嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
本発明は、上皮型ナトリウムチャネル活性の阻害剤を、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。本発明はまた、固体形態およびその医薬製剤、ならびにこのような組成物を、薬学的組合せの組成物を使用したＣＦＴＲ媒介性疾患、特に嚢胞性線維症の治療において使用する方法にも関する。本発明の組成物は、上記阻害剤として、アミロリド、ベンザミル、またはジメチルアミロリドを含みうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ．上皮型ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤と、
Ｂ．下記のＩ、ＩＩ、またはＩＩＩのうちの少なくとも１つ
を含む医薬組成物：
Ｉ．式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１２２】
［式中、
ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキル、Ｃ３〜１２員の脂環式、フェニル、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜７員の複素環式から選択され、該ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で独立して必要に応じて置換されており、
ＷＲＷ５は、水素、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１〜８脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、必要に応じて置換されている基から選択されるか、あるいは２つのＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成するが、
ただし、
ｉ）ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が、両方とも−Ｃｌであることはなく、
ＷＲＷ２、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈでも、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−トリフルオロメチル−フェニル）でも、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）でも、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもない］
ＩＩ．式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩
【化１２３】
［式中、
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、
ＲＤ１またはＲＤ２は、ＺＤＲ９であり、
ＺＤは、結合、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、またはＣＯであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、またはアリールである］
ＩＩＩ．式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩
【化１２４】
［式中、
各Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３であるか、または２つのＲが一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって５員環を形成する］。
【請求項２】
上皮型ナトリウムチャネル阻害剤と式Ｉの化合物とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキル、Ｃ３〜１２員の脂環式、またはフェニルから選択され、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で独立して必要に応じて置換されており、ＷＲＷ５が、水素、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキル、Ｃ３〜１２員の脂環式、またはフェニルから選択され、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で独立して必要に応じて置換されており、ＷＲＷ５が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２が、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されているフェニル環であり、ＷＲＷ４が、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルであり、ＷＲＷ５が−ＯＨである、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはＣ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、必要に応じて置換されているｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルから独立して選択される、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が、−ＣＮ、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、または−ＳＯ２ＮＨＲ’から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物において、
ａ．ＷＲＷ２がＣ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルであり、
ｂ．ＷＲＷ４が、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルであるか、または単環式もしくは二環式の脂肪族であり、
ｃ．ＷＲＷ５が、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、
請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物において、
ａ．ＷＲＷ２が、Ｃ２〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくは−ＣＮであるか、またはＣ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくはハロから選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、
ｂ．ＷＲＷ４が、−ＣＦ３、Ｃ２〜６アルキル、またはＣ６〜１０脂環式であり、
ｃ．ＷＲＷ５が、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が−ＯＨである、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が化合物１
【化１２５】
を含む、請求項１から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
上皮型ナトリウムチャネル阻害剤と、式ＩＩの化合物
【化１２６】
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、ＲＤ１またはＲＤ２は、ＺＤＲ９であり、
ＺＤは、結合、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、またはＣＯであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、またはアリールである］と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記式ＩＩの化合物が、化合物２
【化１２７】
を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上皮型ナトリウムチャネル阻害剤と、式ＩＩＩの化合物
【化１２８】
または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３であるか、または２つのＲが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、５員環を形成する］と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記式ＩＩＩの化合物が、化合物３
【化１２９】
を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＥＮａＣ阻害剤が、アミロリド、ベンザミル、ジメチル−アミロリド、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３３８７；ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２３１４およびＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２３２０のＥＮａＣ阻害剤化合物、式ＩＶの１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーおよび互変異性体から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＥＮａＣ阻害剤がアミロリドである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物１、化合物２、または化合物３のうちの少なくとも１つと、式ＩＶの少なくとも１つの化合物
【化１３０】
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ；ＳＯ２Ｒ１６；１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているアリール；１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環式基；１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１４複素環式基；あるいは、アリール基、１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環式基、または１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１４複素環式基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される）と
を含む医薬組成物。
【請求項２５】
表Ｉに記載のＡ欄、Ｂ欄およびＣ欄からの少なくとも１つの成分と、表ＩのＤ欄からの少なくとも１つの成分とを含む医薬組成物。
【表１−４】
【請求項２６】
前記Ａ欄の成分が化合物１であり、前記Ｂ欄の成分が化合物２であり、前記Ｃ欄の成分が化合物３であり、前記Ｄ欄の成分が式ＩＶの化合物である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物１と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項２５または２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物２と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項２５から２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
化合物３と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項２５から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ヒトにおけるＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法であって、請求項１から２９のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、該ヒトに投与するステップを含む方法。
【請求項３１】
前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵臓不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性血色症、凝固−線溶欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、脂肪蓄積症、例えばＩ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ／テイサックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリーツース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群、骨粗鬆症、骨減少症、骨癒合および骨増殖（骨修復、骨再生、骨吸収の減少および骨沈着の増加を含む）、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば先天性ミオトニー（トムソンおよびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、てんかん、びっくり病、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに内臓逆位を伴うＰＣＤ（カールタジュナー症候群としても公知）、内臓逆位を伴わないＰＣＤおよび毛様体形成不全を含む繊毛の構造および／または機能の遺伝性障害に対する用語である原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、肺気腫、または骨粗鬆症である、請求項３０または３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が嚢胞性線維症である、請求項３０から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、ヒトＣＦＴＲの変異である、ΔＦ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄのうちの１つまたは複数を保有する、請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
ヒトＣＦＴＲの前記ΔＦ５０８変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
ヒトＣＦＴＲの前記Ｇ５５１Ｄ変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記ΔＦ５０８変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
両方の対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記ΔＦ５０８変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つの対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記Ｇ５５１Ｄ変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
両方の対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記Ｇ５５１Ｄ変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
表Ｉに記載のＡ欄、Ｂ欄、およびＣ欄のうちの少なくとも１つの化合物と、Ｄ欄の少なくとも１つの化合物とを含む医薬組成物を含むキット。
【請求項４２】
化合物１と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
化合物２と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
化合物３と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項４３に記載のキット。
【請求項１】
Ａ．上皮型ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤と、
Ｂ．下記のＩ、ＩＩ、またはＩＩＩのうちの少なくとも１つ
を含む医薬組成物：
Ｉ．式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１２２】
［式中、
ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれは、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキル、Ｃ３〜１２員の脂環式、フェニル、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜７員の複素環式から選択され、該ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、前記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で独立して必要に応じて置換されており、
ＷＲＷ５は、水素、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１〜８脂肪族基、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の二環式環系から選択される、必要に応じて置換されている基から選択されるか、あるいは２つのＲ’が、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成するが、
ただし、
ｉ）ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が、両方とも−Ｃｌであることはなく、
ＷＲＷ２、ＷＲＷ４およびＷＲＷ５は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈでも、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−トリフルオロメチル−フェニル）でも、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）でも、置換１Ｈ−ピラゾール−３−イルでもない］
ＩＩ．式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩
【化１２３】
［式中、
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、
ＲＤ１またはＲＤ２は、ＺＤＲ９であり、
ＺＤは、結合、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、またはＣＯであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、またはアリールである］
ＩＩＩ．式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩
【化１２４】
［式中、
各Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３であるか、または２つのＲが一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって５員環を形成する］。
【請求項２】
上皮型ナトリウムチャネル阻害剤と式Ｉの化合物とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキル、Ｃ３〜１２員の脂環式、またはフェニルから選択され、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４が、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で独立して必要に応じて置換されており、ＷＲＷ５が、水素、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキル、Ｃ３〜１２員の脂環式、またはフェニルから選択され、該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で独立して必要に応じて置換されており、ＷＲＷ５が、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ’）から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２が、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されているフェニル環であり、ＷＲＷ４が、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルであり、ＷＲＷ５が−ＯＨである、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、独立して、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはＣ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、−ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２およびＷＲＷ４のそれぞれが、必要に応じて置換されているｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）−エチル、１，１−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロピル、またはｎ−ペンチルから独立して選択される、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が、−ＣＮ、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、または−ＳＯ２ＮＨＲ’から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物において、
ａ．ＷＲＷ２がＣ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルであり、
ｂ．ＷＲＷ４が、Ｃ２〜６直鎖または有枝鎖状アルキルであるか、または単環式もしくは二環式の脂肪族であり、
ｃ．ＷＲＷ５が、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＨ２から選択される、
請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物において、
ａ．ＷＲＷ２が、Ｃ２〜６アルキル、−ＣＦ３、もしくは−ＣＮであるか、またはＣ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくはハロから選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換されているフェニルであり、
ｂ．ＷＲＷ４が、−ＣＦ３、Ｃ２〜６アルキル、またはＣ６〜１０脂環式であり、
ｃ．ＷＲＷ５が、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物において、ＷＲＷ５が−ＯＨである、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が化合物１
【化１２５】
を含む、請求項１から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
上皮型ナトリウムチャネル阻害剤と、式ＩＩの化合物
【化１２６】
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）であり、ＲＤ１またはＲＤ２は、ＺＤＲ９であり、
ＺＤは、結合、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、またはＣＯであり、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、またはアリールである］と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記式ＩＩの化合物が、化合物２
【化１２７】
を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上皮型ナトリウムチャネル阻害剤と、式ＩＩＩの化合物
【化１２８】
または薬学的に許容されるその塩［式中、
各Ｒは、独立して、Ｈ、ＯＨ、もしくはＯＣＨ３であるか、または２つのＲが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＦ２Ｏ−を形成し、
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、５員環を形成する］と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記式ＩＩＩの化合物が、化合物３
【化１２９】
を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＥＮａＣ阻害剤が、アミロリド、ベンザミル、ジメチル−アミロリド、ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３３８７；ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２３１４およびＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２３２０のＥＮａＣ阻害剤化合物、式ＩＶの１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーおよび互変異性体から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＥＮａＣ阻害剤がアミロリドである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物１、化合物２、または化合物３のうちの少なくとも１つと、式ＩＶの少なくとも１つの化合物
【化１３０】
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ；ＳＯ２Ｒ１６；１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているアリール；１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環式基；１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１４複素環式基；あるいは、アリール基、１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０炭素環式基、または１つもしくは複数のＺ基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１４複素環式基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される）と
を含む医薬組成物。
【請求項２５】
表Ｉに記載のＡ欄、Ｂ欄およびＣ欄からの少なくとも１つの成分と、表ＩのＤ欄からの少なくとも１つの成分とを含む医薬組成物。
【表１−４】
【請求項２６】
前記Ａ欄の成分が化合物１であり、前記Ｂ欄の成分が化合物２であり、前記Ｃ欄の成分が化合物３であり、前記Ｄ欄の成分が式ＩＶの化合物である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物１と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項２５または２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物２と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項２５から２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
化合物３と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項２５から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ヒトにおけるＣＦＴＲ媒介性疾患を治療する方法であって、請求項１から２９のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、該ヒトに投与するステップを含む方法。
【請求項３１】
前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が、嚢胞性線維症、喘息、煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵臓不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性血色症、凝固−線溶欠乏症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、脂肪蓄積症、例えばＩ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常、サンドホフ／テイサックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリーツース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥が原因）、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群、骨粗鬆症、骨減少症、骨癒合および骨増殖（骨修復、骨再生、骨吸収の減少および骨沈着の増加を含む）、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば先天性ミオトニー（トムソンおよびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、てんかん、びっくり病、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに内臓逆位を伴うＰＣＤ（カールタジュナー症候群としても公知）、内臓逆位を伴わないＰＣＤおよび毛様体形成不全を含む繊毛の構造および／または機能の遺伝性障害に対する用語である原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、肺気腫、または骨粗鬆症である、請求項３０または３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＦＴＲ媒介性疾患が嚢胞性線維症である、請求項３０から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、ヒトＣＦＴＲの変異である、ΔＦ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄのうちの１つまたは複数を保有する、請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
ヒトＣＦＴＲの前記ΔＦ５０８変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
ヒトＣＦＴＲの前記Ｇ５５１Ｄ変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記ΔＦ５０８変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
両方の対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記ΔＦ５０８変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つの対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記Ｇ５５１Ｄ変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
両方の対立遺伝子上に、ヒトＣＦＴＲの前記Ｇ５５１Ｄ変異を保有する患者において、嚢胞性線維症を治療するまたは嚢胞性線維症の重症度を低めるステップを含む、請求項３０から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
表Ｉに記載のＡ欄、Ｂ欄、およびＣ欄のうちの少なくとも１つの化合物と、Ｄ欄の少なくとも１つの化合物とを含む医薬組成物を含むキット。
【請求項４２】
化合物１と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
化合物２と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
化合物３と、式ＩＶの化合物とを含む、請求項４３に記載のキット。
【公表番号】特表２０１３−５０８４１４（Ｐ２０１３−５０８４１４Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５４３３（Ｐ２０１２−５３５４３３）
【出願日】平成２２年１０月２２日（２０１０．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３８５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５０３２５
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２２日（２０１０．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３８５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５０３２５
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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