喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症および皮膚症の処置のためのピリミジン誘導体
本発明は、式(I)
〔式中、R1、R2、R3およびR4は明細書において定義の通りである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
〔式中、R1、R2、R3およびR4は明細書において定義の通りである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
〔式中、
R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはC1−C6アルキルチオであり;
R2は
【化2】
のいずれかであり;
R3は水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
R4は
(i) C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル(この各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、または
(ii) 基
【化3】
(式中、mは1または2であり、qは0、1または2であり、そして各Rは独立してハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、S(O)h−メチルまたはメトキシ基である)
であり;
X1は酸素または硫黄原子または基NHまたはCH2であり;
X2およびX4は、各々独立して結合または酸素または硫黄原子であり;
R5およびR5aは、各々独立して水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
R6は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、メチルスルホニル、メチルチアゾリルおよびNR10R11から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であるか、またはR6は所望によりC1−C6アルキルで置換されていてよい飽和ヘテロ環式環であり;
jは1または2であり;
各R7は独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、ハロメトキシまたはメトキシ基であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基;
X3はNR12、>N−COR12、CONR12、NR12CO、SO2NR12、>N−SO2R12、NR12SO2、NR12CONR13またはNR13CONR12、S(O)pまたはOであり;
pは0、1または2であり;
Y1は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
Aは単環式または二環式C6−C10アリールまたは1〜3個の環ヘテロ原子を含む単環式または二環式C5−C12ヘテロアリール基であり;
R8は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、NR10R11およびC1−C3アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であり;
nは0、1または2であり;
各R9は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3アルキルスルホニルまたはC1−C3アルキルスルフィニルであり;
R10およびR11は各々独立して水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであるか、またはR10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一体となって4−7員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは更に酸素、S(O)vまたはNR36から選択されるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は所望によりC1−C6アルキル(これ自体所望によりC1−C6アルコキシで置換されていてよい)またはジ−C1−C6アルキルアミノで置換されていてよく;
R12は水素原子、少なくとも1個の環員O、S(O)t、NまたはNR14を含む3−8員飽和または不飽和ヘテロ環式環、C1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基、後2者の基は所望によりNR15R16およびR17から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
R12はC1−C6アルキレンであって、これは、飽和4−7員窒素含有環を形成するようにC2−C6アルキレン基Z1中の炭素原子と結合してよく;
R14、R22およびR35は、各々独立して水素原子、CO2R18、S(O)wR18、COR19、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、OR20およびNR20R21から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R15およびR16は各々独立して水素原子、少なくとも1個の環員O、S(O)zまたはNR22を含む3−8員飽和ヘテロ環式環、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、後2者の基は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25、または少なくとも1個の環員O、S(O)bまたはNR25を含む3−8員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
R15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含んでよい3−8員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後4者の基は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31およびNR30R31から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R17はハロゲン、シアノ、C1−C3ハロアルコキシ、CO2R32、S(O)gR32、OR32、SO2NR32R34、CONR32R34、NR32SO2R33、NR32CO2R33、NR32COR34または環員NR35を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であり;
a、b、d、f、g、h、t、v、wおよびzは各々独立して0、1または2であり;
R18、R26、R29およびR33は、各々独立してC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;
R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32およびR34は、各々独立して水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;そして
R36は水素原子またはC1−C3アルキル基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
R1がC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R3が水素原子である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R4が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C8アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
R2が式(Ia)の基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
X1がCH2であり、X2が結合であり、そしてR5が水素原子である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
jが1であり、そしてR7が水素、ヒドロキシル、フッ素またはメトキシである、請求項5または6に記載の化合物。
【請求項8】
R2が式(Ib)の基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
Z1がC2−C6アルキレンである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
X3がNR12、>N−COR12、NR12COまたは>N−SO2R12である、請求項8または9に記載の化合物。
【請求項11】
Y1がC1−C6アルキレンである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
Aがフェニルから選択される単環式または二環式C6−C10アリールである、請求項8〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
R8がC1−C6アルキルである、請求項8〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
次のものである、請求項1に記載の化合物:
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 1−(2−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−4−オキソブタノエート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((4−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−モルホリノエチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−モルホリノプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
1−メチルピペリジン−4−イル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブチル(4−{[2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセテート、
4−モルホリノブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
ピペリジン−4−イルメチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
2−ヒドロキシエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−ヒドロキシブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−(メチルスルホニル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−ヒドロキシプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
またはこのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項15】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(a) R2が式(Ia)の基であるとき、式(II)
【化4】
〔式中、j、X1、X2、R1、R3、R4、R5およびR7は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
R6−OH
〔式中、R6は式(I)において定義した通りである〕
の化合物を反応させるか;または
(b) R2が式(Ib)の基であるとき、式(IV)
【化5】
〔式中、n、A、X3、X4、Y1、Z1、R1、R3、R4、R5aおよびR9は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(V)
R8−OH
〔式中、R8は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか;または
(c) R2が式(Ib)の基であって、X3がNHであり、そしてY1がC1−C6アルキレンであるとき、式(VI)
【化6】
〔式中、R1、R3、R4およびZ1は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(VII)
【化7】
〔式中、Y2は−(C1−C5アルキル)j−CHOであり、jは0または1であり、そしてA、n、X4、R5a、R8およびR9は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ;
そして、所望により(a)、(b)または(c)の後、下記方法の1個以上を行う
● 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
● 何らかの保護基を除去する
● 薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項16】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項17】
喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症または皮膚症の処置に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症または皮膚症の処置用医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項19】
閉塞性気道疾患を、該疾患を有するまたはリスクのある患者におい処置する方法であって、該患者に治療的有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項20】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1個以上の下記:
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ グルココルチコイド;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;および
・ キナーゼ機能の阻害剤
から選択される薬剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項1】
式(I)
【化1】
〔式中、
R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはC1−C6アルキルチオであり;
R2は
【化2】
のいずれかであり;
R3は水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
R4は
(i) C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル(この各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい)、または
(ii) 基
【化3】
(式中、mは1または2であり、qは0、1または2であり、そして各Rは独立してハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、S(O)h−メチルまたはメトキシ基である)
であり;
X1は酸素または硫黄原子または基NHまたはCH2であり;
X2およびX4は、各々独立して結合または酸素または硫黄原子であり;
R5およびR5aは、各々独立して水素原子またはC1−C3アルキル基であり;
R6は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、メチルスルホニル、メチルチアゾリルおよびNR10R11から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であるか、またはR6は所望によりC1−C6アルキルで置換されていてよい飽和ヘテロ環式環であり;
jは1または2であり;
各R7は独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル、メチル、シアノ、ハロメトキシまたはメトキシ基であり;
Z1はC2−C6アルキレンまたはC3−C8シクロアルキレン基;
X3はNR12、>N−COR12、CONR12、NR12CO、SO2NR12、>N−SO2R12、NR12SO2、NR12CONR13またはNR13CONR12、S(O)pまたはOであり;
pは0、1または2であり;
Y1は単結合またはC1−C6アルキレンであり;
Aは単環式または二環式C6−C10アリールまたは1〜3個の環ヘテロ原子を含む単環式または二環式C5−C12ヘテロアリール基であり;
R8は所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、NR10R11およびC1−C3アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C6アルキル基であり;
nは0、1または2であり;
各R9は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、C1−C3アルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3アルキルスルホニルまたはC1−C3アルキルスルフィニルであり;
R10およびR11は各々独立して水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであるか、またはR10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一体となって4−7員飽和ヘテロ環式環を形成し、これは更に酸素、S(O)vまたはNR36から選択されるヘテロ原子を含んでよく、該ヘテロ環式環は所望によりC1−C6アルキル(これ自体所望によりC1−C6アルコキシで置換されていてよい)またはジ−C1−C6アルキルアミノで置換されていてよく;
R12は水素原子、少なくとも1個の環員O、S(O)t、NまたはNR14を含む3−8員飽和または不飽和ヘテロ環式環、C1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基、後2者の基は所望によりNR15R16およびR17から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
R12はC1−C6アルキレンであって、これは、飽和4−7員窒素含有環を形成するようにC2−C6アルキレン基Z1中の炭素原子と結合してよく;
R14、R22およびR35は、各々独立して水素原子、CO2R18、S(O)wR18、COR19、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C8シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、OR20およびNR20R21から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R15およびR16は各々独立して水素原子、少なくとも1個の環員O、S(O)zまたはNR22を含む3−8員飽和ヘテロ環式環、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、後2者の基は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25、または少なくとも1個の環員O、S(O)bまたはNR25を含む3−8員飽和ヘテロ環式環から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、または
R15およびR16はそれらが結合している窒素原子と一体となって環窒素原子および所望により窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含んでよい3−8員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、後4者の基は所望によりハロゲン、シアノ、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31およびNR30R31から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R17はハロゲン、シアノ、C1−C3ハロアルコキシ、CO2R32、S(O)gR32、OR32、SO2NR32R34、CONR32R34、NR32SO2R33、NR32CO2R33、NR32COR34または環員NR35を含む3−8員飽和ヘテロ環式環であり;
a、b、d、f、g、h、t、v、wおよびzは各々独立して0、1または2であり;
R18、R26、R29およびR33は、各々独立してC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;
R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32およびR34は、各々独立して水素原子またはC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基であり;そして
R36は水素原子またはC1−C3アルキル基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
R1がC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R3が水素原子である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R4が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオおよびC3−C6シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−C8アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
R2が式(Ia)の基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
X1がCH2であり、X2が結合であり、そしてR5が水素原子である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
jが1であり、そしてR7が水素、ヒドロキシル、フッ素またはメトキシである、請求項5または6に記載の化合物。
【請求項8】
R2が式(Ib)の基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
Z1がC2−C6アルキレンである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
X3がNR12、>N−COR12、NR12COまたは>N−SO2R12である、請求項8または9に記載の化合物。
【請求項11】
Y1がC1−C6アルキレンである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
Aがフェニルから選択される単環式または二環式C6−C10アリールである、請求項8〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
R8がC1−C6アルキルである、請求項8〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
次のものである、請求項1に記載の化合物:
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 1−(2−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボキシレート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 4−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンジル)アミノ)−4−オキソブタノエート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((4−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ブチルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−(2−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)−2−オキソエチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピルアミノ)メチル)フェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−モルホリノアセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(ピペリジン−1−イル)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−モルホリノエチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(ジメチルアミノ)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェノキシ)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘプタン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((N−(3−(2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロピル)−2−(メチルチオ)アセトアミド)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
3−モルホリノプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
1−メチルピペリジン−4−イル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブチル(4−{[2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル}フェニル)アセテート、
4−モルホリノブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
ピペリジン−4−イルメチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(2−ヒドロキシブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(3−((2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
(S)−メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシペンタン−2−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
2−ヒドロキシエチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
4−ヒドロキシブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−(メチルスルホニル)プロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
3−ヒドロキシプロピル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(S)−4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)フェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ピロリジン−1−イル)ブチル 2−(4−(2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イルチオ)フェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−メトキシフェニル)アセテート、
メチル 2−(3−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−4−ヒドロキシフェニル)アセテート、
(S)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(1−ヒドロキシヘキサン−3−イルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)アセテート、
2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)アセテート、
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
4−(ジメチルアミノ)ブチル 2−(4−((2−アミノ−4−(ブチルアミノ)−6−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−3−ヒドロキシフェニル)アセテート、
またはこのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項15】
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(a) R2が式(Ia)の基であるとき、式(II)
【化4】
〔式中、j、X1、X2、R1、R3、R4、R5およびR7は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
R6−OH
〔式中、R6は式(I)において定義した通りである〕
の化合物を反応させるか;または
(b) R2が式(Ib)の基であるとき、式(IV)
【化5】
〔式中、n、A、X3、X4、Y1、Z1、R1、R3、R4、R5aおよびR9は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(V)
R8−OH
〔式中、R8は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか;または
(c) R2が式(Ib)の基であって、X3がNHであり、そしてY1がC1−C6アルキレンであるとき、式(VI)
【化6】
〔式中、R1、R3、R4およびZ1は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(VII)
【化7】
〔式中、Y2は−(C1−C5アルキル)j−CHOであり、jは0または1であり、そしてA、n、X4、R5a、R8およびR9は式(I)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ;
そして、所望により(a)、(b)または(c)の後、下記方法の1個以上を行う
● 式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する
● 何らかの保護基を除去する
● 薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項16】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項17】
喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症または皮膚症の処置に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染症または皮膚症の処置用医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項19】
閉塞性気道疾患を、該疾患を有するまたはリスクのある患者におい処置する方法であって、該患者に治療的有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項20】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1個以上の下記:
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
・ 選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・ プロテアーゼ阻害剤;
・ グルココルチコイド;
・ 抗コリン剤;
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター;および
・ キナーゼ機能の阻害剤
から選択される薬剤を含む、組み合わせ剤。
【図1A】
【図1B】
【図1B】
【公表番号】特表2011−504497(P2011−504497A)
【公表日】平成23年2月10日(2011.2.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−534916(P2010−534916)
【出願日】平成20年11月21日(2008.11.21)
【国際出願番号】PCT/SE2008/051334
【国際公開番号】WO2009/067081
【国際公開日】平成21年5月28日(2009.5.28)
【出願人】(391008951)アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
【出願人】(000002912)大日本住友製薬株式会社 (332)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年2月10日(2011.2.10)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年11月21日(2008.11.21)
【国際出願番号】PCT/SE2008/051334
【国際公開番号】WO2009/067081
【国際公開日】平成21年5月28日(2009.5.28)
【出願人】(391008951)アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
【出願人】(000002912)大日本住友製薬株式会社 (332)
【Fターム(参考)】
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