説明

喘息及びそのほかの疾病の治療用のマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての5−フェニルペンタン酸誘導体

本発明は、式I(式中、nは、1〜5の整数であり、R1は、任意で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであり、R2は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24、C(=Y)NR45、C(=O)OR6、[式中、Yは、酸素又はイオウである]、OR5、−OC(=O)NR45、O−アシル、S(O)m4、−SO2N(R42、シアノ、アミジノ又はグアニジノ[式中、R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、mは、0〜2の整数であり;R5は、水素又はR4であり;Rxは、R4又は−SO2N(R42であり;R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである]であり、R3は、水素、フッ素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり、Aは、OH、OR4、−OC(=O)NR45、O−アシル、NH2、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24である)の構造を有する化合物及びその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び該化合物を用いた喘息、慢性関節リウマチ、COPD、鼻炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺の炎症、急性呼吸窮迫症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性硬化症、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、卒中、腎疾患、腫瘍転移、及びマトリクスメタロプロテイナーゼの過剰発現及び過剰活性化を特徴とするそのほかの炎症性障害を治療する方法にも関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特定のベータヒドロキシ酸及びその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬理組成物、及び該化合物を用いた、喘息、慢性関節リウマチ、COPD、鼻炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺の炎症、急性呼吸窮迫症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性硬化症、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、卒中、腎疾患、腫瘍転移、及びマトリクスメタロプロテイナーゼの過剰発現及び過剰活性化を特徴とするそのほかの炎症性障害を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
メタロプロテイナーゼ(MMP)は、ほとんどの哺乳類で見い出される天然に存在するプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。該スーパーファミリーは、多数の細胞種から産生され、構造的及び機能的な特徴を共有する亜鉛含有酵素の少なくとも26のメンバーから構成される。構造的な及び機能的な検討に基づいて、プロテイナーゼは、様々なファミリー及びサブファミリー(Hopper, NM, 1994, FEBS)、たとえば、コラゲナーゼ(MMP−1、MMP−13)、ゼラチナーゼ(MMP−2、MMP−9)、メタロエラスターゼ(MMP−12)、MT−MMP(MMP−14、MMP−15)、及びTNF変換酵素(TACE、ACE)のようなシェダーゼに分類されている。
【0003】
メタロプロテイナーゼは、たとえば、胎児発生、骨形成及び月経中の子宮リモデリングのようなリモデリングに伴って生じる多数の生理的疾患過程において重要であると考えられている。MMPの重要な生物学的な機能の1つは、組織又はマトリクスの種々の成分を加水分解するその能力によって結合組織又は細胞外マトリクスの破壊を触媒することである。結合組織を分解するその役割から離れて、MMPは、ほかのMMPの酵素原(プロ)形態の活性化に常に関与し、それによってMMPの活性化を誘導する。それらはまた、多数の病理状態に関係しているとみなされているTNF−αの生合成にも関与する。
【0004】
マクロファージエラスターゼ又はメタロエラスターゼとしても知られるMMP−12は、活性化マクロファージによって発現され、アテローム性硬化症の病変部の泡沫細胞と同様に喫煙者の肺胞マクロファージから分泌されることが示されている。MMP−12ノックアウトマウスの研究では、有意な気腫の発生が示されたので、COPDにおける役割が支持された。MMP−9(ゼラチナーゼB、92kDaIV型コラゲナーゼ)は、プロ酵素として放出され、続いて生体内でのプロテアーゼカスケードによって活性化されるMMPファミリーの一員である。喘息、間質性肺線維症(IPF)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような疾患でMMP−9の濃度は上昇する。タンパク質分解能のために、MMP−9は、重篤な喘息やCOPDのような肺の慢性的な炎症性疾患における気道及び肺の組織リモデリングに関係するとみなされている。MMP−9はまた、そのほかのプロテアーゼやサイトカインの活性と同様に細胞外マトリクスの成分の消化を調節するその能力のために、生理的に重要である可能性がある。MMP−9は、サイトカインや増殖因子で容易に誘導される好中球、マクロファージ、破骨細胞から分泌され、様々な生理的及び病理的な過程で役割を担う。
【0005】
MMPの過剰発現若しくは過剰な活性化、又はMMPとマトリクスメタロプロテイナーゼの天然の(すなわち、内因性の)組織阻害剤(TIMP)との間の不均衡は、結合組織又は細胞外マトリクスの破壊を特徴とする疾患の病態形成に関連している。
【0006】
本発明の化合物が有益な効果を有する可能性がある炎症性状態及び自己免疫性障害の例には、たとえば、喘息(アレルゲン誘発の喘息反応を含む)、嚢胞性線維症、気管支炎(慢性気管支炎を含む)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性の肺の炎症、鼻炎及び上気道の炎症性障害(URID)、人工呼吸器誘発の肺の傷害、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成症のような呼吸器の疾患、関節炎、たとえば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹関節炎、ライター症候群、痛風性関節炎及び人工関節不全、痛風性急性滑膜炎、脊椎炎及び非関節性の炎症状態、たとえば、ヘルニア性/破裂性/脱出性の椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜線維筋肉痛症候群並びに靭帯捻挫及び筋骨格捻挫に関係するそのほかの炎症状態、消化管の炎症性障害、たとえば、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群及び胃炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強皮症、自己免疫性外分泌障害、自己免疫性脳脊髄炎、糖尿病、腫瘍の血管新生及び転移、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、口腔癌、喉頭癌及び前立腺癌、黒色腫、急性及び慢性の白血病を含む癌、歯周病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、筋変性、鼠径ヘルニア、網膜変性、糖尿病性網膜症、斑状変性、眼球炎症、骨脱離疾患、骨粗鬆症、骨石化症、移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、敗血症、内毒素血症、毒性ショック症候群、結核、通常の間質性肺炎及び特発性肺炎、細菌性髄脳膜炎、全身性悪液質、感染又は悪性腫瘍に二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に二次的な悪液質、マラリア、ハンセン氏病、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎線維症、肝線維症、膵炎、肝炎、子宮内膜症、疼痛、たとえば、炎症及び/又は外傷に関係する疼痛、皮膚の炎症性疾患、たとえば、皮膚炎、皮膚潰瘍、乾癬、湿疹、全身性弁膜炎、血管性痴呆、血栓症、アテローム性硬化症、再狭窄、再潅流傷害、プラーク石灰化、心筋炎、動脈瘤、卒中、肺高血圧症、左心室リモデリング及び心不全が挙げられる。主に関心のある疾患には、COPD、並びに呼吸器及び関節の炎症性疾患並びに血管性疾患が挙げられる。治療に対する本明細書の言及が、確立された症状の治療と同様に予防に拡大することが当業者によって十分に理解されるであろう。
【0007】
1以上のMMPの活性化の阻害は、これらの疾患又は状態、たとえば、関節の炎症、消化管の炎症、皮膚の炎症、コラーゲンリモデリングなどのような種々の炎症性疾患及びアレルギー疾患に有益であってもよい。
【0008】
たとえば、2,3のMMP亜型に選択的である阻害剤の同定について研究が行われている。改善された選択性のMMP阻害剤は、治療される疾患に関与しないMMPの阻害に関係する副作用の可能性を回避するであろう。その上、さらに選択的なMMP阻害剤を使用することは、そうでなければ必要とされ、投与後、複数のMMPの間で生体内にて区分化されるであろうものに比べて、疾患の治療のために投与される阻害剤の量が少なくて済むであろう。さらにその上、少ない量の化合物を投与することは、治療活性に必要とされる阻害剤の用量と毒性が認められる阻害剤の用量との間の安全性の限界を改善するであろう。
【0009】
MMP阻害剤の設計及び治療応用によって、酵素のMMP部類の有効な阻害剤となる分子の必要条件は、活性部位にZn2+イオンをキレートすることが可能な官能基(たとえば、カルボン酸、ヒドロキサム酸、スルフヒドリル)であることが明らかにされている(Whittaker at al., Chem. Res., 99:2735-76, 1999)。
【0010】
WO04/110974は、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤としての化合物及びそれらの生理的に機能的な誘導体を開示している。WO04/113279は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤を開示している。米国特許第6,350,885号は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての三環式へテロ芳香族化合物及びそれらの誘導体を開示している。WO98/09940は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸及びそれらの誘導体を開示している。J.Med.Chem.11(6)卷、1139〜1144ページ(1968年)は、4−(p−ビフェニルイル)−3−ヒドロキシ酪酸及び関連化合物の合成及び抗炎症活性を開示している。WO96/15096は、マトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換4−ビアリール酪酸又は5−ビアリールペンタン酸を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、二重MMP−9/12阻害剤であり、望ましい活性特性を有する新規の部類の化合物を開示する。本発明の化合物は、有益な効能、選択性及び/又は薬物動態特性を有する。
【0012】
態様の1つでは、安全且つ有効な治療剤又は予防剤として種々の炎症性疾患及びアレルギー疾患の治療に有用でありうるマトリクスメタロプロテイナーゼの阻害剤が提供される。また、そのような化合物の合成方法も提供される。
【0013】
別の態様では、許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と共にそのような化合物を含有する医薬組成物が提供され、それは、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に有益でありうる。
【0014】
これらの化合物のラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、回転異性体、N−酸化物、多形体、薬学上許容可能な塩及び薬学上許容可能な溶媒和物、同型の活性を有するプロドラッグ及び代謝産物も、該化合物、それらの代謝物、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、N−酸化物、多形体、溶媒和物又は薬学上許容可能なその塩を、薬学上許容可能なキャリア及び任意で含まれる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物と共に、提供される。
【0015】
そのほかの態様は、以下の記載で述べられるであろうし、ある程度記載から明らかであろうし、又は本発明の実践によって習熟してもよい。
【0016】
態様の1つによれば、式Iの構造を有する化合物が提供される。

【化1】

式中、
nは、1〜5の整数であり、
1は、任意で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであることができ、
2は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24、C(=Y)NR45、C(=O)OR6、[式中、Yは、酸素又はイオウであることができる]、OR5、−OC(=O)NR45、O−アシル、S(O)m4、−SO2N(R42、シアノ、アミジノ又はグアニジノ[式中、R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであることができ、mは、0〜2の整数であり;R5は、水素又はR4であることができ;Rxは、R4又は−SO2N(R42であることができ;R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである]であることができ、
3は、水素、フッ素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであることができ、
Aは、OH、OR4、−OC(=O)NR45、O−アシル、NH2、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24であることができる。
【課題を解決するための手段】
【0017】
実施態様の1つでは、本発明は、一般式Iaの化合物に関するものであり、

【化2】

式中、
A1は、OH、−OC(=O)NR45、NH2、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24であることができ、
n、R1、R2、R3及びR4は上記と同義でありうる。
【0018】
別の実施態様では、本発明は、一般式Ibの化合物に関するものであり、

【化3】

式中、
1aは、アリール又はヘテロアリールであることができ、
n、R2、R3及びAは上記と同義でありうる。
【0019】
別の実施態様では、本発明は、一般式Icの化合物に関するものであり、

【化4】

式中、
2aは、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24、アミジノ又はグアニジノであることができ[式中、Yは、酸素又はイオウであることができ、R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであることができ、mは、0〜2の整数であり;R5は、水素又はR4であることができ;R4とR5は一緒になって、たとえば、O、N又はSのような1以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環状環を任意で形成してもよく、Rxは、R4又は−SO2N(R42である];
n、R1、R3及びAは上記と同義でありうる。
【0020】
さらに別の実施態様では、本発明は、たとえば、以下を含む化合物を包含する。
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号1)
5−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号2)
5−(4’−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号3)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号4)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号5)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号6)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号7)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号8)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号9)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号10)
2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号11)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号12)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号13)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号14)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号15)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号16)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号17)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号18)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号19)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号20)
(2R,3S+2S,3R)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号21)
(2R,3R+2S,3S)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号22)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号23)
5−(2’,3’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号24)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号25)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号26)
5−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号27)
5−[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号28)
5−(2’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号29)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号30)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号31)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号32)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(3’−イソプロピルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号33)
5−(3’,4’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号34)
5−(2’,6’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号35)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号36)
5−(3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号37)
5−(3’−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号38)
5−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号39)
5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号40)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−(3’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号41)
5−(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号42)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号43)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号44)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−{2−[(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ペンタン酸(化合物番号45)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ペンタン酸(化合物番号46)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号47)
5−ビフェニル−4−イル−2−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号48)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号49)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号50)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号51)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号52)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号53)
5−[4−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号54)
4’−[4−カルボキシ−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−ヒドロキシヘキシル]ビフェニル−4−カルボン酸(化合物番号55)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号56)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号57)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号58)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号59)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号60)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号61)
5−[4’−(ベンジルオキシ)−3’−フルオロビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号62)
5−[4’−(ベンジルオキシ)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号63)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号64)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号65)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号66)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号67)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号68)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号69)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号70)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号71)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号72)
5−(4’−シアノビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号73)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号74)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシビフェニル−3−イル)フェニル]−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号75)
5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号76)
3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号77)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号78)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号79)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号80)
(2R,3S+2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号81)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号82)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号83)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−4−フェニル−4a,8a−ジヒドロフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号84)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号85)
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(3aR,7aS]−1,3−ジオキソ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号86)
5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号87)
5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号88)
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号89)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号90)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号91)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号92)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソピペリジン−1−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号93)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(7,9−ジオキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号94)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)ペント−4−イン酸(化合物番号95)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2−オキソ−1,3−ベンゾキサゾール−3(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号96)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号97)
5−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号98)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号99)
5−[4’−(アミノカルボニル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号100)
5−[4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号101)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5,6−ジクロロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号102)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号103)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号104)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号105)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号106)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号107)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号108)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号109)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号110)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号111)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号112)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号113)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号114)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号115)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号116)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号117)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号118)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ピリミジン−5−イルフェニル)ペンタン酸(化合物番号119)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号120)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号121)
(2R,3S)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号122)
(2R,3R)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号123)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブチル]ペンタン酸(化合物番号124)
(2R,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号125)
(2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号126)
(2R,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号127)
(2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号128)
(2R,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号129)
(2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号130)
(2R,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号131)
(2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号132)
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号133)
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号134)
(2R,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号135)及び
(2S,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号136)
【0021】
別の実施態様では、本発明は、個々のエナンチオマー対若しくはジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーの分離を包含する。本発明の当業者は、キラル性で純粋な化合物を入手する1以上の方法を任意で選択してもよい。本発明は、必要に応じて調製用薄層クロマトグラフィ並びに/あるいはアキラルカラム又はキラルカラムを用いたHPLCによるジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーのいずれかとしての化合物の代表的なセットの分離を含む。
【0022】
さらに別の実施態様では、本発明は、種々の炎症性疾患及びアレルギー性疾患を治療するために使用される1以上のそのほかの治療剤との併用での治療上有効量の式Iの化合物に関する。そのような治療剤の例には、
1)たとえば、(i)非ステロイド性抗炎症剤、ピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、フェナメート、ピラゾロン、サリチレート、PDE−4/p38MAPキナーゼ/カテプシン阻害剤、(ii)ロイコトリエンLTC4/LTD4/LTE4/LTB4の阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、及びPAF受容体拮抗剤、(iii)Cox−2阻害剤、(iv)MMP阻害剤及び(v)インターロイキン−I阻害剤、のような実験用又は市販の抗炎症剤;
2)血圧降下剤、(i)ACE阻害剤、たとえば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタン及びキナプリル、(ii)アンギオテンシンII受容体拮抗剤及び作動剤、たとえば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン及びエプロサルタン、(iii)β遮断剤、並びに(iv)カルシウムチャンネル遮断剤
3)免疫抑制剤、たとえば、シクロスポリン、アザチオプリン及びメソトレキセート、並びに抗炎症性コルチコステロイド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【0023】
本明細書で使用されるような用語には以下の定義が適用される。
用語「アルキル」は、特定されない限り、1〜20の炭素原子を有するモノラジカルの分枝鎖又は非分枝鎖の飽和炭化水素鎖を言う。本用語は、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。アルキル基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、ニトロ、アミノスルホニル、COOH、アミノカルボニルアミノ、−NHC(=O)Rf、−NRfq、−C(=O)NRfq、−NHC(=O)NRfq、−C(=O)へテロアリール、−C(=O)へテロシクリル、−O−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルから選択される)、ニトロ、又は−SO26(式中、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである)から選択される1以上の置換基によってさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、アルキルの置換基は、アルキル、カルボキシ、−NRfq、−C(=O)NRfq、−OC(=O)NRfq、−NHC(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ及び−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1〜3の置換基によってさらに置換されてもよく;或いは、アルキル基はまた、酸素、イオウ又は−NRa(式中、Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アラルキル、−C(=O)ORf(式中、Rfは上記と同義である)、−SO26(式中、R6は上記と同義である)又は−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)から選択される)から独立して選択される基の1〜5の原子によって妨害されてもよい。定義によって拘束されない限り、置換基はすべて、アルキル、カルボキシ、−NRfq、−C(=O)NRfq、−O−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ及び−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1〜3の置換基によってさらに置換されてもよく;或いは、上記で定義したように双方の置換基を有し、且つ上記で定義したように1〜5の原子又は基によって妨害される上記で定義したようなアルキル基。
【0024】
用語「アルケニル」は、特定されない限り、シス、トランス又はジェミナルの配置を持った2〜20の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルを言う。アルケニルがヘテロ原子に結合する事象では、二重結合はヘテロ原子に対してアルファであることができない。アルケニル基は、アルキル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−NHC(=O)Rf、−NRfq、−C(=O)NRfq、−NHC(=O)NRfq、−O−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、又は−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1以上の置換基によってさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、アルケニルの置換基は、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、−NRfq、−C(=O)NRfq、−O−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、及び−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1〜3の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【0025】
用語「アルキニル」は、特定されない限り、2〜20の炭素原子を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを言う。アルキニルがヘテロ原子に結合する事象では、三重結合はヘテロ原子に対してアルファであることができない。アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−NHC(=O)Rf、−NRfq、−NHC(=O)NRfq、−C(=O)NRfq、−O−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、又は−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1以上の置換基によってさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、アルキニルの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、−NRfq、−C(=O)NRfq、−NHC(=O)NRfq、−C(=O)NRfq、(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、シアノ又は−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1〜3の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【0026】
用語「アラルキル」は、特定しない限り、アルキル部分(その際、アルキルは上記と同義である)を介して連結するアルキル−アリールを言い、アルキル部分は1〜6の炭素原子を含有し、アリールは、以下で定義する。アラルキル基の例には、ベンジル、エチルフェニルなどが挙げられる。
【0027】
用語「アリール」は、特定しない限り、炭素環式の芳香族基、たとえば、フェニル環、ビフェニル環又はナフチル環を言い、任意で、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、CF3、シアノ、ニトロ、COORe(式中、Reは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルである)、−NHC(=O)Rf、−NRfq、−C(=O)NRfq、−NHC(=O)NRfq、−O−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、−SO26(式中、R6は上記と同義である)、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノカルボニルアミノから選択される1〜3の置換基によって置換される。アリール基は任意でシクロアルキル基と縮合してもよく、その際、シクロアルキル基はO、N又はSから選択されるヘテロ原子を任意で含有してもよい。
【0028】
用語「アリールオキシ」は、アリールが上記と同義であるO−アリール基を意味する。
【0029】
用語「ヘテロアリール」は、5若しくは6の環原子を含有する芳香族環構造、又は8〜10の環原子を有する二環式芳香族基を言い、N、O又はSから独立して選択される1以上のヘテロ原子を持ち、任意で、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アラルキル、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−NRfq、CH=NOH、−(CH2wC(=O)Rg(式中、wは、0〜4の整数であり、Rgは、水素、ヒドロキシ、ORf、−NRfq、−NHORz又は−NHOHである)、−C(=O)NRfq、及び−NHC(=O)NRfq、−SO26、−O−C(=O)NRfq、−O−C(=O)Rf、−O−C(=O)ORf(式中、R6、Rf及びRqは上記と同義であり、Rzは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキルである)から選択される1〜4の置換基で置換される。定義によって拘束されない限り、置換基は、環原子、すなわち、環における炭素又はヘテロ原子に結合される。ヘテロアリール基の例には、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【0030】
用語「ヘテロシクリル」は、特定されない限り、5〜10の原子を有する非芳香族の単環式又は二環式のシクロアルキル基を言い、その際、環における1〜4の炭素原子がO、S及びNから選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、任意でベンゾ縮合された又は縮合された5〜6員環を有するヘテロアリールであり、及び/又は任意で置換され、その際、置換基は、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、アリール、アルコキシ、アルカリル、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、、−O−C(=O)Rf、−O−C(=O)ORf、−C(=O)NRfq、−SO26、−O−C(=O)NRfq、−NHC(=O)NRfq、−NRfq(式中、R6、Rf及びRqは上記と同義である)、又はグアニジンから選択される。ヘテロシクリルは任意で、1以上の二重結合を有する環を含むことができる。定義によって拘束されない限り、置換基は、環原子、すなわち、環における炭素又はヘテロ原子に結合される。また、定義によって拘束されない限り、ヘテロシクリル環は任意で、1以上のオレフィン結合を含有してもよい。ヘテロシクリル基の例には、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドリル、ピリジニル、イソインドール、1,3−ジオン、ピペリジニル又はピペラジニルが挙げられる。
【0031】
用語「シクロアルキル」は、特定されない限り、定義によって拘束されない限り、任意で1以上のオレフィン結合を含有してもよい、単環式の環又は多環式の縮合環を有する、3〜20の炭素原子の環状アルキル基を言う。そのようなシクロアルキル基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンテニルなどを含む単環式構造、又はアダマンタニル及びビシクロ[2.2.1]ヘプタンを含む多環式構造、又はたとえば、インダンなどのアリール基が縮合する環状アルキル基が挙げられる。スピロ構造及び縮合環構造も含まれうる。シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、−NRfq、−NHC(=O)NRfq、−NHC(=O)Rf、−C(=O)NRfq、−O−C(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、又は−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1以上の置換基でさらに置換されてもよい。定義によって拘束されない限り、シクロアルキルの置換基は、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、−NRfq、−C(=O)NRfq、−NHC(=O)NRfq、−OC(=O)NRfq(式中、Rf及びRqは上記と同義である)、シアノ、又は−SO26(式中、R6は上記と同義である)から選択される1〜3の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるアルキル−シクロアルキルを言い、その際、アルキル及びシクロアルキルは上記と同義である。
【0032】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるシクロアルキル基を言い、その際、1〜6の炭素原子を有するアルキル及びシクロアルキルは上記と同義である。
【0033】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるアルキル−ヘテロアリール基を言い、その際、アルキル及びヘテロアリールは上記と同義である。
【0034】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分を介して連結されるアルキル−ヘテロシクリル基を言い、その際、アルキル及びヘテロシクリルは上記と同義である。
【0035】
「アミン」は、特定されない限り、−NH2を言う。「置換されたアミノ」は、特定されない限り、−N(Rk2を言い、その際、各Rkは、Rk基の双方が水素ではない(「アミノ」として定義される)という条件で水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、S(O)m6(式中、m及びR6は上記と同義である)、−C(=Rv)NRxy(式中、RvはO又はSであり、Rx及びRyは上記と同義である)、又はNHC(=Rv)NRxy(式中Rv、Ry及びRxは上記と同義である)の群から独立して選択される。定義によって拘束されない限り、アミノの置換基はすべて、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、−COOR7(式中、R7は上記と同義である)、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、−C(=Rv)NRxy(式中、Rvは上記と同義である)、−O(C=O)NRxy、−OC(=Rv)NRxy(式中、Rx、Ry及びRvは上記と同義である)、S(O)m6(式中、R6及びmは上記と同義である)から選択される1〜3の置換基によって任意でさらに置換されてもよい。
【0036】
「アシル」は、−C(=O)R”を言い、式中、R”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択される。
【0037】
用語「チオアシル」は、−C(=S)R4を言い、式中、R4は上記と同義である。
「チオカルボニル」は、−C(=S)Hを言う。「置換されたチオカルボニル」は、−C(=S)R”を言い、式中、R”は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキル、アミン又は置換アミンから選択される。
【0038】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を言う。
【0039】
用語「脱離基」は、合成条件下で不安定である、又、定義された条件下で合成生成物から分離され易い特性を呈する又は呈する可能性がある基を言う。脱離基の例には、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br、I)、トリフラート、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシ又はヒドロキシラジカルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0040】
用語「保護基」は、分子の化学修飾の間、影響を受けないままにすることが意図されたそのような分子の位置にて化学反応を回避する部分を言う。特定されない限り、保護基は、たとえば、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのような基の上で使用されてもよい。保護基の例は、参照によって本明細書に組み入れられる、T. W. Greene & P. G. M. Wutsの「有機合成における保護基」第2版、John, Wiley and Sons, New York, N. Y.に見られる。採用されるカルボキシル保護基、アミノ保護基又はヒドロキシ保護基の種類は、誘導体化される部分(複数)/部分(単数)が後に続く反応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分に影響を与えることなくそれを取り除くことができる限り、重要ではない。
【0041】
本発明の化合物は1以上の不斉炭素原子を含有することができるので、ラセミ混合物、エナンチオマー及びジアステレオマーとして存在してもよい。これらの化合物は、立体異性体/回転異性体としても存在することができる。これらの化合物のそのような異性体形態はすべて本発明に包含される。各立体性炭素は、R又はSの立体配置である。本出願で例示される具体的な化合物は特定の立体化学的配置で描かれてもよいが、任意のキラル中心又はその混合物での相対する立体化学のいずれかを有する化合物が本発明の一部として想定される。
【0042】
本発明の一部を形成する用語「薬学上許容可能な塩」は、適当な塩基と化合物を反応させて相当する塩基付加塩を提供することによって調製されてもよいカルボン酸部分の塩を包含する。そのような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物である。さらに、たとえば、リジン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、コリンなどのような有機塩基の塩、たとえば、アンモニウム塩又は置換アンモニウム塩のような無機塩基の塩も包含される。適当であれば、本発明の化合物は、薬学上許容可能な有機酸及び無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、そのほかの鉱酸及びその相当する塩、たとえば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、アルカリ及びモノアリールスルホネート、たとえば、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート、並びにそのほかの有機酸及びその相当する塩、たとえば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩などによって前記化合物を処理することによって酸付加塩を形成してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【0043】
本発明の化合物は、有機合成で周知の、且つ本発明の実行者又は当業者に知られている技法によって調製されてもよい。さらに、本明細書に記載される方法は、本発明の化合物を調製してもよいが、記載される化合物が合成されてもよい手段のみであってはならない。さらに、本明細書に記載される種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替手順で実施されてもよい。
【0044】
【化5】

【0045】
たとえば、スキームIで説明されるような合成経路に従って式VIIIの化合物を調製することができる。従って、式II(式中、halは、Cl、Br又はIである)の化合物を式III[式中、Pは、アルキル(たとえば、tert−ブチル、エチル又はメチル)又はアラルキル(たとえば、ベンジル)である]の化合物と反応させて式IVの化合物を得、それは、式V(式中、halは上記と同義であり、Aは、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである)の化合物との反応で式VIの化合物を形成することができる。式VIの化合物は還元によって式VIIの化合物を形成することができ、それを脱保護することによって式VIIIの化合物が得られる。
【0046】
式IVの化合物を得るための式IIの化合物の式IIIの化合物との反応は、たとえば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミンのような塩又はその組み合わせの存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中で実施することができる。
【0047】
式VIの化合物を得るための式IVの化合物の式Vの化合物との反応は、塩基、たとえば、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウム(メ)エトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム又はリチウムナトリウム/カリウムヘキサメチルジシラジドの存在下、任意で触媒、たとえば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム又は臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、適当な有機溶媒、たとえば、t−ブタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンの中で実施することができる。
【0048】
還元剤、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの存在下、有機溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール及び/又はテトラヒドロフランの中にて、式VIの化合物が還元をうけて式VIIの化合物を生じることができる。
【0049】
式VIIIの化合物を得るための式VIIの化合物の加水分解は、Pがt−ブチルである場合、有機溶媒、又は、たとえば、水中のジクロロメタン、ジクロロエタン、THF若しくはジオキサンを含む溶媒系にて、酸、たとえば、トリフルオロ酢酸又は塩酸によって実施することができる。
【0050】
【化6】

【0051】
たとえば、スキームIIで説明されるような合成経路に従って式XXIの化合物を調製することができる。従って、式III(式中、Pは上記と同義である)の化合物との反応によって式IX(式中、halは上記と同義である)の化合物は、式Xの化合物を生じることができ、それは式XI(式中、hal及びnは上記と同義であり、P1は、シリル保護基、たとえば、tert−ブチルジメチルシラン、tert−ブチルジフェニルシラン又はトリプロピルシランである)の化合物と反応して式XIIの化合物を生じることができ、それが還元を受けて式XIIIの化合物を生じることができる。式XIIIの化合物は、式XIV[式中、P2はアラルキル(たとえば、ベンジル、4−メトキシベンジル又は2,4,6−トリメトキシベンジル)又はヘテロシクリル(たとえば、テトラヒドロピラニル)である]の化合物との反応によって式XVの化合物を形成することができ、それが選択的脱保護を受けて式XVIの化合物を形成することができ、次いで、式L−hal(式中、Lは、メタンスルホニル、p−トルエンスルホニルであり、halは上記と同義である)の化合物との反応、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素若しくはヨウ素のようなハロゲン化合物源との反応によって、それが式XVII(式中、LGは、脱離基、たとえば、メシル、トシル又はトリフリル又は上記と同義のハロゲン化合物(hal)である)の化合物に変換される。式VIIの化合物は、式M−A’(式中、A’はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり、Mは、金属、たとえば、カリウム、リチウム若しくはナトリウムである)の化合物と反応して、又は塩基の存在下A’の反応によって反応して式XVIIIの化合物を生じる。式XVIIIの化合物は、式XIX(式中、nは1〜5の整数であり、R7は、任意でさらに置換されてもよい水素、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、−COOH、−COOR4(式中、R4は上記と同義である)、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、チオアシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−CHO、OCF3、CF3、−SCF3、−NR45、−C(=Y)NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24、(SO)m4(式中、R4、R5、Rx、Y及びmは上記と同義である)、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルである)の化合物と反応して式XXの化合物を形成することができ、それを脱保護して式XXIの化合物を形成することができる。
【0052】
式Xの化合物を得るための式IXの化合物の式IIIの化合物との反応は、式IVの化合物を得るための式IIの化合物の式IIIの化合物との反応に類似して実施することができる。
【0053】
式XIIの化合物を得るための式Xの化合物の式XIの化合物との反応は、式VIの化合物を得るための式IVの化合物の式Vの化合物との反応に類似して実施することができる。
【0054】
式XIIIの化合物を得るための式XIIの化合物の還元は、式VIIの化合物を得るための式VIの化合物の還元に類似して実施することができる。
【0055】
式XVの化合物を得るための式XIIIの化合物の式XIVの化合物との反応は、ルイス酸、たとえば、三フッ化ホウ素、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム又は過コール酸トリチルの存在下、有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンの中で実施することができる。
【0056】
式XVIの化合物を得るための式XVの化合物の選択的脱保護は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて、脱保護剤、たとえば、フッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化カリウムによって実施することができる。
【0057】
任意で塩、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中にて、式XVIの化合物を式L−halの化合物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素若しくはヨウ素のようなハロゲン化合物源との反応によって反応させて、式XVIIの化合物を得ることができる。
【0058】
式XVIIIの化合物を得るための式XVIIの化合物の式M−A’の化合物との反応は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセトアミドのような有機溶媒中にて実施することができる。或いは、式XVIIIの化合物を得るための式XVIIの化合物の式A’の化合物との反応は、塩基、たとえば、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウム(メ)エトキシドの存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセトアミドのような有機溶媒中にて実施することができる。
【0059】
式XVIIIの化合物の式XIXの化合物との反応は、たとえば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリブチルホスフィン)パラジウム(0)又は酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンのような金属触媒の存在下、たとえば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、たとえば、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテルのような有機溶媒中にて実施することができる。
【0060】
式XXIの化合物を得るための式XXの化合物の脱保護は、式VIIIの化合物を得るための式VIIの化合物のそれに類似して実施することができる。
【0061】
【化7】

【0062】
たとえば、スキームIIIで説明されるような合成経路に従うことによって式XXV及びXXXIの化合物を調製することができる。従って、式IV(式中、Pは上記と同義である)の化合物を式XXII(式中、R4は上記と同義である)の化合物と反応させて式XXIIIの化合物を得ることができ、
経路a:それを還元して式XXIVの化合物を得ることができ、それをさらに脱保護して式XXVの化合物を得ることができ、或いは
経路b:それが、式XXVI(式中、Rtは、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルである)の化合物との反応によって式XXVIIの化合物を生じることができ、それが脱保護を受けて式XXVIIIの化合物を生じることができ、それが式RD(式中、RDは、R4COhal、halCOOR4、R4SO2hal又は(R4)N=C(=Y)であり、式中YはO又はSである)の化合物によってN−誘導体化を受けて式XXIX(式中、RFは、R4CO−、R4SO2−、R4OCO−又は(R4)NH−C(=Y)−である)の化合物を生じることができ、それが脱保護を受けて式XXXの化合物を生じることができ、それがさらに脱保護を受けて式XXXIの化合物を生じることができる。
【0063】
式XXIIIの化合物を得るための式IVの化合物の式XXIIの化合物との反応は、塩基、たとえば、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウム(メ)エトキシド、リチウムジイソプロピルアミド及び/又はブチルリチウムの存在下、たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒中にて実施することができる。
【0064】
式XXIVの化合物を得るための式XXIIIの化合物の還元は、式VIIの化合物を得るための式VIの化合物の還元に類似して実施することができる。
【0065】
式XXVの化合物を得るための式XXIV(経路a)の化合物の脱保護は、式VIIIの化合物を得るための式VIIの化合物のそれに類似して実施することができる。
【0066】
式XXVIIの化合物を得るための式XXIV(経路b)の化合物の式XXVIの化合物との反応は、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素のような有機溶媒中にて、たとえば、ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、たとえば、EDCI又はDCCのようなカップリング剤を用いて実施することができる。
【0067】
式XXVIIIの化合物を得るための式XXVIIの化合物の脱保護は、脱保護剤、たとえば、水素ガスの存在下での炭素上のパラジウム、又は水素ガス源、たとえば、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサン若しくはギ酸を伴った炭素上のパラジウムの存在下で実施することができる。
【0068】
式XXIX(式中、RFは、R4CO−、R4OCO−である)の化合物を得るための式RD(式中、RDは、R4COhal又はhalCOOR4である)の化合物による式XXVIIIのN−誘導体化は、塩基、たとえば、ピリジン、N−メチルモルフォリン、N−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下、実施することができる。
【0069】
式XXIX(式中、RFは、R4SO2−である)の化合物を得るための式RD(式中、RDは、R4SO2halである)の化合物による式XXVIIIのN−誘導体化は、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素及びクロロホルムのような有機溶媒中にて、たとえば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルフォリン、又はピリジンのような塩基の存在下で実施することができる。
【0070】
式XXIX(式中、RFは、(R4)NH=C(=Y)−である)の化合物を得るための式RD(式中、RDは、(R4)N=C(=Y)である)の化合物による式XXVIIIのN−誘導体化は、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素及びクロロホルムのような有機溶媒中にて、たとえば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルフォリン、又はピリジンのような塩基の存在下で実施することができる。
【0071】
式XXXの化合物を得るための式XXIXの化合物のアシル基のような二次ヒドロキシル保護基の脱保護は、たとえば、メタノール、テトラヒドロフランのような有機溶媒、水、又はそれらの混合物にて、塩基、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下で実施することができる。
【0072】
式XXXIの化合物を得るための式XXXの脱保護は、有機溶媒、又は溶媒系、たとえば、水中のジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、THF若しくはジオキサンにて、酸、たとえば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で実施することができる。
【0073】
【化8】

【0074】
たとえば、スキームIVで説明されるような合成経路に従うことによって式XXXIVの化合物を調製することができる。従って、式XXXIIの化合物が還元を受けて、式XXXIIIの化合物を生じることができ、それが、C=OがCH2に還元されるイオン水素化、続いて加水分解を受けて式XXXIVの化合物を生じることができる。
【0075】
たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール及び/又はテトラヒドロフランのような有機溶媒にて、還元剤、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの存在下で、式XXXIIの化合物は還元を受けて式XXXIIIの化合物を生じることができる。
【0076】
式XXXIIIの化合物の式XXXIVの化合物への変換は、C=OがCH2に還元され、次いでその場でエステル(Pはt−ブチルである)が加水分解されるイオン性水素化条件下で実施することができる。実施されてもよいイオン性水素化条件には、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はTHFのような有機溶媒における、たとえば、トリフルオロ酢酸のような酸を伴った水素化ホウ素ナトリウム又はトリエチルシランとの式XXXIIIの化合物の反応が含まれ、その場で、酸感受性のt−ブチル基が外されて式XXXIVの化合物を提供することができる。
【0077】
上述のスキームI、II、III又はIVに従って、以下の例証となる化合物を調製した。
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号1)
5−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号2)
5−(4’−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号3)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号4)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号5)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号6)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号7)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号8)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号9)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号10)
2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号11)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号12)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号23)
5−(2’,3’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号24)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号25)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号26)
5−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号27)
5−[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号28)
5−(2’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号29)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号30)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号31)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号32)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(3’−イソプロピルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号33)
5−(3’,4’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号34)
5−(2’,6’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号35)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号36)
5−(3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号37)
5−(3’−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号38)
5−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号39)
5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号40)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−(3’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号41)
5−(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号42)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号43)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号44)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−{2−[(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ペンタン酸(化合物番号45)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ペンタン酸(化合物番号46)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号47)
5−ビフェニル−4−イル−2−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号48)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号49)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号50)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号51)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号52)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号53)
5−[4−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号54)
4’−[4−カルボキシ−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−ヒドロキシヘキシル]ビフェニル−4−カルボン酸(化合物番号55)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号56)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号57)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号58)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号59)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号60)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号61)
5−[4’−(ベンジルオキシ)−3’−フルオロビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号62)
5−[4’−(ベンジルオキシ)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号63)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号64)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号65)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号66)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号67)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号68)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号69)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号70)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号71)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号72)
5−(4’−シアノビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号73)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号74)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシビフェニル−3−イル)フェニル]−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号75)
5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号76)
3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号77)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−4−フェニル−4a,8a−ジヒドロフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号84)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号85)
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(3aR,7aS]−1,3−ジオキソ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号86)
5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号87)
5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号88)
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号89)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号90)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号91)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号92)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソピペリジン−1−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号93)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(7,9−ジオキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号94)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)ペント−4−イン酸(化合物番号95)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2−オキソ−1,3−ベンゾキサゾール−3(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号96)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号97)
5−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号98)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号99)
5−[4’−(アミノカルボニル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号100)
5−[4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号101)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5,6−ジクロロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号102)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号103)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号104)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号105)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ピリミジン−5−イルフェニル)ペンタン酸(化合物番号119)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号120)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号121)、及び
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブチル]ペンタン酸(化合物番号124)
【0078】
特定の塩基、酸、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、金属触媒などが言及されている上記のスキームでは、当業者に既知のそのほかの酸、塩基、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、金属触媒なども使用されてもよいことが理解されるべきである。同様に、工程中に生じる要件に従って、反応温度及び反応持続時間を調整してもよい。
【0079】
上記のスキームI〜IVによって調製された化合物は、1以上の不斉炭素原子を含有してもよく、必要に応じて、アキラルカラム又はキラルカラムを用いて調製用薄層クロマトグラフィ及び/又はHPLCによってジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーに分離した。
【0080】
以下の例証となる化合物をジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーに分離した。
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号13)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号14)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号15)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号16)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号17)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号18)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号19)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号20)
(2R,3S+2S,3R)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号21)
(2R,3R+2S,3S)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号22)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号78)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号79)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号80)
(2R,3S+2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号81)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号82)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号83)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号106)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号107)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号108)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号109)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号110)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号111)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号112)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号113)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号114)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号115)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号116)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号117)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号118)
(2R,3S)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号122)
(2R,3R)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号123)
(2R,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号125)
(2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号126)
(2R,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号127)
(2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号128)
(2R,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号129)
(2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号130)
(2R,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号131)
(2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号132)
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号133)
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号134)
(2R,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号135)
(2S,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号136)
【0081】
述べられる実施例は、代表的な化合物を調製するための一般的な合成手順を明示する。実施例を提供して本開示の特定の態様を説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【0082】
一般的手順
3−(2−ブロモエチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの合成
化合物、1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(500mg)(市販品)のジメチルホルムアミド(13mL)溶液に、無水炭酸カリウム(2.8g)を加え、20分間撹拌した。それに、ジブロモエタン(2g)を加え、反応混合物を先ず室温で2、3分、次いで60℃にて5時間撹拌した。こうして得られた固形物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮した。こうして得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(590mg)を得た。
【0083】
4−(ブロモメチル)ビフェニルの合成
室温にて撹拌されたビフェニル−4−イル−メタノール(5.00g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、四臭化炭素(8.99g)及びトリフェニルホスフィン(7.11g)を加え、同じ温度にて反応混合物をおよそ2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中5%ジエチルエーテルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(6.37g)を得た。
【0084】
スキームI、手順
実施例1:5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号1)の合成
工程1:tert−ブチル−5−ビフェニル−4−イル−3−オキソペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、0℃にて、撹拌された水素化ナトリウム(1.33g)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、tert−ブチルアセトアセテート(7.2g)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いでn−ブチルリチウム(23mL、ヘキサン溶液2.5M)を10分間かけて一滴ずつ加えた。得られた反応混合物を10分間撹拌した。4−(ブロモメチル)ビフェニル(12.5g)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を10分間かけて加え、得られた溶液を0℃にておよそ2時間撹拌した。得られた混合物に塩酸(6M、15mL)を加え、次いでジエチルエーテルで混合物を抽出した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液として8%酢酸エチル−ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(7.5g)を得た。
【0085】
工程2:tert−ブチル5−ビフェニル−4−イル−3−オキソ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタノエートの合成
0℃における、上記工程1から得た化合物(300mg)の無水テトラヒドロフラン(4mL)とtert−ブタノール(4mL)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(104mg)を加え、20分間撹拌した。得られた反応混合物に、3−(2−ブロモエチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(235mg)とヨウ化テトラブチルアンモニウム(349mg)を加え、0℃にて混合物をさらに30分間撹拌し、次いで、室温で30分間撹拌し、最終的に80℃にて5〜6時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(240mg)を得た。
【0086】
工程3:tert−ブチル5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタノエートの合成
−10℃における、上記工程2から得た化合物(240mg)のメタノール(4〜5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(44mg)を加えた。−10℃〜−2℃にて反応混合物を2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を飽和塩化アンモニウムに入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中30%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(100mg)を得た。
【0087】
工程4:5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸の合成
0℃における、上記工程3から得られた化合物(100mg)のジクロロメタン溶液(2mL)に、トリフルオロ酢酸(8mL)を加え、反応混合物を約2〜3時間、次いで、室温にて3時間撹拌した。減圧下で、溶媒及び過剰の試薬を蒸発させ、こうして得られた残留物を、調製用の薄層クロマトグラフィ(溶出液−酢酸エチル)によって精製し、標題の化合物(40mg)を得た。
質量(m/z):444.1(M++1)
【0088】
以下の例示となる類縁体を同様に調製した。
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号12)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ペンタン酸(化合物番号46)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号47)
5−ビフェニル−4−イル−2−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号48)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号49)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−4−フェニル−4a,8a−ジヒドロフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号84)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号85)
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(3aR,7aS]−1,3−ジオキソ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号86)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号90)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソピペリジン−1−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号93)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(7,9−ジオキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号94)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)ペント−4−イン酸(化合物番号95)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2−オキソ−1,3−ベンゾキサゾール−3(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号96)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5,6−ジクロロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号102)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号103)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号104)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号120)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号121)
【0089】
スキームII、手順
実施例2:5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号4)の合成
工程1:5−(4−ブロモ−フェニル)−3−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、0℃にて撹拌された水素化ナトリウム(8.9mg)のテトラヒドロフラン懸濁液に、tert−ブチルアセトアセテート(23.8mL)を15分間かけて一滴ずつ加えた。20分間撹拌した後、ヘキサン(111mL)中のn−ブチルリチウムを加え、次いで撹拌をさらに10分間継続した。臭化4−ブロモベンジル(14.19g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液で一滴ずつ、得られた溶液を処理し、次いで室温に温めた。室温にて反応物を40分間撹拌し、次いで、HCl(6M、5mL)で反応を止めた。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中5%酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(37g)を得た。
【0090】
工程2:1,1−ジメチルエチル2−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−(4−ブロモフェニル−3−オキソペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、0℃にて撹拌された水素化ナトリウム(1.42g)のジメチルホルムアミド(25mL)懸濁液に、上記工程1から得られた化合物(9.7g)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液を20分間かけて一滴ずつ加えた。それに、0℃にて(2−ブロモエトキシ)−t−ブチルジメチルシラン(8.50g)を20分間かけて一滴ずつ加え、次いで、反応混合物を約3〜4時間、70℃に加熱した。室温に冷却する際、反応を水で止めた。残留物を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンに区分化した。有機相を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中8%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(9.5g)を得た。
【0091】
工程3:1,1−ジメチルエチル2−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−ヒドロキシ−5−(ブロモフェニル)ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、0℃にて撹拌された上記工程2から得られた化合物(4.2g)のメタノール(50mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.46g)を何回かに分けて加え、反応混合物をおよそ2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(100mL)で混合物の反応を止め、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中25%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(3.7g)を得た。
【0092】
工程4:1,1−ジメチルエチル2−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−(4−ブロモフェニル)−3−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、0℃にて撹拌された上記工程3から得られた化合物(4.0g)と4−メトキシベンジル2,2,2−トリクロロエタニミドエート(3.26g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、三フッ化ホウ素エーテル(5.0mL)を加えた。反応物を室温に温め、そこで撹拌を2時間継続した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(3.8g)を得た。
【0093】
工程5:1,1−ジメチルエチル2−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−ブロモフェニル)−3−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、0℃にて撹拌された上記工程4から得られた化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(0.45mL)の溶液を15分間かけて一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、そこで撹拌を2時間継続した。揮発物を減圧下で蒸発させ、こうして得られた残留物を酢酸エチルと水に区分化した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題の化合物(120mg)を得た。
【0094】
工程6:1,1−ジメチルエチル−5−(4−ブロモフェニル)−3−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−2−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、室温にて撹拌された上記工程5から得られた化合物(2.99g)とトリエチルアミン(2.6mL)のジクロロメタン(50mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.63mL)を一気に加え、室温で1時間撹拌した。粗混合物をクエン酸飽和水溶液とジクロロメタンに区分化した。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮して標題の化合物(3.2g)を得た。
【0095】
工程7:1,1−ジメチルエチル2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(ブロモフェニル)−3−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)ペンタノエートの合成
窒素雰囲気下、室温にて撹拌された上記工程6から得られた化合物(3.5g)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液にフタルアミドカリウム(1.25g)を一気に加えた。得られた溶液を約2時間80℃に加熱し、次いで室温に冷却した。減圧下で揮発物を蒸発させ、こうして得られた残留物をジクロロメタンと水に区分化した。層を分離し、減圧下で有機相を蒸発させて乾燥させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(2.45g)を得た。
【0096】
工程8:tert−ブチル5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ペンタノエートの合成
上記工程7から得られた化合物(200mg)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(90mg)及び炭酸カリウム(133mg)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.5mg)を加え、約100℃にて反応混合物を6時間撹拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(116mg)を得た。
【0097】
工程9:5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程8から得られた化合物(120mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を、調製用の薄層クロマトグラフィ(溶出液:ヘキサン中60%酢酸エチル)によって精製し、標題の化合物(68mg)を得た。
質量(m/z):478.0(M++1)
【0098】
以下の例示となる化合物を同様に調製した。
5−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号2)
5−(4’−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号3)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号5)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号6)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号7)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号8)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号9)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号10)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号23)
5−(2’,3’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号24)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号25)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号26)
5−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号27)
5−[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号28)
5−(2’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号29)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号30)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号31)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号32)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(3’−イソプロピルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号33)
5−(3’,4’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号34)
5−(2’,6’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号35)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号36)
5−(3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号37)
5−(3’−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号38)
5−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号39)
5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号40)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−(3’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号41)
5−(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号42)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号43)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号44)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号50)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号51)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号52)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号53)
5−[4−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号54)
4’−[4−カルボキシ−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−ヒドロキシヘキシル]ビフェニル−4−カルボン酸(化合物番号55)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号56)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号57)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号58)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号59)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号60)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号61)
5−[4’−(ベンジルオキシ)−3’−フルオロビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号62)
5−[4’−(ベンジルオキシ)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号63)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号64)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号65)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号66)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号67)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号68)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号69)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号70)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号71)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号72)
5−(4’−シアノビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号73)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号74)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシビフェニル−3−イル)フェニル]−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号75)
5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号76)
3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号77)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号97)
5−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号98)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号99)
5−[4’−(アミノカルボニル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号100)
5−[4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号101)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号105)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号110)及び
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ピリミジン−5−イルフェニル)ペンタン酸(化合物番号119)
【0099】
スキームIII、経路a手順
実施例3:2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号11)の合成
工程1:tert−ブチル−2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−オキソペンタノエートの合成
不活性雰囲気下、0℃にて化合物、tert−ブチル5−ビフェニル−4−イル−3−オキサペンタノエート(237mg)のテトラヒドロフラン(4mL)とtert−ブチルアルコール(4mL)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(98mg)を加え、20分間撹拌した。次いで0℃にてこれに、ヨウ化n−テトラブチルアンモニウム(27mg)及びベンジルアジリジン−1−カルボキシレート(130mg)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温め、次いでさらに70℃で2時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中20%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(60mg)を得た。
【0100】
工程2:tert−ブチル−2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシペンタノエートの合成
−10℃〜−2℃にて、上記工程1から得られた化合物(100mg)のメタノール(2mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(9mg)を加え、同じ温度にて混合物を40分間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物の反応を塩化アンモニウムの飽和溶液で止め、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を、溶出液としてジクロロメタン中5%メタノールを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(80mg)を得た。
【0101】
工程3:2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程2から得られた化合物(40mg)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に0℃にて、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びアニソール(0.05mL)を加え、4時間撹拌した。減圧下で溶媒及び過剰の試薬を蒸発させ、こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中60%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(25mg)を得た。
質量(m/z):448.1(M++1)
【0102】
スキームIII、経路b手順
実施例4:5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号87)の合成
工程1:4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチルベンゾエートの合成
tert−ブチル2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシペンタノエート(200mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃にて、安息香酸(48.5mg)、4−ジメチルアミノピリジン(24.3mg)及びトリエチルアミン(0.08mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(152mg)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸留水に入れ、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を希釈重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中10%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(180mg)を得た。
【0103】
工程2:4−アミノ-1−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチルベンゾエートの合成
上記工程1から得られた化合物(170mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に木炭(100mg)上の10%パラジウムを加え、水素雰囲気下(40psi)で4時間、反応混合物を振盪し、次いでセライトを介してろ過した。次いで、減圧下でろ液を濃縮して標題の化合物(100mg)を得た。
【0104】
工程3:1−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}ブチルベンゾエートの合成
上記工程2から得られた化合物(150mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃にて4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(62mg)とトリエチルアミンを加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を蒸留水で希釈し、ジクロロメタン(15mL)で抽出した。有機層を水、冷却希塩酸及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中10%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(100mg)を得た。
【0105】
工程4:tert−ブチル5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタノエートの合成
上記工程3から得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラン:メタノール:水(3:1:1.5mL)の溶液に、水酸化リチウム水溶液(1mLの水に18mg)を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、こうして得られた残留物を水で希釈し、希塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題の化合物(94mg)を得た。
【0106】
工程5:5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程4から得られた化合物(100mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。残留物を窒素ガスで洗い流し、高度な真空で乾燥させ、ジクロロメタン中12%のメタノールを用いた調製用薄層クロマトグラフィによって精製して標題の化合物(30mg)を得た。
質量(m/z):494.1(M++23)
【0107】
実施例5:5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号88)の合成
工程1:1−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]ブチルベンゾエートの合成
実施例3の工程2から得られた4−アミノ-1−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチルベンゾエート(150mg)の無水ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に0℃にて、4−フルオロ安息香酸(45mg)とN−メチルモルフォリン(0.05mL)とヒドロキシベンゾトリアゾール(51.5mg)を加え、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(92mg)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。。こうして得られた残留物を、溶出液としてヘキサン中10%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(120mg)を得た。
【0108】
工程2:tert−ブチル5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}−3−ヒドロキシペンタノエートの合成
上記工程1から得られた化合物(120mg)のテトラヒドロフラン:メタノール:水(3:1:1.5mL)の溶液に水酸化リチウム水溶液(22mg)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、こうして得られた残留物を蒸留水に入れ、希塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて標題の化合物(100mg)を得た。
【0109】
工程3:5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程2から得られた化合物(100mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残留物を窒素ガスで洗い流し、高度な真空で乾燥させ、ジクロロメタン中12%のメタノールを用いた調製用薄層クロマトグラフィによって精製して標題の化合物(30mg)を得た。
質量(m/z):458.1(M++23)
【0110】
以下の例証となる類縁体を同様に調製した。
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−{2−[(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ペンタン酸(化合物番号45)及び
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号89)
【0111】
実施例6:5−ビフェニル−4−イル−2−[2−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号92)の合成
工程1:1−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ブチルベンゾエートの合成
実施例3の工程2から得られた4−アミノ-1−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)ブチルベンゾエート(100mg)の無水ジクロロメタン溶液に0℃にてアルゴン雰囲気下で4−フルオロフェニルイソシアネート(29mg)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を高度の真空で乾燥させ、標題の化合物(130mg)を得た。
【0112】
工程2:5−ビフェニル−4−イル−2−[2−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸の合成
上記工程1から得られた化合物(130mg)のテトラヒドロフラン:メタノール:水(3:1:1.5mL)の溶液に水酸化リチウム水溶液(1mLに22mg)を加え、反応混合物を40℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、こうして得られた残留物を蒸留水に入れ、希塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて標題の化合物(40mg)を得た。
質量(m/z):473(M++23);451.1(M+1)
【0113】
スキームIV、手順
実施例7:5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号91)の合成
工程1:tert−ブチル5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−オキソペンタノエートの合成
3−(2−ブロモエチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの代わりに2−(2−ブロモエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いることによって実施例1の工程2で説明されるような手順に従って標題の化合物を調製した。
【0114】
工程2:tert−ブチル5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−ヒドロキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタノエートの合成
上記工程1から調製された化合物(165mg)の無水メタノールとTHF(1:1.8mL)の溶液に、−20℃にて水素化ホウ素ナトリウム(38mg)を加え、反応混合物を室温にて3時間、45℃にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液で反応を止めた。真空にて溶媒を蒸発させ、残留物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗精製の標題の化合物(165mg)を得た。
【0115】
工程3:5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸の合成
室温での、上記工程2から得られた化合物(160mg)のトリフルオロ酢酸(2mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(36mg)を加え、1時間撹拌した。減圧下で揮発物を蒸発させ、移動相(100mg)として10%メタノール−DCMを用いた調製用TLCによって残留物を精製した。
質量(m/z):430.0(M+1)
【0116】
以下の例証となる類縁体を同様に調製した。
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブチル]ペンタン酸(化合物番号124)
【0117】
実施例8:(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号80)と(2R,3S+2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号81)の分離
調製用薄層クロマトグラフィに化合物番号4(30mg)を負荷し、移動相としてジクロロメタン中30%のアセトンを用いてTLCプレートを作動させた。所望のジアステレオマーのバンドを別々に切り出した。個々の化合物対を含有する個々のバンドのシリカゲルを短いカラムに負荷し、DCN中5%のメタノールによる溶出によってクロマトグラフィ精製を行って相当する標題の化合物を得た。化合物番号80:6mg;化合物番号81:16mg
【0118】
例証となるジアステレオマーの以下の対を同様に分離した。
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号13)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号14)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号15)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号16)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号17)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号18)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号19)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号20)
(2R,3S+2S,3R)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号21)
(2R,3R+2S,3S)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号22)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号78)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号79)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号82)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号83)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号106)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号107)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号108)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号109)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号110)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号111)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号112)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号113)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号114)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号115)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号116)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号117)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号118)
(2R,3S)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号122)
(2R,3R)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号123)
【0119】
キラルHPLC分析/分離は、たとえば、キラルセルOJ−H(250*4.6)カラム(移動相:ヘキサン中0.1%TFA:エタノール=60:40;流速:0.7mL/分;作動時間:60分)を用い、UV486検出器を伴ったウォターズHPLC LCモジュールプラスシステムを用いて行った。
【0120】
キラルHPLC条件を用いて、以下の例証となる単一ジアステレオマーを分離した。
(2R,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号125)
(2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号126)
(2R,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号127)
(2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号128)
(2R,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号129)
(2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号130)
(2R,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号131)
(2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号132)
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号133)
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号134)
(2R,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号135)
(2S,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号136)
【0121】
マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)のアッセイ
NCE/標準を100%DMSO中で調製し(ストック10mM)、50%DMSO−50%TCNB(50mMトリス、10mMのCaCl2、150mMのNaCl、0.05%のBrij−35、pH7.5)でその後の希釈を行った。1μLの化合物及び88μLのTCNBを96穴プレートのウエルに加え、NCEの所望の最終濃度を達成した(DMSOの最終濃度は0.5%を超えるべきではない)。1μLの活性化した組換えMMPを、「陰性のウエル」を除く各ウエル(20〜100ng/100μLの反応混合物)に加えた(MMP−1、9及び14の酵素は事前の活性化を必要とする。そのために、供給された酵素を37℃にて最終濃度1mMで1時間、APMAとインキュベートした)。室温で4〜5分間インキュベートした。反応は、10μLの100μMの基質(ES001:一部を新しくTCNBで希釈した;ストック:2mM)によって開始し、蛍光の増加を、励起波長320nmにて、次いで発光波長405nmにて25〜30サイクルでモニターした。陽性、陰性、及びNCE/標準のウエルについて蛍光の増加を算出した。対照に比べた%阻害を算出し、グラフ・プリズムソフトウエアを用いてIC50値を決定した。
【0122】
MMP9に対する活性は、マリマサットの約1.5nMに比べて、約10μM〜約2nM、又は約1μM〜約2nM、又は約650nM〜約2nM、又は約300nM〜約2nM、又は約100nM〜約2nM、又は約50nM〜約2nM、又は約30nM〜約2nM、又は約20nM〜約2nM、又は約15nM〜約2nMのIC50値を提供した。
【0123】
MMP12に対する活性は、マリマサットの約0.9nMに比べて、約10μM〜約0.4nM、又は約1μM〜約0.4nM、又は約300nM〜約0.4nM、又は約100nM〜約0.4nM、又は約50nM〜約0.4nM、又は約30nM〜約0.4nM、又は約20nM〜約0.4nM、又は約15nM〜約0.4nM、又は約7nM〜約0.4nMのIC50値を提供した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの構造を有する化合物

【化1】

(式中、
nは、1〜5の整数であり、
1は、任意で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシであり、
2は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24、C(=Y)NR45、C(=O)OR6、[式中、Yは、酸素又はイオウである]、OR5、−OC(=O)NR45、O−アシル、S(O)m4、−SO2N(R42、シアノ、アミジノ又はグアニジノ[式中、R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、mは、0〜2の整数であり;R5は、水素又はR4であり;Rxは、R4又は−SO2N(R42であり;R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである]であり、
3は、水素、フッ素、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり、
Aは、OH、OR4、−OC(=O)NR45、O−アシル、NH2、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24である)。
【請求項2】
式Iaの構造を有する請求項1に記載の化合物

【化2】

(式中、
A1は、OH、−OC(=O)NR45、NH2、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24であり、
n、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である)。
【請求項3】
式Ibの構造を有する請求項1に記載の化合物

【化3】

(式中、
1aは、アリール又はヘテロアリールであり、
n、R2、R3及びAは前記と同義である)。
【請求項4】
式Icの構造を有する請求項1に記載の化合物

【化4】

(式中、
2aは、NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24、アミジノ又はグアニジノであり[式中、Yは、酸素又はイオウであり、R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、mは、0〜2の整数であり;R5は、水素又はR4であり;R4とR5は一緒になって、たとえば、O、N又はSのような1以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環状環を任意で形成してもよく、Rxは、R4又は−SO2N(R42である];
n、R1、R3及びAは前記と同義である)。
【請求項5】
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号1)
5−(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号2)
5−(4’−ブチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号3)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号4)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号5)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号6)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号7)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号8)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号9)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号10)
2−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号11)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号12)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号13)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−ホルミルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号14)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号15)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]3−ヒドロキシ−5−(2’,4’,6’−トリメトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号16)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号17)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−アセチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号18)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号19)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−プロポキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号20)
(2R,3S+2S,3R)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号21)
(2R,3R+2S,3S)−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号22)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号23)
5−(2’,3’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号24)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号25)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号26)
5−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号27)
5−[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号28)
5−(2’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号29)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[2’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号30)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルチオ)ビフェニル−4−イル)]ペンタン酸(化合物番号31)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号32)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(3’−イソプロピルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号33)
5−(3’,4’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号34)
5−(2’,6’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号35)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号36)
5−(3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号37)
5−(3’−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号38)
5−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号39)
5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号40)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−(3’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号41)
5−(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号42)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号43)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号44)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−{2−[(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ペンタン酸(化合物番号45)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ペンタン酸(化合物番号46)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号47)
5−ビフェニル−4−イル−2−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロピル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号48)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−インドール]−1’(2’H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号49)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号50)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号51)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号52)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号53)
5−[4−(5−クロロ−2−チエニル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号54)
4’−[4−カルボキシ−6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−ヒドロキシヘキシル]ビフェニル−4−カルボン酸(化合物番号55)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号56)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号57)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号58)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号59)
5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号60)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号61)
5−[4’−(ベンジルオキシ)−3’−フルオロビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号62)
5−[4’−(ベンジルオキシ)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号63)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号64)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号65)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−2−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号66)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号67)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号68)
5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号69)
3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号70)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号71)
3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号72)
5−(4’−シアノビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号73)
5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号74)
3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシビフェニル−3−イル)フェニル]−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号75)
5−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号76)
3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号77)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号78)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号79)
(2R,3R+2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号80)
(2R,3S+2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号81)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号82)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号83)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−4−フェニル−4a,8a−ジヒドロフタラジン−2(1H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号84)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾキサジン−4−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号85)
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(3aR,7aS]−1,3−ジオキソ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号86)
5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号87)
5−ビフェニル−4−イル−2−(2−{[(3−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号88)
5−ビフェニル−4−イル−2−{2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号89)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号90)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号91)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号92)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソピペリジン−1−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号93)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(7,9−ジオキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号94)
2−(3−ビフェニル−4−イル−1−ヒドロキシプロピル)ペント−4−イン酸(化合物番号95)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(2−オキソ−1,3−ベンゾキサゾール−3(2H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号96)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号97)
5−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号98)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号99)
5−[4’−(アミノカルボニル)ビフェニル−4−イル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号100)
5−[4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号101)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5,6−ジクロロ−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号102)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号103)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号104)
2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号105)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号106)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号107)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号108)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]ペンタン酸(化合物番号109)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号110)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号111)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号112)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号113)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号114)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号115)
(2R,3R+2S,3S)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号116)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号117)
(2R,3S+2S,3R)−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)ペンタン酸(化合物番号118)
2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−(4’−ピリミジン−5−イルフェニル)ペンタン酸(化合物番号119)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号120)
5−ビフェニル−4−イル−2−[2−(5−tert−ブチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号121)
(2R,3S)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号122)
(2R,3R)−5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号123)
5−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−2−[2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブチル]ペンタン酸(化合物番号124)
(2R,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号125)
(2S,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号126)
(2R,3R)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号127)
(2S,3S)−5−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシペンタン酸(化合物番号128)
(2R,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号129)
(2S,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号130)
(2R,3R)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号131)
(2S,3S)−2−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]ペンタン酸(化合物番号132)
(2R,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号133)
(2S,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号134)
(2R,3R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号135)及び
(2S,3S)−3−ヒドロキシ−5−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−2−[2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)エチル]ペンタン酸(化合物番号136)から成る群から選択される化合物。
【請求項6】
薬学上許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤と共に、治療上有効量の、請求項1で定義される化合物を含む医薬組成物。
【請求項7】
a)(i)非ステロイド性抗炎症剤、ピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸、フェナメート、ピラゾロン、サリチレート、PDE−4/p38MAPキナーゼ/カテプシン阻害剤、(ii)ロイコトリエンLTC4/LTD4/LTE4/LTB4の阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤及びPAF受容体拮抗剤、(iii)Cox−2阻害剤、(iv)MMP阻害剤及び(v)インターロイキン−I阻害剤を含む実験用又は市販の抗炎症剤;
b)(i)ACE阻害剤、たとえば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタン及びキナプリル、(ii)アンギオテンシンII受容体拮抗剤及び作動剤、たとえば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン及びエプロサルタン、(iii)β遮断剤、並びに(iv)カルシウムチャンネル遮断剤を含む血圧降下剤;並びに
c)シクロスポリン、アザチオプリン及びメソトレキセート、抗炎症性コルチコステロイドを含む免疫抑制剤
から選択される1以上の追加の有効成分をさらに含む請求項6の医薬組成物。
【請求項8】
有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、炎症性疾患及び関連する病態に罹った動物又はヒトの治療又は予防の方法。
【請求項9】
有効量の請求項6に記載の医薬組成物を前記哺乳類に投与することを含む、炎症性疾患及び関連する病態に罹った動物又はヒトの治療又は予防の方法。
【請求項10】
有効量の請求項7に記載の医薬組成物を前記哺乳類に投与することを含む、炎症性疾患及び関連する病態に罹った動物又はヒトの治療又は予防の方法。
【請求項11】
炎症性疾患及び関連する病態が、喘息、慢性関節リウマチ、COPD、鼻炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺の炎症、急性呼吸窮迫症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性硬化症、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす新生内膜増殖、卒中、腎疾患、並びに腫瘍転移を含む請求項8に記載の方法。
【請求項12】
式VIIIの化合物の調製方法であって、
a:式IIの化合物を

【化5】

式IIIの化合物と反応させて

【化6】

式IVの化合物を得ることと

【化7】

b:式IVの化合物を式V(hal−A”)の化合物と反応させて、式VIの化合物を得ることと

【化8】

c:式VIの化合物を還元して式VIIの化合物を得ることと

【化9】

d:式VIIの化合物を脱保護して式VIIIの化合物を

【化10】

を得ることとを含み、
式中
halが、Cl、Br又はIであり、
Pが、アルキル(たとえば、tert−ブチル、エチル又はメチル)又はアラルキル(たとえば、ベンジル)であり
A”が、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである方法。
【請求項13】
式XXIの化合物の調製方法であって、
a:式IXの化合物を

【化11】

式IIIの化合物

【化12】

と反応させて式Xの化合物を得ることと

【化13】

b:式Xの化合物を式XI(hal−(CH2)n−OP1)の化合物と反応させて式XIIの化合物を得ることと

【化14】

c:式XIIの化合物を還元して式XIIIの化合物を得ることと

【化15】

d:式XIIIの化合物を式XIV(P2−hal)の化合物と反応させて式XVの化合物を得ることと

【化16】

e:式XVの化合物を脱保護して式XVIの化合物を得ることと

【化17】

f:式L−halの化合物との反応によって式XVIの化合物を式XVIIの化合物に変換することと

【化18】

g:式XVIIの化合物を式M−A’又はA’の化合物と反応させて式XVIIIの化合物を得ることと

【化19】

h:式XVIIIの化合物を式XIXの化合物と反応させて

【化20】

式XXの化合物を得ることと

【化21】

i:式XXの化合物を脱保護して式XXIの化合物

【化22】

を得ることとを含み、
式中、
Pが、アルキル(たとえば、tert−ブチル、エチル又はメチル)又はアラルキル(たとえば、ベンジル)であり、
1が、シリル保護基、たとえば、tert−ブチルジメチルシラン、tert−ブチルジフェニルシラン又はトリプロピルシランであり、
2が、アラルキル(たとえば、ベンジル、4−メトキシベンジル又は2,4,6−トリメトキシベンジル)又はヘテロシクリル(たとえば、テトラヒドロピラニル)であり、
halが、Cl、Br又はIであり、
LGが、脱離基、たとえば、メシル、トシル又はトリフリル又はハロゲン化合物(hal)であり、
A’が、はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり、Mが、金属、たとえば、カリウム、リチウム若しくはナトリウムであり、
A”が、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
nが、1〜5の整数であり、
7が、任意でさらに置換されてもよい水素、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、−COOR4、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、チオアシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−CHO、−OCF3、−CF3、−SCF3、−NR45、−C(=Y)NR45、−NHC(=Y)R4、−NHC(=Y)NR5x、−NHC(=O)OR4、−NHSO24、(SO)m4、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
mが、0〜2の整数であり、
5が、水素又はR4であり、
xが、R4又は−SO2N(R42である方法。
【請求項14】
式XXVの化合物を調製する方法であって、
a:式IVの化合物を

【化23】

式XXIIの化合物と反応させて

【化24】

式XXIIIの化合物を得ることと

【化25】

b:式XXIIIの化合物を還元して式XXIVの化合物を得ることと

【化26】

c:式XXIVの化合物を脱保護して式XXVの化合物

【化27】

を得ることとを含み、
式中、
Pが、アルキル(たとえば、tert−ブチル、エチル又はメチル)又はアラルキル(たとえば、ベンジル)であり、
4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルである方法。
【請求項15】
式XXXIの化合物の調製方法であって、
a:式XXIVの化合物を式XXVI(Rt−COOH)の化合物と反応させ、式XXVIIの化合物を得ることと

【化28】

b:式XXVIIの化合物を脱保護して式XXVIIIの化合物を得ることと

【化29】

c:式RDの化合物によって式XXVIIIの化合物を誘導体化して式XXIXの化合物を得ることと

【化30】

d:式XXIXの化合物を脱保護して式XXXの化合物を得ることと

【化31】

e:式XXXの化合物を脱保護して式XXXIの化合物

【化32】

を得ることとを含み、
式中、
RDが、R4COhal、halCOOR4、R4SO2hal又は(R4)N=C(=Y)であり、
RFが、R4CO−、R4OCO−、R4SO2−又は(R4)NH−C(=Y)−であり、
4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Yが、酸素又はイオウであり、
Rtが、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、
halが、Cl、Br又はIである方法。
【請求項16】
式XXXIVの化合物の調製方法であって、
a:式XXXIIの化合物を還元して

【化33】

式XXXIIIの化合物を得ることと

【化34】

式XXXIIIの化合物を加水分解して式XXXIVの化合物

【化35】

を得ることとを含む方法。
【請求項17】
調製用薄層クロマトグラフィ並びに/あるいはアキラルカラム又はキラルカラムを用いたHPLCによる式VIII、式XXI、式XXV、式XXXI又は式XXXIVの化合物のジアステレオマー対又は単一のジアステレオマーへの分離方法。

【公表番号】特表2008−531494(P2008−531494A)
【公表日】平成20年8月14日(2008.8.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−555726(P2007−555726)
【出願日】平成18年2月21日(2006.2.21)
【国際出願番号】PCT/IB2006/000349
【国際公開番号】WO2006/090235
【国際公開日】平成18年8月31日(2006.8.31)
【出願人】(597084113)ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド (32)
【Fターム(参考)】