000); Soto et al, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol., 136:205-212 (2003); Bhattacharya et al, Indian J. Exp. Biol., 35:236-239 (1997); Bridi et al, Phytother. Res., 15:449-451 (2001); Luczaj et al, J. Toxicol. Environ. Health A, 67:595-606 (2004); Reddy et al, Food Chem., Toxicol., 32:279-283 (1994); Singh et al, Phytomedicine, 7:209-219 (2000); Naidu et al, Indian J. Exp. Biol., 40:894-900 (2002)）、そして８つすべてがＣＡＴ及びＧＰＸを上方調節する（Bhattacharya et al, Phytother, Res., 14:174-179 (2000); Soto et al, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol., 136:205-212 (2003); Bhattacharya et al, Indian J. Exp. Biol., 35:236-239 (1997); Bridi et al, Phytother. Res., 15:449-451 (2001); Luczaj et al, J. Toxicol. Environ. Health A, 67:595-606 (2004); Reddy et al, Food Chem., Toxicol., 32:279-283 (1994); Singh et al, Phytomedicine, 7:209-219 (2000); Naidu et al, Indian J. Exp. Biol., 40:894-900 (2002); Skukla et al, Phytother. Res., 13:50-54 (1999) ）、という文献の主張に基づいていた。
【０１５３】
図１３は、血液、肝臓及び脳における抗酸化酵素のプロタンジム誘発変化を要約しており、明瞭なそして特有の異なったパターンが現れた。ＳＯＤは、用量応答的様式で誘導され、パターンからの逸脱は、１０Ｘ規定食での脳のみであった。図１４に見ることができるように、脳ＴＢＡＲＳは、実際、１０Ｘ規定食でほとんど全て除去されており、酸化ストレスからの保護が最大であったことを示唆している。
【０１５４】
図１４は、試験された３つの組織の各々における、脂質過酸化への各プロタンジムＩ規定食レベルの効果を要約している。強い用量応答性が明白であり、脂質過酸化の速度に対して、ＳＯＤ濃度を増加させる影響で見られる、十分に確立されたベル形曲線による、脂質過酸化におけるどのような逆説的増加の示唆もなかった。このことは重要な安全性要件である。ＳＯＤを増加させることは、高い酸化ストレスを経験している個体には利点であろうが、一方、酸化ストレスがほとんどない健康な個体に対しては、増加したＳＯＤは問題を生じさせる可能性がある。それ故、この研究は、１０倍用量範囲の上限で、酸化ストレスの逆説的増加を起こすことなく、若齢正常マウスにおいて、酸化ストレスを減少させるプロタンジムＩの能力を試験するために設計された。本発明の他の組成物は、対象に投与された場合、同一の正の健康利益を共有するようである。
【０１５５】
実施例２ 本発明のハーブ組成物は、ヒト対象において抗酸化酵素を変化させ、そして脂質過酸化を減少させた
Ｉ．一般目的及び研究設計
この研究の目的は、ヒト対象に対する、本発明のハーブ組成物の効果を観察することであった。プロタンジムＩＩと称される、５つのハーブ抽出物を含有する例示の栄養補助食品を、２０〜７８歳の年齢の範囲にわたる、１６人の健康なヒト対象に投与した。プロタンジムＩＩの組成は、下記表５に示されている。
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
対象は表６に定義した２つの群に割り振った。
【０１５８】
【表６】
【０１５９】
群１には１２人の対象が含まれており、１２０日の間、一回の一日用カプセルで、６７５ｍｇのプロタンジムＩＩサプリメントを毎日受け取った。０、３０及び１２０日目に、分析のため、静脈穿刺により血液を採取した。群２には４人の追加の参加者が含まれており、２分の１だけのプロタンジム（即ち、半分の用量）又は３３８ｍｇを、３０日の間、一回の一日用カプセルで受け取った。
【０１６０】
ＩＩ．方法
ヒト対象からの組織において、測定されたエンドポイントには、ＲＢＣ中の主要抗酸化酵素ＳＯＤ及びＣＡＴの活性が含まれる。また、脂質過酸化の程度を、血漿中の、チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）を測定することにより評価した。加えて、いくつかの重要な、特にオキシダント、パーオキシナイトライトを捕捉すること及び中和することに関する内在性抗酸化剤であると考えられている尿酸を、血漿中で測定した。もし酸化ストレスが減少すれば、血漿尿酸レベルに対する節約効果が期待されるであろう。高感度ＣＲＰを、炎症性活性の指標としてモニターし、脂質プロフィール（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ及びトリグリセリド）を評価した。
【０１６１】
チオバルビツール酸反応性物質又はＴＢＡＲＳは、Ohkawa et al. (Ohkawa et al, Anal. Biochem., 95: 351-358 (1979))の方法により決定した。反応混合物（１ｍｌの総容量）は、５０μｌの８．１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．３７５ｍｌの２０％酢酸及び０．３７５ｍｌの０．８％チオバルビツール酸及び２００μｌの血漿又は組織ホモジネート上清を含んでいた。混合物を煮沸した水中で１時間加熱し、水道水で冷却し、ｎ−ブタノール／ピリジン（１５：１ ｖ／ｖ）と１〜２分ボルテックスすることにより抽出した。混合物を次ぎに、５００〜１０００ｇで１０分又は良好な水性−有機層分離が起こるまで遠心分離した。有機層を除去し、その吸光度を５３２ｎｍで、反応混合物ブランクを対照にして測定した。標準曲線を１，１，３，３−テトラメトキシプロパンで準備し、ＴＢＡＲＳはモル等量として報告した。
【０１６２】
スーパーオキシドジスムターゼ活性は、McCordとFridovichの方法により決定した(McCord et al, J. Biol. Chem., 244: 6049-6055 (1969))。
カタラーゼは、BeersとSizerの方法によりアッセイした(Beers et al, J. Biol. Chem., 195, pp. 133-140 (1952))。過酸化物の消失は、分光光度的に、２４０ｎｍで追跡した。インキュベーション混合物（３ｍｌ）は、５０μｌの試料上清の０．０５Ｍリン酸カリウム溶液（ｐＨ７．０）及び０．０２Ｍ過酸化水素を含んでいた。吸光度の減少を、２４０ｎｍで２分間記録した。分当たりの吸光度の減少速度を、曲線の最初の（４５秒）直線部分から計算する。
【０１６３】
０．０３９４ｃｍ２／μｍｏｌの値を、Ｈ２Ｏ２の吸光係数として使用する。
１単位のカタラーゼは、特定された条件下、２５℃、ｐＨ７．０で、１μｍｏｌのＨ２Ｏ２／分を分解する酵素の量として定義される。
【０１６４】
高感度Ｃ−反応性タンパク質、尿酸及び脂質プロフィール（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド）分析は、University Hospital/University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO の臨床化学実験室により実施された。
【０１６５】
グルタチオンペルオキシダーゼは、Carrillo et al. (Carrillo et al., Life Sci., 48:517-521 (1991)) により記載されているごとくアッセイした。
ＩＩＩ．結果
Ａ．プロタンジムＩＩの毒性又は副作用の評価
すべての対象は、疑われる有害な反応又は副作用（悪心、嘔吐、頭痛、消化管不快感、下痢、便秘、痒み、その他）はどのようなことでもすぐ研究者に報告するように、そしてサプリメントの使用を停止するように指示されていた。こうした反応又は副作用は報告されなかった。プロタンジムＩＩの毒性又は他の望まれない薬理学的効果は、補充の各レベルで見られなかった。
【０１６６】
Ｂ．脂質過酸化及びＴＢＡＲＳに対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩ処理の一つの目的は、酸化ストレスを減少させることである。この研究において酸化ストレスを評価する我々のエンドポイントはＴＢＡＲＳであり、それは、マロンジアルデヒドを得るための分析の間に分解し、チオバルビツール酸と反応して、５３２ｎｍで測定される発色団を与える、脂質過酸化生成物のファミリー（ほとんど脂質過酸化物）を測定する。ＴＢＡアッセイは幾分議論の余地があるところであり、マロンジアルデヒドに特異的であるガスクロマトグラフィー法よりも高い値を得るので、特異性の若干の欠如が批判されている。分解し続けてマロンジアルデヒドを得るであろう前駆体を含む脂質過酸化生成物を集合的に測定するＴＢＡ試験の能力は、ＴＢＡアッセイの強みである。Gutteridge et al, J. Appl. Biochem., 5:293-299 (1983); Liu et al., Anal. Biochem. 245:161-166 (1997) 。脂質過酸化物が存在しない天然の脂肪酸は、ＴＢＡ試験の酸加熱段階の間に、有意な過酸化を起こさないことは明白である。Gutteridge et al, J. Appl Biochem., 5:293-299 (1983) 。さらに、ＴＢＡ試験は、脂質過酸化を評価するために最も広く使用されており、他の実験室での多数の研究と容易に比較することを可能にする。特に、最近の研究は、血漿ＴＢＡＲＳが、伝統的なリスク因子及び炎症マーカーとは独立して、確立された心臓疾患を有する患者における、心血管事象の前兆であることが見出されている（Walter et al, J. Am. Coll. Cardiol., 44:1996-2002 (2004)）。
【０１６７】
図１５（パネルＡ及びパネルＢ）は、プロタンジムＩＩの補充に先だった、２０〜７８歳の年齢の範囲にわたる、１６人の健康なヒト対象における、血漿ＴＢＡＲＳの年齢相関増加を示している（黒丸）。図１５、パネルＡに示されているように、直線回帰線の周りにかなりのばらつきがあるが、年齢と強い相関があり（Ｒ２＝０．６０２）、最も年を取った個体は、最も若い個体よりおよそ３倍高い値を示している。３０日間、プロタンジムＩＩを補充した後（６７５ｍｇ／日、ｎ＝１１）、血漿ＴＢＡＲＳの値は、灰色四角により示されたように低下した。ばらつきは著しく少なく、そして年齢との相関は、実質的に消滅した（Ｒ２＝０．０８２）。３０日後、平均ＴＢＡＲＳ濃度は、０．９５±０．０４μＭであった。これらの個体の内の９人を、補充の１２０日後にアッセイしたが（白丸）、さらなる変化は示さなかった（０．９９±０．０５μＭ；Ｒ２＝０．０１２）。すべての対象がプロタンジムＩＩでの３０日後に、減少したＴＢＡＲＳを示した。脂質過酸化生成物の年齢関連増加は、プロタンジムＩＩ補充で消滅した。変化は１２０日でも維持され、結果は３０日での結果と区別不能であった。
【０１６８】
Ｃ．ＳＯＤ活性に対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩを補充した対象は、図１６に見られるように、補充１２０日後の赤血球ＳＯＤ活性において、統計的に有意な２２％の増加を示した（ｎ＝９、ｐ＝０．０４）。第０日目での赤血球ＳＯＤは３７８±１７Ｕ／ｍｌであり、そして第１２０日目では４６０±１８Ｕ／ｍｌであった。成熟、循環赤血球は、核を含んでおらず、それ故、一度循環に入ったら、酵素の新規合成を誘導することが不可能であることに注目すべきである。赤血球は、１２０日の循環寿命を有している。そのため、実験の１２０日過程の間、１００％の赤血球が、骨髄からの成熟途中の網状赤血球により置き換えられているであろう。
【０１６９】
Ｄ．ＣＡＴ活性に対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩを補充した対象は、図１７に見られるように、補充１２０日後の赤血球ＣＡＴ活性において、統計的に有意な５７％の増加を示した（ｎ＝９、ｐ＝０．００１）。第０日目での赤血球ＣＡＴは１０４，０００±８，０００Ｕ／ｍｌであり、そして第１２０日目では１６３，０００±８，０００Ｕ／ｍｌであった。上でＳＯＤに関して議論したように、赤血球の代謝回転及び置き換えに関する同一の考察が、カタラーゼにも適用される。
【０１７０】
Ｅ．選択された血液パラメーターに対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩを補充した対象は、補充３０日後に、血漿尿酸濃度の４．６％の増加を示したが、しかしこの増加は、統計的有意差には達しなかった。尿酸は、内在性抗酸化剤として働くので、増加したＳＯＤ活性の結果として尿酸レベルが上昇してもよいことが予期され、それはパーオキシナイトライト産生のより低いレベルを導くであろう。尿酸は、オキシダント、パーオキシナイトライトを捕捉すると考えられている。
【０１７１】
３人の対象は、上昇したＣＲＰレベルで研究に参加し、プロタンジムＩＩ補充で、これらのレベルが減少する傾向があった。図１８に示したように、プロタンジムＩＩ補充３０日後に、平均で２４％、ＣＲＰが低下した。ＣＲＰレベルは６０〜７０日低下を続け、試験された期間を通して、ＣＲＰレベルの平均３０％〜３３％の低下を超える減少を示している。総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ又はトリグリセリドにおいては、有意な変化は見られなかった。
【０１７２】
Ｆ．低用量プロタンジムＩＩ（３３８ｍｇ／日）の効果
示唆された６７５ｍｇ／日のヒトサプリメントが、酸化ストレスの所望の減少を達成するために必要とされるもの以上であるかどうかを評価するため、４人の対象には３３８ｍｇ／日のより低い用量で３０日間与えた。酸化ストレスの減少が明らかになるために必要とされる時間に関する追加の情報を提供するため、第０、５、１２及び３０日目にこれらの個体から血液を採取した。図１９は、血漿ＴＢＡＲＳの応答がかなり迅速であることを示しており、５〜１２日までには、ほとんどの変化が起こっている。図２０は、プロタンジムＩＩのより低い用量は、全く完全量のようには有効ではなく、１．２９±０．１４μＭ（ｎ＝４）に対して０．９５±０．０４μＭ（ｎ＝１１）の平均値でＴＢＡＲＳを低下させた。片側ｔ−検定を使用すると、この相違はｐ＜０．０３で有意であった。このことは、６７５ｍｇ／日の完全推奨用量は過剰用量ではないことの妥当性の再確認を提供する。
【０１７３】
ＩＶ議論
本研究は、本発明のハーブ組成物、例えば、プロタンジムＩＩ（表５に定義した）は、２０〜７８歳の年齢の範囲にわたる健康なヒト対象における酸化ストレスを減少させる、安全でそして有効な方法であることを確立した。定義された用量（６７５ｍｇ／ｋｇ体重）は、安全性及び有効性の点から申し分のないところに位置しているように思われる。脂質過酸化により測定されたように、酸化ストレスの年齢依存的増加が消滅した。酸化ストレスの最も低い初期レベルを示している対象は、達成されたＳＯＤ及びカタラーゼの中程度の上昇によって、いかようにも損なわれたという証拠はなかった−ＳＯＤに対するベル形用量応答曲線があるという我々の認識により、ありそうもないと考えられるが、理論的には可能である結果。即ち、問題は、非常に多くのＳＯＤ並びに非常に少ないＳＯＤから生じることがあり得る。この研究の結果は、すべての対象が、ＳＯＤ及びカタラーゼ活性のプロタンジムＩＩ誘発上昇から利益を得た。
【０１７４】
プロタンジムＩＩの効果は、ＳＯＤ及び／又はカタラーゼ遺伝子の直接誘導を超えることができる。抗酸化酵素は相互保護のシステムを形成する：スーパーオキシドは、ＣＡＴ及びＧＰＸ両方を不活性化し、一方、過酸化水素はサイトゾルＳＯＤを不活性化する（McCord, Free Radical Biol. Med., 4:9-14 (1988); Kono et al., J. Biol. Chem., 257:5751-5754 (1982); Blum et al, Arch. Biochem. Biophys., 240:500-508 (1985); Bray et al, Biochem. J, 139:43-48 (1974)）。それ故、かなりの酸化ストレスを経験している系において、抗酸化酵素の全群が、捕捉されない濃度のスーパーオキシド及び過酸化水素により部分的不活性化をうけてもよい。もし、これらの条件下、ＳＯＤのみが誘導されたとしたら、スーパーオキシドの濃度が減少し、ＣＡＴ及びＧＰＸがスーパーオキシド仲介不活性化から逃れるので、それらの活性の部分的回復を可能にするであろう。それ故、すべて３つの酵素が誘導されたことは正しいようである。このことは、かなりの酸化ストレスの条件下で出発する場合にのみ期待されると言ってよい。通常の条件下、ＣＡＴ及びＧＰＸの不活性化ほとんど起こっていないので、ＳＯＤの誘導は、他の二つの酵素の活性に対してはより小さい効果しか示さないであろう。考えられる別の因子は、脂質過酸化の生成物、４−ヒドロキシノネナールがＧＰＸの合成を誘導するように働くことである。Larini et al, Free Radic. Res., 38:509-516 (2004) 。もし、ＳＯＤの誘導が脂質過酸化速度を低下させることを生じるとしたら、次ぎに４−ヒドロキシノネナールの濃度が低下し、より少ないＧＰＸしか合成されないであろうことが期待される。このことは、実際、我々が観察したことである：ＳＯＤが誘導され、脂質過酸化が抑制され、そしてＧＰＸ活性が低下した。本発明の他の組成物は、対象に投与された場合、同一の正の健康利益を共有するようである。
【０１７５】
実施例３ 本発明のハーブ組成物は、ヒト対象の血圧を正常化する
高血圧は、過剰な食事の塩又はアルコール摂取、ストレス、年齢、遺伝及び家族歴、肥満、身体不活動性、ならびに高飽和脂肪食を含む、環境的及び遺伝的因子の組み合わせの結果として生じる、多因子形質として認識されてきた。しかしながら、過去数年の間、血管炎症について集められてきた多数の情報は、炎症が高血圧の開始ならびに発生に関与することができることを示している。動物モデルならびに患者からの証拠は、冠状動脈疾患の確立された主リスク因子である高血圧は、白血球接着分子、ケモカイン、特定の増殖因子、熱ショックタンパク質、エンドセリン−１及びアンギオテンシンを含む、いくつかのメディエーターの増加した発現を通して炎症促進性作用を発揮すると示唆されてきたことを示した。内皮機能不全ならびにＣ−反応性タンパク質の増加したレベルが、高血圧の患者で観察されている（Li., J., Med Hypotheses. Is hypertension an inflammatory disease? 2005;64(2):236-240 を参照されたい）。増加した動脈硬直に関連する遺伝子発現の変化、及び血管硬化のリスクを増加させる遺伝子多型の評価は、レニン−アンギオテンシンシステムの構成要素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、細胞内シグナリング及び細胞外マトリックス構成要素が、すべてこのプロセスに関与できることを示唆している。これらの標的を目標とする介入は、血管硬直を減少させ、収縮期血圧を低下させ、ＩＳＨの有病率を減少させ、そして高血圧又は他のＣＶ状態の患者（特に老齢の患者）の結果を改善することができる（Schiffrin EL., Vascular stiffening and arterial compliance: implications for systolic blood pressure. Am J Hypertens. 2004 Dec;17(12 Pt 2):39S-48S を参照されたい）。本発明の組成物は、それ故、高血圧の罹患率ならびに死亡率を減少させ、そして高血圧標的器官損傷を軽減するための、新規療法的戦術を提供する。
【０１７６】
対象＃１は、５０歳の男性であり、本発明の組成物の投与に先だった血圧読み取りで、収縮期１４０〜１５０で拡張期９０〜１００の範囲であった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１５００ｍｇの組成物を１４日間、毎日摂取した後、対象の血圧は、収縮期１２６で拡張期７４として測定された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（１００ｍｇ）、ゴツコラ末（２００ｍｇ）、アロエベラ末（２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（２００ｍｇ）。
【０１７７】
対象＃２は、４４歳の女性であり、いずれかの処置に先だった血圧読み取りで、およそ収縮期１６５で拡張期１１３から収縮期１６０で拡張期１０３であった。対象は、アテノロール（ＡＴＥＮＯＬＯＬ）２５ｍｇ／日（９ヶ月）を服用し始めた。アテノロール薬物療法は、対象の血圧を収縮期１４２で拡張期９８から収縮期１３５で拡張期９６へ減少させたけれども、しかしながら、対象の拡張期測定値は９１（アテノロールでの最低値）以下には決して低下しなかった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１５００ｍｇの組成物を２１日間、毎日摂取した後（その間、アテノロール処置を続けた）、対象の血圧は、収縮期１３６で拡張期７０として測定された。このように、２０ｍｍ以上の拡張期圧の低下が、この期間に観察された（図２１、パネルＡを参照されたい）。その後、両方の処置を続けながら、血圧は一定に維持された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（１００ｍｇ）、ゴツコラ末（２００ｍｇ）、アロエベラ末（２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（２００ｍｇ）。
【０１７８】
対象＃３は、４９歳の男性であり、本発明の組成物の投与に先だった血圧読み取りで、収縮期１３５で拡張期７８であった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１５００ｍｇの組成物を７日間、毎日摂取した後、対象の血圧は、収縮期１１７で拡張期７５として測定された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（１００ｍｇ）、ゴツコラ末（２００ｍｇ）、アロエベラ末（２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（２００ｍｇ）。
【０１７９】
対象＃４は、５９歳の男性であり、いずれかの処置に先だった血圧読み取りで、およそ収縮期１２８で拡張期７５であった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１０００ｍｇの組成物を２１日間、毎日摂取した後、対象の血圧は、収縮期１２５で拡張期６１として測定された。このように、約１４ｍｍの拡張期圧の低下が、この期間に観察された（図２１、パネルＢを参照されたい）。その後、両方の処置を続けながら、血圧は一定に維持された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（１３４ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（２００ｍｇ）、アシュワガンダ末（１３４ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（６７ｍｇ）、ゴツコラ末（１３４ｍｇ）、アロエベラ末（１３４ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（６７ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（１３４ｍｇ）。
【０１８０】
実施例４ 本発明の組成物は、ヒト対象における片頭痛を防止する又は軽減する
片頭痛は、米国において約２４００万人の人々を苦しめている。それはいかなる年齢でも起こることができるが、通常１０から４０の間に始まり、５０歳以後は減少する。月に何回かの片頭痛を経験する人もいれば、生涯を通して数回の片頭痛のみしか経験しない人もいる。片頭痛患者のおよそ７５％が女性である。
【０１８１】
片頭痛は、しばしば片側（一側性）のずきずきする又は拍動性頭痛であり、悪心；嘔吐；光、音及び臭いに対する感受性；睡眠分断；及び欝が付随する。発作はしばしば反復性であり、偏頭痛患者の加齢につれてより軽度になる傾向がある。片頭痛は、それらが生み出す症状に従って分類される。二つの最も普通の型は、前兆を伴った片頭痛及び前兆を伴わない片頭痛である。一般的でない型には以下のものが含まれる：脳底動脈片頭痛；頸動脈痛；頭痛なしの片頭痛；眼筋麻痺性片頭痛；ステータス片頭痛(status migraine)。
【０１８２】
片頭痛の原因は未知である。状態は、体内又は環境の変化により起こされる、中枢神経系中の一連の反応から生じることができる。しばしば、障害の家族歴が存在し、片頭痛患者は、脳周辺の血管及び神経に炎症を生み出して痛みを起こす、トリガーに対する感受性を受け継ぐことができることを示唆している。
【０１８３】
トリガーは、プロセス又は反応を開始させる任意のトリガーである。共通して同定されている片頭痛トリガーには以下のものが含まれる：アルコール（例えば、赤ワイン）；環境因子（例えば、天気、高度、時間帯変化）；カフェインを含有する食品（例えば、コーヒー、チョコレート）；グルタミン酸一ナトリウム塩（ＭＳＧ；中華食品に見出される）；及び硝酸塩（例えば、加工食品、ホットドッグ）；まぶしい光；女性におけるホルモン変化；空腹；睡眠不足；薬物療法（処方箋なしの及び処方箋）；香水；ストレス。
【０１８４】
本研究において、日常的に片頭痛に苦しんでいる雌性対象（女性）に対し、片頭痛の発生率に対する本発明の組成物の影響を評価するため、本発明の組成物を投与した。対象は、Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する組成物を３０日間、摂取した。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（２００ｍｇ〜３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（６７ｍｇ〜１００ｍｇ）、ゴツコラ末（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、アロエベラ末（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（６７ｍｇ〜１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）。本発明の組成物の投与開始以後、対象は片頭痛を有していなかった。本発明の組成物は、それ故、対象の片頭痛を防止する又は軽減するために有用である。
【０１８５】
同様に、本発明の組成物は、高い高度に付随する頭痛（例えば、急性高山病（ＡＭＳ））を防止する又は治療するために有用である。最近の登攀に関連して、２５００メートル（８０００フィート）より上で、以下の症状のいずれか一つ以上を有する頭痛により、ＡＭＳの診断と対象を認定する：食欲の喪失、吐き気又は嘔吐；疲労及び脱力感；眩暈又は光−頭痛；睡眠困難；錯乱；よろめき歩行。本発明の組成物はまた、急性及び慢性の頭痛を防止する又は治療するためにも有用である。
【０１８６】
実施例５ 本発明のハーブ含有組成物の態様
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、Ｂ．モニエラ抽出物；ミルクシスル抽出物、７０〜８０％シリマリン；アシュワガンダ末；緑茶、９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ；及びウコン抽出物、９５％クルクミンを含有する組成物を、対象に少なくとも毎日投与する。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、下記表７に詳述したような、Ｂ．モニエラ抽出物、４５％バコサイド；ミルクシスル抽出物、７０〜８０％シリマリン；アシュワガンダ末；緑茶、９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ；及びウコン抽出物、９５％クルクミンを含有する。
【０１８７】
【表７】
【０１８８】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％Ｂ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。
【０１８９】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約３３ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。
【０１９０】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。
【０１９１】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。
【０１９２】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％の緑茶（４５％ポリフェノール）を含む。
【０１９３】
本発明の組成物のハーブ含有組成物のいくつかの態様において、組成物は、上記表７に要約した活性成分、ならびに、下記表８に詳述したようなゴツコラ末、イチョウ葉抽出物及びアロエベラ末を含んでなる。
【０１９４】
【表８】
【０１９５】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％Ｂ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１２ｗｔ％Ｂ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。
【０１９６】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約３３ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２３ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。
【０１９７】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１２ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。
【０１９８】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約６ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。
【０１９９】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％の緑茶（４５％ポリフェノール）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約６ｗｔ％の緑茶（４５％ポリフェノール）を含む。
【０２００】
組成物の一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【０２０１】
組成物の一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【０２０２】
組成物の一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【０２０３】
いくつかの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、例えば、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸のような少なくとも一つの賦形剤を含むように製剤する。
【０２０４】
均等物
本発明を、その具体的態様に関連して記述してきたが、さらなる修飾ができることが理解されるであろう。さらに、本開示からのこうした逸脱を含む、本発明のいずれの変形、使用又は適応にも、本発明の関係する当該技術分野の既知の又は慣例の実施内に入るように、そして付随する特許請求の範囲内に入るように、本出願が及ぶことを意図する。
【０２０５】
本発明の各種態様は以下の通りである：
１．抗酸化促進組成物であって、バコパモニエラ抽出物；ミルクシスル抽出物；アシュワガンダ末；緑茶抽出物；ゴツコラ末；イチョウ葉抽出物；アロエベラ末；ウコン抽出物；及びＮ−アセチルシステインから成る群より選択される少なくとも二つの剤を含んでなる活性成分を含んでなり、ここにおいて、それらを必要とする哺乳動物対象に有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物；
２．バコパモニエラ抽出物が、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である、前記１に記載の組成物；
３．規格化抽出物が、少なくとも２０パーセントのバコサイドを含有する、前記２に記載の組成物；
４．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
５．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
６．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
７．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
８．ミルクシスル抽出物が、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている、前記１に記載の組成物；
９．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１０．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１１．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１２．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１３．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１４．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１５．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１６．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１７．ウコン抽出物が、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている、前記１に記載の組成物；
１８．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１９．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２０．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２１．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２２．緑茶抽出物が、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている、前記１に記載の組成物；
２３．少なくとも一つのポリフェノールが、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレートである、前記１６に記載の組成物；
２４．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２５．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２６．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２７．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２８．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２９．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３０．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３１．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３２．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３３．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３４．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３５．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３６．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３７．Ｎ−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２重量パーセント〜約２０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３８．Ｎ−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３９．Ｎ−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
４０．少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記１に記載の組成物；
４１．少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸から成る群より選択される、前記４０に記載の組成物；
４２．抗酸化促進組成物であって、バコパモニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物、アシュワガンダ末、緑茶抽出物及びウコン抽出物を含んでなる活性成分を含んでなり、ここにおいて、それらを必要とする哺乳動物対象に有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物；
４３．バコパモニエラ抽出物が、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である、前記４２に記載の組成物；
４４．規格化抽出物が、少なくとも２０パーセントのバコサイドを含有する、前記４３に記載の組成物；
４５．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４６．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４７．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４８．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４９．ミルクシスル抽出物が、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている、前記４２に記載の組成物；
５０．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５１．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５２．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５３．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５４．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５５．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５６．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５７．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５８．ウコン抽出物が、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている、前記４２に記載の組成物；
５９．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６０．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６１．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６２．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６３．緑茶抽出物が、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている、前記４２に記載の組成物；
６４．少なくとも一つのポリフェノールが、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレートである、前記６３に記載の組成物；
６５．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６６．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６７．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６８．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６９．少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記４２に記載の組成物；
７０．少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸から成る群より選択される、前記６９に記載の組成物；
７１．活性成分、ゴツコラ末、イチョウ葉抽出物及びアロエベラ末をさらに含んでなる、前記４２に記載の組成物；
７２．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７３．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７４．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７５．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７６．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７７．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７８．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７９．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
８０．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
８１．少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記７１に記載の組成物；
８２．少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸から成る群より選択される、前記７１に記載の組成物；
８３．抗酸化促進組成物であって、
（ａ）少なくとも約１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、４５パーセントのバコサイド；少なくとも約２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、約７０パーセント〜約８０パーセントのシリマリン；少なくとも約１５０ｍｇのアシュワガンダ末；少なくとも約７５ミリグラムの緑茶抽出物、９８パーセントのポリフェノール、４５パーセントの（−）−エピガロカテキンガレート；少なくとも約７５ミリグラムのウコン抽出物、９５パーセントのクルクミン；を含んでなる活性成分；及び
（ｂ）炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸を含んでなる他の成分；を含んでなり；
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物；
８４．組成物が、経口剤形として製剤される、前記８３に記載の組成物；
８５．経口剤形が、錠剤；カプセル；及びカプレットから成る群より選択される、前記８４に記載の組成物；
８６．抗酸化活性レベルを増加させることを必要としている哺乳動物対象のそのレベルを増加させる方法であって、前記１の抗酸化促進組成物の有効量を投与することにより、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させることを含んでなり、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、前記方法；
８７．病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害が、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病から成る群から選択される疾患及び状態を有する哺乳動物対象で起こる、前記８６に記載の方法；
８８．組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記８６に記載の方法；
８９．哺乳動物対象において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法であって、前記１の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；
９０．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記８９に記載の方法；
９１．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも１０パーセント又はそれより多く減少する、前記８９に記載の方法；
９２．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも２０パーセント又はそれより多く減少する、前記８９に記載の方法；
９３．哺乳動物対象において、血圧を下げる方法であって、前記１の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；
９４．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記９３に記載の方法；
９５．抗酸化活性レベルを増加させることを必要としている哺乳動物対象のそのレベルを増加させる方法であって、前記４２の抗酸化促進組成物の有効量を投与することにより、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させることを含んでなり、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、前記方法；
９６．病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害が、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病から成る群から選択される疾患及び状態を有する哺乳動物対象で起こる、前記９５に記載の方法；
９７．組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記９５に記載の方法；
９８．哺乳動物対象において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法であって、前記４２の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；
９９．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記９８に記載の方法；
１００．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも１０パーセント又はそれより多く減少する、前記９８に記載の方法；
１０１．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも２０パーセント又はそれより多く減少する、前記９８に記載の方法；
１０２．哺乳動物対象において、血圧を下げる方法であって、前記４２の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；及び
１０３．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記１０２に記載の方法。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象における炎症及び酸化ストレスを軽減するための組成物に関する。具体的には、本発明は、自然療法の分野、及び対象の自然の細胞防御力を誘発することにより、対象の抗酸化能力を増強させるための組成物の開発に関する。
【背景技術】
【０００２】
フリーラジカルは、ヒトの健康及び疾患に対するその重要性が認識されるようになってきた。アテローム性動脈硬化症、癌及び加齢を含む、多くの通常の及び生命を危うくする疾患が、損傷の根底にある機構として、フリーラジカル反応を有する。ラジカルの最も通常の型の一つは反応性酸素種（ＲＯＳ）である。これらは正常細胞呼吸及び代謝の生成物であり、一般的に、体内に存在する細胞性防御システムにより調節されている。こうした細胞性防御システムは、フリー及び反応性種ラジカルが起こすことができる傷害の量を、フリーラジカルを捕捉することにより、又はフリーラジカルをより毒性が低い化学種へ酵素的に変換することにより減少させ、それにより抗酸化剤としての生理学的役割を果たしている。
【０００３】
スパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ（ＣＡＴ）及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）は、ＲＯＳ仲介細胞傷害に対する細胞防御に重要な、３つの哺乳動物酵素である。汚染のような環境因子、及び喫煙及び運動のような生活スタイル因子のため、フリーラジカルへの細胞暴露が増加している。こうした増加は、特に、身体年齢につれた身体の平衡不調、及び酸化ストレスを押しとどめるためには不十分である、抗酸化剤を生み出す又はＲＯＳを除去する機構を齎す可能性がある。ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを含む、身体の抗酸化防御システムは、加齢過程により損なわれ、及び／又は、例えば、炎症、微生物感染、ウイルス感染、癌又は神経学的障害の進行、及び酸化ストレスにより特徴付けられる、又は酸化ストレスにより一部引き起こされる多くの他の障害により損なわれる。生じた傷害は、生物学的過程の破壊から、細胞の死滅、及び癌の発生を導くことができる遺伝子材料の突然変異にまで及ぶことが可能である。従って、酸化ストレスの影響及び変性疾患の進行及び加齢に対する保護のための、抗酸化剤を含有する栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の使用可能性は、過去４０年の間、増加する研究の主題であった、例えば、Pauling L., N Engl J Med., Vitamin C therapy of advanced cancer, Mar 20, 1980; 302(12):694-5 を参照されたい。
【０００４】
非酵素的抗酸化剤は、フリーラジカルと直接反応することが可能で、自己酸化されるか（それ故、フリーラジカルをクエンチするためにはもはや利用不可能）；又は一つの抗酸化剤が還元剤として働くことができ、別の抗酸化剤が循環的様式で酸化される（例えば、アスコルビン酸とアルファ−トコフェロールの相互作用）。他の非酵素的フリーラジカル捕捉剤は、実験的に使用されてきたが、結果は変動していた（例えば、マンニトール、ＰＢＳその他）；それらの臨床的使用は、それらの毒性のため非常に制限されている。他の合成抗酸化剤、例えば、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）及びＮＤＧＡ（ノルジヒドログアヤレチック酸）は、体におけるそれらの強い毒性により、アレルギー反応及び発癌を起こすことができ、そして温度感受性のため、熱により容易に破壊される。
【０００５】
一方、酵素的抗酸化剤（例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸ）は、フリーラジカルとの反応により消費されないが、病的状態下で傷害を受ける可能性があり、結果として非機能的にされる。局所細胞環境において、傷害を受けた酵素的抗酸化剤は、細胞環境を損なわせ、そしてフリーラジカル攻撃にさらされるようにするであろう。ヒトへ酵素的抗酸化剤を投与することの欠点は以下の点である：（１）多様な重度でのアレルギー反応の可能性（細菌又は真菌由来の酵素の場合）；（２）これらの酵素を収集する大きなコスト；（３）規定の時間に投与することができる、酵素的抗酸化剤の量の制限（血清病、又は組換えタンパク質に対する他の免疫応答のような副作用を理論的に避けるため）；（４）これらは単一の目的にのみ働く（即ち、これらは一つの型のみのオキシダント（ｏｘｉｄａｎｔ）と反応する）；そして（５）これらは全てのラジカルをクエンチせず、それは有益な代謝経路には重要であろう：例えば、一酸化窒素誘発血管拡張及び免疫系支援（例えば、Griscavage JM, WiIk S, Ignarro LJ., Proc Natl Acad Sci U S A., Inhibitors of the proteasome pathway interfere with induction of nitric oxide synthase in macrophages by blocking activation of transcription factor NF-kappa B., Apr 16, 1996; 93(8):3308-12 を参照されたい）。
【０００６】
ＳＯＤ、ＣＡＴ又はＧＰＸの直接経口投与の有効性は、消化系の環境に対するこれらの酵素の感受性及び／又は生物学的利用可能性の欠如により制限されてきた。例えば、研究は、消化系がＳＯＤを破壊し、そしてＣＡＴ又はＧＰＸのどちらも消化管を経ては吸収されないことを示した。
【０００７】
抗酸化剤の直接経口摂取による投与が残念な結果を示したので、３つの抗酸化剤各々の、いわゆる「ビルディングブロック」を体に提供することに努力が向けられてきた。有望なアプローチは、体のＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの活性を増加させることに向けられた組成物の開発であった。従って、サプリメントは、ＳＯＤの体の産生を援助するため、体の亜鉛、銅及びマンガンのレベルを増加させるように配合されている。同様に、鉄、セレン及びグルタチオン関連サプリメントが、ＣＡＴ及びＧＰＸを増加させるように開発されてきた。これらの化合物は、大量では毒性効果を有している。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、哺乳動物対象に投与することが可能であり、そして、例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを含む、少なくとも一つの抗酸化酵素の活性を増加させ、そしてそれにより病的フリーラジカル種の組織レベルを減少させることにより、対象中での抗酸化潜在能力増加を、対象において安全に誘発するであろう、組成物を提供する。本発明の組成物は、有効量で哺乳動物対象へ投与された場合、酸化ストレスの総合的な正味の減少を生じ、最小の望ましくない副作用しか伴わない。都合のよいことに、本発明の組成物は、組成物中の、個々の活性剤の各々に付随するであろうよりも、より少ない副作用を提供する。
【０００９】
一つの側面において、本発明は、例えば、バコパモニエラ（Ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｉｅｒａ）抽出物；ミルクシスル（ｍｉｌｋ ｔｈｉｓｔｌｅ）抽出物；アシュワガンダ（ａｓｈｗａｇａｎｄｈａ）末；緑茶抽出物；ゴツコラ（Ｇｏｔｕ ｋｏｌａ）末；イチョウ（Ｇｉｎｋｏ ｂｉｌｏｂａ）葉抽出物；アロエベラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）末；ウコン（ｔｕｒｍｅｒｉｃ）抽出物；及びＮ−アセチルシステインを含む、少なくとも二つの剤を含んでなる活性成分を含んでなる、抗酸化促進組成物を提供し、ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である。一つの態様において、バコパモニエラ規格化抽出物は、少なくとも２０％のバコサイド（ｂａｃｏｓｉｄｅ）を含有する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）を含有するように規格化されている。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている。一つの態様において、少なくとも一つのポリフェノールは、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレートである。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、Ｎ−アセチルシステインは、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２重量パーセント〜約２０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、Ｎ−アセチルシステインは、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、Ｎ−アセチルシステインは、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。
【００１０】
別の態様において、本発明の組成物は、バコパモニエラ抽出物；ミルクシスル抽出物；アシュワガンダ末；緑茶抽出物；及びウコン抽出物を含んでなる活性成分を含んでなる、抗酸化促進組成物であり、ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である。一つの態様において、バコパモニエラ規格化抽出物は、少なくとも２０％のバコサイドを含有する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、バコパモニエラ抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ミルクシスル抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アシュワガンダ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ウコン抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている。一つの態様において、少なくとも一つのポリフェノールは、ポリフェノール（−）−エピガロカテキン ガレートである。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、緑茶抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、組成物はさらに、活性成分、ゴツコラ末；イチョウ葉抽出物；アロエベラ末を含んでなる。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【００１１】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、少なくとも一つの賦形剤、例えば、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸、をさらに含んでなる。
【００１２】
別の態様において、本発明は、（ａ）少なくとも約１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、４５パーセントバコサイド；少なくとも約２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、約７０パーセント〜約８０パーセントシリマリン；少なくとも約１５０ｍｇのアシュワガンダ末；少なくとも約７５ミリグラムの緑茶抽出物、９８パーセントポリフェノール、４５パーセント（−）−エピガロカテキンガレート；少なくとも約７５ミリグラムのウコン抽出物、９５パーセントクルクミン；を含んでなる活性成分；及び（ｂ）炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸を含んでなる他の成分；を含んでなる抗酸化促進組成物を提供し、ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼからなる群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素（の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる。一つの態様において、組成物は、経口剤形として製剤される。一つの態様において、経口剤形は、錠剤；カプセル；及びカプレットから成る群より選択される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させることによる、それらを必要とする対象の抗酸化レベルを増加させる方法を提供し、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織損傷を減少させる。一つの態様において、病的フリーラジカルにより起こされる組織損傷は、例えば、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病を含む群から選択される、疾患又は状態を有する哺乳動物で生じる。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品（ｏｒａｌ ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）として投与する。
【００１４】
一つの態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中のｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも１０％又はそれ以上減少する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも２０％又はそれ以上減少する。
【００１５】
一つの態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中の血圧を減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、２３日後の、マウスのパーセント体重増加に対する、プロタンジムＩ栄養補助の効果を示しているグラフである。
【図２】図２は、マウス赤血球細胞ＳＯＤ濃度（ＲＢＣ ＳＯＤ）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間のプロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、ＲＢＣ ＳＯＤ濃度（Ｕ／ｍｌ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後のＲＢＣ ＳＯＤにおけるパーセント増加のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０２レベルでの統計的有意差を示す。
【図３】図３は、マウス肝臓ＳＯＤ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果のグラフである。パネルＡは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を２３日間給餌したマウスにおいて観察された、肝臓ＳＯＤ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の肝臓ＳＯＤにおけるパーセント増加のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０２レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．０００１レベルでの統計的有意差を示す。
【図４】図４は、マウス脳ＳＯＤ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、脳ＳＯＤ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の脳ＳＯＤにおけるパーセント増加のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０２レベルでの統計的有意差を示す。
【図５】図５は、マウス赤血球細胞カタラーゼ濃度（ＲＢＣ ＣＡＴ）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、ＲＢＣ ＣＡＴ濃度（Ｕ／ｍｌ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後のＲＢＣ ＣＡＴにおけるパーセント増加のグラフを示す。
【図６】図６は、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、マウス肝臓ＣＡＴ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。
【図７】図７は、マウス赤血球細胞グルタチオンペルオキシダーゼ濃度（ＲＢＣ ＧＰＸ）に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果のグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、ＲＢＣ ＧＰＸ濃度（Ｕ／ｍｌ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後のＲＢＣ ＧＰＸ（Ｕ／ｇ Ｈｂ）におけるパーセント変化のグラフを示す。
【図８】図８は、マウス肝臓ＧＰＸ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、肝臓ＧＰＸ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の肝臓ＧＰＸにおけるパーセント変化のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．００４レベルでの統計的有意差を示す。
【図９】図９は、マウス脳ＧＰＸ濃度に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、脳ＧＰＸ濃度（Ｕ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、本発明の組成物の種々の規定食に対する、２３日後の脳ＧＰＸにおけるパーセント変化のグラフを示す。アステリスクは、ｐ＜０．０３レベルでの統計的有意差を示す。
【図１０】図１０は、ＴＢＡＲＳとして測定された、マウス血漿脂質過酸化生成物に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、血漿ＴＢＡＲＳ濃度（μＭ）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の血漿ＴＢＡＲＳにおけるパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、ｐ＜０．００４レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．０００４レベルでの統計的有意差を示す。
【図１１】図１１は、ＴＢＡＲＳとして測定された、マウス肝臓脂質過酸化生成物に対する、本発明の組成物の規定食の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、肝臓ＴＢＡＲＳ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の肝臓ＴＢＡＲＳにおけるパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、ｐ＝０．００１レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．００００１レベルでの統計的有意差を示す。
【図１２】図１２は、ＴＢＡＲＳとして測定された、マウス脳脂質過酸化生成物に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスにおいて観察された、脳ＴＢＡＲＳ濃度（ｎｍｏｌ／ｍｇタンパク質）のグラフを示す。パネルＢは、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量に対する、２３日後の脳ＴＢＡＲＳにおけるパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、ｐ＜０．００４レベルでの統計的有意差を示す。二重アステリスクは、ｐ＜０．０００１レベルでの統計的有意差を示す。
【図１３】図１３は、種々の組織における、マウスＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸに対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。パネルＡは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ、肝臓及び脳において観察された、ＳＯＤのパーセント変化のグラフを示す。パネルＢは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ及び肝臓において観察された、ＣＡＴのパーセント変化のグラフを示す。パネルＣは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ、肝臓及び脳において観察された、ＧＰＸのパーセント変化のグラフを示す。単一アステリスクは、対照規定食と関連した統計的有意差を示す。
【図１４】図１４は、種々の組織におけるマウス脂質過酸化に対する、プロタンジムＩ栄養補助食品の効果を示しているグラフである。グラフは、２３日間、プロタンジムＩ栄養補助食品の１Ｘ、３Ｘ及び１０Ｘ用量を給餌したマウスのＲＢＣ、肝臓及び脳において、ＴＢＡＲＳとして観察された脂質過酸化のパーセント変化を示す。単一アステリスクは、対照規定食と関連した統計的有意差を示す。
【図１５】図１５は、ハーブ組成物プロタンジムＩＩを有する栄養補助食品に対する、ヒト対象の応答を示しているグラフである。パネルＡは、６７５ｍｇ／日でのプロタンジムＩＩの補充に先だった（黒丸）、補充３０日後（灰色四角）及び１２０日後（白丸）におけるヒト対象の血漿ＴＢＡＲＳレベルを示している。プロタンジム処理３０日後（灰色四角）、血漿ＴＢＡＲＳレベルは平均５１％（ｐ＜０．００２）に低下し、そして年齢に相関したＴＢＡＲＳの増加が事実上消滅した。パネルＢは、正常対象における血漿ＴＢＡＲＳレベルを示し、プロタンジムＩＩの補充前は、ＴＢＡＲＳにおける強い年齢に相関した増加を示した（丸）。プロタンジムＩＩ補充３０日後（四角）には、血漿ＴＢＡＲＳレベルは平均５１％（ｐ＜０．００２）に低下し、そして年齢に相関したＴＢＡＲＳの増加が事実上消滅した。
【図１６】図１６は、ＲＢＣにおけるヒトＳＯＤに対する、プロタンジムＩＩ食餌補充の効果を示しているグラフである。
【図１７】図１７は、ＲＢＣにおけるヒトＣＡＴに対する、プロタンジムＩＩ食餌補充の効果を示しているグラフである。
【図１８】図１８は、ヒトＣＲＰタンパク質レベルに対する、プロタンジムＩＩ食餌補充の効果を示しているグラフである。
【図１９】図１９は、ヒト対象における血漿ＴＢＡＲＳに対する、半用量プロタンジムＩＩの効果を示しているグラフである。半用量プロタンジムＩＩは、３３８ｍｇ／日の栄養補助食品であった。
【図２０】図２０は、ヒト対象における血漿ＴＢＡＲＳに対する、プロタンジムＩＩ用量の効果を比較しているグラフである。平均血漿ＴＢＡＲＳ濃度が、完全用量（６７５ｍｇ／日；ｎ＝１１）及び半用量（３３８ｍｇ／日；ｎ＝４）でのプロタンジムＩＩの補充３０日後に示されている。相違は、片側ｔ−検定により決定されたように、ｐ＜０．０３で統計的に有意であった。
【図２１】図２１は、本発明のハーブ組成物を投与したヒト対象の血圧測定を詳述しているグラフである。パネルＡは、実施例２における対象＃２についての血圧測定を示している。パネルＢは、実施例２における対象＃４についての血圧測定を示している。矢印は、個体が本発明のハーブ組成物での処置を開始した時点を示している。両方の個体において、拡張期血圧が、約２１日の期間を通して著しく低下し、その後一定に維持されている。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
より効果的であることができ、そしてより少ない副作用及び低下した毒性を有する、哺乳動物においてＳＯＤ、ＣＡＴ又はＧＰＸを増加させる、改良された組成物及びサプリメントを処方する要求が残っている。本発明は、哺乳動物対象に投与することが可能であり、そして、例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを含む、少なくとも一つの抗酸化酵素の活性を増加させ、そしてそれにより病的フリーラジカル種の組織レベルを減少させることにより、対象中での抗酸化能力増加を、対象において安全に誘発するであろう、組成物を提供する。本組成物は、哺乳動物により経験される酸化ストレスの総合的な正味の減少を提供し、最小の望ましくない副作用しか伴わない。都合によいことに、本発明の組成物はそれ自身、組成物中の個々の活性剤の各々に付随するであろうよりも、より少ない副作用しか与えない。
【００１８】
従って、本発明の多様な側面は、病的フリー及び反応性ラジカル反応により誘発された疾患及び損傷を防止又は治療するための、ある種の特定の組成物（例えば、栄養補助食品組成物）の療法的又は予防的使用に関する。本発明の多様な側面はさらに、ＳＯＤ、ＣＡＴ及び／又はＧＰＸ酵素活性の減少に付随する疾患又は損傷を防止又は治療するための、又は、炎症及び酸化ストレスのような、増加したＳＯＤ、ＣＡＴ及び／又はＧＰＸ酵素活性から利益が得られるであろう、ある種の特定の組成物の療法的又は予防的使用に関する。
【００１９】
これらの側面を例示する、多様な特定の態様は以下に記載される。
記載された医学状態の治療又は防止の多様な様式は、完全な、しかしまた、完全なまでとはいえない治療又は防止を含む、「実質的な」を意味することが意図され、ここにおいて、いくらかの生物学的に又は医学的に問題とされる結果が達成される。本明細書で使用される「対象」とは、好ましくは、ヒトのような哺乳動物であるが、しかしまた、例えば、家畜（例えば、イヌ、ネコなど）、飼育場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）及び実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの動物でもあり得る。本明細書で使用される、抗酸化剤誘導組成物の「有効量」とは、所望の療法的及び／又は予防的効果を達成するために十分である、特定の投与経路によりそして特定の投与計画で提供された、組成物の量である。例えば、治療されている疾患に付随する症状の防止又は減少を生じる量である。対象に投与される組成物の量は、疾患の型及び重症度、抗酸化剤に応答する障害の敏感度、及び、個体の特性及び組成物に応答してインビボで抗酸化剤を産生するそれらの代謝能力（こうした因子には、一般的健康状態、年齢、性別、体重及び組成物中の活性剤に対する耐性が含まれる）、に依存するであろう。当業者は、これら及び他の因子に依存して、適切な用量を決定することが可能であろう。典型的には、療法的又は予防的効果を達成するために十分な、本発明の組成物の有効量は、１日当たり、体重１キログラム当たり約０．０００００１ｍｇ〜１日当たり、体重１キログラム当たり約１０，０００ｍｇの範囲である。好ましくは、用量範囲は、１日当たり、体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ〜１日当たり、体重１キログラム当たり約１００ｍｇである。本発明の組成物はまた、お互いに、又は一つまたはそれより多くの追加の療法的又は予防的化合物と組み合わせて投与することが可能である。
【００２０】
投与の容易さ及び用量の均一性のため、単位剤形に経口組成物を製剤することが都合がよい。本明細書で使用される単位剤形とは、治療されるべき対象のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を指している；各単位は、所望の療法的効果を生み出すように計算された、活性化合物の前もって決められた量を含んでおり、必要とされる薬学的担体が付随している。本発明の単位剤形のための内訳は、栄養補助食品の独特の特性及び達成されるべき特定の療法効果、及び、個体の治療のためのこうした活性化合物の配合における当該技術分野に固有の制限、により指示されそして直接的に依存する。薬学的組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パック又はディスペンサーに含ませることが可能である。典型的には、経口用量は、症状の解放が明らかになるまで、１日２回〜４回服用される。本発明の組成物はまた、お互いに、又は一つまたはそれより多くの追加の療法的化合物と組み合わせて投与することも可能である。
【００２１】
本発明の実質的な理解を提供するため、多様なレベルの詳細さで、本発明の特定の側面、様式、態様、変形及び特色が以下に記載されていることを理解しなければならない。一般に、こうした開示は、対象の健康にとって有益である組成物を提供する。一つの態様において、本発明の組成物は栄養補助食品組成物である。別の態様において、本発明の組成物は、他の栄養補助食品組成物と組み合わされている。さらに他の態様において、本発明の組成物は、薬学的製剤である。
【００２２】
ラジカル、酸化ストレス及び細胞防御
高度に反応性であり、それ故破壊的分子である、遊離の及び結合された反応性ラジカルは、過去数１０年にわたり、ヒトの健康及び疾患に対するそれらの重要性について、ますます理解されるようになった。アテローム性動脈硬化症、癌及び加齢を含む、多くの通常の及び生命を危うくする疾患が、損傷の根底にある機構として、フリーラジカルに基づいた病的反応を有している。
【００２３】
ラジカル、又はフリーラジカルは、一般に、一つまたはそれより多くの不対電子をその外軌道殻に有する分子として理解されている。結合されたラジカルを有する多くの分子種は、モノオキシド又は他の酸素含有化合物であり、一般に反応性酸素種（ＲＯＳ）と称されている。これらの高度に不安定な分子は、迅速に隣接する分子と反応する傾向があり、供与、引き抜き又はそれらの外軌道電子（単数又は複数）を共有さえする。この反応は、隣接、標的分子を時には意味深い及び有益な方向に変化させるだけでなく、またそれを損傷することが可能であり、もしくは、不対電子は標的を伝って（即ち、フリーラジカルにおけるように）第二の望ましくないＲＯＳを発生し、それは次ぎに、新規標的と肯定的に又は有害に反応を続けることが可能である。実際、ＲＯＳの高度な反応性のほとんどは、こうした分子連鎖反応の発生によるものであり、それらの効果を何倍も効果的に増幅している。抗酸化剤は、ＲＯＳ及びフリーラジカルが多様な生物学的分子に損傷を起こす前に、それらを捕捉することが可能であるので保護を与え、又は、例えば、脂質過酸化のラジカル連鎖反応を中断することにより、酸化ストレスの伝搬を防止する。体内におけるラジカルの反応性、及び最終的に病的状態を生じる体の負担は、酸化ストレスとして知られている。
【００２４】
例えば、循環系における酸化ストレスは、アテローム性動脈硬化症として及び血管壁上のプラーク沈着により見られる。プラークは炎症性応答を起こし、それは動員された免疫細胞によるラジカル形成を増加させ、サイクルを悪化させる。フリーラジカル及びＲＯＳ両者の最初の標的は、細胞の膜脂質中の多不飽和脂肪であることが観察されている。多不飽和脂肪の酸化的変質は、脂質過酸化として知られている。脂質過酸化は、膜機能を激しく損ない、それは細胞構造及び機能の解体を導くと考えられている。タンパク質及びアミノ酸と反応性である既知の変異誘発物質、マロンジアルデヒドのような、脂質過酸化の生成物は、体の酸化ストレス量の良好な指標である。脂質過酸化の別の副産物であるリポフスチンは、年齢と伴に体に蓄積し、この副産物のサイトゾル発達は、脳機能を傷つけると考えられている。局所的な病的ラジカル反応として始まるものが、このように酸化ストレスを生じ、それは最終的に、遠位の器官系に影響することができる、又はするであろう。
【００２５】
食品中に見られ、そしてサプリメントとして入手可能である、ビタミンＣ及びビタミンＥのようなビタミンは、体が酸化ストレスの影響を減少させることを助ける。しかしながら、フリーラジカル及びＲＯＳに対してより強力に働くものは、抗酸化剤と称される化学物質を天然に産生する、体自身の自己防御系である。これらの抗酸化剤は、フリーラジカル又はＲＯＳに電子を与えるか又はそれらの形成を邪魔することにより、ＲＯＳ上の遊離又は結合ラジカルの伝搬を終結させるように働く。
【００２６】
体の抗酸化防御系には、３つの重要な天然の抗酸化剤−スパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ（ＣＡＴ）及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）が含まれる。実施された研究は、これらが触媒する反応が代謝的に連続的であるように（最初にＳＯＤで始まり、ＣＡＴ及びＧＰＸが続く）、これらの抗酸化剤が、相乗的に働くことが可能であることを示した。
【００２７】
ＳＯＤは、下記の反応と類似の反応を触媒する酵素のクラスである：
Ｏ２−＋Ｏ２−＋２Ｈ＋ → Ｈ２Ｏ２＋Ｏ２
防御系におけるＳＯＤの役割は、ＲＯＳの一つの型である、スーパーオキシドラジカルを除去することである。ＳＯＤは、主として三つの形：（１）細胞質においては、Ｃｕ−Ｚｎ ＳＯＤとして；（２）ミトコンドリアにおいてはＭｎ−ＳＯＤとして；（３）そして、細胞外環境においては、ＣｕＳＯＤとして：で体内に観察される。従って、ＳＯＤの製造には、体は亜鉛、銅及びマンガンの存在に依存している。ＳＯＤによるスーパーオキシドラジカルの除去の間、ヒドロキシル及び酸素ラジカル両方が生成され、それらは各々、ＣＡＴ及びＧＰＸにより触媒される。
【００２８】
カタラーゼ（ＣＡＴ）は、ほとんど全ての好気性細胞のペルオキシソーム中に存在し、フリーラジカルの産生なしに、過酸化水素の分子状酸素及び水への分解を触媒することにより、過酸化水素の毒性効果から細胞を保護するために働いている。
【００２９】
全反応は以下の通りである：
２Ｈ２Ｏ２ → ２Ｈ２Ｏ＋Ｏ２
本タンパク質は、四つの同一サブユニットのダンベル形テトラマーとして存在する（２２０，０００〜３５０，０００ｋＤａ）。各モノマーは、触媒中心に、ヘム補欠分子族を含む。特定の種（例えば、ウシ）からのＣＡＴモノマーもまた、サブユニット当たり一つの強固に結合されたＮＡＤＰを含む。このＮＡＤＰは、そのＨ２Ｏ２基質による酸化から酵素を保護するように働くことができる。ＣＡＴの体内産生は、鉄の利用可能性に依存している。
【００３０】
グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ）は、電子供与体としてグルタチオン（ＧＳＨ；グルタミルシステイニルグリシン）を使用し、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、有機ヒドロペルオキシド及び脂質ペルオキシドの対応するアルコールへの還元を触媒する、多種多様な酵素の大きなクラスである（Ursini et al, 1995）。ＧＰＸ酵素は、還元等価物源としてグルタチオン（ＧＳＨ）を使用し、Ｈ２Ｏ２の水への、及び有機ペルオキシド（Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｈ）の対応する安定なアルコール（Ｒ−Ｏ−Ｈ）への還元を触媒する：
２ＧＳＨ → ＲＯＨ＋ＧＳＳＧ＋Ｈ２Ｏ
ＧＰＸは、酸化的傷害、特に脂質過酸化に対して細胞を保護するのを助けることにおいて重要である。（Flohe et al, 1976）。哺乳動物において、細胞質（ｃ）ＧＰＸファミリー並びにリン脂質ヒドロペルオキシド（ＰＨ）ＧＰＸのファミリーは、それらの活性部位にセレノシステイン残基を有する。リン脂質ヒドロペルオキシドＧＰＸを除いて、すべてのＧＰＸ酵素は、４つの同一サブユニットから構成されている（モノマーＭｒ２２〜２３ｋＤａ）。各サブユニットは、酵素活性部位にセレノシステインの分子を含む。セレノシステインは、ペルオキシド基質への電子供与に直接関与していると考えられており、そしてその過程において酸化される。酵素は次ぎに、電子供与体としてグルタチオンを使用し、セレノシステインの還元形を再生させる（Ursini, 1995）。ＧＰＸ酵素は、基質として広範囲の有機ペルオキシドを受け入れる。ＧＰＸを産生する体の能力は、セレンの適切な供給、及びグルタチオン、アミノ酸システイン、グルタミン酸及びグリシンから体が産生するトリペプチドの供給に、一部依存している。哺乳動物は、それらの活性部位でシステインがセレノシステインに置き換えられている、非セレン含有酵素である、血漿（ｐ）ＧＰＸを含む（Ursini et al, 1995）。しかしながら、リン脂質ヒドロペルオキシドＧＰＸ及び多分ｐｌＧＰＸを除いて、酵素は、還元等価物源として、グルタチオンに強い優先度を示す。
【００３１】
ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの存在にもかかわらず、体の抗酸化防御系は常に酸化ストレスにさらされており、そのＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを産生する能力は、加齢過程により損なわれ、そしてさらに、炎症、微生物又はウイルス感染、癌及び神経学的障害の進行、及び酸化ストレスを生み出す、により起こされる、又は悪化される他の病理学的状態、により損なわれることがあり得る。
【００３２】
本発明のハーブ（ｈｅｒｂ）含有組成物
本発明の一つの目的は、対象中の酸化ストレスを軽減する、新規で有用な組成物を提供することである。本発明の別の目的は、酸化ストレスに付随する害を軽減する、体の天然の抗酸化防御系を助ける組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸのレベルを上方調節し、フリーラジカル及びＲＯＳの濃度を低下させ、そして脂質過酸化の速度を減少させる、新規組成物を提供することである。また、本発明の目的は、酸化ストレスを軽減し、ならびに体に他の健康によい利益を提供する、栄養補助食品組成物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、本発明のさらに別の目的は、酸化ストレスを軽減する有益な効果を有し、十分な濃度にあり、そして、毎日のサプリメント養生法の一部として容易に実行することができるトニック（ｔｏｎｉｃ）又はカプセルの形で組成物を製剤することである。
【００３３】
本発明のこれら及び他の目的は、本発明の以下の詳細な説明の考察から、より容易に認められそして理解されるようになるであろう。
本発明は、抗酸化剤ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの体での産生を誘導する、植物源に由来する組成物、及びこれらの組成物の使用を通して酸化ストレスを軽減する方法を提供する。組成物は、これらの抗酸化酵素の効率的な上方調節を提供するが、都合のよいことに、組成物は低下した副作用、即ち、単独で投与された場合の各活性剤の毒性と比較して、組み合わせにおいて減少した毒性しか有していない。
【００３４】
脂質過酸化に関連した観察は、対象中の酸化ストレスの量に関する良好な指標である。理想的には、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの産生を誘導する天然の栄養補助食品はまた、体内のフリーラジカル及びＲＯＳの濃度を減少させる効果を有し、そして減少した脂質過酸化の速度を生じるべきである。しかしながら、抗酸化剤産生を誘導するいくつかの栄養補助食品の製剤は、同時にＲＯＳの濃度を増加させることができ、増大した脂質過酸化の速度を導いていることが観察されている。言葉を換えれば、いくつかのサプリメントは、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの体内産生の増加を達成することができると同時に、それは体に酸化ストレスの総合的に正味の増加を残している。本組成物は、体の酸化ストレスを増加させない。
【００３５】
従って、単に抗酸化剤産生の誘導を起こす能力に基づいて活性剤を選ぶことは、それ自体、酸化ストレスを軽減する、総合的な所望のゴールを達成するための適切な選択基準ではないであろう。さらに、典型的には天然の栄養補助食品の成分である植物抽出物は、一般に、それらの各々の望ましくない副作用を有しており、それはまた、個々の望ましくない効果の希釈を達成する総合的製剤で適切にバランスをとる必要がある。例えば、バコパモニエラのエタノール抽出物は、約３００ｍｇ／Ｌで、ブラインシュリンプ死亡率アッセイにおいて毒性を示し（D’Souza et al. Phytotherapy Res. 2002, vol 16, 197-8）、そして、望ましくない副作用である、甲状腺機能を増強する（Kar et al. J. Ethnopharmacol. 2002, vol 81, 281-5）ことが研究により示されている。
【００３６】
なかでも、前述の問題は本発明により解決された。具体的には、本発明は、抗酸化剤産生を安全に誘導して酸化ストレスの総合的な正味の減少を達成し、一方、同時に、組成物又は任意のそれらの薬学的に許容できる製剤を構成する、個々の抽出物に付随する望ましくない副作用及び毒性プロフィールを希釈する又は減少させる、植物抽出物の適切な混合物を含有する組成物を提供する。
【００３７】
本発明により企図された混合物は、下記の表に、各剤の望ましい量とともに収載されている、以下の九つの植物由来活性剤から構成されている。一つの側面において、抗酸化誘導剤はさらに、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２ｇ、そして最も好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の、現在好ましい濃度（ｗｔ／ｗｔ）で、抗酸化誘導調製物内に組み入れられている、以下の九つの植物由来活性剤のいずれかを含んでなる。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
表１に示したように、収載された植物抽出物活性剤の多くは、高用量で望ましくない副作用の可能性を有している。しかしながら、植物に基づいた組成物（例えば、経口栄養補助食品）を配合するため、表２に収載した各々の量で、これら九つの活性剤のいくつか又は全ての組み合わせを使用することにより、所望の効果は相加的であり、そして特定の態様においては相乗的でさえあった。次ぎに総合的な効果は、少なくとも一つの抗酸化酵素（例えば、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸ）を上方調節させ、一方、フリーラジカル及びＲＯＳの濃度及び脂質過酸化の速度、及び体に酸化ストレスを生じる他の望まれない化学反応を減少させる。例えば、チオバルビツール酸反応性化学種の組織レベル（例えば、血漿ＴＢＡＲＳ）は、対象への本発明の組成物の投与後に減少する。さらに、各々の活性剤について収載した望ましくない副作用を観察する見込みは、各抽出物が９倍まで希釈されたよりも少ない。
【００４１】
さらに、上記の活性剤は、収載された量で、酸化ストレスのための組み合わされた治療薬を提供するであろうことが期待され、それは、一つの態様において、経口投与のための容量単位に加工することができる。この用量単位は次ぎに、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、ペレット（丸剤）又は経口投与に適した他の担体において投与される。もしくは、組成物は、トニックを形成させるため、水のような適した液体と混合されるべき散剤として利用可能なように作製することができる。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物の製剤は、経口栄養補助食品である。そのままで、これらの活性剤の効率的な、適切な及び効果的なバランスを、適した日用経口栄養補助食品として投与することが可能な組成物を提供するように製剤することが可能である。
【００４２】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物の製剤は、表２に要約された構成要素（例えば、成分）の少なくとも二つを含む。いくつかの態様において、本発明のハーブ含有組成物の製剤は、表２に要約された構成要素の二つ（２）、三つ（３）、四つ（４）、五つ（５）、六つ（６）、七つ（７）、八つ（８）又は九つ（９）を含む。本発明のハーブ含有組成物の製剤は、表２に要約された構成要素を、所望のオキシダントの防止的、療法的又は軽減的効果を与えるために適した、いずれかの量又は組み合わせで含むことが可能である。
【００４３】
抗酸化特性及び本発明の組成物の使用
本発明は、対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法を提供する。本発明の活性剤は、個々の活性剤の予防的及び療法的抗酸化剤誘導特性を保持する組成物内へ配合され、各活性剤単独の効果と比較して、相加的又は相乗的でさえある抗酸化剤誘導効果を提供し、同時にまた、組成物の個々の活性剤の、対象への毒性副作用を減少させる。本発明の組成物は、現在起こっている遊離又は結合ラジカル反応を根絶するために有用であり、又はオキシダント促進可能な出来事（例えば、虚血損傷）の結果として起こってもよい、病的な遊離又は結合ラジカル反応に対する予防として使用することができる。
【００４４】
本発明は、体内のＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸ酵素の活性レベルの変化を通して、抗酸化剤のレベルを増加させるための組成物を提供する。一つの態様において、組成物は、活性化学物質、バコサイドＡ＆Ｂを高いパーセンテージで含む、バコパモニエラ（Ｂ．モニエラ又はバコパ）のハーブ抽出物の混合物を提供する。バコパの摂取は、ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸを誘導し、それらの有益な活性を提供する（脳において明白な結果で）。バコサイドはまた、海馬、視床下部及び大脳皮質において、タンパク質及びセロトニンレベルを増加させ、一方、ノルエピネフィリン濃度を減少させることが、研究により示されている。それ故、バコパは、脳中の神経毒性フリーラジカルの蓄積と関連する酸化ストレスにより起こされる、脳の神経変性を減少させる。従って、記憶喪失、アルツハイマー病、パーキンソン病及び加齢までも、のような、神経変性障害の症状を軽減するために使用することができる。
【００４５】
バコパモニエラ
バコパモニエラ（一般名：ウォーターヒソップ及びブラーミ）は、より温暖な温度の気候で生い茂っている匍匐性多年生植物である。バコパ属には、世界のより温暖な領域でくまなく分布している、１００種を超える水生ハーブが含まれる。本植物はたくさんに分枝したハーブであり、節で根付き、そして密なマットを形成する。Ｂ．モニエラ抽出物（Ｂａｃｏｐｉｎ（登録商標））は、Ｂ．モニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である（Sabinsa Corporation, Piscataway, NJ, USA）。認識された機能の維持に有益な活性成分、バコサイドＡ＆Ｂが最少でも２０％に規格化されている。バコサイドＡ＆Ｂの最少レベルがより高いように規格化された（例えば、３０％、４０％、５０％その他）他のＢ．モニエラ植物の抽出物は、本発明の組成物において有用であり、当該技術分野で知られている抽出技術により調製することが可能である。Ｂ．モニエラ調製物／抽出物の薬理学的効果にもまた、抗酸化、抗炎症、強心性及び抗癌効果が含まれる。本発明の組成物はそれ故、フリーラジカルによる疾患または障害、例えば、炎症、異常心機能または細胞増殖を防止するまたは治療するために有用である。Ｂ．モニエラの抽出物は商業的に入手可能である、例えば、Viable Herbal Solutions (Morrisville, PA, USA)。
【００４６】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのＢ．モニエラ抽出物が、対象に毎日投与される。一つの態様において、ハーブ含有組成物のＢ．モニエラ抽出物はＢａｃｏｐｉｎ（登録商標）である。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約２０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。別の態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約３０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。別の態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約４０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。別の態様において、本発明のハーブ含有組成物は、少なくとも約５０％バコサイドＡ＆Ｂに規格化されているＢ．モニエラ抽出物を含む。
【００４７】
ミルクシスル
ミルクシスル（植物学学名；マリア・アザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）；他の一般名：マリアン、シリブム、シリマリン）は、オオヒレアザミのサイズほどの大柄で、高い植物であり、根−葉内への切れ目を有し、波形そして縁がとげ状で、深い、光沢のある緑色で、乳白色の葉脈を有し、土手及び荒れ地で普通に観察される。有用な植物の部分には、例えば、全ハーブ、根、葉、種子及び外殻が含まれる。ミルクシスル種子は、シリマリンとして知られているバイオフラボノイドを含む。シリマリンは、ミルクシスル植物の種子の抽出物である。規格化された抽出物は、８０％シリマリン（活性成分）でなければならない。この成分が、植物の医学利益の元となっている。シリマリンは、三つの部分から成り立っている：シリビニン、シリジアニン及びシリクリスチン。シリビニンは、最も活性であり、シリマリンに起因する利益の主たる原因物質である。他のバイオフラボノイドのように、シリマリンは強力な抗酸化剤である。ミルクシスル抽出物は、毒素（例えば、アルコール、薬剤、殺虫剤、毒）から肝臓細胞を保護するため又は損傷を逆戻りさせるために、肝臓細胞の再生を促進するために、肝臓疾患（例えば、肝硬変、慢性肝炎及び硬変による糖尿病）を防止する又は治療するために、消化不良、及び癌に有用である。肝臓破壊を防止すること及び肝機能を増強することにおけるシリマリンの効果は、主として、肝臓タンパク質合成を刺激する能力と共役した、肝臓損傷の原因となる因子（例えば、フリーラジカル及びロイコトリエン）を抑制する能力と関連している。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。ミルクシスル（８０％シリマリン）抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、Stayleaner.com (Las Vegas, NV, USA)。
【００４８】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１５ｍｇ〜約６，０００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約３００ｍｇのミルクシスル抽出物（７０％〜８０％）が、対象に毎日投与される。
【００４９】
アシュワガンダ
アシュワガンダ（植物学学名；ウィタニア・ソミフェラ（Ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）及びフィサリス・フレクソーサ（Ｐｈｙｓａｌｉｓ ｆｌｅｘｕｏｓａ）；他の一般名：ウィンターチェリー、Ａｓｈｇａｎｄｈ、Ａｃｈｕｖａｇａｎｄｉ、Ａｍｉｋｋｉｒａ−ｇａｄｄａｙ、Ａｍｋｕｌａｎｇ−ｋａｌａｎｇ、Ａｍｕｋｋｉｒａ−ｋｉｌｚｈａｎｇｕ、Ａｍｕｋｒａｎ−ｋｉｚｈａｎｇｕ、Ａｓａｇａｎｄｈａ、Ａｓａｎａ、Ａｓｇａｎｄｈ、Ａｓｕｎｄｈａ、Ａｓｖａｇａｎｄｈｉ、Ｆａｔａｒｆｏｄａ、Ｈｉｒｉｍａｄｄｉｎａ−ｇａｄｄａｙ、Ｈｉｒｒｅ−ｇａｄｄａｙ、Ｐｅｎｎｅｒｏｏ−ｇａｄｄａ、Ｐｅｖｅｔｔｅ、Ｓｏｇａｄｅ−ｂｅｒｕ、インドニンジン）は、インド、パキスタン及びスリランカに自生する、直立して、枝分かれした低木である。アシュワガンダ調製物は、弛緩、骨髄及び女性の健康を促進するために（例えば、胎児を安定させそしてホルモンを再生する）、精神機能を増強するために（例えば、記憶及び集中）、強精薬として、及び、疲労、ストレス、咳、不妊、組織炎症、癌、感染症、不安障害、不安発作、リューマチ、関節炎、疼痛、躁鬱病、アルコール性偏執病及び統合失調症、熱、不眠症、不妊、加齢、皮膚炎及び障害、アルコール中毒、アルツハイマー病、貧血、よう、回復期、衰弱、ＨＩＶ支援、ＡＩＤＳ、免疫系問題、腰痛、多発性硬化症、筋エネルギー損失、麻痺、皮膚病、腫大腺、潰瘍ならびに呼吸困難を治療するため、そして利尿薬として有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。アシュワガンダ末は、商業的に入手可能である、例えば、iHerb Inc. (Monrovia, CA, USA)。
【００５０】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのアシュワガンダ末が、対象に毎日投与される。
【００５１】
ウコン
ウコン抽出物９５％は、クルクマ・ロンガ（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）植物（一般名：Ｃｕｒｃｕｍａ、Ｔｕｒｍｅｒｉｃ、Ｕｋｏｎ、Ｇｏｅｒａｔｊｉ、Ｋａｋｏｅｎｊｉ、Ｋｏｅｎｊｅｔ、Ｋｏｎｄｉｎ、Ｋｕｎｉｒ、Ｋｕｎｙｉｔ、Ｏｅｎｄｒｅ、Ｒａｍｅ、Ｒｅｎｅｔ、Ｔｅｍｕ ｋｕｎｉｎｇ、Ｔｅｍｕ ｋｕｎｙｉｔ、Ｔｉｕｓ．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ）の根又は根茎から調製される。Ｃ．ロンガは、インドに自生する、多年生の植物である。クルクミンと称される化合物は、根からの効力のある抽出物であり、広範囲の療法的利益に寄与してきた。ウコン抽出物は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗変異原性剤、抗癌剤、利胆剤 、浄化剤、利尿薬、フミトリー（ｆｕｍｉｔｏｒｙ）、止血剤、肝臓保護剤、催乳剤、健胃消化剤、強壮剤及び傷薬として有用である。ウコン調製物は、毒素から肝臓を保護するため、血小板凝集を減少させるため、炎症性疾患、炎症、関節炎、乾癬、癌（例えば、前立腺癌及び乳癌）、疼痛、アルツハイマー病、心血管疾患（例えば、動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化症）を防止する又は治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。９５％クルクミンに規格化されているウコン抽出物は、ウコン（９５％クルクミン）を含んでいる。ウコン抽出物９５％は、商業的に入手可能である、例えば、EZ-FITNESS (Northborough, MA, USA)。
【００５２】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約１００ｍｇのウコン抽出物（９５％）が、対象に毎日投与される。
【００５３】
ゴツコラ
ゴツコラ（植物学学名：ヒドロコチレ・アシアチカ（Ｈｙｄｒｏｃｏｔｙｌｅ ａｓｉａｔｉｃａ）、センテラ・アシアチカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）；他の一般名：Ｃｅｎｔｅｌｌａ、Ｍａｒｃｈ Ｐｅｎｎｙｗｏｒｔ、Ｉｎｄｉａｎ Ｐｅｎｎｙｗｏｒｔ、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｙｌｅ、Ｂｒａｈｍｉ（サンスクリット）、Ｌｕｅｉ Ｇｏｎｇ Ｇｅｎ（中国語））は、インド、スリランカ、マダガスカル、南アフリカ及び熱帯地方の沼沢地域で通常成長する、細長い、匍匐性の多年生植物である。ゴツコラは、コーラナッツとは異なっている。ゴツコラ末は、植物の葉及び空中部分から調製し、医学目的に使用する。ゴツコラ末は、弛緩を促進するため、精神機能を増強するため（例えば、記憶及び集中）、組織治癒を促進するため（例えば、創傷、皮膚、他の結合組織、リンパ組織、血管及び粘膜）、及び疲労、不安、注意力欠如障害、不眠症、皮膚炎、ハンセン病、癌、関節炎（例えば、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及び慢性関節リウマチ）、痔疾、結核、高血圧、鬱血性心不全、静脈の不足（静脈中の血液のプーリング、通常、脚において）、咽喉炎、肝炎、梅毒、胃潰瘍、癲癇、下痢、熱および喘息を治療するため、及び温和な利尿薬として有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。ゴツコラ末は、商業的に入手可能である、例えば、@Intematural (Twin Lakes, WI, USA)。
【００５４】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約２５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのゴツコラ末が、対象に毎日投与される。
【００５５】
アロエベラ
アロエベラ（一般名：医療用アロエ、バーン（ｂｕｒｎ）プラント、バルバドス（Ｂａｒｂａｄｏｓ）アロエ、アンゲスチン（ｕｎｇｕｅｓｔｉｎｅ）サボテン）は、多年生植物であり；強い、繊維性の根は、多汁の基底葉のロゼッタを生成するが、しかし東及び南アフリカにおいて野生で成長する及び西インド及び他の熱帯地方で栽培されているものは、リューゼツランよりも、かなり小さい。アロエは、アントラキノングリコシド、レジン、ポリサッカリド、ステロール、ゲロニン及びクロモンを含み、それらがハーブ医学特性に寄与している。アロエ調製物、例えば、樹液又は粉末は、皮膚軟化剤、下剤、創傷治癒剤、強壮剤、粘滑剤、虫下し、抗真菌剤、月経促進薬として有用である。アロエ調製物はまた、火傷、痔核、日焼け、しわ、頭痛、虫刺され、皮膚焦燥、切断、潰瘍、痛み傷、疱疹、黄疸、滑液嚢炎、潰瘍性口内炎、歯肉潰瘍、ウルシかぶれ、炎症、胃炎、又は癌を治療するためにも有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。アロエベラ末は、商業的に入手可能である、例えば、Red Lion International Trading & Brokerage Co. (Fullerton, CA, USA)。
【００５６】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約４，０００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約２５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのアロエベラ末が、対象に毎日投与される。
【００５７】
緑茶
緑茶抽出物は、本発明の組成物に有用である。本発明の組成物のいくつかの態様において、緑茶抽出物は、ポリフェノールについて規格化されている。例えば、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）のようなポリフェノール４５％を含有する緑茶９８％ポリフェノールは、茶ハーブカメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉から調製される。緑茶中のポリフェノール、例えば、ＥＧＣＧは、特定の癌に対して保護的であり、そしてそれらはまた、強力な抗酸化剤でもある。緑茶調製物は、免疫機能を促進させるため、及び高コレステロール、心疾患、感染（例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染、皮膚感染、細菌感染、ウイルス感染）、座瘡、加齢、免疫障害、虫歯、歯膜炎、口臭、ふけ、癌、心血管疾患（例えば、高血圧症、血栓症、動脈硬化症）、糖尿病、上昇した血中グルコース、消化管及び呼吸系の疾患、インフルエンザ、肝炎及び肝疾患を防止する及び治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。緑茶抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、Hunan Kinglong Bio- Resource Co., Ltd., (Xingsha, Changsha, Hunan, P. R. China)。
【００５８】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約１００ｍｇの緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）が、対象に毎日投与される。
【００５９】
イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）
イチョウ（一般名：メイデンヘアー ツリー）は、雌雄異株の木である。イチョウの葉抽出物は、広範囲の生物学的活性を有することが示されている。医薬において利用される葉抽出物は、植物からの所望の活性素因を濃縮するために設計された多工程手順に規格化されている。これらの抽出物はほぼ、フラボングリコシド（主として、ケルセチン、ケンフェロール及びイソラムネチン）及びテルペンラクトン（ギンゴライドＡ、Ｂ及びＣ、及びビオバライド）を含む。他の構成物には、典型的には、プロアントシアナジン、グルコース、ラムノース、有機酸、Ｄ−グルカル酸及びギンゴール酸（多くて５ｐｐｍギンゴール酸）が含まれる。単一の単離された構成要素よりむしろ、複雑な抽出物それ自身が、イチョウの生物学的活性の原因であると信じられている。フラボノイド複合体は、末梢及び／又は脳血管系においてフリーラジカルを除去し、そして脂質過酸化を阻害することが可能である。イチョウ抽出物は、商業的に入手可能である、例えば、iHerb Inc. (Monrovia, CA, USA)。
【００６０】
イチョウが有する多くの価値ある効果のいくつかは、細胞膜安定化すること、フリーラジカル傷害を減少させること、血流を改善すること、及び酸素及びグルコース使用を増強することである。イチョウは脳、神経及び血管に非常に有益である。短期間記憶を改善するために有用であり、脳血液循環を改善するため、及びフリーラジカル傷害に対して神経を保護するためにイチョウが使用されてきた。イチョウの葉は、膜の脂質過酸化を抑制することにより、細胞膜の完全性及び透過性を維持することを助ける。イチョウ抽出物は、年齢関連性の生理的及び精神的悪化（例えば、アルツハイマー病及び年齢関連性認知症）、心血管疾患、脳循環不全及び脳動作障害、月経前症候群の鬱血性症候群、アレルギー、年齢関連性視力喪失、うつ病、レイノー病、末梢脈管疾患、間欠性跛行、めまい、平衡障害、高山病の予防、耳鳴り（耳中での響き）、肝臓線維症、黄斑変性、喘息、移植片拒絶、及び毒性ショックを誘発する免疫障害、を防止する又は治療するために有用である。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。
【００６１】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約２００ｍｇのイチョウ葉抽出物が、対象に毎日投与される。
【００６２】
Ｎ−アセチルシステイン
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、アミノ酸システインのアセチル化形である。ＮＡＣは、抗酸化剤、抗毒素剤及び免疫支持物質であり、食品中に天然に観察される。ＮＡＣが抗酸化剤であることを示した、いくつかの例がある。ＮＡＣは、商業的に入手可能である、例えば、Doctor's Trust Vitamins (Orlando, FL, USA)。
【００６３】
ＮＡＣは非常にゆっくりとスーパーオキシド又は過酸化水素フリーラジカルと反応する。ＮＡＣとの比較において、ＧＳＨは、ヒドロキシルラジカルに対してより有効な抗酸化剤であることが、反応速度から見ることができる（１．０のｐＨにおいて、GSK K2=8.8.times.10.sup.9、NAC K2=1.36.times.10.sup.9）。ＮＡＣは、生理学的濃度において、ＨＯＣｌを３：１の比（各々）で抑制するであろう。
【００６４】
ＮＡＣは、酸化ストレスに対して細胞を保護する重要な抗酸化剤、グルタチオンの前駆体である。細胞内グルタチオンレベルを維持することに加え、ＮＡＣ補充は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製を抑制すること、化学療法及び放射線療法により引き起こされる細胞損傷に対して保護的であること、免疫増強的であること、アセトアメタフェン及び他の薬剤、水銀、鉛その他のような毒素に対して保護することが示されており、そして、それは、粘液溶解性であり、即ち、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、喘息、胃炎、心臓発作、狭心症、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈造影間の腎臓損傷の防止、ウンフェルリヒト−ルントボルク病、仮性ポルフィリン症及び肺炎、のような気管支肺疾患で見られる粘液を分解する。また、ブタ大動脈内皮細胞におけるスーパーオキシドフリーラジカルに対する保護を与え、パラセタモール肝毒性に対して動物を保護することも示されている。本発明の組成物はそれ故、上に参照した障害及び疾患を防止する又は治療するために有用である。
【００６５】
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される（一般的には、表２を参照されたい）。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約１００ｍｇ〜約４，０００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、約２５０ｍｇ〜約２，０００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される。対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物を使用し、少なくとも約５００ｍｇのＮ−アセチルシステインが、対象に毎日投与される。
【００６６】
臨床レベルでのフリーラジカル損傷は、発生されたオキシダントの優勢な場所、オキシダントの型、及び病理学的プロスタグランジンの発生により決定されるであろう。本発明の組成物の投与は、病理学的フリーラジカル反応が起こる場所に依存する。一つの態様において、本発明の組成物は、それらを必要としている対象に、経口で投与する。酸化生成物の出現の速度を測定することは、本発明の組成物の有効性を評価することを可能にする。有効性はまた、臨床進行により、患者でモニターすることも可能である。
【００６７】
一つの側面において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、少なくとも一つの酵素（例えば、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼ）の酵素活性レベルを増加させることによる、それらを必要とする哺乳動物対象の抗酸化レベルを増加させる方法を提供し、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる。一つの態様において、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害は、例えば、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病を含む群から選択される、疾患又は状態を有する哺乳動物で生じる。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中のｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも１０％又はそれ以上減少する。本方法の一つの態様において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルは、３０日間で少なくとも２０％又はそれ以上減少する。
【００６９】
一つの態様において、本発明は、本発明の抗酸化促進組成物の有効量を対象に投与することにより、哺乳動物対象中の血圧を減少させる方法を提供する。本方法の一つの態様において、抗酸化促進組成物は、経口栄養補助食品として投与する。
【００７０】
ＲＯＳ及びヒトの健康
我々の体は、外部源（日光、他の形の照射、汚染）及び内部的に発生された、両方のフリーラジカル及び他のＲＯＳに継続的に暴露されている；酸化ストレス及びＲＯＳ仲介組織損傷は、多数の病理学的プロセスの最終共通経路である。酸化ストレスは、免疫系活性増加を生じ、それは炎症、より以上の免疫細胞の動員、及びサイトカイン及び急性期タンパク質の放出を導き、さらに体のストレスを悪化させる。
【００７１】
サイトカイン
過剰なフリーラジカル産生または感染（例えば、ＡＩＤＳ）がある状態においては、グルタチオン（ＧＳＨ）枯渇により二次的に生じる、インターロイキン−２（ＩＬ−２）産生の激しい変化があると仮定される。ＩＬ−２は糖タンパク質であり、分裂促進因子及び抗原性刺激に応答して産生される；それ及び他のサイトカインは、多様な機能を示す。グルタチオンレベルは、二つのＩＬ−２受容体のより大きな方のアルファ鎖を調節する。ＧＳＨレベルを減少させると、ＩＬ−２の、その対応する受容体への親和性が減少するであろう；結果として、ＩＬ−２の機能が損なわれるであろう。本発明の組成物の使用によるＧＳＨレベルの維持は、ＩＬ−２に応答した正常の免疫学的応答を、この特定のインターロイキン及び受容体が惹起することを可能にするであろう。
【００７２】
過剰な酸化ストレスは、ＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−６の増幅された産生を生じる。ＩＬ−６は、ｃ−反応性タンパク質、血清アミロイドＡタンパク質、フィブリノーゲン及びマンナン結合レクチンのような、急性期タンパク質の産生を、開始する及び奨励する。ＩＬ−１、Ｉｌ−６及びＴＮＦ−アルファは、例えば、多様な炎症性応答及び付随する病態の引き金を引き、肝臓遺伝子発現を誘発することにより、ＣＲＰ合成を刺激する（Albert MA. The role of C-reactive protein in cardiovascular disease risk. Curr Cardiol Rep 2000;2(4):274-9、を参照されたい）。ＣＲＰはまた、自然免疫応答の一部の、補体系のメディエーターでもある（Yuan G, Expression of C5aR (CD88) of synoviocytes isolated from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Chin Med J (Engl). 2003 Sep;l 16(9):1408-12、を参照されたい）。補体系は、炎症性応答を増加させる、ＴＨ１及びＴＨ２適応性免疫応答のさらなる刺激を提供する。
【００７３】
マクロファージによる腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の産生は、フリーラジカル又はオキシダントにより刺激される（Chaudhri, G. and Clark, I. A.: J Immunol, vol. 143, 1990-1294, No.4, 1989）。ＴＮＦ−アルファは、白血球を刺激し、白血球からアラキドン酸を放出させ、そしてリソソームを放出させることにより、オキシダント産生を誘発する。それ故、本発明の組成物を投与することにより、抗酸化剤の血漿レベルを増強することは、ＴＮＦ−アルファの産生を減少させるであろう。そうだとしたら、記載したように、対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化剤能力の維持／増加は、サイトカイン仲介組織損傷を防止する又は治療することが可能である。
【００７４】
炎症
炎症は、感染性剤（例えば、ビリオン）、外傷、化学剤、免疫反応、金属性剤、及びイオン化又は熱的剤から生じることが可能である。炎症の必須条件は、発熱、発赤、浮腫、疼痛及び機能の喪失（例えば、取り巻いている組織の）である。炎症のいずれの型においても、特徴的な炎症性細胞では、例えば、白血球、好酸球、及びマクロファージ／大赤血球を観察することが可能である。これらの細胞型の各々が、プログラムされた応答の一部として、ラジカルを産生する。また、その「プログラムされた」応答の一部は、ＴＮＦ−アルファ、ＣＭ−ＣＳＦ及びＩｌ−２及びＩｌ−６等の炎症性サイトカインの産生である。これらの特定のサイトカインは、一酸化窒素及び他の反応性化合物のような、オキシダントの産生を促進する。オキシダントはまた、炎症性プロセスの伝搬及び増幅の一部である、プロスタグランジン（ＰＧ）産生の副産物としても発生する。血小板もまた、栓として（血餅中のように）働くその能力のため、炎症性プロセスに関与する；しかしまた、血小板活性化因子（ＰＡＦ）の遊離のため。ＰＡＦは、白血球からアラキドン酸を遊離させる。
【００７５】
プロスタグランジンの産生は、微小環境及び代謝物合成のフリーラジカルトーン（tone）（又は濃度）に依存する。フリーラジカルトーン又はＰＧフリーラジカル中間体代謝物を減少させることにより、プロスタグランジンの病的産生が減少するであろうことが仮定され、炎症性プロセス中の役割としてＰＧが有する増幅効果を制限できるであろう。理論的には、プロスタグランジン経路のリポキシゲナーゼ肢又はシクロオキシゲナーゼ肢の両方を、細胞性抗酸化剤を増加させることにより影響できるであろう。
【００７６】
フリーラジカル又はオキシダントはまた、例えば、膜傷害、血小板付着、血管内膜傷害その他が生じる、組織に対する多くの異なった効果も有する。炎症が生じている領域中の抗酸化剤レベルを増加させることにより、伝搬性効果、組織損傷及び病理学的、生理学的反応が同様に削減されるであろうことが仮定される。ＮＦ−ＫＢ転写タンパク質は、炎症性プロセスに関与するタンパク質及びサイトカインの多数の遺伝子発現を調節する（Baeuerle, P. A. and Baltimore, D.: Science, vol. 242, Oct, 1988）。ＤＮＡに対してＮＦ−ＫＢタンパク質が有する活性及び親和性もまた、ＧＳＨレベルにより調節される（Staal, F. J. T, et al: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 87, pp 9943-9947, Dec. 1990; Duh, E. J., et al : Proc. Natl. Sci. Acad., USA, vol. 86, p 5974-5978, 1989）。ＧＳＨレベルを増強することは、ＤＮＡへのＮＦ−ＫＢの活性及び結合を減少させる。ＧＳＨレベルを増強することにより、炎症性プロセスに関与するサイトカイン及びタンパク質が減少するであろう。対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化剤能力の維持／増加は、それ故、炎症仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【００７７】
炎症について一つの重要なマーカーは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）のような急性期サイトカインの同化作用に応答して肝臓で合成される、主急性期応答タンパク質、ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）である。他の付随する急性期タンパク質には、血清アミロイドＡタンパク質、フィブリノーゲン及びマンナン結合レクチンが含まれる。
【００７８】
ＣＲＰ濃度は、ほとんど全ての炎症、感染及び新生物性疾患で上昇する。具体的状態には、リウマチ学的疾患（例えば、全身性紅斑狼瘡、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ）、脈管炎（例えば、ヴェーゲナー肉芽腫症）及び慢性感染症（例えば、結核、心内膜炎）が含まれる。固形腫瘍のような、特定の悪性新生物もまた、上昇したＣＲＰレベルを付随することができる。ＣＲＰは長い半減期を有するので、ＣＲＰレベルは、持続性炎症により誘発されるその合成とよく相関している。ＣＲＰの上昇したレベルはまた、心内膜炎、狭心症及び心筋梗塞のような心血管疾患にも付随する（http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4648 及び http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3006541 を参照されたい）。特定の病原体は、アテローム発生及び臨床的に関連する冠動脈硬化の発生に結びつけられている。例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、クラミジア・ニューモニエ及びヘリコバクター・ピロリは、他の機構に加えて、血管の炎症誘発を通して、冠動脈疾患（ＣＡＤ）と関連している。この発見は、ＣＭＶが炎症性応答を誘発することにより、アテローム発生に寄与することを示唆する。ＣＲＰレベルは、ＣＡＤの臨床的重度、及び心筋虚血の急性及び亜急性期両方の冠動脈発症と相関する。不安定アンギナの治療のため入院し、そして約０．３ｍｇ／ｄＬのＣＲＰ濃度を有している患者は、より低いＣＲＰレベルの患者よりも、有意に多い虚血性病状発生を有する（Morrow D, Rifai N, Antman EM, et al C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 1 IA substudy. Thrombolysis in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 1998;31(7):1460-5 を参照されたい）。ＣＲＰ濃度は、不安定狭心症又は急性冠動脈症候群の患者よりも、安定狭心症の患者で有意に低かった。期間を通して安定で低いＣＲＰレベルを有する、慢性安定アンギナの患者は、経過観察の間、より少ない続いての心血管発症しか示さなかった（Bogaty P, Poirier P, Simard S, et al. Biological profiles in subjects with recurrent acute coronary events compared with subjects with long-standing stable angina. Circulation 2001;103(25):3062-8 を参照されたい）。一方、不安定狭心症の患者における上昇したＣＲＰレベルは、プラーク不安定性の強い前兆である。
【００７９】
多くの治験は、高レベルのＣＲＰと、ＭＩ及び心突然死のような、将来の冠動脈発症のリスクとの間の関連を確認した。European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities 研究(Bolibar I, von Eckardstein A, Assmann G, et al. Short-term prognostic value of lipid measurements in patients with angina pectoris. The ECAT Angina Pectoris Study Group: European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities. Thromb Haemost 2000;84(6):955-60) において、ＭＩ後の患者において、２０％又はそれ以上の平均ＣＲＰレベルからの上昇が観察された。実証できる冠動脈病変を有する又は有しないＭＩの生存者において、ＣＲＰレベルはより高く、そして、もし末梢脈管構造のような他の部位もまた含まれているならば、より増加する。この故、ＣＲＰレベルは炎症性負荷（ｂｕｒｄｅｎ）を表すために役立つことができる。
【００８０】
Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease治験（Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999;99(2):237-42）、心血管リスクの長期間予期研究、において、最も高いＣＲＰレベルの患者は、２．６倍のＭＩのリスクを有していた。別の研究において（Haverkate F, Thompson SG, Duckert F. Haemostasis factors in angina pectoris; relation to gender, age and acute-phase reaction. Results of the ECAT Angina Pectoris Study Group. Thromb Haemost 1995;73(4):561-7）、梗塞後アンギナは、正常ＣＲＰレベルの患者の１４％でのみ生じた。比べると、高ＣＲＰレベルと認められた患者の６４％が、梗塞後アンギナの証拠を有し；ほぼ４２％が血管再生を必要とし、そして２１％が再発ＭＩを有していた。
【００８１】
ＭＩの患者において、増加したＣＲＰ濃度は、複雑な血管造影病変の存在、及び血管再生の必要性と関連している（Moukarbel GV, Arnaout MS, Alam SE. C-reactive protein is a marker for a complex culprit lesion anatomy in unstable angina. Clin Cardiol 2001;24(7):506-10）。上昇したＣＲＰレベルはまた、再閉塞に最も感受性の高い患者のためのバイオマーカーを意味する。血管形成後にステント移植を受けた、安定ＣＡＤの患者において、再狭窄の患者では、ＣＲＰレベルは９６時間にわたって増加し；再狭窄がない患者においては、ＣＲＰレベルは４８時間でピークとなり、その後減少した。
【００８２】
ＣＲＰの正常血清濃度は、３ｍｇ／ｄＬ（一般のＵＳ人口の９０パーセンタイル）から２００ｍｇ／ｄＬを超える範囲である。一般に、American Heart Association は、もしｈｓ−ＣＲＰレベルが１．０ｍｇ／Ｌよりも低いならば、その人は心血管疾患の発生の低いリスクを有し；もしｈｓ−ＣＲＰが１．０〜３．０ｍｇ／Ｌであれば、その人は平均のリスクを有し、そしてもしｈｓ−ＣＲＰが３．０ｍｇ／Ｌより高ければ、その人は心血管疾患の発生の高いリスクを有している、ことを示唆している。
【００８３】
これらの範囲は、健康な人における心血管リスクを決定するために必要とされる値に対しては感度が悪く、研究者は高感度でＣＲＰを測定するための新規で、改良された技術を開発した。高感度ＣＲＰアッセイは、０．２ｍｇ／ｍＬ以下の濃度を検出することを示しており、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又は免疫蛍光アッセイにおいて、標識モノクローナル又はポリクローナル抗ＣＲＰ抗体を使用する（Rifai N, Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: a novel and promising marker of coronary heart disease. Clin Chem 2001;47(3):403-ll を参照されたい）。
【００８４】
多くの状態、活性及び薬物療法がＣ−反応性タンパク質のレベルに影響する。増加したレベルは、同種移植及び移植閉塞後、結合組織疾患（例えば、紅斑性狼瘡、ヴェーゲナー肉芽腫症）、関節炎、冠動脈疾患、肥満、敗血症、喫煙者その他において見られる。減少したＣＲＰレベルは、抑制性サイトカイン、運動及び療法的用量のアスピリン又は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）に応答して見られる。従って、本発明の組成物は、炎症又はリストされた関連する／結果としての障害を有している対象に投与された場合、ＣＲＰレベルを減少させることが可能であり、それにより、炎症及び関連する／結果としての障害を減少させる。アスピリン、ナプロキセン、ナムブトメ、他のＮＳＡＩＤ又はスタチンを伴うこれらの組成物の投与は、特定の組み合わせに依存して、炎症及び疾患を制御することについて、相乗的又は相加的効果を有していると思われる。
【００８５】
アテローム性動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、先進社会における、死亡及び早期身体障害の主原因のままである。さらに、現在の予測は２０２０年までに、心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症が、身体障害又は早期死亡により、健康な生活から差し引かれる年として定義される、全疾患負荷の主要な世界的原因になるであろうと見積もっている。アテローム性動脈硬化症は、内皮活性化、細胞流入及びメディエーター及びサイトカインの産生により特徴付けられる炎症性血管疾患である。このプロセスは、泡沫状のマクロファージ及びアテローム性プラークの形成、最終的に、アテローム血栓性疾患を導く。アテローム性動脈硬化症には、高い罹患率及び死亡率が付随する。
【００８６】
アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化プラークによる動脈の填塞による、心臓発作、脳卒中及び四肢損失を導く、複雑なプロセスである。このプラークは、酸化された脂肪の形である。アテローム性動脈硬化症は、炎症部位への白血球（単球及びＴ細胞）の過剰動員により特徴付けられる、慢性炎症疾患であることが、現在一般に認識されている。心血管リスク因子に応答する血管損傷は、内皮細胞機能障害を促進し、増強された付着分子発現及び炎症促進性サイトカイン及びケモカインの分泌を生じる。このことは、順に、アテローム性動脈硬化性病変内での白血球の付着、遊走及び蓄積を導く。アテローム性動脈硬化症発生に含まれる炎症性過程についての最近の発見は、リスク因子とアテローム発生の機構間の重要な連鎖を提供する。それ故、研究の興味は、将来の臨床事象のリスクを予測する手段としての炎症性バイオマーカーにますます焦点を合わせている。実際、可溶性細胞間接着分子−１、インターロイキン−６又はＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）のような分子の、上昇した血漿レベルが、将来の心血管リスクの炎症性マーカーを代表することが示されている。これらの中でも、ＣＲＰは、臨床的使用のために最も強力で利用できるものとして出現した（Steffens S., Inflammation and Atherosclerosis, Herz. 2004 Dec;29(8):741-748 を参照されたい）。
【００８７】
ＣＲＰは、ペントラキシンタンパク質ファミリーのメンバーであり、それはこれらのタンパク質が五つの同一のサブユニットを所有しているのでそのように名付けられた。急性炎症の間に劇的に産生される、ＣＲＰは、特定の抗原に応答する免疫応答を増強し、補体を活性化し、そして組織因子の単球産生を増加させる。ＣＲＰは細菌表面上のホスホリルコリンへ結合し、オプソニンとして働き、そして宿主防御において中心的な役割を果たしている。興味あることに、ＣＲＰはまた、インビトロで低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）へも結合し、それはアテローム発生性脂質との直接相互作用を示唆している。
【００８８】
血管における炎症は、免疫細胞からの反応性オキシド及びラジカルの放出を導く。ラジカルが脂質と反応する場合、その結果は脂質過酸化である。アテローム性動脈硬化症の発生及び重症度に多数の因子が影響するが、主因子は、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のＲＯＳ−仲介過酸化である。心疾患及び脳卒中の防止への食事的アプローチは、一部、ＬＤＬ酸化を制限するための食餌性抗酸化剤を加えること、並びに脂肪それ自身の取り込みを減少させることに基づいている。これらのアプローチはすでに、心疾患からの死亡率に有意な影響を与えているが、本発明の組成物は、ダイエット及び運動であるような意志力に依存しない、将来において安全な薬理学的予防を与えることができる。対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化能力の維持／増加は、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症を防止する又は治療することが可能である。
【００８９】
高血圧
動脈血圧の上昇と血管病変間の連鎖は探求領域として残っている。自然発症高血圧ラット及び塩依存性ダール（Ｄａｈｌ）高血圧株における最近の研究は、微小血管内皮及び循環白血球において、スーパーオキシドアニオンの過剰な産生があることを示している（Swei et al, Mechanisms of Oxygen Free Radical Formation in Experimental Forms of Hypertension, On-line Proceedings of the 5th Internet World Congress on Biomedical Sciences '98 at McMaster University, Canada, Presentation # SAswei0837, 1998）。高血圧のＳＨＲ及びダール形及びそれらの正常圧対照において、酸化ストレス源としての内皮キサンチンオキシダーゼの役割を試験しているこれらの研究は、高血圧の両方のモデルが、それらの各々の正常圧対照と比較し、動脈及び微小循環の細静脈セグメントの両方において、有意に上昇したＸＤ及びＸＯのレベル及び増強された酸化ストレスを示すことを指摘した。酸化ストレス及び血圧の上昇は、ＸＤ及びＸＯの遮断により、有意に減少できた。同様に、対象への本発明の組成物の投与による、抗酸化能力の維持／増加は、それ故、心血管疾患、例えば、高血圧を防止する又は治療することが可能である。
【００９０】
本態性高血圧患者（ＥＨ）における膜異常が知られている。呼吸性バースト酵素、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、好中球（ＰＭＮＬ）の細胞膜に位置しており、その活性は、酸素由来フリーラジカル（ＲＯＳ）の発生に重要である。上で指摘したように、ＲＯＳは、多様な状態における血管変化に結びつけられてきた。Sagar 及び共同研究者は、ＥＨにおけるＲＯＳ及び抗酸化剤の状態を研究した（Sagar et al, MoI Cell Biochem. 1992 Apr;l 11(1-2): 103-8）。
【００９１】
Sagar 及び共同研究者は、１０人の、年齢及び性が一致した健康な対照（ＧｐＩ）及び２６人の未処置ＥＨを研究した（ＧｐＩＩＡ 軽度−８、ＧｐＩＩＢ 中程度−８、ＧｐＩＩＣ 重度−１０）。対象の臨床試験及び基礎的実験室評価の後、それらの人の血液から単離された好中球を研究した。刺激後、ＰＭＮＬにより放射される化学発光（ＣＬ）をルミノメーターで測定し（カウント／分）、ＯＦＲ産生の、それによりＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の指標として利用した。抗酸化剤、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）及び還元型グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルも見積もった。化学発光は、ＧｐＩＩＡ（２．８０＋／−１．８７）、ＧｐＩＩＢ（３４．５４＋／−３０．２４）及びＧｐＩ（０．５２＋／−０．１５）と比較して、ＧｐＩＩＣ（２４３．０４＋／−２４．９ｘ１０（３）カウント／分）において有意に（ｐは０．０１未満）増加し、そして、ＳＯＤは対照（４．１＋／−０．２）と比較して、すべてのＥＨ（ＧｐＩＩＡ ３．９＋／−０．３単位／ｍｇタンパク質、ＧｐＩＩＢ ３．５＋／−０．３及びＧｐＩＩＣ ３．１２＋／−０．３）で有意に（ｐは０．０５未満）減少した。同様に、ＧＳＨは、ＧｐＩ（１３．５＋／−２．５）と比較して、ＥＨ（ＧｐＩＩＡ １１．２＋／−１．７ ｍｇ／ｇｍタンパク質、ＧｐＩＩＢ ８．５＋／−１．１及びＧｐＩＩＣ ６．６＋／−０．３）で有意に（ｐは０．０５未満）減少した。
【００９２】
加えて、酸化ストレスの結果として、血管が厚くなることを示す著しい証拠がある。カルシウムアンタゴニスト、特に高度に親油性のアムロジピン、ラシジピン及びニソルジピンは、抗酸化特性を所有することが示されている。これらの薬剤は、ＬＤＬの酸化及び動脈壁内へのその流入を減少させ、そして動物におけるアテローム性動脈硬化性病変を減少させる。酸素フリーラジカル形成のマーカーである、マロンジアルデヒドの血小板産生は、高血圧患者において、アムロジピン、ラシジピンまたはニフェジピンにより抑制される。Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS)において、プラバスタチンと、カルシウムアンタゴニスト、アムロジピン又はニフェジピンの同時投与は、新規血管造影病変出現の著しい減少を起こした。Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS) においては、心血管事象の発生の減少と平行して、より厚い頚動脈病変の退行を促進することにおいて、ベラパミルはクロロタリドンよりも効果的であった。Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT) において、アムロジピンは、冠動脈疾患を有する患者における早期冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行を低下させた。Intervention as a Goal in the Hypertension Treatment (INSIGHT) 研究のサブプロトコールにおいて、ニフェジピンＧＩＴＳは、コアミロジド（ヒドロクロロチアジド＋アミロリド）と比較して、内膜−中膜肥厚化を著しく減少させた。European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) の予備的結果は、ラシジピンが、アテノロールと比較して、内膜−中膜肥厚化進行速度を減少させることを示している。それ故、選択的カルシウムアンタゴニストは高血圧を治療し、そして可能性のある抗アテローム性動脈硬化症剤である（Hernandez, R.H., Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension, Am J Ther. 2003 Nov-Dec;10(6):409-14 を参照されたい）。同様に、対象に本発明の組成物を投与することによる、抗酸化能力の維持／増加は、単独で又はカルシウムチャネルアンタゴニストと組み合わせて、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈病変、内膜−中膜肥厚化、及び高血圧を防止する又は治療することが可能である。このことは下記実施例でさらに例示されている。
【００９３】
関節炎
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、未知の病因学の慢性多システム疾患である。多様な全身性徴候があるけれども、ＲＡの特徴的様相は、通常、全身的に分布した末梢関節を含む、持続的な炎症性滑膜炎である。軟骨破壊及び骨浸食、そして続いての関節完全性変化を起こす滑膜炎症の潜在能力は、本疾患の顕著な特徴である。
【００９４】
ＲＡ患者に見られる、ＴＮＦ−アルファ及びＭＭＰ−１産生の増加とコラーゲン分解間の直接的相関は、軟骨コラーゲンのコラーゲナーゼ切断が、ＴＮＦ−アルファ及びＭＭＰ−１活性に関係していることを示唆している。早期ＲＡにおける軟骨タイプＩＩコラーゲン合成の減少は、この分子の合成の欠如が軟骨マトリックスの維持を抑制するであろうので、病態の発生に寄与することができる（Fraser A., Turnover of type II collagen and aggrecan in cartilage matrix at the onset of inflammatory arthritis in humans: relationship to mediators of systemic and local inflammation. Arthritis Rheum. 2003 Nov;48(l l):3085-95 を参照されたい）。
【００９５】
関節の悪化は、患者ＣＲＰレベルが一定に制御されている場合は、あまり起こらないようである（Dawes, P. T., Rheumatoid arthritis: treatment which controls the C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate reduces radiological progression. The British Journal of Rheumatology, VoI 25, 44-49 を参照されたい）。ＣＲＰレベルはまた、リウマチ障害において、療法への応答を追跡することの助けとなることができ、そして、無併発性狼瘡（低レベルのＣ−反応性タンパク質）から慢性関節リウマチ（高レベルのＣ−反応性タンパク質）を識別することを助けることができる。関節炎を有する患者を評価する場合、血清が好ましい検体である；Ｃ−反応性タンパク質について滑液を試験する理由もない。典型的には、著しく増加した頻度で心血管疾患を経験しているＲＡ患者において、ＣＲＰレベル、インスリン感受性、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド及び高血圧が相関している（Dessein PH, Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis versus osteoarthritis: acute phase response related decreased insulin sensitivity and high-density lipoprotein cholesterol as well as clustering of metabolic syndrome features in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002;4(5):R5 を参照されたい）。
【００９６】
一般に、ＲＡの医学管理の第一線は、局所炎症性プロセスの症状及び徴候を制御するための、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）及び単純な鎮痛剤の使用である。これらの剤は、徴候及び症状を緩和することにおいて迅速に効果があるが、疾患の進行にはほとんど影響を及ぼさないように思われる。ＮＳＡＩＤｓはＣｏｘ酵素の活性、そしてそれ故、プロスタグランジン、プロスタサイクリン及びトロンボキサンを遮断する。その結果として、それらは鎮痛性、抗炎症性及び解熱特性を有する。加えて、これらの剤は、他の抗炎症性効果も発揮することができる。これらの剤には、広いスペクトルの望ましくないそして毒性でさえある副作用がすべて付随するので、本発明の天然の栄養補助食品組成物は、ＮＳＡＩＤｓの無毒性代替物を提供する。
【００９７】
骨関節炎（ＯＡ）は、欠陥のある軟骨細胞代謝に由来し、それ故慢性関節リウマチの大規模な全身的応答を本質的に欠くと考えられているけれども、ＯＡにおける急性期タンパク質に関する興味が増加している（Sowers M., C- reactive protein as a biomarker of emergent osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2002 Aug;10(8):595-601 を参照されたい）。疼痛の重症度が、進行ＯＡを有する患者のｈｓＣＲＰレベルと関連している（Sturmer T., Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity C reactive protein, Ann Rheum Dis. 2004 Feb;63(2):200-5 を参照されたい）。
【００９８】
従って、哺乳動物における抗酸化能力の維持／増加は、関節炎（ＲＡ及びＯＡ）で見られる組織分解及び炎症を軽減する又は減少させる方法を提供する。上記のように、対象に本発明の組成物を投与することにより、組成物は、それ故、ＯＡ及びＲＡを防止する又は治療することが可能である。組成物は、より大きな抗炎症効果を達成するため、他の薬学的剤、例えば、レラフェン及び他のＮＳＡＩＤｓ又はグルココルチコイド（コルチゾン、デキサメタゾンその他）と共に与えることができる。
【００９９】
癌及び他の悪性病変
癌及び他の悪性病変はすべて、細胞の遺伝的情報の変化に基づいた、非拘束細胞成長及び増殖を伴う。ほとんどの場合、例えば、正常では細胞成長及び複製を拘束する一つまたはそれより多くの遺伝子が変異され、又は不活性化される。これらの遺伝子欠損は、細胞のＤＮＡ中に常在する、遺伝子コードの欠失及び配列変化に直接対応する。しばしば見られるこうしたＤＮＡ傷害の最終共通原因は、フリーラジカル損傷である。日常的に我々のＤＮＡにより維持される無数の損傷のうち、ほとんどは細胞内の正常ＤＮＡ修復機構により修復されるが、同時にいくつかは細胞死を生じる。こうした損傷は、散発性でありそしてゲノムを横切って幾分無作為に分布しているので、ほとんどの致死的ＤＮＡ損傷は臨床的には取るに足らないことであり、数百万の中で数個の細胞の損失を生じる。しかしながら、単一の細胞が、増殖調節を障害する損傷を維持する場合、それは不釣り合いに増殖し、そして正の天然の選択により、急速に成長して細胞集団を支配する。結果は腫瘍、しばしば悪性腫瘍であり、成長及び増殖の束縛が特に欠損している。それ故、遺伝子材料へのフリーラジカル損傷は、発癌の主たる最終共通経路である。
【０１００】
初期の成功をなしたように思われる、抗腫瘍療法剤を作り出すアプローチは、腫瘍誘発血管新生を防止することを目的としており、それにより腫瘍への血液供給を減少させ、増殖している細胞の栄養及び酸素を欠乏させることにより、それらの成長を防止する又は殺す。ほとんどの候補療法剤は、血管新生の直接阻害剤であったが、血管新生応答の開始を防止するために他の処置が計画された。腫瘍形成には、局所化した炎症、そして患者生存のよく知られた予後の指標であるｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増加が付随している（McKeown, DJ., The relationship between circulating concentrations of C-reactive protein, inflammatory cytokines and cytokine receptors in patients with non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2004 Dec 13;91(12):1993-5 を参照されたい）。上昇したＣＲＰレベルは多くの型の癌で見られている、例えば、McArdle PA The relationship between interleukin-6 and C-reactive protein in patients with benign and malignant prostate disease, Br J Cancer. 2004 Nov 15;91(10):1755-7; Saddler, D., C-reactive protein elevation and the risk of colorectal cancer, Gastroenterol Nurs. 2004 Sep-Oct;27(5):246-7; 及び Alexandrakis, MG The relation between bone marrow angiogenesis and the proliferation index Ki-67 in multiple myeloma, J Clin Pathol. 2004 Aug;57(8):856-60、を参照されたい。
【０１０１】
ＣＲＰは、血管内皮における遺伝子発現に有意に影響することが可能である。ＣＲＰはＩＬ−６により上方調節され、ＩＬ−８、ＺＦ９、アクチビンＡ、ＭＣＰ−Ｉ、ＥＸＴｌ、Ｃｉｔｅｄ２、ＰＡＩ−Ｉ、フィブロネクチン−１、グラビン、コネキシン−４３及びＳＯＲＬ−１の発現を増加させ、そしてＭＡＴ２Ａ、ＷＲＢ、ＲＣＮｌ、ＴＥＢ４、ＤＮＣＬｌ及びアネキシンＡｌの発現を減少させる（Wang, Q., Effect of C-Reactive Protein on Gene Expression in Vascular Endothelial Cells, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Dec 9 を参照されたい）。それ故、ＣＲＰ応答性遺伝子は、細胞増殖及び分化、血管再構築及び固形腫瘍発生において、広範な機能的役割を有することができる。ＣＲＰを抑制することは、現在の癌療法に追加のアプローチを提供するであろうし、そして炎症及び血管新生を抑制することにより、予防的抗癌効果を提供することができる。
【０１０２】
上記のように、本発明の組成物を投与することにより、組成物は、それ故、抗酸化剤治療に応答する癌を防止する又は治療することが可能である。こうした癌には、限定されるわけではないが、例えば、乳癌（Kline K, Vitamin E and breast cancer, J Nutr. 2004 Dec;134(12 Suppl):3458S-3462S を参照されたい）；肺癌（Wright ME, Development of a comprehensive dietary antioxidant index and application to lung cancer risk in a cohort of male smokers. Am J Epidemiol. 2004 JuI l;160(l):68-76 を参照されたい）；卵巣癌（Anderson K, Differential response of human ovarian cancer cells to induction of apoptosis by vitamin E Succinate and vitamin E analogue, alpha-TEA. Cancer Res. 2004 Jun 15;64(12):4263-9 を参照されたい）；及び結腸癌（Al-Shaer MH., C-reactive protein and risk of colon cancer. JAMA. 2004 Jun 16;291(23):2819 を参照されたい）が含まれる。実際、結腸直腸発癌は、重い酸化ストレスが付随しており、酸化的−抗酸化的障害の漸進的な増進に結腸直腸癌の進行が続いている（Skrzydlewska E, Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2005 Jan 21;l l(3):403-6 を参照されたい）。
【０１０３】
組成物は、より大きな抗腫瘍応答を達成するため、及び炎症を制御するため、他の薬学的剤、例えば、グルココルチコイド、カンプトテシン、マスタード剤、及び他の化学療法剤と共に与えることができる。
【０１０４】
放射線損傷
放射線損傷は、ＲＯＳ仲介疾患の重要な原因を代表している。普通に遭遇するレベルの照射に関しては、状況に依存して、持続された約３分の２の損傷は、放射線照射それ自身により仲介されるものではなく、二次的に発生されたＲＯＳによるものである。このことは、放射線損傷の急性毒性形のみでなく、長期、変異原性（そしてそれ故発癌性）効果にも同様に適用される。
【０１０５】
この原理の重要な臨床応用は、放射線療法による癌の治療で定期的に遭遇する。大きな腫瘍はしばしば、それらの血液供給以上に成長し、そして腫瘍細胞は、周辺では十分に酸素化されているにもかかわらず、中心内部で死亡する。これらの二つの領域間は、不十分にしか酸素化されていないが、まだ生存可能で残っている腫瘍の領域である。こうした腫瘍の放射線療法は、腫瘍殺傷性ＲＯＳを形成するために十分な濃度の酸素が利用可能である、周辺部で特に有効である。不十分に酸素化されている中心は、有意により小さな程度でしか損傷されない。中心部の死んだ細胞はどのようにしても生存することはできないが、これら二つの領域間の不十分に酸素化され、それでも生存可能である細胞は、放射線療法の安全な線量で生き残り、そしてそれにより、腫瘍の後での局所的再発の種である。このことが、多くの大きな腫瘍を、放射線療法（腫瘍をその前進する縁部で殺すため）と、これらの特に危険な残存する細胞を含む、腫瘍の大部分の外科的除去との組み合わせにより治療する主たる理由である。
【０１０６】
ＲＯＳは、放射線の外部源によってのみならず、また正常代謝過程の副産物として体内でも、細胞内で発生させることが可能である。内因性フリーラジカルの重要な供給源は、いくつかの薬剤、汚染物質及び他の化学物質及び毒素、集合的に生体異物と称される、の代謝である。これらのいくつかは直接的に毒性であるが、多くの他のものは、それらを解毒するために体が使用する、まさしくその代謝過程を通して大量のフリーラジカル流出を発生させる。一つの例は除草剤パラコートの代謝である。かつて、麻薬取締当局はこの除草剤を、マリファナ植物を殺すために使用した。栽培者は、それがしおれる前にスプレーされた作物を収穫できることを理解しており、そしてそれにもかかわらず、パラコートが加えられた製品を販売した。この製品を吸引した多くの人はその後、劇症肺損傷で死亡した。幸いなことに、この方法は、麻薬問題を解決するには特に非人道的な方法であるとして中止された。
【０１０７】
パラコートの話は、フリーラジカル毒性の代謝的機構の特に目立つ例であるが、多くの人がタバコの煙、空気汚染物質を含む生体異物に普通に遭遇しており、アルコールさえも毒性であり、そして我々の体内でのそれらの異化反応により発生されるフリーラジカルによって、しばしば高度に発癌性である。さらに、天然の抗酸化剤を多く含み、そして飽和脂肪（ＲＯＳによる傷害の特に脆弱な標的）が少ない、果物及び野菜に富んだ食事は、アテローム性動脈硬化症及び癌のリスクを減少させるという証拠が蓄積されている。本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、アテローム性動脈硬化症及び癌を防止する又は治療することが可能である。
【０１０８】
対象に、本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、放射線仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
神経学的及び神経変性性疾患
神経学的及び神経変性性疾患は、数百万の米国人を苦しめている。これらには、うつ病、強迫障害、アルツハイマー病、アレルギー、拒食症、統合失調症、ならびに神経伝達物質レベルの不適切な調節又は免疫系機能の不適切な調節から生じる他の神経学的状態、ならびにＡＤＤ（注意力欠如障害）及びＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）のような行動的障害が含まれる。酸化ストレスは、卒中、パーキンソン病及びアルツハイマー病を含む、多様な神経病理学的状態と連結しており、反応性酸素種の蓄積増加に続いて神経細胞死を導くという種々の概念図式で、インビボでモデル化されている。例えば、不死化したニューロン及び未成熟一次皮質ニューロンは、高濃度のグルタミン酸の投与により起こすことができる、抗酸化グルタチオンの枯渇に応答して細胞死を起こす。
【０１０９】
多数のこれらの疾患は、神経細胞破壊の根底にある機構の中心的構成要素として、ＲＯＳ毒性を有しているように思われ、限定されるわけではないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、又はルー・ゲーリッグ病）、パーキンソン病及びアルツハイマー病が含まれる。例えば、アルツハイマー病は、加齢及び認知低下に付随する神経変性障害である。アミロイドベータペプチド（１−４２）は、老人斑−アルツハイマー病の顕著な特徴−の主たる構成物であり、疾患の原因として暗示されてきた。ベータ（１−４２）のメチオニン残基３５が、Ａｂｅｔａ（１−４２）仲介酸化ストレス及び神経毒性に決定的な役割を果たしていることが研究により示された（Boyd-Kimball D, Rodent Abeta(l-42) exhibits oxidative stress properties similar to those of human Abeta(l-42): Implications for proposed mechanisms of toxicity. J Alzheimer's Dis. 2004 Oct;6(5):515-25 を参照されたい）。
【０１１０】
その上、酸化ストレスは、パーキンソン病の黒質ドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失に関係している。細胞内オキシダントの可能性のある標的としてのアルファシヌクレインの役割が、ＰＤ脳で蓄積する細胞内凝集物内での、シヌクレインの翻訳後修飾物の同定、ならびにシヌクレインオリゴマー化を誘導する多数の酸化的傷害の能力により示されてきた（Cole NB., Metal-catalyzed oxidation of alpha synuclein: helping to define the relationship between oligomers, protofilaments and filaments. J Biol Chem. 2004 Dec 21 を参照されたい）。
【０１１１】
従って、対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、原因である又は複雑にしている因子として炎症及び酸化ストレスを有する、神経学的及び神経変性性疾患を防止する又は治療することが可能である。
【０１１２】
虚血／再灌流損傷
器官がその血液供給を奪われた場合（虚血）、酸素の一時的損失によるのみでなく、血液供給が回復された場合の再灌流で再導入された酸素との反応により発生されるＲＯＳによっても損傷される。いくつかの臨床状況において、この損傷は、再灌流直前に（時には、虚血期間の後でさえも）抗酸化剤を与えることにより防止することが可能である。例えば、抗酸化剤ならびに他の剤を含む溶液中での腎臓、肝臓及び他の器官の保存は、それらの移植に先立って現在日常的である。別の例は、心臓手術のために、心臓の停止に先だった、フリーラジカル発生酵素の機能を遮断する薬剤の使用である。これらの薬剤は、心臓が再スタートし、そして流れが回復された時、再灌流損傷を防止するのを助ける。この再灌流損傷機構はまた、外傷、広範囲の手術又は衝撃後の多器官不全を被っている患者において、重要な役割を果たすことも観察されている。多器官不全は、現在、集中治療室における死亡の主要な原因であり、この症候群にどのようにＲＯＳが寄与するかをより良く理解するため、多くの努力が進行中である。
【０１１３】
規定の組織の低組織酸素飽和である虚血は、いずれの器官系でも起こり得る。すべての器官は、生存可能のままであるために、血液供給を必要とする。その動脈供給が損なわれている（部分的又は完全閉塞）無傷の器官が虚血とされる（例えば、冠動脈閉塞、移植を待っている器官、脳血管事故、コンパートメント症候群）。組織への虚血性損傷の結果として起こる、可逆的及び不可逆的、組織学的、生理学的及び生化学的変化がある。末期虚血は普遍的であり、壊死を示す。Demopoulos et al. (Fed. Proc. 32:1859-1861, 1973b) は、虚血組織で観察される壊死は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化鎖の脱共役により発生されたオキシダントによるものであることを理論付けた。Zweir, et al.は、電子スピン共鳴分光法を使用して、虚血により生じるフリーラジカル生成の、直接的証拠を提供した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 84, pp: 1404-1407 ）。再灌流研究において、Zweir は、スーパーオキシドジスムターゼ（スーパーオキシドを除去する）の使用で、フリーラジカルの一つの変化を示した。虚血心筋細胞におけるＡＴＰの枯渇は、アラキドン酸及びパルミチン酸の放出を誘導した。ビタミンＥ（Massey, K. D. and Burton, K. P.: Am. J. Physiol. 256 (Heart Circ. Physiol. 25): Hl 192-H1199, 1989）、ビタミンＥ酢酸塩及びセレン（亜セレン酸）は、虚血において生じた、フリーラジカルに対して組織を保護するために使用されてきた。組織抗酸化剤の増強は、虚血の結果及びプロスタグランジン代謝物生成として二重には生成されない、スーパーオキシドフリーラジカルならびに他のオキシダントを除去するであろうと説明されている。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、虚血／再灌流損傷、例えば、脳虚血及び心臓虚血（即ち、心筋梗塞）を防止する又は治療することが可能である。
【０１１４】
加齢
加齢は、科学的に理解するには比較的不透明にどうにか残っている、著しく複雑な過程である。現在、加齢は一連の過程、即ち、一連の制御された機構であり、ただ長年にわたった摩滅の受け身の蓄積ではない証拠が存在する。もし、加齢が一連の過程であれば、これらの過程のいくつかは制御可能な、又は少なくとも修飾可能な可能性がある。これらの過程の内の最も重要なものの一つは、フリーラジカル及び他のＲＯＳにより仲介される、分子損傷の蓄積を含んでいる。最近の研究は、ＲＯＳ代謝の療法的操作が、マウスの全寿命を有意な程度まで実際に延長可能であることを示している。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、年齢仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【０１１５】
熱傷／創傷治癒
皮膚及び他の器官への熱創傷は、紫外線照射（ＵＶ）、化学剤、伝導性又は伝達性熱、感電死その他により起こり得る。熱傷は、煙又は腐食性ガス（組織損傷の節を参照されたい）の吸入により、肺実質で起こり得る。皮膚への熱創傷は、第１、第２及び第３度熱傷（最も重症）に段階分けされる。いずれの熱傷も、主としてオキシダントの産生による、組織傷害を生み出すことが仮定されている（Till, G. O.: Am J. Pathol. JuI; 1325(1): 195-202, 1989 ）。リポソーム（人工膜）は、ＵＶに暴露された場合、過酸化を受ける（Bose, B: Biotechnol Appl. Biochem, Oct., 12 (5): 557-61, 1990）。同様な過酸化が、皮膚がＵＶ照射に暴露された場合に皮膚に起こることが仮定されてきた（Somer, E.: Shape Magazine, p 33-35, Nov. 1992; Hamanka, H.: J. Dermatol, Oct. 17(10):595-8, 1990）。ＵＶへの皮膚の暴露は、暴露の強度及び長さの点で異なる。ＵＶ（例えば、日光）への毎日の暴露は、皮膚のしわを生じると仮定されてきた。ＵＶ光への皮膚暴露の強度及び／又は長さに依存して、第１、第２又は第３度熱傷が生じ得る。
【０１１６】
ＵＶの一回照射に暴露したヘアレスマウスは、抗酸化剤：グルタチオン、ベータ−カロテン、アルファ−トコフェロール、の広範囲な減少を生じた。カタラーゼ及びグルタチオンレダクターゼの酵素活性も減少した（Fuchs, J.: J. Invest Dermatol, Dec, 93(6): 769-73, 1989）。ＵＶ暴露による、皮膚中の抗酸化剤の濃度及び酵素活性におけるこれらの減少は、皮膚中のフリーラジカル発生の概念を支持している。脂質過酸化は、皮膚中の抗酸化剤の増強により抑制できることが仮定されている。ＵＶに暴露されたリポソーム中の脂質過酸化は、リポソーム中へのベータ−カロテン又はアルファ−トコフェロールの配置により抑制することが可能である（Pelle, E.: Arch. Biochem. Biophys. Dec. 283 (2): 234-40, 1990）。
【０１１７】
過剰なフリーラジカル産生が、創傷治癒の遅延における因子として引用されている（Yukie, N.: Dermatolgica, 179 (suppl 1): 101-106, 1989）。抗酸化剤の対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、病的オキシダント及びプロスタグランジン産生の影響を軽減し、ならびに種々の皮膚損傷における創傷治癒を促進するであろう。
【０１１８】
組織損傷及び変性
組織損傷は、細胞又は器官の領域に生じる炎症性病巣の結果として起こる。例えば、血漿酸化ストレスは、潰瘍性大腸炎を有する患者において起こり、酸化ストレスの全体的な効果に対して、患者を保護するためのフリーラジカル捕捉剤として、オメガ−３脂肪酸が研究されている（Barbosa DS, Decreased oxidative stress in patients with ulcerative colitis supplemented with fish oil omega-3 fatty acids., Nutrition. 2003 Oct;19(10):837-42 を参照されたい）。Ｃ−反応性タンパク質レベルは、クローン病の患者において、再発、寛解及び療法への応答の臨床的及び病理的指標と密接に対応している。血清Ｃ−反応性タンパク質のアッセイは、炎症性活性の客観的基準を提供し、それはクローン病の評価、管理及び研究において有益であることができる（Fagan, E.A., Serum levels of C-reactive protein in and ulcerative colitis. Eur J Clin Invest. 1982 Aug;12(4):351- 9 ）。従って、ＣＲＰレベルはまた、組織損傷のための療法への応答を追跡することにおいて役立ち、そして潰瘍性大腸炎（低いＣ−反応性タンパク質）からクローン病（高いＣ−反応性タンパク質）を区別するのを助けることができる。
【０１１９】
炎症は、局所的誘因（例えば、肝炎）により、又は離れた位置にある一つの器官、及び損傷を維持した別の隣接しない器官（例えば、続いて起こる肺（第二の器官）への損傷を伴う、重度の熱傷を起こしている皮膚（第一の器官））のために起こり得る。両方の場合において、局所及び遠隔性組織損傷は、オキシダントを放出する、活性化白血球により仲介されていると考えられている。白血球から放出されたオキシダントは、細胞（器官）膜と反応する（Fantone, J. C. and Ward, P. A.: Am. J. of Path., vol. 107(3), P. 397-418, 1982）。オキシダントへの繰り返しの細胞膜暴露は、抗酸化剤レベルを減少させ、それは傷害に対する感受性を増加させる。細胞外及び／又は細胞内、及び／又は脂質−水性界面で抗酸化剤レベルを増加させることは、生きている細胞構造へのオキシダント傷害を邪魔すると仮定されている。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＲＯＳ仲介組織損傷又は他の型の炎症性組織変性を防止する又は治療することが可能である。
【０１２０】
敗血症
敗血症は、微生物による全身性感染として特徴付けられる。しばしば、それは致死的であり、そしてもし致死的でなくとも、患者の病的状態を悪くする。敗血症において、赤血球細胞は粘着性になり、そして変形され（Baker, C. H., et al : Circ. Shock 20:127-139, 1986; Powell, J., et al. : Critical Care Med., vol 19 (5), 1991）、それは微小血管の閉塞を導くことが可能である。心臓の拍出量は増加するが、腎臓、肝臓及び筋肉血流量は減少する（Hurd, T. C, et al: Archives of Surg., vol. 123, 1988）。フリーラジカル傷害の証拠が、エンドトキシンにより誘発されるショックを含む、インビトロ及びインビボ研究において示されている（McKechnie, K., et al: Circ. Shock 19: 429-439, 1986）。知見は、増加した血管透過性、傷害されたミトコンドリア、筋小胞体によるカルシウム輸送の破壊、及び補体系の活性化（特にＣ５ａ）を含む。敗血症感染において、急性期タンパク質（特にＣＲＰ）の血清レベルが上昇し、それは、補体応答の活性化ならびに他の細胞仲介応答を増加させる。
【０１２１】
対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、敗血症仲介炎症性細胞傷害を防止する又は治療することが可能である。
ＧＳＨ欠乏症
グルタチオンの人工的欠乏は、正常Ｔ細胞機能、特に活性化の最初の３０〜６０分以内の機能を妨害する（Fischman, C. M., et. al: The Journal of Immunology, vol. 127(6), p2257-2262, 1981; Hamilos, D. L. and Wedner, H. H.: Journal of Immunology, vol. 135 (4), 1985）。グルタチオン欠乏Ｔ細胞はチミジン取り込み及び芽細胞転換の減少を示した。グルタチオンの枯渇をより大きくすると、正常レベルへ回復するのにより長くかかる。もし細胞ＧＳＨ枯渇が十分に重度であれば、細胞は正常レベルには決して回復しなかった。ＡＩＤＳ患者で観察される、グルタミン酸レベルの増加（Eck, H.-P. and Droge, W.: Bio. Chem. Hoppe-Seyler, vol. 370, pp 109-113）は、マクロファージ内へのシスチンの輸送を阻害するように思われる。正常の環境下では、シスチンはマクロファージによりシステインへ還元される。システインは、細胞内グルタチオンへの最終的変換のため、Ｔ細胞の使用のための微小環境内へ搬出される。Ｔ細胞は、シスチンを利用できない。ＡＩＤＳ患者において、グルタチオンは枯渇しており（Eck, H. -P, et al. : Biol. Chem. Hoppe-Seyler, vol. 370, pp101-108）、それはＴ細胞機能に有害に影響すると仮定されている。このシナリオは、人工的ＧＳＨ枯渇の結果として異常Ｔ細胞機能を示す、実験的研究でも同様であると考えられる。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＧＳＨ欠乏症を防止する又は治療することが可能である。
【０１２２】
ＡＩＤＳ
ＨＩＶ感染及び続いてのＡＲＣ／ＡＩＤＳは、大部分はフリーラジカル仲介疾患によるものであることを示す、かなりの証拠がある。この分析は、ヒトにおける抗酸化剤レベル及びそれらの免疫系に対する結果により判断されるように、間接的に行うことができる。これらの抗酸化剤の一つ、グルタチオン（ＧＳＨ）は、宿主のＨＩＶ感染の結果として減少する。ＧＳＨレベルは、ＡＲＣを経、そして最終的にＡＩＤＳへと疾患が進行するにつれて、連続的に減少する。ＧＳＨレベルのマイクロモルの変化は、Ｔリンパ球（免疫系の中心的なリーダーとみなすことができる）の機能に対して、有害な効果を有している。ＧＳＨは、免疫系において、非常に多数の使用を示す。チオール濃度（例えば、ＧＳＨ）は、ＨＩＶゲノム発現を調節する（Kalebic, T., et al.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA; 88: 986-90, 1991; Roeder, M., et al.,: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 87, p 4884-4888）。Ｕ１細胞株（前単球）の培養培地中のチオール類（ＧＳＨ、ＮＡＣ、ＧＳＥ（グルタチオンエステル））の濃度を増加させると、ウイルス組み立て、ＨＩＶ逆転写酵素産生及びウイルス複製の抑制を生じる。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＨＩＶ仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【０１２３】
免疫調節
白血球の多数の活性化剤が存在する（例えば、摂食可能な粒子への暴露、補体、レクチン、ホルボールエステルその他のような特定の可溶性因子）。白血球活性化の結果は、ＭＰＯシステム（Ｈ２Ｏ２＋ハライド＋ミエロペルオキシダーゼ）及び他のオキシダントの放出である。白血球の活性化のより強い刺激は、より多いオキシダントの放出及びより強いＴリンパ球機能の抑制である。活性化白血球が、Ｔリンパ球及びカタラーゼと組み合わされた場合は、リンパ球機能の抑制が存在しない：カタラーゼの代わりに単球（酵素的抗酸化剤：グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、ミエロペルオキシダーゼを含む）が使用されても、再び抑制は存在しない（Lipsky, P. E.: J. Clin, Invest. 73:53, 1984）。Ｂリンパ球による抗体産生は、リンパ球が示したものと類似の、フリーラジカルに対する感受性を示した（El-Hag, A., et al. : J. of Immunol., vol. 136 (9), 1986）。以下は、フリーラジカル攻撃に対する、種々のリンパ球機能についての順位序列である：免疫グロブリン分泌細胞は最も感受性が高い（特にＭＰＯシステムに対して）；ナチュラルキラー細胞活性、ＰＨＡ及びＣｏｎＡに対するＤＮＡ合成応答は中程度であった；そしてＰＷＭに対するＤＮＡ応答は感受性が最も低かった。単球／マクロファージは、リンパ球と比較して、およそ１５〜２０倍高いカタラーゼを有しており（Meerhof, L. J. and Roos, D.: J. Reticulendothel. Soc. 28: 419）、それ故、酸化的傷害に対してより感受性が低いであろう。フリーラジカル発生系に暴露されたリンパ球は、膜特性の変化を示した：Ｅロゼット形成の６３％の減少、表面免疫グロブリンの４４％の減少及びキャップ形成の６３％の減少（Kraut, E. H. and Sagone, A. L.: J. of Lab. Clin. Med., Nov. 1981, p 697-703）。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、ＲＯＳによる免疫傷害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２４】
鎌状赤血球性貧血
鎌状赤血球性貧血は、遺伝的に決定された疾患である。鎌状赤血球患者ＲＢＣ（ＨｂＳ）の分析は、多数の膜の特性を示す：不可逆的に鎌状になったＲＢＣの凍結されたスペクトリンシェル（spectrin shell）、脂質二重層リン脂質の異常な配向、欠乏カルシウム−ＡＴＰａｓｅ、血管内皮へ接着するＨｂＳ ＲＢＣの性向、及びＨｓＢ分子上の酸化型チオール基。血管内皮への接着傾向が特徴であり、それが疾患（微小血管の閉塞である）の主たる病因のようである。結果として、器官の虚血損傷を起こす（虚血の節を参照されたい）。ＨｂＳに対するフリーラジカル傷害の追加の証拠は、アルファ−トコフェロールの欠乏、マロンジアルデヒド量の増加、及びマロンアルデヒドによる異常な基架橋である。スーパーオキシドアニオンは、アニオンチャネルを経て赤血球内へ入ることが可能であり、メトヘモグロブリンの形成及び赤血球の究極的溶解を生じる（Weiss, S. J.: J. Biol. Chem. 225: 9912-9917, 1980）。鎌状ＲＢＣは、対照と比較した場合、６０パーセントを超えるより多くの量のスーパーオキシド及びおよそ７５％より多くの過酸化水素を自発的に発生する（Hebbel, R. P., et al : J. Clin. Invest., vol. 70, p. 1253-1259, 1982）。スーパーオキシドジスムターゼは約５０％増加し、グルタチオンペルオキシダーゼ及びカタラーゼは、各々、およそ５０％及び２９％減少した。グルタチオン及びビタミンＥレベルは、有意に減少した。骨髄及び血清抗酸化剤レベルを増加させることにより、鎌状ＲＢＣにより産生されたフリーラジカルは著しく減少することが仮定される。従って、本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、貧血仲介損傷を防止する又は治療することが可能である。
【０１２５】
糖尿病
糖尿病（ＤＭ）は、世界中で１億２，４００万人が苦しんでいる共通の疾患である。ＤＭには、高いリスクのアテローム性動脈硬化症及び腎臓、神経及び眼球傷害が付随する。代謝活性中に産生されたフリーラジカルを解毒するのに失敗した細胞又は組織から、酸化ストレスが生じる。糖尿病は、細胞代謝の調節不全を生み出す、慢性高血糖により特徴付けられる。Vincent及び共同研究者は、糖尿病がグルコース代謝経路を過負荷し、過剰なフリーラジカル産生及び酸化ストレスを生じることを示唆している（Vincent et al, Endocr Rev. Aug;25(4):612-28 (2004)）。Vincent及び共同研究者は、糖尿病性神経障害の発生を促進可能である末梢神経系において、慢性及び急性高血糖の両方が酸化ストレスを起こすという、考えを支持する証拠を示した。酸化ストレスにより傷害されたタンパク質では、エネルギー代謝の損失、細胞シグナリング、輸送及び究極的には細胞死を導く、生物学的活性が減少する。糖尿病の動物及び細胞培養モデルからのデータ、ならびに抗酸化剤の臨床試行の検討は、糖尿病性神経障害における、高血糖誘発酸化ストレスを強く示唆している。Vincentらは、糖尿病患者における神経障害の防止に、より優れた抗酸化的療法が必須として残っていることを結論した（Vincent et al, Endocr Rev., Aug;25(4):612-28 (2004)）。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、糖尿病関連、ＲＯＳ仲介組織障害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２６】
Pasaoglu及び共同研究者は、２型糖尿病の患者における、脂質過酸化、酸化に対する血漿及び赤血球細胞の耐性、及び赤血球及び血清中の抗酸化防御系を調べた（Pasaoglu et al, Tohoku J Exp Med., Jul;203(3):211-8 (2004)）。一つの群は新しく診断された２０人の患者が含まれ、他には、経口抗糖尿病剤（ＯＡＤ）で治療された２０人の患者が含まれていた。１２人の健康な対象が、対照として働いた。血清及び赤血球マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、グルタチオン（ＧＳＨ）、酸化に対する耐性、及び血漿チオール（総−ＳＨ）レベルを測定した。加えて、糖化ヘモグロビン、血清フルクトサミン、尿酸、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド及びグルコースレベルを測定した。新しく診断された患者は、対照のものよりも高い血清及び赤血球ＭＤＡレベルを有していたが、ＯＡＤで治療した患者においてＭＤＡの最も高いレベルが測定された。オキシダントへ暴露した後のＭＤＡレベルは、新しく診断された患者よりもＯＡＤ群において高かった。両方の糖尿病群の総−ＳＨ及び赤血球ＧＳＨレベルは、対照よりも低かった。これらの結果は、血清及び赤血球脂質過酸化が、糖尿病患者で増加したことを示している。患者の血清は、酸化に対する耐性の減少を示した。Pasaoglu及び共同研究者は、増加したフリーラジカルの影響は、２型糖尿病の初期の段階では抗酸化系により防止することができるが、進行した段階においては、減少した抗酸化活性のため、この関係が損なわれていることを提案した。減少した赤血球細胞ＧＳＨ及び血清総−ＳＨレベルは、抗酸化剤の補償機構によるものであろう。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、糖尿病関連（例えば、２型糖尿病）、ＲＯＳ仲介組織障害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２７】
抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）及びカタラーゼの投与は、ＮＯＤマウスの膵島同種移植片の破壊を防止した（Nomikos et al, Immunol Cell Biol 67:85-87 (1989)）。さらに、抗酸化剤プロブコールは、糖尿病発生率を減少させ、そしてＢＢラットにおいて糖尿病発症を遅延させることが示された（Drash AL et al , Am J Cardiol, 62:27B-30B (1988)）。Tabatabaie及び共同研究者は、フリーラジカル捕捉剤、フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−Ｎ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）の長期にわたる投与が、マウスにおけるＳＴＺ−誘発糖尿病を抑制することを示した（Tabatabaie et al, FEBS Lett, 407:148-152 (1997)）。膵島における、ＳＯＤ、カタラーゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼのような抗酸化酵素の低いレベルは、［ベータ］−細胞が酸化的障害に対して例外的に脆弱であることの別の指標である（Lenzen et al, Free Radical Biol. Med., 20:463-466 (1996)）。
【０１２８】
脂質過酸化生成物の形成により証拠付けられるＲＯＳ発生は、単離された膵島における［ベータ］−細胞のサイトカイン仲介死の究極的原因であると考えられている（Rabinovitch et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 :3197-3202 (1996)）。Tabatabaie及び共同研究者は最近、ＥＰＲ分光法を使用し、サイトカイン処理の結果として、膵島におけるフリーラジカルの形成を示した（Tabatabaie et al, Diabetes, Aug. (2003)）。これらの研究に基づき、Tabatabaie及び共同研究者は、膵島における［ベータ］−細胞サイトカイン仲介フリーラジカル発生を通して、フリーラジカルは１型糖尿病の病気発生に役割を有していると結論した（Tabatabaie et al , Diabetes, Aug. (2003)）。対象に本発明の組成物を投与することによる抗酸化能力の維持／増加は、それ故、糖尿病関連（例えば、１型糖尿病）、ＲＯＳ仲介組織障害を防止する又は治療することが可能である。
【０１２９】
薬学的組成物及び製剤
本発明の組成物は、飲料、トニック、輸液又は食物単独で、又は他の栄養補助食品又は療法剤と組み合わせて使用することが可能である。本発明の組成物は、単独で又はさらに、好ましい搬送プロフィールを有する（即ち、対象への搬送に適した）薬学的に許容できる化合物、ビヒクル、賦形剤又は補助剤を配合して使用することが可能である。こうした組成物は典型的には、本発明の組成物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容できる担体」とは、薬学的投与に適合した、いずれかの又は全部の溶媒、分散媒質、コーティング、抗細菌及び抗真菌化合物、等張及び吸収遅延化合物などを含むことを意図する。適した担体は、本明細書において援用され、本分野の標準参考テキストである、Remington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。こうした担体又は希釈剤の好ましい例には、限定されるわけではないが、水、食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液及び５％ヒト血清アルブミンが含まれる。リポソーム及び不揮発性油のような非水ビヒクルもまた使用することができる。薬学的に活性な物質のためのこうした媒質及び化合物の使用は、当該技術分野では周知である。慣用的媒質又は化合物が活性化合物と不適合であるものを除いて、組成物におけるそれらの使用が企図される。サプリメントとして活性な化合物もまた、組成物内へ取り込むことが可能である。
【０１３０】
本発明の組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤する。投与経路の例には、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、関節内、動脈内、大脳内、小脳内、気管支内、鞘内、局所又はエアロゾル経路が含まれる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節することが可能である。経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。これらはゼラチンカプセル、カプレット又は圧縮して錠剤に含ませることができる。経口療法的投与の目的のためには、本発明の組成物を、一つまたはそれより多くの賦形剤に取り込ませ、そして錠剤、トローチ又はカプセルの形で使用する。経口組成物はまた、口内洗浄剤として使用するための液体担体を使用して調製することも可能であり、ここにおいて、液体担体中の化合物は経口的に適用され、そしてスイッシュされ（ｓｗｉｓｈｅｄ）そして吐き出すか又は飲み込まれる。薬学的に適合した結合化合物及び／又は補助材料を、組成物の一部として含むことが可能である。錠剤、ピル剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、又は類似の性質の化合物のいずれかを含有することが可能である：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又はラクトースのような賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ又はトウモロコシデンプンのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロース又はサッカリンのような甘味化合物；又はペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ芳香剤のような着香化合物。賦形剤はまた、限定されるわけではないが、例えば、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸を含むことが可能である。
【０１３１】
本発明の組成物はまた、座剤（例えば、ココアバター及び他のグリセリドのような慣用的座剤基剤と）又は直腸搬送のための保持浣腸の形での薬学的組成物として調製することも可能である。
【０１３２】
一つの態様において、本発明の組成物は、移植片及びマイクロカプセル化搬送システムを含む、制御放出製剤のような、体からの急速な除去に対して化合物を保護するであろう担体で調製する。エチレンビニル酢酸、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような、生分解性、生体適合性ポリマーが使用可能である。こうした製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。材料はまた、Alza Corporation 及びNova Pharmaceuticals, Inc. から商業的に得ることが可能である。リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容できる担体として使用することが可能である。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者には既知の方法に従って調製することが可能である。
【０１３３】
投与の容易さ及び用量の均一性のため、用量単位形態で経口又は非経口組成物を製剤するのは、特に都合がよい。本明細書で使用する場合、用量単位形態とは、治療されるべき対象のための単位用量として適した、物理的に分離した単位を指している；各単位は、必要な薬学的担体が付随し、所望の療法的効果を生み出すように計算された、前もって決定された量の活性化合物を含んでいる。本発明の用量単位形態のための仕様書が指示されており、そしてそれは本発明の組成物の独特の特性及び達成されるべき具体的療法効果、そして個体の治療のために活性化合物を複合する、当該技術分野における固有の制限に直接的に依存する。薬学的組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パック又はディスペンサーに含ませることが可能である。
【０１３４】
本組成物は一回量として提供することができるけれども、化合物は複数回量で投与することが好ましい。特に好ましいのは、１日２回又は１日１回用量のような、間欠用量である。しかしながら、有益な効果は、より間をおいた間欠用量、例えば、３６、４８、６０又は７２時間に１回、又は１週間に１回、でも見られる。治療の持続は、治療されている障害に依存するであろう。例えば、本明細書で議論したように、本組成物で、３０日間、間欠的に治療したヒト患者において、血清ＣＲＰレベルの平均２４％の減少が観察された。血清ＣＲＰレベルのさらなる減少が、本研究の９０日の期間観察され続けた。この情報を示唆される投与計画に外挿すると、血清ＣＲＰレベルが通常外科手術後３日でピークとなり、その後短時間で自然に低下する、外科手術後患者の炎症を治療するためには、１週間で十分であってもよい。もしくは、関節炎又はアテローム性動脈硬化症のような慢性状態は、多年にわたる長期間の療法が必要とされてもよい。医学専門家は、本明細書に提供された教示を考えて、用量レベル及び間隔を決定することができるであろう。
【０１３５】
本発明は、以下の実施例を参考にしてさらに明らかにされるが、それらは本発明の範囲を制限することを意味していない。材料及び方法の両方について多くの修飾が、本発明の目的及び関心から離れることなく実施することができることが、当業者には明らかであろう。
【０１３６】
実施例
実施例１ 本発明のハーブ組成物は、野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて抗酸化酵素を変化させ、そして脂質過酸化を減少させる
Ｉ．一般目的及び研究設計
この研究の目的は、正常４週齢野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに対する、本発明のハーブ組成物の効果を観察することである。例示のハーブ組成物、プロタンジム（Ｐｒｏｔａｎｄｉｍ）Ｉは、Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％クルクミン、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含む、８つのハーブ抽出物を含有する、栄養補助食品であり、下記表３に具体的に詳述されている。
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
組成物を粉末化食物と混合し、次ぎにペレット化した。マウスを、予期されるヒト用量の０から１、３又は１０倍の範囲で用量を受ける、下記表４に定義した４群に帰属させた。本研究の予期されたヒト用量は１１７５ｍｇ／日又は１６ｍｇ／ｋｇｂｗ／日であった。しかしながら、本発明の他の態様において、対象への用量は、所望の抗酸化剤効果を得るために必要とされる量である。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
加えられた量は、平均的マウスが５ｇ／日を消費するという仮定に基づいている。群２の各マウスが受け取るプロタンジムＩ組成物の量は、７０ｋｇの人について予期されるヒト用量と、ｍｇ／ｇｂｗにおいて等価である。群３は、プロタンジムＩの３倍高い用量を受け取り、群４は、プロタンジムＩの１０倍高い用量を受け取る。マウスは、第１日目及び第２３日目に秤量した。２３日後、動物を殺し、分析のために組織を採取した。測定されたエンドポイントには、ＲＢＣ、肝臓及び脳の主要抗酸化酵素ＳＯＤ、ＣＡＴ及びＧＰＸの活性が含まれる。加えて、脂質過酸化の程度を、血漿、肝臓及び脳中の、チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）を測定することにより評価した。
【０１４１】
チオバルビツール酸反応性物質又はＴＢＡＲＳは、Ohkawa et al. (Ohkawa et al, Anal. Biochem., 95: 351-358 (1979))の方法により決定した。反応混合物（１ｍｌの総容量）は、５０μｌの８．１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．３７５ｍｌの２０％酢酸及び０．３７５ｍｌの０．８％チオバルビツール酸及び２００μｌの血漿又は組織ホモジネート上清を含んでいた。混合物を煮沸した水中で１時間加熱し、水道水で冷却し、ｎ−ブタノール／ピリジン（１５：１ ｖ／ｖ）と１〜２分ボルテックスすることにより抽出した。混合物を次ぎに、５００〜１０００ｇで１０分又は良好な水性−有機層分離が起こるまで遠心分離した。有機層を除去し、その吸光度を５３２ｎｍで、反応混合物ブランクを対照にして測定した。標準曲線を１，１，３，３−テトラメトキシプロパンで準備し、ＴＢＡＲＳはモル等量として報告した。
【０１４２】
スーパーオキシドジスムターゼ活性は、McCord and Fridovichの方法により決定した。（McCord et al, J. Biol. Chem., 244: 6049-6055 (1969)）。
カタラーゼは、Beers and Sizerの方法によりアッセイした（Beers et al, J. Biol. Chem., 195, pp. 133-140 (1952)）。過酸化物の消失は、分光光度的に、２４０ｎｍで追跡した。インキュベーション混合物（３ｍｌ）は、５０μｌの試料上清の０．０５Ｍリン酸カリウム溶液（ｐＨ７．０）及び０．０２Ｍ過酸化水素を含んでいた。吸光度の減少を、２４０ｎｍで２分間記録した。分当たりの吸光度の減少速度を、曲線の最初の（４５秒）直線部分から計算する。
【０１４３】
０．０３９４ｃｍ２／μｍｏｌの値を、Ｈ２Ｏ２の吸光係数として使用する。
１単位のカタラーゼは、特定された条件下、２５℃、ｐＨ７．０で、１μｍｏｌのＨ２Ｏ２／分を分解する酵素の量として定義される。
【０１４４】
グルタチオンペルオキシダーゼは、Carrillo et al. (Carrillo et al., Life Sci., 48:517-521 (1991))に記載されているようにしてアッセイした。
ＩＩ結果
Ａ．プロタンジムＩの毒性の評価
プロタンジムＩサプリメントの起こりうる毒性効果を評価するため、動物を研究の始まり及び終わりに秤量し、各々についてパーセント体重増加又は体重減少を計算した。最も一般的な毒性の徴候は、「成長できないこと」であり、それは、成長速度の減少として、又は実際の体重減少として明らかにすることができる。図１は、その補充が、成長速度の、中程度のしかし有意ではない増加を実際に起こしたことを示している。予期されるヒト用量（１Ｘ）からその量の１０倍のレベルまでの、プロタンジムＩ補充のいずれのレベルでも毒性が存在しないことは、成長できないことから証明された。
【０１４５】
Ｂ．ＳＯＤ活性に対するプロタンジムＩの効果
ＳＯＤ活性を、この酵素に対するプロタンジムＩの効果を評価するため、マウスＲＢＣ（図２）、肝臓（図３）及び脳（図４）で測定した。プロタンジムＩが補充された動物は、図２に見られるように、ＲＢＣ ＳＯＤ活性の用量依存的増加を示した。著しい２５％増加が、最も高いレベルの補充で観察された。成熟、循環ＲＢＣは、核を含んでおらず、それ故、一度循環に入ったら、酵素の新規合成を誘導することが不可能であることに注目すべきである。ＲＢＣは、１２０日の循環寿命を有している。この故、実験の２３日過程の間、約２０％のＲＢＣが、骨髄からの成熟途中の網状赤血球により置き換えられているであろう。より古くなったＲＢＣが新しく産生された細胞により希釈されるので、ＲＢＣ ＳＯＤの増加は、全ての細胞が１２０日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、期待される（１２０日後）予測最終ＲＢＣ ＳＯＤ活性は、１Ｘで約１６％、３Ｘで４４％、そして１０Ｘ規定食（ｄｉｅｔ）で１２５％であろう。
【０１４６】
図３に詳細に示したように、肝臓ＳＯＤ活性の用量依存的増加が観察された。図に示したように、有意な増加がすべてのレベルの補充で見られた：１Ｘで１３％、３Ｘで２３％、そして１０Ｘ規定食で４５％。また、脳ＳＯＤ活性でも有意な増加が見られたが、それは３ＸレベルのプロタンジムＩのみであった（図４）。パーセンテージ増加は約２０％であった。
【０１４７】
Ｃ．ＣＡＴ活性に対するプロタンジムＩの効果
プロタンジムＩを補充した動物では、ＣＡＴはほとんど変化を示さなかった。ＲＢＣにおいては、小さな用量依存的増加であると思われ、１０Ｘ群における増加が統計的有意差に近づいていた（ｐ＝０．０５７）（図５）。上述のＲＢＣの代謝回転に基づくと、ＲＢＣ ＣＡＴの増加は、全ての細胞が１２０日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、１２０日後に予測される最終ＲＢＣ ＣＡＴ活性は、１Ｘで１０％、３Ｘで２０％、そして１０Ｘ規定食で４０％に近づくことができる。
【０１４８】
肝臓ＣＡＴは１Ｘ及び３Ｘ規定食では変化しなかったが、１０Ｘ規定食での活性で、小さな有意ではない減少を示した（図６）。脳は通常非常に少ないカタラーゼしか含んでおらず、検出された少ない量は、いずれの規定食レベルでも変化しなかった。
【０１４９】
Ｄ．ＧＰＸ活性に対するプロタンジムＩの効果
プロタンジムＩを補充した動物は、予測されなかったＧＰＸ活性の減少を示した。ＲＢＣにおいては、小さな用量依存的減少であると思われ、１０Ｘ群における１３％の減少は、統計的に有意ではなかった（図７）。上述のＲＢＣの代謝回転に基づくと、ＲＢＣ ＧＰＸの減少は、全ての細胞が１２０日で置き換えられるまで、時間と共に直線的に進行するであろうことを予測することができる。それ故、１２０日後に期待されるＲＢＣ ＧＰＸ活性での予測される減少は、１０Ｘ規定食で６５％に近づくであろう。肝臓ＧＰＸにおける同様の減少は、用量依存的であると思われ、１０Ｘ群における４０％の減少は、ｐ＜０．００４で統計的に有意であった（図８）。脳も同様のパターンに従い、３Ｘで１９％（ｐ＜０．０３）及び１０Ｘで２３％（ｐ＝０．０１）、有意に減少した（図９）。
【０１５０】
Ｅ．脂質過酸化（ＴＢＡＲＳ）に対するプロタンジムＩの効果
プロタンジム処理の一つの目的は酸化ストレスを減少させることである。この研究において酸化ストレスを評価する我々のエンドポイントはＴＢＡＲＳであった。プロタンジムＩを補充した動物は、研究したすべての組織において、ＴＢＡＲＳの劇的でそして高度に有意な減少を示した。血漿において、用量依存的減少があった：１Ｘ規定食の動物で３５％の減少；３Ｘ規定食で６２％の減少；そして１０Ｘ規定食で７５％の減少。３Ｘ及び１０Ｘ群の変化は、高い統計的有意差を有していた：各々、ｐ＝０．００４及びｐ＝０．００４（図１０）。
【０１５１】
図１１に示したように、肝臓ホモジネートにおいても、同様の用量依存的減少があった：１Ｘ規定食の動物で３４％の減少；３Ｘ規定食で５６％の減少；そして１０Ｘ規定食で６６％の減少。この組織における変化は、すべてのそれらの規定食濃度で高い統計的有意差を有していた（図１１）。脳ホモジネートにおいて、プロタンジムＩの効果は、さらにより著しかった：８３％の減少が１Ｘ規定食で（ｐ＜０．００４）；９４％が３Ｘ規定食で（ｐ＜０．０００１）；そして９７％が１０Ｘ規定食で（ｐ＜＝０．０００１）見られた（図１２）。
【０１５２】
ＩＩＩ．プロタンジムＩの効果の要約
本研究は、本発明のハーブ組成物、例えば、プロタンジムＩ（表３に定義した）は、酸化ストレスを減少させる、安全でそして有効な方法であることを確立した。「１Ｘ」と定義された用量（１６ｍｇ／ｋｇ体重）は、安全性及び有効性の点から申し分のないところに位置しているように思われる。本研究の、主たる予期されなかった発見は、測定された３つの抗酸化酵素の内、ＳＯＤのみが明瞭に誘導されたことである。ＣＡＴは影響を受けず、そしてＧＰＸレベルは実際に、著しい下落を示した。この研究は、８つのハーブ成分の７つが、ＳＯＤを上方調節し（Bhattacharya et al, Phytother, Res., 14:174-179 (2000); Soto et al, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol., 136:205-212 (2003); Bhattacharya et al, Indian J. Exp. Biol., 35:236-239 (1997); Bridi et al, Phytother. Res., 15:449-451 (2001); Luczaj et al, J. Toxicol. Environ. Health A, 67:595-606 (2004); Reddy et al, Food Chem., Toxicol., 32:279-283 (1994); Singh et al, Phytomedicine, 7:209-219 (2000); Naidu et al, Indian J. Exp. Biol., 40:894-900 (2002)）、そして８つすべてがＣＡＴ及びＧＰＸを上方調節する（Bhattacharya et al, Phytother, Res., 14:174-179 (2000); Soto et al, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol., 136:205-212 (2003); Bhattacharya et al, Indian J. Exp. Biol., 35:236-239 (1997); Bridi et al, Phytother. Res., 15:449-451 (2001); Luczaj et al, J. Toxicol. Environ. Health A, 67:595-606 (2004); Reddy et al, Food Chem., Toxicol., 32:279-283 (1994); Singh et al, Phytomedicine, 7:209-219 (2000); Naidu et al, Indian J. Exp. Biol., 40:894-900 (2002); Skukla et al, Phytother. Res., 13:50-54 (1999) ）、という文献の主張に基づいていた。
【０１５３】
図１３は、血液、肝臓及び脳における抗酸化酵素のプロタンジム誘発変化を要約しており、明瞭なそして特有の異なったパターンが現れた。ＳＯＤは、用量応答的様式で誘導され、パターンからの逸脱は、１０Ｘ規定食での脳のみであった。図１４に見ることができるように、脳ＴＢＡＲＳは、実際、１０Ｘ規定食でほとんど全て除去されており、酸化ストレスからの保護が最大であったことを示唆している。
【０１５４】
図１４は、試験された３つの組織の各々における、脂質過酸化への各プロタンジムＩ規定食レベルの効果を要約している。強い用量応答性が明白であり、脂質過酸化の速度に対して、ＳＯＤ濃度を増加させる影響で見られる、十分に確立されたベル形曲線による、脂質過酸化におけるどのような逆説的増加の示唆もなかった。このことは重要な安全性要件である。ＳＯＤを増加させることは、高い酸化ストレスを経験している個体には利点であろうが、一方、酸化ストレスがほとんどない健康な個体に対しては、増加したＳＯＤは問題を生じさせる可能性がある。それ故、この研究は、１０倍用量範囲の上限で、酸化ストレスの逆説的増加を起こすことなく、若齢正常マウスにおいて、酸化ストレスを減少させるプロタンジムＩの能力を試験するために設計された。本発明の他の組成物は、対象に投与された場合、同一の正の健康利益を共有するようである。
【０１５５】
実施例２ 本発明のハーブ組成物は、ヒト対象において抗酸化酵素を変化させ、そして脂質過酸化を減少させた
Ｉ．一般目的及び研究設計
この研究の目的は、ヒト対象に対する、本発明のハーブ組成物の効果を観察することであった。プロタンジムＩＩと称される、５つのハーブ抽出物を含有する例示の栄養補助食品を、２０〜７８歳の年齢の範囲にわたる、１６人の健康なヒト対象に投与した。プロタンジムＩＩの組成は、下記表５に示されている。
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
対象は表６に定義した２つの群に割り振った。
【０１５８】
【表６】
【０１５９】
群１には１２人の対象が含まれており、１２０日の間、一回の一日用カプセルで、６７５ｍｇのプロタンジムＩＩサプリメントを毎日受け取った。０、３０及び１２０日目に、分析のため、静脈穿刺により血液を採取した。群２には４人の追加の参加者が含まれており、２分の１だけのプロタンジム（即ち、半分の用量）又は３３８ｍｇを、３０日の間、一回の一日用カプセルで受け取った。
【０１６０】
ＩＩ．方法
ヒト対象からの組織において、測定されたエンドポイントには、ＲＢＣ中の主要抗酸化酵素ＳＯＤ及びＣＡＴの活性が含まれる。また、脂質過酸化の程度を、血漿中の、チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）を測定することにより評価した。加えて、いくつかの重要な、特にオキシダント、パーオキシナイトライトを捕捉すること及び中和することに関する内在性抗酸化剤であると考えられている尿酸を、血漿中で測定した。もし酸化ストレスが減少すれば、血漿尿酸レベルに対する節約効果が期待されるであろう。高感度ＣＲＰを、炎症性活性の指標としてモニターし、脂質プロフィール（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ及びトリグリセリド）を評価した。
【０１６１】
チオバルビツール酸反応性物質又はＴＢＡＲＳは、Ohkawa et al. (Ohkawa et al, Anal. Biochem., 95: 351-358 (1979))の方法により決定した。反応混合物（１ｍｌの総容量）は、５０μｌの８．１％ドデシル硫酸ナトリウム、０．３７５ｍｌの２０％酢酸及び０．３７５ｍｌの０．８％チオバルビツール酸及び２００μｌの血漿又は組織ホモジネート上清を含んでいた。混合物を煮沸した水中で１時間加熱し、水道水で冷却し、ｎ−ブタノール／ピリジン（１５：１ ｖ／ｖ）と１〜２分ボルテックスすることにより抽出した。混合物を次ぎに、５００〜１０００ｇで１０分又は良好な水性−有機層分離が起こるまで遠心分離した。有機層を除去し、その吸光度を５３２ｎｍで、反応混合物ブランクを対照にして測定した。標準曲線を１，１，３，３−テトラメトキシプロパンで準備し、ＴＢＡＲＳはモル等量として報告した。
【０１６２】
スーパーオキシドジスムターゼ活性は、McCordとFridovichの方法により決定した(McCord et al, J. Biol. Chem., 244: 6049-6055 (1969))。
カタラーゼは、BeersとSizerの方法によりアッセイした(Beers et al, J. Biol. Chem., 195, pp. 133-140 (1952))。過酸化物の消失は、分光光度的に、２４０ｎｍで追跡した。インキュベーション混合物（３ｍｌ）は、５０μｌの試料上清の０．０５Ｍリン酸カリウム溶液（ｐＨ７．０）及び０．０２Ｍ過酸化水素を含んでいた。吸光度の減少を、２４０ｎｍで２分間記録した。分当たりの吸光度の減少速度を、曲線の最初の（４５秒）直線部分から計算する。
【０１６３】
０．０３９４ｃｍ２／μｍｏｌの値を、Ｈ２Ｏ２の吸光係数として使用する。
１単位のカタラーゼは、特定された条件下、２５℃、ｐＨ７．０で、１μｍｏｌのＨ２Ｏ２／分を分解する酵素の量として定義される。
【０１６４】
高感度Ｃ−反応性タンパク質、尿酸及び脂質プロフィール（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド）分析は、University Hospital/University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO の臨床化学実験室により実施された。
【０１６５】
グルタチオンペルオキシダーゼは、Carrillo et al. (Carrillo et al., Life Sci., 48:517-521 (1991)) により記載されているごとくアッセイした。
ＩＩＩ．結果
Ａ．プロタンジムＩＩの毒性又は副作用の評価
すべての対象は、疑われる有害な反応又は副作用（悪心、嘔吐、頭痛、消化管不快感、下痢、便秘、痒み、その他）はどのようなことでもすぐ研究者に報告するように、そしてサプリメントの使用を停止するように指示されていた。こうした反応又は副作用は報告されなかった。プロタンジムＩＩの毒性又は他の望まれない薬理学的効果は、補充の各レベルで見られなかった。
【０１６６】
Ｂ．脂質過酸化及びＴＢＡＲＳに対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩ処理の一つの目的は、酸化ストレスを減少させることである。この研究において酸化ストレスを評価する我々のエンドポイントはＴＢＡＲＳであり、それは、マロンジアルデヒドを得るための分析の間に分解し、チオバルビツール酸と反応して、５３２ｎｍで測定される発色団を与える、脂質過酸化生成物のファミリー（ほとんど脂質過酸化物）を測定する。ＴＢＡアッセイは幾分議論の余地があるところであり、マロンジアルデヒドに特異的であるガスクロマトグラフィー法よりも高い値を得るので、特異性の若干の欠如が批判されている。分解し続けてマロンジアルデヒドを得るであろう前駆体を含む脂質過酸化生成物を集合的に測定するＴＢＡ試験の能力は、ＴＢＡアッセイの強みである。Gutteridge et al, J. Appl. Biochem., 5:293-299 (1983); Liu et al., Anal. Biochem. 245:161-166 (1997) 。脂質過酸化物が存在しない天然の脂肪酸は、ＴＢＡ試験の酸加熱段階の間に、有意な過酸化を起こさないことは明白である。Gutteridge et al, J. Appl Biochem., 5:293-299 (1983) 。さらに、ＴＢＡ試験は、脂質過酸化を評価するために最も広く使用されており、他の実験室での多数の研究と容易に比較することを可能にする。特に、最近の研究は、血漿ＴＢＡＲＳが、伝統的なリスク因子及び炎症マーカーとは独立して、確立された心臓疾患を有する患者における、心血管事象の前兆であることが見出されている（Walter et al, J. Am. Coll. Cardiol., 44:1996-2002 (2004)）。
【０１６７】
図１５（パネルＡ及びパネルＢ）は、プロタンジムＩＩの補充に先だった、２０〜７８歳の年齢の範囲にわたる、１６人の健康なヒト対象における、血漿ＴＢＡＲＳの年齢相関増加を示している（黒丸）。図１５、パネルＡに示されているように、直線回帰線の周りにかなりのばらつきがあるが、年齢と強い相関があり（Ｒ２＝０．６０２）、最も年を取った個体は、最も若い個体よりおよそ３倍高い値を示している。３０日間、プロタンジムＩＩを補充した後（６７５ｍｇ／日、ｎ＝１１）、血漿ＴＢＡＲＳの値は、灰色四角により示されたように低下した。ばらつきは著しく少なく、そして年齢との相関は、実質的に消滅した（Ｒ２＝０．０８２）。３０日後、平均ＴＢＡＲＳ濃度は、０．９５±０．０４μＭであった。これらの個体の内の９人を、補充の１２０日後にアッセイしたが（白丸）、さらなる変化は示さなかった（０．９９±０．０５μＭ；Ｒ２＝０．０１２）。すべての対象がプロタンジムＩＩでの３０日後に、減少したＴＢＡＲＳを示した。脂質過酸化生成物の年齢関連増加は、プロタンジムＩＩ補充で消滅した。変化は１２０日でも維持され、結果は３０日での結果と区別不能であった。
【０１６８】
Ｃ．ＳＯＤ活性に対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩを補充した対象は、図１６に見られるように、補充１２０日後の赤血球ＳＯＤ活性において、統計的に有意な２２％の増加を示した（ｎ＝９、ｐ＝０．０４）。第０日目での赤血球ＳＯＤは３７８±１７Ｕ／ｍｌであり、そして第１２０日目では４６０±１８Ｕ／ｍｌであった。成熟、循環赤血球は、核を含んでおらず、それ故、一度循環に入ったら、酵素の新規合成を誘導することが不可能であることに注目すべきである。赤血球は、１２０日の循環寿命を有している。そのため、実験の１２０日過程の間、１００％の赤血球が、骨髄からの成熟途中の網状赤血球により置き換えられているであろう。
【０１６９】
Ｄ．ＣＡＴ活性に対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩを補充した対象は、図１７に見られるように、補充１２０日後の赤血球ＣＡＴ活性において、統計的に有意な５７％の増加を示した（ｎ＝９、ｐ＝０．００１）。第０日目での赤血球ＣＡＴは１０４，０００±８，０００Ｕ／ｍｌであり、そして第１２０日目では１６３，０００±８，０００Ｕ／ｍｌであった。上でＳＯＤに関して議論したように、赤血球の代謝回転及び置き換えに関する同一の考察が、カタラーゼにも適用される。
【０１７０】
Ｅ．選択された血液パラメーターに対するプロタンジムＩＩの効果
プロタンジムＩＩを補充した対象は、補充３０日後に、血漿尿酸濃度の４．６％の増加を示したが、しかしこの増加は、統計的有意差には達しなかった。尿酸は、内在性抗酸化剤として働くので、増加したＳＯＤ活性の結果として尿酸レベルが上昇してもよいことが予期され、それはパーオキシナイトライト産生のより低いレベルを導くであろう。尿酸は、オキシダント、パーオキシナイトライトを捕捉すると考えられている。
【０１７１】
３人の対象は、上昇したＣＲＰレベルで研究に参加し、プロタンジムＩＩ補充で、これらのレベルが減少する傾向があった。図１８に示したように、プロタンジムＩＩ補充３０日後に、平均で２４％、ＣＲＰが低下した。ＣＲＰレベルは６０〜７０日低下を続け、試験された期間を通して、ＣＲＰレベルの平均３０％〜３３％の低下を超える減少を示している。総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ又はトリグリセリドにおいては、有意な変化は見られなかった。
【０１７２】
Ｆ．低用量プロタンジムＩＩ（３３８ｍｇ／日）の効果
示唆された６７５ｍｇ／日のヒトサプリメントが、酸化ストレスの所望の減少を達成するために必要とされるもの以上であるかどうかを評価するため、４人の対象には３３８ｍｇ／日のより低い用量で３０日間与えた。酸化ストレスの減少が明らかになるために必要とされる時間に関する追加の情報を提供するため、第０、５、１２及び３０日目にこれらの個体から血液を採取した。図１９は、血漿ＴＢＡＲＳの応答がかなり迅速であることを示しており、５〜１２日までには、ほとんどの変化が起こっている。図２０は、プロタンジムＩＩのより低い用量は、全く完全量のようには有効ではなく、１．２９±０．１４μＭ（ｎ＝４）に対して０．９５±０．０４μＭ（ｎ＝１１）の平均値でＴＢＡＲＳを低下させた。片側ｔ−検定を使用すると、この相違はｐ＜０．０３で有意であった。このことは、６７５ｍｇ／日の完全推奨用量は過剰用量ではないことの妥当性の再確認を提供する。
【０１７３】
ＩＶ議論
本研究は、本発明のハーブ組成物、例えば、プロタンジムＩＩ（表５に定義した）は、２０〜７８歳の年齢の範囲にわたる健康なヒト対象における酸化ストレスを減少させる、安全でそして有効な方法であることを確立した。定義された用量（６７５ｍｇ／ｋｇ体重）は、安全性及び有効性の点から申し分のないところに位置しているように思われる。脂質過酸化により測定されたように、酸化ストレスの年齢依存的増加が消滅した。酸化ストレスの最も低い初期レベルを示している対象は、達成されたＳＯＤ及びカタラーゼの中程度の上昇によって、いかようにも損なわれたという証拠はなかった−ＳＯＤに対するベル形用量応答曲線があるという我々の認識により、ありそうもないと考えられるが、理論的には可能である結果。即ち、問題は、非常に多くのＳＯＤ並びに非常に少ないＳＯＤから生じることがあり得る。この研究の結果は、すべての対象が、ＳＯＤ及びカタラーゼ活性のプロタンジムＩＩ誘発上昇から利益を得た。
【０１７４】
プロタンジムＩＩの効果は、ＳＯＤ及び／又はカタラーゼ遺伝子の直接誘導を超えることができる。抗酸化酵素は相互保護のシステムを形成する：スーパーオキシドは、ＣＡＴ及びＧＰＸ両方を不活性化し、一方、過酸化水素はサイトゾルＳＯＤを不活性化する（McCord, Free Radical Biol. Med., 4:9-14 (1988); Kono et al., J. Biol. Chem., 257:5751-5754 (1982); Blum et al, Arch. Biochem. Biophys., 240:500-508 (1985); Bray et al, Biochem. J, 139:43-48 (1974)）。それ故、かなりの酸化ストレスを経験している系において、抗酸化酵素の全群が、捕捉されない濃度のスーパーオキシド及び過酸化水素により部分的不活性化をうけてもよい。もし、これらの条件下、ＳＯＤのみが誘導されたとしたら、スーパーオキシドの濃度が減少し、ＣＡＴ及びＧＰＸがスーパーオキシド仲介不活性化から逃れるので、それらの活性の部分的回復を可能にするであろう。それ故、すべて３つの酵素が誘導されたことは正しいようである。このことは、かなりの酸化ストレスの条件下で出発する場合にのみ期待されると言ってよい。通常の条件下、ＣＡＴ及びＧＰＸの不活性化ほとんど起こっていないので、ＳＯＤの誘導は、他の二つの酵素の活性に対してはより小さい効果しか示さないであろう。考えられる別の因子は、脂質過酸化の生成物、４−ヒドロキシノネナールがＧＰＸの合成を誘導するように働くことである。Larini et al, Free Radic. Res., 38:509-516 (2004) 。もし、ＳＯＤの誘導が脂質過酸化速度を低下させることを生じるとしたら、次ぎに４−ヒドロキシノネナールの濃度が低下し、より少ないＧＰＸしか合成されないであろうことが期待される。このことは、実際、我々が観察したことである：ＳＯＤが誘導され、脂質過酸化が抑制され、そしてＧＰＸ活性が低下した。本発明の他の組成物は、対象に投与された場合、同一の正の健康利益を共有するようである。
【０１７５】
実施例３ 本発明のハーブ組成物は、ヒト対象の血圧を正常化する
高血圧は、過剰な食事の塩又はアルコール摂取、ストレス、年齢、遺伝及び家族歴、肥満、身体不活動性、ならびに高飽和脂肪食を含む、環境的及び遺伝的因子の組み合わせの結果として生じる、多因子形質として認識されてきた。しかしながら、過去数年の間、血管炎症について集められてきた多数の情報は、炎症が高血圧の開始ならびに発生に関与することができることを示している。動物モデルならびに患者からの証拠は、冠状動脈疾患の確立された主リスク因子である高血圧は、白血球接着分子、ケモカイン、特定の増殖因子、熱ショックタンパク質、エンドセリン−１及びアンギオテンシンを含む、いくつかのメディエーターの増加した発現を通して炎症促進性作用を発揮すると示唆されてきたことを示した。内皮機能不全ならびにＣ−反応性タンパク質の増加したレベルが、高血圧の患者で観察されている（Li., J., Med Hypotheses. Is hypertension an inflammatory disease? 2005;64(2):236-240 を参照されたい）。増加した動脈硬直に関連する遺伝子発現の変化、及び血管硬化のリスクを増加させる遺伝子多型の評価は、レニン−アンギオテンシンシステムの構成要素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、細胞内シグナリング及び細胞外マトリックス構成要素が、すべてこのプロセスに関与できることを示唆している。これらの標的を目標とする介入は、血管硬直を減少させ、収縮期血圧を低下させ、ＩＳＨの有病率を減少させ、そして高血圧又は他のＣＶ状態の患者（特に老齢の患者）の結果を改善することができる（Schiffrin EL., Vascular stiffening and arterial compliance: implications for systolic blood pressure. Am J Hypertens. 2004 Dec;17(12 Pt 2):39S-48S を参照されたい）。本発明の組成物は、それ故、高血圧の罹患率ならびに死亡率を減少させ、そして高血圧標的器官損傷を軽減するための、新規療法的戦術を提供する。
【０１７６】
対象＃１は、５０歳の男性であり、本発明の組成物の投与に先だった血圧読み取りで、収縮期１４０〜１５０で拡張期９０〜１００の範囲であった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１５００ｍｇの組成物を１４日間、毎日摂取した後、対象の血圧は、収縮期１２６で拡張期７４として測定された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（１００ｍｇ）、ゴツコラ末（２００ｍｇ）、アロエベラ末（２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（２００ｍｇ）。
【０１７７】
対象＃２は、４４歳の女性であり、いずれかの処置に先だった血圧読み取りで、およそ収縮期１６５で拡張期１１３から収縮期１６０で拡張期１０３であった。対象は、アテノロール（ＡＴＥＮＯＬＯＬ）２５ｍｇ／日（９ヶ月）を服用し始めた。アテノロール薬物療法は、対象の血圧を収縮期１４２で拡張期９８から収縮期１３５で拡張期９６へ減少させたけれども、しかしながら、対象の拡張期測定値は９１（アテノロールでの最低値）以下には決して低下しなかった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１５００ｍｇの組成物を２１日間、毎日摂取した後（その間、アテノロール処置を続けた）、対象の血圧は、収縮期１３６で拡張期７０として測定された。このように、２０ｍｍ以上の拡張期圧の低下が、この期間に観察された（図２１、パネルＡを参照されたい）。その後、両方の処置を続けながら、血圧は一定に維持された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（１００ｍｇ）、ゴツコラ末（２００ｍｇ）、アロエベラ末（２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（２００ｍｇ）。
【０１７８】
対象＃３は、４９歳の男性であり、本発明の組成物の投与に先だった血圧読み取りで、収縮期１３５で拡張期７８であった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１５００ｍｇの組成物を７日間、毎日摂取した後、対象の血圧は、収縮期１１７で拡張期７５として測定された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（１００ｍｇ）、ゴツコラ末（２００ｍｇ）、アロエベラ末（２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（２００ｍｇ）。
【０１７９】
対象＃４は、５９歳の男性であり、いずれかの処置に先だった血圧読み取りで、およそ収縮期１２８で拡張期７５であった。Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する１０００ｍｇの組成物を２１日間、毎日摂取した後、対象の血圧は、収縮期１２５で拡張期６１として測定された。このように、約１４ｍｍの拡張期圧の低下が、この期間に観察された（図２１、パネルＢを参照されたい）。その後、両方の処置を続けながら、血圧は一定に維持された。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（１３４ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（２００ｍｇ）、アシュワガンダ末（１３４ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（６７ｍｇ）、ゴツコラ末（１３４ｍｇ）、アロエベラ末（１３４ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（６７ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（１３４ｍｇ）。
【０１８０】
実施例４ 本発明の組成物は、ヒト対象における片頭痛を防止する又は軽減する
片頭痛は、米国において約２４００万人の人々を苦しめている。それはいかなる年齢でも起こることができるが、通常１０から４０の間に始まり、５０歳以後は減少する。月に何回かの片頭痛を経験する人もいれば、生涯を通して数回の片頭痛のみしか経験しない人もいる。片頭痛患者のおよそ７５％が女性である。
【０１８１】
片頭痛は、しばしば片側（一側性）のずきずきする又は拍動性頭痛であり、悪心；嘔吐；光、音及び臭いに対する感受性；睡眠分断；及び欝が付随する。発作はしばしば反復性であり、偏頭痛患者の加齢につれてより軽度になる傾向がある。片頭痛は、それらが生み出す症状に従って分類される。二つの最も普通の型は、前兆を伴った片頭痛及び前兆を伴わない片頭痛である。一般的でない型には以下のものが含まれる：脳底動脈片頭痛；頸動脈痛；頭痛なしの片頭痛；眼筋麻痺性片頭痛；ステータス片頭痛(status migraine)。
【０１８２】
片頭痛の原因は未知である。状態は、体内又は環境の変化により起こされる、中枢神経系中の一連の反応から生じることができる。しばしば、障害の家族歴が存在し、片頭痛患者は、脳周辺の血管及び神経に炎症を生み出して痛みを起こす、トリガーに対する感受性を受け継ぐことができることを示唆している。
【０１８３】
トリガーは、プロセス又は反応を開始させる任意のトリガーである。共通して同定されている片頭痛トリガーには以下のものが含まれる：アルコール（例えば、赤ワイン）；環境因子（例えば、天気、高度、時間帯変化）；カフェインを含有する食品（例えば、コーヒー、チョコレート）；グルタミン酸一ナトリウム塩（ＭＳＧ；中華食品に見出される）；及び硝酸塩（例えば、加工食品、ホットドッグ）；まぶしい光；女性におけるホルモン変化；空腹；睡眠不足；薬物療法（処方箋なしの及び処方箋）；香水；ストレス。
【０１８４】
本研究において、日常的に片頭痛に苦しんでいる雌性対象（女性）に対し、片頭痛の発生率に対する本発明の組成物の影響を評価するため、本発明の組成物を投与した。対象は、Ｂ．モニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物７０〜８０％、アシュワガンダ末、ウコン抽出物９５％、ゴツコラ末、アロエベラ末、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）及びイチョウ葉抽出物を含有する組成物を３０日間、摂取した。ハーブ含有組成物の各構成要素のおよその日用量は、以下のようであった：Ｂ．モニエラ抽出物（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、ミルクシスル抽出物７０〜８０％（２００ｍｇ〜３００ｍｇ）、アシュワガンダ末（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、ウコン抽出物（９５％）（６７ｍｇ〜１００ｍｇ）、ゴツコラ末（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、アロエベラ末（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）、緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）（６７ｍｇ〜１００ｍｇ）及びイチョウ葉抽出物（１３４ｍｇ〜２００ｍｇ）。本発明の組成物の投与開始以後、対象は片頭痛を有していなかった。本発明の組成物は、それ故、対象の片頭痛を防止する又は軽減するために有用である。
【０１８５】
同様に、本発明の組成物は、高い高度に付随する頭痛（例えば、急性高山病（ＡＭＳ））を防止する又は治療するために有用である。最近の登攀に関連して、２５００メートル（８０００フィート）より上で、以下の症状のいずれか一つ以上を有する頭痛により、ＡＭＳの診断と対象を認定する：食欲の喪失、吐き気又は嘔吐；疲労及び脱力感；眩暈又は光−頭痛；睡眠困難；錯乱；よろめき歩行。本発明の組成物はまた、急性及び慢性の頭痛を防止する又は治療するためにも有用である。
【０１８６】
実施例５ 本発明のハーブ含有組成物の態様
対象における酸化ストレスを防止する、軽減する又は治療する方法の一つの態様において、Ｂ．モニエラ抽出物；ミルクシスル抽出物、７０〜８０％シリマリン；アシュワガンダ末；緑茶、９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ；及びウコン抽出物、９５％クルクミンを含有する組成物を、対象に少なくとも毎日投与する。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、下記表７に詳述したような、Ｂ．モニエラ抽出物、４５％バコサイド；ミルクシスル抽出物、７０〜８０％シリマリン；アシュワガンダ末；緑茶、９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ；及びウコン抽出物、９５％クルクミンを含有する。
【０１８７】
【表７】
【０１８８】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％Ｂ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。
【０１８９】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約３３ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。
【０１９０】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。
【０１９１】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。
【０１９２】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％の緑茶（４５％ポリフェノール）を含む。
【０１９３】
本発明の組成物のハーブ含有組成物のいくつかの態様において、組成物は、上記表７に要約した活性成分、ならびに、下記表８に詳述したようなゴツコラ末、イチョウ葉抽出物及びアロエベラ末を含んでなる。
【０１９４】
【表８】
【０１９５】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のＢ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％Ｂ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１２ｗｔ％Ｂ．モニエラ抽出物（４５％バコサイド）を含む。
【０１９６】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約３３ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２３ｗｔ％のミルクシスル抽出物（７０％〜８０％シリマリン）を含む。
【０１９７】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約２２ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１２ｗｔ％のアシュワガンダ末を含む。
【０１９８】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約６ｗｔ％のウコン抽出物（９５％クルクミン）を含む。
【０１９９】
一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約２．５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の緑茶（９８％ポリフェノール、４５％ＥＧＣＧ）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約１１ｗｔ％の緑茶（４５％ポリフェノール）を含む。一つの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、活性成分の総重量の少なくとも約６ｗｔ％の緑茶（４５％ポリフェノール）を含む。
【０２００】
組成物の一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、ゴツコラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【０２０１】
組成物の一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、イチョウ葉抽出物は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【０２０２】
組成物の一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する。組成物の一つの態様において、アロエベラ末は、組成物の活性成分の総乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する。
【０２０３】
いくつかの態様において、本発明のハーブ含有組成物は、例えば、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸のような少なくとも一つの賦形剤を含むように製剤する。
【０２０４】
均等物
本発明を、その具体的態様に関連して記述してきたが、さらなる修飾ができることが理解されるであろう。さらに、本開示からのこうした逸脱を含む、本発明のいずれの変形、使用又は適応にも、本発明の関係する当該技術分野の既知の又は慣例の実施内に入るように、そして付随する特許請求の範囲内に入るように、本出願が及ぶことを意図する。
【０２０５】
本発明の各種態様は以下の通りである：
１．抗酸化促進組成物であって、バコパモニエラ抽出物；ミルクシスル抽出物；アシュワガンダ末；緑茶抽出物；ゴツコラ末；イチョウ葉抽出物；アロエベラ末；ウコン抽出物；及びＮ−アセチルシステインから成る群より選択される少なくとも二つの剤を含んでなる活性成分を含んでなり、ここにおいて、それらを必要とする哺乳動物対象に有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物；
２．バコパモニエラ抽出物が、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である、前記１に記載の組成物；
３．規格化抽出物が、少なくとも２０パーセントのバコサイドを含有する、前記２に記載の組成物；
４．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
５．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
６．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
７．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
８．ミルクシスル抽出物が、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている、前記１に記載の組成物；
９．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１０．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１１．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１２．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１３．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１４．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１５．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１６．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１７．ウコン抽出物が、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている、前記１に記載の組成物；
１８．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
１９．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２０．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２１．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２２．緑茶抽出物が、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている、前記１に記載の組成物；
２３．少なくとも一つのポリフェノールが、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレートである、前記１６に記載の組成物；
２４．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２５．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２６．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２７．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２８．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
２９．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３０．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３１．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３２．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３３．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３４．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３５．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３６．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３７．Ｎ−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２重量パーセント〜約２０重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３８．Ｎ−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
３９．Ｎ−アセチルシステインが、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記１に記載の組成物；
４０．少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記１に記載の組成物；
４１．少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸から成る群より選択される、前記４０に記載の組成物；
４２．抗酸化促進組成物であって、バコパモニエラ抽出物、ミルクシスル抽出物、アシュワガンダ末、緑茶抽出物及びウコン抽出物を含んでなる活性成分を含んでなり、ここにおいて、それらを必要とする哺乳動物対象に有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物；
４３．バコパモニエラ抽出物が、バコパモニエラ植物の葉から調製された規格化抽出物である、前記４２に記載の組成物；
４４．規格化抽出物が、少なくとも２０パーセントのバコサイドを含有する、前記４３に記載の組成物；
４５．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４６．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４７．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４８．バコパモニエラ抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
４９．ミルクシスル抽出物が、少なくとも約７０重量パーセントのシリマリンを含有するように規格化されている、前記４２に記載の組成物；
５０．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５１．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５２．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約３３重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５３．ミルクシスル抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５４．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５５．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５６．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約２２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５７．アシュワガンダ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
５８．ウコン抽出物が、少なくとも約９５重量パーセントのクルクミンを含有するように規格化されている、前記４２に記載の組成物；
５９．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６０．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６１．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６２．ウコン抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６３．緑茶抽出物が、少なくとも約４０重量パーセントのポリフェノールを含有するように規格化されている、前記４２に記載の組成物；
６４．少なくとも一つのポリフェノールが、ポリフェノール（−）−エピガロカテキンガレートである、前記６３に記載の組成物；
６５．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約２．５重量パーセント〜約２５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６６．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６７．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１１重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６８．緑茶抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約６重量パーセントの濃度で存在する、前記４２に記載の組成物；
６９．少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記４２に記載の組成物；
７０．少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸から成る群より選択される、前記６９に記載の組成物；
７１．活性成分、ゴツコラ末、イチョウ葉抽出物及びアロエベラ末をさらに含んでなる、前記４２に記載の組成物；
７２．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７３．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７４．ゴツコラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７５．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７６．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７７．イチョウ葉抽出物が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７８．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約５重量パーセント〜約５０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
７９．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１０重量パーセント〜約３０重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
８０．アロエベラ末が、組成物の活性成分の、全乾燥重量の少なくとも約１２重量パーセントの濃度で存在する、前記７１に記載の組成物；
８１．少なくとも一つの賦形剤をさらに含んでなる、前記７１に記載の組成物；
８２．少なくとも一つの賦形剤が、炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸から成る群より選択される、前記７１に記載の組成物；
８３．抗酸化促進組成物であって、
（ａ）少なくとも約１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、４５パーセントのバコサイド；少なくとも約２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、約７０パーセント〜約８０パーセントのシリマリン；少なくとも約１５０ｍｇのアシュワガンダ末；少なくとも約７５ミリグラムの緑茶抽出物、９８パーセントのポリフェノール、４５パーセントの（−）−エピガロカテキンガレート；少なくとも約７５ミリグラムのウコン抽出物、９５パーセントのクルクミン；を含んでなる活性成分；及び
（ｂ）炭酸カルシウム；クロスカルメロースナトリウム；リン酸二カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；微結晶性セルロース；修飾セルロース；ケイ酸；及びステアリン酸を含んでなる他の成分；を含んでなり；
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物；
８４．組成物が、経口剤形として製剤される、前記８３に記載の組成物；
８５．経口剤形が、錠剤；カプセル；及びカプレットから成る群より選択される、前記８４に記載の組成物；
８６．抗酸化活性レベルを増加させることを必要としている哺乳動物対象のそのレベルを増加させる方法であって、前記１の抗酸化促進組成物の有効量を投与することにより、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させることを含んでなり、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、前記方法；
８７．病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害が、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病から成る群から選択される疾患及び状態を有する哺乳動物対象で起こる、前記８６に記載の方法；
８８．組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記８６に記載の方法；
８９．哺乳動物対象において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法であって、前記１の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；
９０．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記８９に記載の方法；
９１．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも１０パーセント又はそれより多く減少する、前記８９に記載の方法；
９２．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも２０パーセント又はそれより多く減少する、前記８９に記載の方法；
９３．哺乳動物対象において、血圧を下げる方法であって、前記１の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；
９４．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記９３に記載の方法；
９５．抗酸化活性レベルを増加させることを必要としている哺乳動物対象のそのレベルを増加させる方法であって、前記４２の抗酸化促進組成物の有効量を投与することにより、スパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させることを含んでなり、ここにおいて、増加した酵素活性は、病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、前記方法；
９６．病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害が、炎症；感染；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；癌；放射線損傷；神経学的疾患；神経変性疾患；虚血／再潅流損傷；加齢；創傷治癒；グルタチオン欠乏症；後天性免疫不全症候群；鎌形赤血球貧血症；及び糖尿病から成る群から選択される疾患及び状態を有する哺乳動物対象で起こる、前記９５に記載の方法；
９７．組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記９５に記載の方法；
９８．哺乳動物対象において、ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルを減少させる方法であって、前記４２の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；
９９．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記９８に記載の方法；
１００．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも１０パーセント又はそれより多く減少する、前記９８に記載の方法；
１０１．ｃ−反応性タンパク質の血漿レベルが、３０日間で、少なくとも２０パーセント又はそれより多く減少する、前記９８に記載の方法；
１０２．哺乳動物対象において、血圧を下げる方法であって、前記４２の抗酸化促進組成物の有効量を、対象に投与することを含んでなる、前記方法；及び
１０３．抗酸化促進組成物が、経口栄養補助食品として投与される、前記１０２に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗酸化促進組成物であって、
少なくとも１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、ここで、該抽出物の４５パーセントがバコサイドである；
少なくとも２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、ここで、該抽出物の７０パーセント〜８０パーセントがシリマリンである；
少なくとも１５０ｍｇのアシュワガンダ末、
少なくとも７５ミリグラムの緑茶抽出物、ここで、該抽出物の９８パーセントがポリフェノールであり、該ポリフェノールの４５パーセントが（−）−エピガロカテキンガレートである；
少なくとも７５ミリグラムのウコン抽出物、ここで、該抽出物の９５パーセントがクルクミンである；を含んでなる活性成分、を含んでなり、
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。
【請求項２】
炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、修飾セルロース、ケイ酸、及びステアリン酸の一つ以上を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、錠剤、カプセル、及びカプレットから成る群より選択される経口剤形として製剤される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
増加した酵素活性が病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
バコパモニエラ抽出物、マリア・アザミ（ミルクシスル）抽出物、ウィタニア・ソミフェラ（アシュワガンダ）抽出物、カメリア・シネンシス（緑茶）抽出物、及びクルクマ・ロンガ（ウコン）抽出物の組合せを含有し、請求項１に記載の組成物と少なくとも同等の生物学的活性を示す抗酸化促進組成物。
【請求項６】
炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、修飾セルロース、ケイ酸、及びステアリン酸の一つ以上をさらに含んでなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、錠剤、カプセル、及びカプレットから成る群より選択される経口剤形として製剤される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
増加した酵素活性が病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、請求項５または請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
抗酸化促進組成物であって、
バコパモニエラ抽出物、マリア・アザミ（ミルクシスル）抽出物、ウィタニア・ソミフェラ（アシュワガンダ）抽出物、カメリア・シネンシス（緑茶）抽出物、及びクルクマ・ロンガ（ウコン）抽出物の組合せを含有し、
それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、請求項１に記載の組成物と少なくとも同等に、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。
【請求項１０】
抗酸化促進組成物であって、
少なくとも１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、ここで、該抽出物の４５パーセントがバコサイドである；
少なくとも２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、ここで、該抽出物の７０パーセント〜８０パーセントがシリマリンである；
少なくとも１５０ｍｇのアシュワガンダ末と同等な量のアシュワガンダ抽出物；
少なくとも７５ミリグラムの緑茶抽出物、ここで、該抽出物の９８パーセントがポリフェノールであり、該ポリフェノールの４５パーセントが（−）−エピガロカテキンガレートである；
少なくとも７５ミリグラムのウコン抽出物、ここで、該抽出物の９５パーセントがクルクミンである；を含んでなる活性成分、を含んでなり、
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。
【請求項１】
抗酸化促進組成物であって、
少なくとも１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、ここで、該抽出物の４５パーセントがバコサイドである；
少なくとも２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、ここで、該抽出物の７０パーセント〜８０パーセントがシリマリンである；
少なくとも１５０ｍｇのアシュワガンダ末、
少なくとも７５ミリグラムの緑茶抽出物、ここで、該抽出物の９８パーセントがポリフェノールであり、該ポリフェノールの４５パーセントが（−）−エピガロカテキンガレートである；
少なくとも７５ミリグラムのウコン抽出物、ここで、該抽出物の９５パーセントがクルクミンである；を含んでなる活性成分、を含んでなり、
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。
【請求項２】
炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、修飾セルロース、ケイ酸、及びステアリン酸の一つ以上を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が、錠剤、カプセル、及びカプレットから成る群より選択される経口剤形として製剤される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
増加した酵素活性が病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
バコパモニエラ抽出物、マリア・アザミ（ミルクシスル）抽出物、ウィタニア・ソミフェラ（アシュワガンダ）抽出物、カメリア・シネンシス（緑茶）抽出物、及びクルクマ・ロンガ（ウコン）抽出物の組合せを含有し、請求項１に記載の組成物と少なくとも同等の生物学的活性を示す抗酸化促進組成物。
【請求項６】
炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、修飾セルロース、ケイ酸、及びステアリン酸の一つ以上をさらに含んでなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、錠剤、カプセル、及びカプレットから成る群より選択される経口剤形として製剤される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
増加した酵素活性が病的フリーラジカルにより起こされる組織傷害を減少させる、請求項５または請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
抗酸化促進組成物であって、
バコパモニエラ抽出物、マリア・アザミ（ミルクシスル）抽出物、ウィタニア・ソミフェラ（アシュワガンダ）抽出物、カメリア・シネンシス（緑茶）抽出物、及びクルクマ・ロンガ（ウコン）抽出物の組合せを含有し、
それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、請求項１に記載の組成物と少なくとも同等に、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。
【請求項１０】
抗酸化促進組成物であって、
少なくとも１５０ミリグラムのバコパモニエラ抽出物、ここで、該抽出物の４５パーセントがバコサイドである；
少なくとも２２５ミリグラムのミルクシスル抽出物、ここで、該抽出物の７０パーセント〜８０パーセントがシリマリンである；
少なくとも１５０ｍｇのアシュワガンダ末と同等な量のアシュワガンダ抽出物；
少なくとも７５ミリグラムの緑茶抽出物、ここで、該抽出物の９８パーセントがポリフェノールであり、該ポリフェノールの４５パーセントが（−）−エピガロカテキンガレートである；
少なくとも７５ミリグラムのウコン抽出物、ここで、該抽出物の９５パーセントがクルクミンである；を含んでなる活性成分、を含んでなり、
ここにおいて、組成物は、それらを必要とする哺乳動物対象へ有効量で投与された場合、スパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼから成る群より選択される少なくとも一つの抗酸化酵素の酵素活性レベルを増加させ、そしてチオバルビツール酸反応性化学種の血漿濃度レベルを減少させる、前記組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公開番号】特開２０１３−４７２５５（Ｐ２０１３−４７２５５Ａ）
【公開日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２３８０１８（Ｐ２０１２−２３８０１８）
【出願日】平成２４年１０月２９日（２０１２．１０．２９）
【分割の表示】特願２００７−５０５１６０（Ｐ２００７−５０５１６０）の分割
【原出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【出願人】（５０６３２０３９２）ライフライン・ニュートラシューティカルズ・コーポレーション (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１０月２９日（２０１２．１０．２９）
【分割の表示】特願２００７−５０５１６０（Ｐ２００７−５０５１６０）の分割
【原出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【出願人】（５０６３２０３９２）ライフライン・ニュートラシューティカルズ・コーポレーション (2)
【Ｆターム（参考）】
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