説明

嗜癖の治療におけるALDH−2阻害剤

今日、嗜癖の薬物への依存は、世界中で大きな健康問題を引き起こしている。例えばアルコール乱用及びアルコール依存は、肝臓、膵臓及び腎臓疾患、心臓疾患、例えば拡張型心筋症、多発性神経障害、内出血、脳変質、アルコール中毒、多くのタイプの癌の発生の増加、不眠症、うつ病、不安、及び自殺さえ引き起こし得る。本発明では、式(I)の構造を有する新規のイソフラボン誘導体が開示され、これらは、嗜癖、例えばドーパミン生成剤、例えばコカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコールに対する嗜癖、の薬物に対する依存について哺乳動物を治療するためのALDH−2阻害剤として有用である。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物:
【化76】

式中:
は、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、又は任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり;
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意選択的に置換された低級アルコキシ、任意選択的に置換された低級アルキル、シアノ、任意選択的に置換されたヘテロアリール、C(O)OR、−C(O)R、−SO15、−B(OH)、−OP(O)(OR、−C(NR20)NHR22、−NHR、又はC(O)NHRであり、ここで
は、水素、−C(O)NHR、又は−SO15、又は−C(O)Rであり;
は、水素、任意選択的に置換された低級アルキルであり;
15は、任意選択的に置換された低級アルキル、又は任意選択的に置換されたフェニルであり;又は
は、−O−Q−Rであり、ここでQは、共有結合又は低級アルキレンであり、そしてRは、任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
は、水素、シアノ、任意選択的に置換されたアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり;
X、Y及びZは、−CR−及び−N−より選択され、ここでRは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり;
Vは、酸素、硫黄、又は−NH−であり;そして
Wは、−Q−T−Q−であり、ここで、
は、共有結合、又は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、又は=Oで任意選択的に置換されたC1−6直鎖又は分岐アルキレンであり;
は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、又は=Oで任意選択的に置換されたC1−6直鎖又は分岐アルキレンであり;そして
Tは、共有結合、−O−、又は−NH−であるか、又は
T及びQは、一緒になって、共有結合を形成し得、
20及びR22は、独立して、水素、ヒドロキシ、C1−15アルキル、C2−15アルケニル、C2−15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、及びヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル又はアリール又はヘテロアリールアミド、CN、O−C1−6アルキル、CF、COOH、OCF、B(OH)、Si(CH、アリール、及びヘテロアリールより独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換される。
【請求項2】
が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、=O、B(OH)、NO、CF、OCF、CN、OR20、SR20、N(R20、S(O)R22、SO22、SON(R20、S(O)20、P(O)(OR20、SONR20COR22、SONR20CO22、SONR20CON(R20、NR20COR22、NR20CO22、NR20CON(R20、NR20C(NR20)NHR22、COR20、CO20、CON(R20、C(O)N(R20、C(S)N(R20、C(O)NR20SO22、NR20SO22、SONR20CO22、OCONR20SO22、OC(O)R20、C(O)OCHOC(O)R20、及びOCON(R20からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で任意選択的に置換されており、そして
さらに、ここで各々の任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びヘテロシクリル置換基が、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NO、アルキル、=O、B(OH)、CF、OCF、Si(CH、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル又はアリール又はヘテロアリールアミド、NR20COR22、NR20SO22、COR20、CO20、CON(R20、C(O)N(R20、C(S)N(R20、NR20CON(R20、OC(O)R20、OC(O)N(R20、S(O)20、P(O)(OR20、SR20、S(O)R22、SO22、SON(R20、CN、又はOR20でさらに任意選択的に置換されている、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
X、Y、及びZが−CH−である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
及びRが、独立して、アルキル、アミノ、−B(OH)、−C(NR20)NHR22、−C(O)NHR、−C(O)R、−C(O)OR、シアノ、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、−NHSO15、ヒドロキシ、−OP(O)(OR、又は−SOである、
請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Vが−O−である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
及び/又はQが、分岐アルキレンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
及びTが、一緒になって共有結合を形成し、そしてQがメチレンであり、従いWがメチレンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
がヒドロキシ又は−NHSOCHであり、そしてRが水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、低級アルキル、B(OH)、C(O)N(R20、C(S)N(R20、CF、CN、CON(R20、COOR20、ハロゲン、ヘテロアリール、OCF、OR20、並びにCF、ハロゲン、OR20、CN、ヘテロアリール、C(O)OR20、及び低級アルキルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
以下からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物:
3−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)安息香酸;
メチル3−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
メチル3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
4−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)フェニルプロピオネート;
メチル4−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
4−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)安息香酸;
3−((3−(4−アミノフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)安息香酸;
アリル3−((3−(4−アミノフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
アリル3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)安息香酸;
メチル3−((3−(4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
メチル3−((3−(4−アセトキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
イソプロピル3−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)ベンゾエート;
3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリル;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル)メトキシ]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}クロメン−4−オン;
7−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
プロパ−2−エニル3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゾエート;
3−{[3−(4−アミノフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリル;
3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンズアミド;
3−[(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イルオキシ)メチル]ベンズアミド;
3−[(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イルオキシ)メチル]ベンゼンカルボニトリル;
メチルエチル3−[(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イルオキシ)メチル]ベンゾエート;
3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−7−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−{[3−(4−アミノフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンズアミド;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−アミノフェニル)−7−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−アミノフェニル)−7−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−7−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}クロメン−4−オン;
メチルエチル3−{[3−(4−アミノフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゾエート;
メチル3−({3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−4−オキソクロメン−7−イルオキシ}メチル)ベンゾエート;
メチル3−({3−[4−(ジヒドロキシボラメチル)フェニル]−4−オキソクロメン−7−イルオキシ}メチル)ベンゾエート;
3,3−ジメチル−3−シラブチル3−{[3−(4−カルバモイルフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゾエート;
3,3−ジメチル−3−シラブチル3−[(3−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イルオキシ)メチル]ベンゾエート;
3,3−ジメチル−3−シラブチル3−{[3−(3−シアノフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゾエート;
メチル3−{[3−(4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゾエート;
メチル3−({3−[4−(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル]−4−オキソクロメン−7−イルオキシ}メチル)ベンゾエート;
3−[(2−ヒドロキシ−3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イルオキシ)メチル]安息香酸;
3−{[3−(4−カルバモイルフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}安息香酸、メタノール、メタノール;
3−({3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−オキソクロメン−7−イルオキシ}メチル)安息香酸;
4−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)フェニルボロン酸;
3−((3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)フェニルボロン酸;
N−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}フェニル)カルボキサミド;
(3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}フェニル)−N−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルボキサミド;
メチルエチル3−{[3−(4−カルバモイルフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゾエート;
2−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリル;及び
4−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}ベンゼンカルボニトリル。
【請求項11】
が、低級アルキル、B(OH)、C(O)N(R20、C(S)N(R20、CF、CN、CON(R20、COOR20、ハロゲン、ヘテロアリール、OCF、OR20、並びにCF、ハロゲン、OR20、CN、ヘテロアリール、C(O)OR20、及び低級アルキルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたヘテロアリールである、請求項7に記載の化合物。
【請求項12】
が、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、及びイミダゾリンからなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
が、任意選択的に置換されたオキサジアゾールである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
以下からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物:
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−((5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−((5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−((3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−((3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ)−4H−クロメン−4−オン;
N−(4−(4−オキソ−7−((5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−4H−クロメン−3−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(4−アミノフェニル)−7−((5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−4H−クロメン−4−オン;
7−((5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
3−(4−アミノフェニル)−7−((5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−4H−クロメン−4−オン;
N−(4−(7−((5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−((5−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−4H−クロメン−4−オン;
7−((5−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
7−((5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
7−({5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−メトキシフェニル)−7−{[5−(2−メトキシフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−6−({5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−6−({5−[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)クロメン−4−オン;
6−({5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)クロメン−4−オン;
3−(3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゼンカルボニトリル;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(3−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)フェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)安息香酸;
プロパ−2−エニル3−(3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾエート;
7−{[5−(3−フルオロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
メチルエチル3−(3−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾエート;
7−{[5−(3−フルオロフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−({5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
3−[7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]ベンゼンカルボニトリル;
7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−3−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}クロメン−4−オン;
7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]クロメン−4−オン;
4−[7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]ベンゼンカルボニトリル;
4−[7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]ベンズアミド;
3−(3−アセチルフェニル)−7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
7−({5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)}メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
メチル3−[7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]ベンゾエート;
7−({3−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}エトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−フルオロフェニル)−7−{[5−(2−メトキシフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−メチルフェニル)−7−({5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
4−[4−オキソ−7−({5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)クロメン−3−イル]ベンゼンカルボニトリル;
3−(3−フルオロフェニル)−7−({5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}エトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−3−(4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)クロメン−4−オン;
7−{[5−(3−クロロフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{[5−(4−フルオロフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−3−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]クロメン−4−オン;
4−[7−({5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]安息香酸;
2−フルオロ−5−[7−({5−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]ベンゼンカルボニトリル;
7−({3−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}エトキシ)−3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}クロメン−4−オン;
3−[4−(ジヒドロキシボラメチル)フェニル]−7−({3−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}エトキシ)クロメン−4−オン;
7−{[5−(4−フルオロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{[5−(4−フルオロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}−3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(3−ピリジル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル))メトキシ]クロメン−4−オン;
7−{[5−(4−フルオロフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]エトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(3−ピリジル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル))エトキシ]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(3−(3−ピリジル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル))メトキシ]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
7−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}メトキシ)−3−[4−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}メトキシ)フェニル]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(4−ピリジル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル))エトキシ]クロメン−4−オン;
3−[4−(ジヒドロキシボラメチル)フェニル]−7−{[5−(4−フルオロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(4−ピリジル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))エトキシ]クロメン−4−オン;
7−{[5−(4−フルオロフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}−3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}クロメン−4−オン;
7−{[3−(3−アミノフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(3−ピリジル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))エトキシ]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(3−ピリジル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))メトキシ]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(2−ピリジル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))メトキシ]クロメン−4−オン;
7−{[3−(5−ブロモ(3−ピリジル))(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]エトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(2−ピリジル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))エトキシ]クロメン−4−オン;
7−((1R)−1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}エトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−({3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−((1S)−1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}エトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−((1R)−1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}エトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−(1−{3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)}−イソプロポキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(2−メトキシフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(4−メトキシフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(2−メチルフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(3−メチルフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(4−メチルフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(4−メトキシフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(3−メトキシフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
7−{[5−(4−クロロフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{[5−(2−クロロフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;及び
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[5−(3−メトキシフェニル)(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン。
【請求項15】
が、任意選択的に置換されたオキサゾールである、請求項12に記載の化合物。
【請求項16】
以下からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物:
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(2−フェニル(1,3−オキサゾール−4−イル))メトキシ]クロメン−4−オン;
7−({5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−3−イル}メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−7−[(2−フェニル(l,3−オキサゾール−4−イル))メトキシ]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−({5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−3−イル}メトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−5−イル}メトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−オキサゾール−4−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
7−{[5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{[5−(3,4−ジクロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−({2−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−オキサゾール−4−イル)}メトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
メチル2−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート;
2−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸;
(2−{[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]メチル}(1,3−オキサゾール−4−イル))−N−メチルカルボキサミド;
7−{[2−(4−クロロフェニル)(1,3−オキサゾール−4−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{[2−(3,4−ジフルオロフェニル)(1,3−オキサゾール−4−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{[2−(3,5−ジフルオロフェニル)(1,3−オキサゾール−4−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{[2−(4−フルオロフェニル)(1,3−オキサゾール−4−イル)]メトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)(1,3−オキサゾール−4−イル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(5−(2−ピリジル)イソオキサゾール−3−イル)メトキシ]クロメン−4−オン;
7−(3−{2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−オキサゾール−4−イル)}プロポキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;及び
4−[7−({2−[5−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−オキサゾール−4−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]フェニルジハイドロゲンホスフェート。
【請求項17】
が、任意選択的に置換されたチアゾールである、請求項12に記載の化合物。
【請求項18】
以下からなる群より選択される、請求項17に記載の化合物:
3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−7−({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−チアゾール−5−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
エチル4−[7−({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−チアゾール−5−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]ベンゾエート;
メチル3−[7−({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−チアゾール−5−イル)}メトキシ)−4−オキソクロメン−3−イル]ベンゾエート;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−チアゾール−5−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−7−({4−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−チアゾール−5−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン;及び
3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−7−({2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル](1,3−チアゾール−4−イル)}メトキシ)クロメン−4−オン。
【請求項19】
が、任意選択的に置換されたピリジンである、請求項12に記載の化合物。
【請求項20】
以下からなる群より選択される、請求項19に記載の化合物:
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ピリジルメトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−ピリジルメトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メトキシ}クロメン−4−オン;
7−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メトキシ}−3−(4−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メトキシ}フェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[(6−ピラゾリル(3−ピリジル))メトキシ]クロメン−4−オン;及び
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(3−ピリジルメトキシ)クロメン−4−オン。
【請求項21】
が、任意選択的に置換されたピラゾールである、請求項12に記載の化合物。
【請求項22】
以下からなる群より選択される、請求項21に記載の化合物:
7−{2−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾリル]エトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
エチル1−{2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]エチル}ピラゾール−4−カルボキシレート;及び
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−[3−(トリフルオロメチル)ピラゾリル]エトキシ}クロメン−4−オン。
【請求項23】
が、低級アルキル、B(OH)、C(O)N(R20、C(S)N(R20、CF、CN、CON(R20、COOR20、ハロゲン、ヘテロアリール、OCF、OR20、並びにCF、ハロゲン、OR20、CN、ヘテロアリール、C(O)OR20、及び低級アルキルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項24】
が、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン、チオモルホリノ、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジノ、ピペラジニル、ジヒドロピリジノ、ピロリジニル、イミダゾリジノ、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、及びイミダゾリンからなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項25】
がピペラジニルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
以下からなる群より選択される、請求項25に記載の化合物:
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
7−{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジニル]エトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−{2−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジニル]エトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジニル}エトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−ピペラジニルエトキシ)クロメン−4−オン;
N−(3−フルオロフェニル)(4−{2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]エチル}ピペラジニル)カルボキサミド;
7−[2−(4−{[(4−フルオロフェニル)アミノ]チオキソメチル}ピペラジニル)エトキシ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)(4−{2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]エチル}ピペラジニル)カルボキサミド;
7−{2−[4−(2−フルオロフェニル)ピペラジニル]エトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−[4−(2−メチルフェニル)ピペラジニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
7−{2−[4−(3−フルオロフェニル)ピペラジニル]エトキシ}−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−[4−(3−メチルフェニル)ピペラジニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジニル}エトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−[4−(4−メチルフェニル)ピペラジニル]エトキシ}クロメン−4−オン;及び
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジニル}エトキシ)クロメン−4−オン。
【請求項27】
が水素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項28】
が、低級アルキル、B(OH)、C(O)N(R20、C(S)N(R20、CF、CN、CON(R20、COOR20、ハロゲン、ヘテロアリール、OCF、OR20、並びにCF、ハロゲン、OR20、CN、ヘテロアリール、C(O)OR20、及び低級アルキルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたフェニルより選択される1〜3員で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
Tが共有結合である、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
以下からなる群より選択される、請求項29に記載の化合物:
7−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエトキシ]−3−(4−メトキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエトキシ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
7−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエトキシ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−{2−オキソ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−フェニルエトキシ)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(3−フェニルプロポキシ)クロメン−4−オン;
7−((2S)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロポキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;及び
7−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン。
【請求項31】
Tが−NH−又は−O−である、請求項28に記載の化合物。
【請求項32】
以下からなる群より選択される、請求項31に記載の化合物:
2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]−n−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
7−(3−{[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロポキシ)−3−(4−メトキシフェニル)クロメン−4−オン;
7−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)プロポキシ]−3−(4−メトキシフェニル)クロメン−4−オン;
2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]アセトアミド;
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]アセトアミド;
7−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)プロポキシ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)エトキシ]クロメン−4−オン;
7−((2S)−3−{[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロポキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−2−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソクロメン−7−イルオキシ]アセトアミド;
7−(2−{[(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}エトキシ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン;及び
7−[2−(4−クロロフェノキシ)エトキシ]−3−(4−ヒドロキシフェニル)クロメン−4−オン。
【請求項33】
治療有効量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項34】
治療有効量の請求項1に記載の化合物をその必要がある哺乳動物へ投与することを含む、ドーパミン生成剤に対する薬物依存を治療する方法。
【請求項35】
ドーパミン生成剤が、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、及びアルコールからなる群より選択される、請求項34記載の方法。
【請求項36】
請求項1に記載の化合物が、3−[(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イルオキシ)メチル]安息香酸である、請求項35記載の方法。
【請求項37】
化合物が、3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)安息香酸である、請求項10に記載の化合物。
【請求項38】
請求項1に記載の化合物が、3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルオキシ)メチル)安息香酸である、請求項33記載の薬学的組成物。

【図1】
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【公表番号】特表2009−544742(P2009−544742A)
【公表日】平成21年12月17日(2009.12.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−522029(P2009−522029)
【出願日】平成19年7月27日(2007.7.27)
【国際出願番号】PCT/US2007/074665
【国際公開番号】WO2008/014497
【国際公開日】平成20年1月31日(2008.1.31)
【出願人】(504003226)シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド (62)
【氏名又は名称原語表記】CV Therapeutics, Inc.
【Fターム(参考)】