嚢胞性線維症の処置のためのATP結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物

【課題】嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター、また、ABCトランスポーター仲介疾患の処置法の提供。
【解決手段】式(I)の化合物:


〔式中、R1、R2は、C1−6脂肪族など、環Aは、置換されてもよいシクロ脂肪族などであり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり;R4は置換されてもよいアリールなどであり;そしてnは1、2、3、4、または5である。〕

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、2005年12月28日出願の米国出願番号60/754,558および2006年5月22日出願の米国出願番号60/802,580に対する優先権を主張し、その両方とも、引用により、本明細書に包含される。
【0002】
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター、それらの組成物およびそれを用いる方法に関する。本発明はまたこのようなモジュレーターを使用したABCトランスポーター仲介疾患の処置方法にも関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
ABCトランスポーターは、広範囲の薬剤、恐らく毒物、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ABCトランスポーターは、その特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸(ATP)に結合し、使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、悪性癌細胞を化学療法剤から保護する多剤耐性タンパク質(例えばMDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1)として発見された。今日まで、48種のABCトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性および機能に基づき、7ファミリーに分類されている。
【0004】
ABCトランスポーターは、体内の種々の重要な生理学的役割を制御し、危険な環境化合物に対する防御を提供する。このために、それらはトランスポーターの欠損に関連する疾患の処置、標的細胞外への薬剤輸送の防止、およびABCトランスポーター活性の調節が有益であり得る他の疾患への介入のために重要な薬剤標的の可能性を表す。
【0005】
広く疾患と関連しているABCトランスポーターファミリーの一つのメンバーはcAMP/ATP仲介アニオンチャネル、CFTRである。CFTRは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む種々の細胞型で発現され、そこで、それは膜を通過するアニオン流動、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、CFTRの通常の機能は呼吸器および消化器組織を含む体中の電解質輸送の維持のために重要である。CFTRは、各々6経膜ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む、経膜ドメインのタンデム反復から成るタンパク質をコードする約1480アミノ酸から成る。2個の経膜ドメインは、チャネル活性および細胞性輸送を制御する多数のリン酸化部位を含む大きな、極性、制御(R)−ドメインにより連結される。
【0006】
CFTRをコードする遺伝子は同定され、配列決定されている(Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386;Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362;iordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073参照)。この遺伝子の欠損は、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝子疾患である嚢胞性線維症(“CF”)に至るCFTRの変異をもたらす。嚢胞性線維症は、米国で毎年約2,500に1人の幼児に影響する。一般的な米国の集団内で、一千万人までが、明白な病気の影響なく欠損遺伝子の1コピーを担持する。対照的に、CF関連遺伝子の2コピーをもつ個体は、慢性肺疾患を含む、CFの、衰弱性で、致死的な病態を発症する。
【0007】
嚢胞性線維症の患者において、呼吸器上皮に内因性に発現しているCFTRが頂端アニオン分泌の減少を導き、イオンおよび流体輸送のアンバランスの原因となる。結果としてのアニオン輸送の低下は肺における粘液蓄積増加およびこれに伴う微生物感染に関与し、最終的にCF患者を死亡させる。呼吸器疾患に加えて、CF患者は、典型的に消化器障害および膵臓不全に発症し、処置せず放置すれば、死に至る。加えて、嚢胞性線維症の男性は生殖不能であり、嚢胞性線維症の女性では生殖能力が減退する。2コピーのCF関連遺伝子の重大な影響とは対照的に、1コピーのCF関連遺伝子を有する個体はコレラおよび下痢が原因の脱水に対する耐性増強を示し、CF遺伝子の相対的に高い対人口頻度を説明するようである。
【0008】
CF染色体のCFTR遺伝子の配列分析は、種々の病因性変異を明らかにしている(Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369;Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870;およびKerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080;Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。今日まで、CF遺伝子における1000個を超える病因性変異が同定されている(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最も優勢な変異は、CFTRアミノ酸配列の508位のフェニルアラニン欠失であり、一般にΔF508−CFTRと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約70%で起こり、重篤な疾患と関連する。
【0009】
ΔF508−CFTRにおける残基508の欠失は、発生期タンパク質の正しい折り畳みを妨げる。これにより、本変異タンパク質がERを出ることができず、原形質膜に移動できない。結果として、膜に存在するチャネルの数が野生型CFTRを発現する細胞で見られるより遙かに少ない。輸送障害に加えて、本変異はチャネルの不完全開閉をもたらす。相俟って、膜におけるチャネル数の減少および不完全な開閉が、上皮を経るアニオン輸送を減少させ、イオンおよび流体の不完全輸送をもたらす。(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。しかしながら、膜においてΔF508−CFTRの数が減少し、たとえ野生型CFTRより低下しても、機能的であることを示している研究がある。(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354:526-528;Denning et al., supra;PasykおよびFoskett(1995), J. Cell. Biochem. 270:12347-50)。ΔF508−CFTRに加えて、不完全な輸送、合成および/またはチャネル開閉をもたらし、CFTRにおける他の病因となる変異が、アニオン分泌を変えるために上方または下方制御され、疾患の進行および/または重症度を変化させることがある。
【0010】
CFTRはアニオンに加えて種々の分子を輸送するが、この役割(アニオンの輸送)は、上皮を通過するイオンおよび水の輸送のための重要な機構における一つの要素となっていることは明白である。他の要素は、クロライドの細胞内への取り込みを担う上皮性Naチャネル、ENaC、Na/2Cl/K共輸送体、Na−K−ATPaseポンプおよび側底膜Kチャネルを含む。
【0011】
これらの要素は、共同して働き、それらの細胞内での選択的発現および局在化を介して上皮を通過する指向性輸送を達成する。クロライド吸収は、頂端膜上に存在するENaCおよびCFTRおよび細胞の側底表面に発現されるNa−K−ATPaseポンプおよびCl−チャネルの協調した活性により行われる。管腔側からのクロライドの二次的な能動的輸送が細胞内クロライドの蓄積をもたらし、次いで、それはClチャネルを介して受動的に離れて、方向性の輸送をもたらすことができる。側底表面上のNa/2Cl/K共輸送体、Na−K−ATPaseポンプおよび側底膜Kチャネルおよび管腔側上のCFTRの配置が、管腔側上のCFTRを介したクロライドの分泌を調整する。恐らく水それ自体が能動的に輸送されないため、上皮を通過するその流れは、ナトリウムおよびクロライドの大きな流れにより生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【0012】
嚢胞性線維症に加えて、CFTR活性の調節は、CFTRの変異により直接引き起こされない他の疾患、例えばCFTRが仲介する分泌性疾患および他のタンパク質折り畳み疾患に有効であり得る。これらは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群を含み、これに限定されない。
【0013】
COPDは、進行性であり、完全に可逆性ではない気流制限により特徴付けられる。気流制限は、粘液過分泌、気腫、および細気管支炎が原因である。変異または野生型CFTRのアクティベーターは、COPDに一般的である粘液過分泌および粘液線毛クリアランスの障害の処置の可能性を提供する。具体的に、CFTRを通過する増加したアニオン分泌は、気道表面液体への流体輸送を促進し、粘液を水和させ、絨毛周囲(periciliary)流体粘度を最適化し得る。これは、粘液線毛クリアランスの増加およびCOPDに関連する症状の軽減に至るであろう。ドライアイ疾患は、涙水産生の減少および異常な涙フィルム脂質、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは加齢、Lasik眼手術、関節炎、投薬、化学/熱的熱傷、アレルギー、および嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。CFTRを介する増加したアニオン分泌は、眼を囲む角膜内皮細胞および分泌腺からの流体輸送を促進させ、角膜水和するであろう。これはドライアイ疾患に関連する症状の軽減を助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口腔、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣、および胃腸を含む体中の水分産生腺を攻撃する自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、口渇、および膣乾燥、ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、および多発性筋炎(polymypositis)/皮膚筋炎にも関連する。不完全なタンパク質輸送が本疾患の原因と考えられており、そのための処置選択肢は限られている。CFTR活性のモジュレーターは、本疾患により影響を受ける種々の臓器を水和し、関連症状の軽減を助け得る。
【0014】
上記の通り、ΔF508−CFTRにおける残基508の欠損が、発生期タンパク質の正しい折り畳みを妨げると考えられており、その結果本変異タンパク質がERを出ることができず、原形質膜に移動できないと考えられている。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が原形質膜に存在し、上皮性組織内のクロライド輸送が顕著に低下する。実際、ER機構によるABCトランスポーターの不完全なER処理によるこの細胞現象はCF疾患だけでなく、広範囲の他の孤立性および遺伝性疾患の根底をなすことが示されている。ER機構が機能不全となり得る二つの機序は、分解に至るタンパク質のER輸出のカップリングの喪失、またはこれらの不完全/ミスフォールドタンパク質のER蓄積のいずれかによる[Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751(1999);Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7(2003);Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222(2002);Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469(2000);Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198(1999)]。ER機能不全の第一クラスと関連する疾患は、嚢胞性線維症(上記のようなミスフォールドΔF508−CFTRによる)、遺伝性気腫(a1−アンチトリプシン;非Piz変異体による)、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、I細胞疾患/偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症(リソソーム処理酵素による)、サンドホフ/テイ・サックス(β−ヘキソサミニダーゼによる)、クリグラー・ナジャーII型(UDP−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼによる)、多腺性内分泌障害/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病(インスリン受容体による)、ラロン小人症(成長ホルモン受容体による)、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症(プレプロ副甲状腺ホルモンによる)、黒色腫(チロシナーゼによる)である。ER機能不全の後者の暮らすと関連する疾患は、グリカノーシス(glycanosis)CDG1型、遺伝性気腫(α1−アンチトリプシン(PiZ変異体による)、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症(I、II、IV型プロコラーゲンによる)、遺伝性低フィブリノゲン血症(フィブリノゲンによる)、ACT欠乏(α1−アンチキモトリプシンによる)、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨(neurophyseal)DI(バソプレッシンホルモン/V2−受容体による)、腎性(neprogenic) DI(アクアポリンIIによる)、シャルコー・マリー・トゥース症候群(末梢ミエリンタンパク質22による)、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(βAPPおよびプレセニリンによる)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病(リソソームα−ガラクトシダーゼAによる)およびトロイスラー・シャインカー症候群(Prp処理欠乏による)である。
【0015】
CFTR活性の上方制御に加えて、CFTRモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌促進物質活性化クロライド輸送の結果として上皮性水輸送が劇的に増加する、分泌性下痢の処置に有益であり得る。関連する機構は、cAMPの増加およびCFTRの刺激である。
【0016】
下痢には多くの原因があるが、過剰なクロライド輸送が原因の下痢疾患の主な結果は全てに共通し、脱水、アシドーシス、成長障害および死を含む。
【0017】
急性および慢性下痢は、世界中の多くの地域の腫瘍な医学的問題を代表する。下痢は、5歳未満の小児における栄養不良および主な死亡原因(5,000,000死亡例/年)の両方における顕著な因子である。
【0018】
分泌性下痢はまた後天性免疫不全症候群(AIDS)および慢性炎症性腸疾患(IBD)の患者においても危険な状態である。毎年1600万人の先進工業国から発展途上国への旅行者が下痢を発症し、下痢の重症度および症例数は国および旅行地域によって変わる。
【0019】
ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌのような家畜およびペットにおける下痢も、動物の下痢(scours)として既知であり、これらの動物の死亡の主要な原因である。下痢は離乳または物理的移動のような何らかの大きな変化、ならびに種々の細菌またはウイルス感染が原因であり得て、一般に動物の寿命の最初の数時間以内に起こる。
【0020】
最も一般的な下痢の原因細菌は、K99繊毛抗原を有する腸内毒素原性E−coli(ETEC)である。下痢の原因の一般的なウイルスは、ロタウイルスおよびコロナウイルスを含む。他の感染性動因は、とりわけクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラを含む。
【0021】
ロタウイルス感染の症状は、水様便の排泄、脱水および衰弱を含む。コロナウイルスは、新生動物でより重篤な病気をもたらし、ロタウイルス感染よりも高い死亡率である。しかしながら、しばしば、若い動物は1種以上のウイルスまたはウイルスと細菌微生物の組合せに複合感染し得る。これは、疾患の重症度を劇的に高める。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0022】
従って、哺乳動物の細胞膜におけるABCトランスポーターの活性の調節に使用できるABCトランスポーター活性のモジュレーター、およびその組成物に対する要求がある。
【0023】
そのようなABCトランスポーター活性のモジュレーターを使用したABCトランスポーター仲介疾患の処置方法に対する要求がある。
哺乳動物のエキソ・ビボ細胞膜におけるABCトランスポーター活性を調節する方法に対する要求がある。
【0024】
哺乳動物の細胞膜におけるCFTR活性の調節に使用できる、CFTR活性のモジュレーターに対する要求がある。
このようなCFTR活性のモジュレーターを使用したCFTR仲介疾患に対する要求がある。
哺乳動物のエキソ・ビボ細胞膜におけるCFTR活性調節する方法に対する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【0025】
発明の要約
本発明により、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物がABCトランスポーター活性のモジュレーターとして有用であることが判明した。これらの化合物は、一般式I:
【化1】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R、R、R、環A、およびnはここで記載の通りである。
【0026】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばI細胞疾患/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病を含み、これに限定されない種々の疾患、障害または状態を処置するかその重症度を軽減するために有用である。
【0027】
発明の詳細な記載
定義
ここで使用する限り、特記しない限り以下の定義を適用すべきである。
ここで使用する用語“ABCトランスポーター”は、ABCトランスポータータンパク質または少なくとも1個の結合ドメインを含むそのフラグメントを意味し、ここで、該タンパク質またはそのフラグメントはインビボまたはインビトロで存在する。ここで使用する用語“結合ドメイン”は、モジュレーターに結合できるABCトランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998):111(3), 477-90参照。
【0028】
ここで使用する用語“CFTR”は嚢胞性線維症経膜コンダクタンス制御因子または、ΔF508 CFTRおよびG551D CFTRを含み、これに限定されない制御因子活性が可能なその変異を意味する(例えば、CFTR変異についてはhttp://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/を参照)。
【0029】
ここで使用する用語“調節”は、例えば活性を測定可能な量で増加または減少させることを意味する。ABCトランスポーター活性、例えばCFTR活性を、ABCトランスポーター、例えば、CFTRアニオンチャネルの活性の増加により調節する化合物は、アゴニストと呼ばれる。ABCトランスポーター活性、例えばCFTR活性を、ABCトランスポーター、例えば、CFTRアニオンチャネルの活性の減少により調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストはABCトランスポーター、例えばCFTRアニオンチャネルと相互作用し、該受容体が、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ABCトランスポーター、例えばCFTRと相互作用し、該受容体上の結合部位(複数もある)のための内因性リガンド(複数もある)または基質(複数もある)と協業して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を減少させる。
【0030】
句“ABCトランスポーター仲介疾患を処置するかまたは重症度を軽減する”は、ABCトランスポーターおよび/またはCFTR活性が原因の疾患の直接の処置およびABCトランスポーターおよび/またはCFTRアニオンチャネル活性が直接原因ではない疾患の症状の軽減の両方を意味する。症状がABCトランスポーターおよび/またはCFTR活性により影響され得る疾患の例は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、I細胞疾患/偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病を含み、これに限定されない。
【0031】
本発明の目的で、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of ChemistryおよびPhysics, 75th Edに従い同定する。加えて、有機化学の一般的原則は“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito:1999, および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001に記載されており、これらの全体を引用により本明細書に包含させる。
【0032】
ここで使用する用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、この各々は、以下に明示の通り所望により置換されている。
【0033】
ここで使用する、“アルキル”基は、1−8(例えば、1−6または1−4)個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘプチル、または2−エチルヘキシルを含み、これに限定されない。アルキル基は、1個以上の置換基、例えばハロ、シクロ脂肪族[例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロシクロ脂肪族[例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニル]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換できる(すなわち、所望により置換されている)。限定はしないが、置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル(例えばHOOC−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば(アルキルスルホニルアミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(シクロ脂肪族)アルキル、シアノアルキル、またはハロアルキルを含む。
【0034】
ここで使用する、“アルケニル”基は、2−8(例えば、2−6または2−4)個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基と同様、アルケニル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり得る。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、2−ブテニル、および2−ヘキセニルを含み、これに限定されない。アルケニル基は、1個以上の置換基、例えばハロ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アシル[例えば、脂肪族カルボニル、シクロ脂肪族カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロ脂肪族カルボニルまたはヘテロアリールカルボニル]、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えば、アルキルスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはアリールスルホニル]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで所望により置換されていてよい。
【0035】
ここで使用する、“アルキニル”基は、2−8(例えば、2−6または2−4)個の炭素原子を含み、少なくとも1個の三重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり得る。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含み、これに限定されない。アルキニル基は、1個以上の置換基、例えばアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル[例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニル、またはシクロ脂肪族スルホニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル]、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシで所望により置換されていてよい。
【0036】
ここで使用する、“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて使用されるとき、アミド基、例えば末端で使用されるときN(R)−C(O)−またはRC(O)−N(R)−および内部で使用されるとき−C(O)−N(R)−または−N(R)−C(O)−を意味し、ここで、RおよびRは以下で定義する。アミド基の例は、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノ)、(ヘテロシクロ脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【0037】
ここで使用する、“アミノ”基は、−NRを意味し、ここで、RおよびRの各々は、独立して水素、アルキル、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、この各々はここで定義の通りであり、そして所望により置換されている。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基(例えば、アルキルカルボニルアミノ)ではない場合、それは−NR−により示される。Rは上記で定義の意味を有する。
【0038】
ここで使用する、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシアルキル”のようなより大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式(例えば、フェニル);二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル);および三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環系を意味し、ここで、単環式環系は芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも1個の環が芳香族性である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合2−3員炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、2個以上のC4−8炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル];シクロ脂肪族;(シクロ脂肪族)脂肪族;ヘテロシクロ脂肪族;(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;(シクロ脂肪族)オキシ;(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;(芳香脂肪族)オキシ;(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ(ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上);ニトロ;カルボキシ;アミド;アシル[例えば、脂肪族カルボニル;(シクロ脂肪族)カルボニル;((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル;(芳香脂肪族)カルボニル;(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル;((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル;または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル];スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル];スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル];シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;ウレア;チオウレア;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルを含む1個以上の置換基で置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてよい。
【0039】
置換アリールの非限定的例は、ハロアリール[例えば、モノ−、ジ(例えばp,m−ジハロアリール)、および(トリハロ)アリール];(カルボキシ)アリール[例えば、(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、および(アルコキシカルボニル)アリール];(アミド)アリール[例えば、(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニル)アミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、および(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール];アミノアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)アリールまたは((ジアルキル)アミノ)アリール];(シアノアルキル)アリール;(アルコキシ)アリール;(スルファモイル)アリール[例えば、(アミノスルホニル)アリール];(アルキルスルホニル)アリール;(シアノ)アリール;(ヒドロキシアルキル)アリール;((アルコキシ)アルキル)アリール;(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール;(((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール;(ニトロアルキル)アリール;(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール;((ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)アリール;((アルキルスルホニル)アルキル)アリール;(シアノアルキル)アリール;(ヒドロキシアルキル)アリール;(アルキルカルボニル)アリール;アルキルアリール;(トリハロアルキル)アリール;p−アミノ−m−アルコキシカルボニルアリール;p−アミノ−m−シアノアリール;p−ハロ−m−アミノアリール;または(m−(ヘテロシクロ脂肪族)−o−(アルキル))アリールを含む。
【0040】
ここで使用する、“芳香脂肪族”、例えば“アラルキル”基は、アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、C1−4アルキル基)を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、ここで定義している。芳香脂肪族、例えばアラルキル基の例はベンジルである。
【0041】
ここで使用する、“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基(例えば、C1−4アルキル基)を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上で定義している。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により1個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族[例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。
【0042】
ここで使用する、“二環式環系”は、2個の環を作る8−12(例えば、9、10、または11)員構造を含み、ここで、2個の環は共通して少なくとも1個の原子を有する(例えば、2個の原子が共通)。二環式環系は、ビシクロ脂肪族(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【0043】
ここで使用する、“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基を含み、この各々は、以下に記載の通り所望により置換されている、
【0044】
ここで使用する、“シクロアルキル”基は、3−10(例えば、5−10)個の炭素原子の飽和炭素環式単または二環式(縮合または架橋)環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2.]デシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルを含む。ここで使用する、“シクロアルケニル”基は、1個以上の二重結合を有する3−10(例えば、4−8)個の炭素原子の非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、1,4−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、またはビシクロ[3.3.1]ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、1個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(シクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで所望により置換されていてよい。
【0045】
ここで使用する、“環状部分”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含み、この各々は先に定義されている。
ここで使用する、用語“ヘテロ環式”はヘテロシクロ脂肪族基およびヘテロアリール基を含む。
【0046】
ここで使用する、用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を含み、この各々は、以下に記載の通り所望により置換されている。
【0047】
ここで使用する、“ヘテロシクロアルキル”基は、環原子の1個以上がヘテロ原子(例えば、N、O、S、またはそれらの組合せ)である、3−10員単または二環式(縮合または架橋)(例えば、5から10員単または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1,4−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、1,3−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[b]チオフェニル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合してよく、例えばテトラヒドロイソキノリンである。ここで使用する、“ヘテロシクロアルケニル”基は、1個以上の二重結合を有し、環原子の1個以上がヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)である、単または二環式(例えば、5から10員単または二環式)非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い、番号付けする。
【0048】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、1個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(シクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで所望により置換されていてよい。
【0049】
ここで使用する、“ヘテロアリール”基は、環原子の1個以上がヘテロ原子(例えば、N、O、S、またはそれらの組合せ)であり、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも1個の環が芳香族性である、4〜15環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、2〜3環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、1個または2個の3−8員ヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、1H−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H−キノリジル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリル、または1,8−ナフチリジルを含む。
【0050】
限定はしないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、2H−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル(thazolyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4−H−ピラニル(pranyl)、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または1,3,5−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けする。
【0051】
限定はしないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、1,8−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けする。
【0052】
ヘテロアリールは、所望により1個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル];シクロ脂肪族;(シクロ脂肪族)脂肪族;ヘテロシクロ脂肪族;(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;(シクロ脂肪族)オキシ;(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;(芳香脂肪族)オキシ;(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ(二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上);カルボキシ;アミド;アシル[例えば、脂肪族カルボニル;(シクロ脂肪族)カルボニル;((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル;(芳香脂肪族)カルボニル;(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル;((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル;または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル];スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル];スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル];ニトロ;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;ウレア;チオウレア;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルで置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてよい。
【0053】
置換ヘテロアリールの非限定的例は、(ハロ)ヘテロアリール[例えば、モノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール];(カルボキシ)ヘテロアリール[例えば、(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール];シアノヘテロアリール;アミノヘテロアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール];(アミド)ヘテロアリール[例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール];(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシ)ヘテロアリール;(スルファモイル)ヘテロアリール[例えば、(アミノスルホニル)ヘテロアリール];(スルホニル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルスルホニル)ヘテロアリール];(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシアルキル)ヘテロアリール;(ヒドロキシ)ヘテロアリール;((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール;[((ジアルキル)アミノ)アルキル]ヘテロアリール;(ヘテロシクロ脂肪族)ヘテロアリール;(シクロ脂肪族)ヘテロアリール;(ニトロアルキル)ヘテロアリール;(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール;((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール;(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アシル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルカルボニル)ヘテロアリール];(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えば、トリハロアルキルヘテロアリール]を含む。
【0054】
ここで使用する、“ヘテロ芳香脂肪族”(例えばヘテロアラルキル基)は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基(例えば、C1−4アルキル基)を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は上で定義している。
【0055】
ここで使用する、“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基(例えば、C1−4アルキル基)を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上で定義している。ヘテロアラルキルは、所望により1個以上の置換基、例えばアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。
【0056】
ここで使用する、“環状部分”は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールを含み、この各々は先に定義されている。
【0057】
ここで使用する、“アシル”基はホルミル基またはR−C(O)−(例えば−アルキル−C(O)−、“アルキルカルボニル”とも呼ぶ)を意味し、ここで、Rおよび“アルキル”は先に定義されている。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
【0058】
ここで使用する、“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−C(O)−またはヘテロアリール−C(O)−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義の通り所望により置換されている。
【0059】
ここで使用する、“アルコキシ”基は、アルキル−O−基を意味し、ここで、“アルキル”は先に定義されている。
【0060】
ここで使用する、“カルバモイル”基は、構造−O−CO−NRまたは−NR−CO−O−Rを有し、ここで、RおよびRは上記で定義されており、そしてRは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。
【0061】
ここで使用する、“カルボキシ”基は、末端基として使用するとき−COOH、−COOR、−OC(O)H、−OC(O)Rを意味し;または内部基として使用されるとき−OC(O)−または−C(O)O−を意味する。
ここで使用する、“ハロ脂肪族”基は、1個、2個、または3個のハロゲン原子で置換されている脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−CFを含む。
【0062】
ここで使用する、“メルカプト”基は、−SHを意味する。
ここで使用する、“スルホ”基は、末端で使用されるとき−SOHまたは−SOを、または内部で使用されるとき−S(O)−を意味する。
【0063】
ここで使用する、“スルファミド”基は、末端で使用されるとき構造−NR−S(O)−NRを、そして内部で使用されるとき−NR−S(O)−NR−を意味し、ここで、R、R、およびR上で定義している。
【0064】
ここで使用する、“スルファモイル”基は、末端で使用されるとき構造−S(O)−NRまたは−NR−S(O)−Rを;または内部で使用されるとき−S(O)−NR−または−NR−S(O)−を意味し、ここで、R、R、およびRは上記で定義されている。
【0065】
ここで使用する“スルファニル”基は、末端で使用するとき−S−Rおよび内部で使用するとき−S−を意味し、ここで、Rは上記で定義されている。スルファニルの例は、アルキルスルファニルを含む。
ここで使用する“スルフィニル”基は、末端で使用するとき−S(O)−Rおよび内部で使用するとき−S(O)−を意味し、ここで、Rは上記で定義されている。
【0066】
ここで使用する、“スルホニル”基は、末端で使用するとき−S(O)−Rおよび内部で使用するとき−S(O)−を意味し、ここで、Rは上記で定義されている。
ここで使用する、“スルホキシ”基は、末端で使用するとき−O−SO−Rまたは−SO−O−R、および内部で使用するとき−O−S(O)−または−S(O)−O−を意味し、ここで、Rは上記で定義されている。
【0067】
ここで使用する、“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ここで使用する、用語カルボキシを包含する、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される“アルコキシカルボニル”は、アルキル−O−C(O)−のような基を意味する。
【0068】
ここで使用する、“アルコキシアルキル”は、アルキル基、例えばアルキル−O−アルキル−を意味し、ここで、アルキルは上で定義されている。
ここで使用する、“カルボニル”は−C(O)−を意味する。
ここで使用する、“オキソ”は=Oを意味する。
【0069】
ここで使用する、“アミノアルキル”は構造RN−アルキル−を意味する。
ここで使用する、“シアノアルキル”は構造(NC)−アルキル−を意味する。
【0070】
ここで使用する、“ウレア”基は、構造−NR−CO−NRを意味し、“チオウレア”基は、末端で使用したとき構造−NR−CS−NRおよび内部で使用したとき−NR−CO−NR−または−NR−CS−NR−を意味し、ここで、R、R、およびR上で定義している。
【0071】
ここで使用する、“グアニジノ”基は構造−N=C(N(R))N(R)を意味し、ここで、RおよびR上で定義している。
ここで使用する、用語“アミジノ”基は構造−C=(NR)N(R)を意味し、ここで、RおよびR上で定義している。
【0072】
一般に、用語“ビシナル”は、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味し、ここで、これらの置換基は隣接炭素原子に結合している。
一般に、用語“ジェミナル”は、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味し、ここで、これらの置換基は同じ炭素原子に結合している。
【0073】
用語“末端”および“内部”は、置換基内の基の位置を意味する。基が化学構造の残りにさらに結合していない置換基の端に存在するとき、その基は末端である。カルボキシアルキル、すなわち、RO(O)C−アルキルルは、末端で使用するカルボキシ基の例である。基が、置換基までの中程から、化学構造の残りに結合する置換基の末端までに存在するとき、その基は内部的である。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−C(O)O−またはアルキル−OC(O)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−C(O)O−アリール−またはアルキル−O(CO)−アリール−)は、内部的に使用されるカルボキシ基の例である。
【0074】
ここで使用する、“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含む単、二、および三環式環系を含み、この各々は先に定義されている。
【0075】
ここで使用する、“架橋二環式環系”は、環が架橋している二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を意味する。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルを含み、これに限定されない。架橋二環式環系は、1個以上の置換基、例えばアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで所望により置換されていてよい。
【0076】
ここで使用する、“脂肪族鎖”は、分枝したもしくは直鎖脂肪族基(例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[CH]−を有し、ここで、vは1−6である。分枝した脂肪族鎖は、1個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝した脂肪族鎖は、構造−[CHQ]−を有し、ここで、Qは水素または脂肪族基である;しかしながら、Qは、少なくとも1個は脂肪族基でなければならない。用語脂肪族鎖はアルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上で定義されている。
【0077】
句“所望により置換されている”は、句“置換または非置換”と交換可能に使用される。ここに記載の通り、本発明の化合物は、所望により、上で一般的に記載のようなまたは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により例示したような1個以上の置換基で置換され得る。ここに記載の通り、式Iにおける可変基R、R、R、およびR、およびその中に含まれる可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。特記されない限り、可変基R、R、R、およびR、およびそのかか煮含まれる他の可変基は、ここに記載の1個以上の置換基で所望により置換されていてよい。特定の基の置換基は、さらに、所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの1〜3個で置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、1〜3個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は1〜3個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキル、で所望により置換されていてよい。2個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合しているとき、この2個のアルコキシ(alkxoy)は、それらが結合している原子(複数もある)と一体となって環を形成できる。
【0078】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造中の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は定義において上記されており、そして化合物の記載およびそれらの例において後記されている。特記しない限り、所望により置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、ある構造上の1個所以上の位置を特定の基から独立して選択される1個以上の置換基で置換できるとき、これらの置換基は同一であっても全位置で異なっていてもよい。環置換基、例えばヘテロシクロアルキルは他の環、例えばシクロアルキルに結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が1個の共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により考えられる置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物をもたらす組合せである。
【0079】
ここで使用する句“まで”、は、0または該句の前の数字と等しいまたはそれ未満の任意の数字を意味する。例えば、“3まで”は0、1、2、および3を意味する。
【0080】
ここで使用する句“安定なまたは化学的に実行可能な”は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、およびここに開示の目的の一つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、40℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも1週間実質的に変わらないものである。
【0081】
ここで使用する“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定する。動物およびヒトの投与量の相互関係(体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)により記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)参照。ここで使用する“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【0082】
特記しない限り、ここで記載の構造は、該構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態;例えば、各不斉中心に対するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、および(Z)および(E)配座異性体を含むことも意図する。それ故に、本化合物の1個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態が本発明の範囲内である。加えて、特記しない限り、ここに記載の構造はまた、1個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の13Cまたは14C富化炭素による置換以外、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【0083】
化合物
本発明の化合物は、有用なABCトランスポーターのモジュレーターであり、ABCトランスポーター仲介疾患の処置に有用である。
【0084】
A. 一般的化合物
本発明は、式I
【化2】

の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0085】
細胞の膜における機能的ABCトランスポーターの数を調節する方法であって、該細胞と式I:
【化3】

〔式中、
各Rは所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アルコキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルファニル、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも1個のRが、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールおよび該Rがフェニル環の3位または4位に結合している);
各Rは、水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
各Rは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;
各nは1、2、3、4または5であり;そして
環Aは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり、およびこの各々は、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる方法。
【0086】
B. 具体的態様
1. 置換基R
各Rは、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシである。
【0087】
いくつかの態様において、1個のRは所望により置換されているC1−6脂肪族である。いくつかの例において、1個のRは所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、または所望により置換されているC2−6アルキニルである。いくつかの例において、1個のRはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、またはC2−6アルキニルである。
【0088】
いくつかの態様において、1個のRは1個、2個、または3個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの例において、1個のRは単環式アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの態様において、Rは1個、2個、または3個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの例において、Rは単環式アリールまたはヘテロアリールである。
【0089】
いくつかの態様において、少なくとも1個のRは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、そしてRはフェニル環上の4位で中心構造に結合している。
【0090】
いくつかの態様において、少なくとも1個のRは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、そしてRはフェニル環上の3位で中心構造に結合している。
いくつかの態様において、1個のRは、3個までの置換基を有するフェニルである。いくつかの態様において、Rは2個までの置換基を有するフェニルである。
【0091】
いくつかの態様において、1個のRは、3個までの置換基を有するヘテロアリール環である。ある態様において、1個のRは3個までの置換基を有する単環式ヘテロアリール環である。他の態様において、1個のRは3個までの置換基を有する二環式ヘテロアリール環である。いくつかの態様において、Rは3個までの置換基を有するヘテロアリール環である。
【0092】
いくつかの態様において、1個のRは、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族または所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、1個のRは、3個までの置換基で置換されている単環式シクロ脂肪族であり。いくつかの例において、1個のRは3個までの置換基で置換されている単環式ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、1個のRは、酸素、窒素(NHおよびNRを含む)、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から選択される1個の環員を有する4員ヘテロシクロ脂肪族であり;ここで、該ヘテロシクロ脂肪族は、3個までの置換基で置換されている。一つの例において、1個のRは3−メチルオキセタン−3−イルである。
【0093】
いくつかの態様において、1個のRはカルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]である。または、1個のRはアミド[例えば、アミノカルボニル]である。または、1個のRはアミノである。または、ハロである。または、シアノである。または、ヒドロキシである。
【0094】
いくつかの態様において、Rは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、F、Cl、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、CF、OCF、SCH、SCHCH、CN、ヒドロキシ、またはアミノ。いくつかの例において、Rは水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、SCH、SCHCH、F、Cl、CF、またはOCFである。いくつかの例において、Rは水素であり得る。または、Rはメチルであり得る。または、Rはエチルであり得る。または、Rはイソプロピルであり得る。または、Rはtert−ブチルであり得る。または、RはFであり得る。または、RはClであり得る。または、RはOHであり得る。または、RはOCFであり得る。または、RはCFであり得る。または、Rはメトキシであり得る。または、Rはエトキシであり得る。または、RはSCHであり得る。
【0095】
いくつかの態様において、Rは、ハロ、オキソ、または所望により置換されている脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アミノ[例えば、(脂肪族)アミノ]、アミド[例えば、アミノカルボニル、((脂肪族)アミノ)カルボニル、および((脂肪族)アミノ)カルボニル]、カルボキシ[例えば、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル]、スルファモイル[例えば、アミノスルホニル、((脂肪族)アミノ)スルホニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)アミノスルホニル、および((シクロ脂肪族)アミノ)スルホニル]、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール[例えば、単環式ヘテロアリールおよびビシクロヘテロアリール]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルまたは(ヘテロシクロ脂肪族)スルホニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル]、アロイル、ヘテロアロイル、またはヘテロシクロ脂肪族カルボニルから独立して選択される3個を超えない置換基で置換されている。
【0096】
いくつかの態様において、Rはハロで置換されている。R置換基の例はF、Cl、およびBrを含む。いくつかの例において、RはFで置換されている。
いくつかの態様において、Rは所望により置換されている脂肪族で置換されている。R置換基の例は所望により置換されているアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヘテロシクロアルキル)脂肪族、アルキルスルホニル脂肪族、アルキルスルホニルアミノ脂肪族、アルキルカルボニルアミノ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、またはアルキルカルボニル脂肪族を含む。
【0097】
いくつかの態様において、Rは所望により置換されているアミノで置換されている。置換基の例は脂肪族カルボニルアミノ、脂肪族アミノ、アリールアミノ、または脂肪族スルホニルアミノを含む。
【0098】
いくつかの態様において、Rはスルホニルで置換されている。Rの例はヘテロシクロ脂肪族スルホニル、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニル、アミノスルホニル、脂肪族カルボニルアミノスルホニル、アルコキシアルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、およびヘテロシクロアルキルスルホニルを含む。
【0099】
いくつかの態様において、Rはカルボキシで置換されている。置換基の例はアルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルを含む。
いくつかの態様において、Rはアミドで置換されている。置換基の例はアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、((脂肪族)アミノ)カルボニル、および[((脂肪族)アミノ脂肪族)アミノ]カルボニルを含む。
【0100】
いくつかの態様において、Rはカルボニルで置換されている。置換基の例はアリールカルボニル、シクロ脂肪族カルボニル、ヘテロシクロ脂肪族カルボニル、およびヘテロアリールカルボニルを含む。
いくつかの態様において、各Rはヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ、またはハロである。
【0101】
いくつかの態様において、Rは水素である。いくつかの態様において、Rは−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。各Rは水素、R、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCFである。各Rは、独立してC1−8脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、所望により1個、2個または3個のRで置換されている。各Rは−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。各Rは、独立してR、ハロ、−B(OH)、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCFである。各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【0102】
いくつかの態様において、Rは−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、または−SONR−で置き換えられている。各Rは水素、R、ハロ、−OH、−NH、−CN、−CF、または−OCFである。各Rは、独立して所望によりC1−8脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される基で置換されている。一つの態様において、Zは結合である。一つの態様において、Zは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は所望により−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、または−NR−で置き換えられている。一つの態様において、ZはC1−6アルキル鎖である。一つの態様において、Zは−CH−である。一つの態様において、Zは−CO−である。一つの態様において、Zは−CO−である。一つの態様において、Zは−CONR−である。
【0103】
いくつかの態様において、RはH、−NH、ヒドロキシ、−CN、またはC1−8脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールから選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、RはHである。一つの態様において、Rはヒドロキシである。または、Rは−NHである。または、Rは−CNである。いくつかの態様において、Rは所望により置換されている、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、および硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1、2、または3環員を有する3−8員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Rは、1窒素(NHおよびNRを含む)環員を有する所望により置換されている5員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Rは所望により置換されているピロリジン−1−イルである。該所望により置換されているピロリジン−1−イルの例は、ピロリジン−1−イルおよび3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルを含む。一つの態様において、Rは、窒素(NHおよびNRを含む)および酸素から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する、所望により置換されている6員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Rはモルホリン−4−イルである。いくつかの態様において、Rは所望により置換されている5−10員ヘテロアリールである。一つの態様において、Rは、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、および硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1、2、3、または4環員を有する、所望により置換されている5員ヘテロアリールである。一つの態様において、Rは1H−テトラゾール−5−イルである。
【0104】
一つの態様において、1個のRはZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRは1H−テトラゾール−5−イルである。一つの態様において、1個のRはZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRはモルホリン−4−イルである。一つの態様において、1個のRはZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRはピロリジン−1−イルである。一つの態様において、1個のRはZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRは3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである。一つの態様において、1個のRはZであり;ここで、ZはCOであり、そしてRは3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである。
【0105】
いくつかの態様において、RはCHOH、COOH、CHOCH、COOCH、CHNH、CHNHCH、CHCN、CONHCH、CHCONH、CHOCHCH、CHN(CH)、CON(CH)、CHNHCHCHOH、CHNHCHCHCOOH、CHOCH(CH)、CONHCH(CH)CHOH、またはCONHCH(tert−ブチル)CHOHから選択される。
【0106】
いくつかの態様において、Rはハロであるか、またはRはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により1個、2個または3個のRで置換されているか;またはRはハロであり;ここで、各Rは−Zであり、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;各Rは、独立してR、ハロ、−B(OH)、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCF;そして各Rは水素、所望により置換されているC1−4脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【0107】
いくつかの態様において、Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。一つの態様において、Zは結合である。いくつかの態様において、Zは、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの炭素単位の2個までは、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。一つの態様において、Zは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は所望により−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている。一つの態様において、Zは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は所望により−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている。一つの態様において、Zは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は所望により−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、−NRCO−、−SO−、−NR−、−SONR−、または−NRSO−で置き換えられている。一つの態様において、Zは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は所望により−SO−、−CONR−、または−SONR−で置き換えられている。一つの態様において、Zは−CH−または−CHCH−である。一つの態様において、Zは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は所望により−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、−NHCO−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、または−NRSO−で置き換えられている。いくつかの態様において、Zは−CO−、−CHCO−、−CHCHCO−、−CH(NH)CHCO−、または−CH(CH)CHCO−である。いくつかの態様において、Zは−CONH−、−NHCO−、または−CON(CH)−である。いくつかの態様において、Zは−O−である。または、Zは−SO−、−SO−、−SONH−、または−SON(CH)である。一つの態様において、Zは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は所望により−SO−で置き換えられている。
【0108】
いくつかの態様において、RはH、F、Cl、−B(OH)、−OH、−NH、−CF、−OCF、または−CNである。一つの態様において、RはHである。または、RはFである。または、RはClである。または、Rは−B(OH)である。または、Rは−OHである。または、Rは−NHである。または、Rは−CFである。または、Rは−OCFである。または、Rは−CNである。
【0109】
いくつかの態様において、Rは所望により置換されているC1−4脂肪族である。一つの態様において、Rは所望により置換されているC1−4アルキルである。一つの態様において、Rはメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。一つの態様において、Rは所望により置換されているアリールである。一つの態様において、Rは所望により置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Rは所望により置換されているヘテロアリールまたは所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの態様において、Rは所望により置換されているヘテロアリールである。一つの態様において、Rは、所望によりおよび独立して窒素(NHおよびNRを含む)、酸素または硫黄(S、SO、およびSOを含む)で置き換えられている1、2、3、または4環員を有する、所望により置換されている単環式ヘテロアリールである。一つの態様において、Rは所望により置換されている5員ヘテロアリールである。一つの態様において、Rは1H−テトラゾール−5−イルである。一つの態様において、Rは所望により置換されている二環式ヘテロアリールである。一つの態様において、Rは1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルである。いくつかの態様において、Rはm1または2個の窒素(NHおよびNRを含む)原子を有し、Rが1個の環窒素を介して直接−SO−に結合している、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。
【0110】
いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりおよび独立して窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)で置き換えられている4個までの環員を有する、所望により置換されている3−8員の飽和、一部不飽和または芳香族環を形成する。いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、独立してオキソ、=NR、=N−N(R)、ハロ、CN、CO、CF、OCF、OH、SR、S(O)R、SO、NH、NHR、N(R)、COOH、COOR、OR、またはRから選択される1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されているC4−8シクロ脂肪族環を形成する。一つの態様において、該シクロ脂肪族環はオキソで置換されている。一つの態様において、該シクロ脂肪族環は
【化4】

である。
【0111】
いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりおよび独立して窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)で置き換えられている4個までの環員を有する、所望により置換されている5−8員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、=NR、=N−N(R)、ハロ、CN、CO、CF、OCF、OH、SR、S(O)R、SO、NH、NHR、N(R)、COOH、COOR、OR、またはRから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されている5または6員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。いくつかの態様において、該ヘテロシクロ脂肪族環は
【化5】

から選択される。
【0112】
いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により置換されているC6−10アリールを形成する。いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、ハロ、CN、CO、CF、OCF、OH、SR、S(O)R、SO、NH、NHR、N(R)、COOH、COOR、OR、またはRから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されている6員アリールを形成する。いくつかの態様において、該アリールは
【化6】

である。
【0113】
いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりおよび独立して窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)で置き換えられている4個までの環員を有する、所望により置換されている5−8員ヘテロアリールを形成する。いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素原子と一体となって、ハロ、CN、CO、CF、OCF、OH、SR、S(O)R、SO、NH、NHR、N(R)、COOH、COOR、OR、またはRから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されている5または6員ヘテロアリールを形成する。いくつかの態様において、該ヘテロアリールは:
【化7】

から選択される。
【0114】
いくつかの態様において、1個のRは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々所望により1個、2個または3個のRで置換されており、ここで、Rは上記で定義されている。
いくつかの態様において、1個のRはカルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、シアノ、またはヒドロキシである。
【0115】
いくつかの態様において、Rは:
【化8】

〔式中、
は−C(O)−、−SO−、−NHC(O)−、または−CH−であり;
DはH、ヒドロキシ、または脂肪族、シクロ脂肪族、アルコキシ、およびアミノから選択される所望により置換されている基であり;そして
は上記で定義されている。〕
である。
【0116】
いくつかの態様において、Wは−C(O)−である。または、Wは−SO−である。または、Wは−NHC(O)−である。または、Wは−CH−である。
いくつかの態様において、DはOHである。または、Dは所望により置換されているC1−6脂肪族または所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族である。または、Dは所望により置換されているアルコキシである。または、Dは所望により置換されているアミノである。
【0117】
いくつかの例において、Dは;
【化9】

〔式中、AおよびBは、独立してH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、アシル、スルホニル、アルコキシであるか、またはAおよびBは、一体となって所望により置換されている3−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である。
【0118】
いくつかの態様において、AはHである。いくつかの態様において、Aは所望により置換されているC1−6脂肪族である。いくつかの例において、Aは所望により置換されているC1−6アルキルである。一つの例において、Aはメチルである。または、Aはエチルである。または、Aはn−プロピルである。または、Aはイソプロピルである。または、Aは2−ヒドロキシエチルである。または、Aは2−メトキシエチルである。
【0119】
いくつかの態様において、Bは、ハロ、オキソ、CN、ヒドロキシからそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されているC1−6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロ脂肪族、アミノ、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される所望により置換されている基である。いくつかの態様において、Bはでハロ、オキソ、CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルキル、NH、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)、C3−8シクロ脂肪族、NH(C3−8シクロ脂肪族)、N(C1−6アルキル)(C3−8シクロ脂肪族)、N(C3−8シクロ脂肪族)、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、フェニル、および5−10員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されている。一つの例において、該置換基はオキソである。または、該置換基は所望により置換されている(C1−6)アルコキシである。または、ヒドロキシである。または、NHである。または、NHCHである。または、NH(シクロプロピル)である。または、NH(シクロブチル)である。または、N(CH)である。または、CNである。一つの例において、該置換基は所望により置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Bは所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族または3−8員ヘテロシクロ脂肪族からそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されている。一つの例において、該置換基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、およびテトラヒドロフラン−2−イルから選択される所望により置換されている基である。いくつかの態様において、Bはでからそれぞれ独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されている所望により置換されている5−8員ヘテロアリールである。一つの例において、該置換基はピリジル、ピラジル、1H−イミダゾール−1−イル、および1H−イミダゾール−5−イルから選択される所望により置換されている基である。
【0120】
いくつかの態様において、Bは、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキル(dialky)アミノから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択されるは所望により置換されている基である。いくつかの例において、Bは所望により置換されているC−Cシクロアルキルである。一つの態様において、Bはシクロプロピルである。または、Bはシクロブチルである。または、Bはシクロペンチルである。または、Bはシクロヘキシルである。または、Bはシクロヘプチルである。
【0121】
いくつかの態様において、Bは、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキル(dialky)アミノから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択されるは所望により置換されている基である。一つの例において、Bは3−オキソ−イソキサゾリジン(isoxazolid)−4−イルである。
【0122】
いくつかの態様において、AはHであり、そしてBは所望により置換されているC1−6脂肪族である。いくつかの態様において、Bは1個、2個、または3個の置換基で置換されている。または、AおよびBの両方がHである。B上の置換基の例はハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキル(dialky)アミノ、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される所望により置換されている基を含む。
【0123】
いくつかの態様において、AはHであり、そしてBは所望により置換されているC1−6脂肪族である。置換基の例は、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、および所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族を含む。
【0124】
いくつかの態様において、AおよびBは、一体となって所望により置換されている3−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。いくつかの例において、ヘテロシクロ脂肪族環は、1個、2個、または3個の置換基で所望により置換されている。このような環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジン−3−イル、および1,4−ジアゼパン−1−イルを含む。このような環上の置換基の例は、ハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アシル(例えば、アルキルカルボニル)、アミノ、アミド、およびカルボキシを含むる。いくつかの態様において、該置換基の各々は、独立してハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシである。一つの態様において、置換基はオキソ、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、2−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノカルボニル、−COOH、ヒドロキシ、アセチル、またはピリジルである。
【0125】
いくつかの態様において、Rは:
【化10】

〔式中、
は、−C(O)−、−SO−、−NHC(O)−、または−CH−であり;
AおよびBの各々は、独立してH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族であるか;または
AおよびBは、一体となって、所望により置換されている4−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である。
【0126】
いくつかの例において、Rは、表1における化合物例のいずれか一つから選択される。
【0127】
2. 置換基R
各Rは水素、または所望により置換されているC1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Rは、所望により1個、2個、または3個のハロ、C1−2脂肪族、またはアルコキシで置換されているC1−6脂肪族である。いくつかの例において、Rは置換または非置換メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
いくつかの態様において、Rは水素である。
【0128】
3. 環A
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子である。いくつかの態様において、環AはC3−7シクロ脂肪族または3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されている。
【0129】
いくつかの態様において、環Aは、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されておりであり、ここで、各Zは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;そして各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【0130】
いくつかの態様において、環AはC3−7シクロ脂肪族または3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、環Aは、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されている3、4、5、または6員シクロ脂肪族である。いくつかの例において、環Aは所望により置換されているシクロプロピル基である。いつくかの他の例において、環Aは所望により置換されているシクロブチル基である。いつくかの他の例において、環Aは所望により置換されているシクロペンチル基である。他の例において、環Aは所望により置換されているシクロヘキシル基である。さらなる例において、環Aは非置換シクロプロピルである。
【0131】
いくつかの態様において、環Aは、5、6、または7員の所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。例えば、環Aは所望により置換されているテトラヒドロピラニル基である。
【0132】
4.置換基R
各Rは、独立して所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Rは、所望により1個、2個、または3個の置換基で置換されている、6から10員(例えば、7から10員)を有するアリールである。Rの例は、所望により置換されているベンゼン、ナフタレン、またはインデンである。または、Rの例は、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフチル、または所望により置換されているインデニルであり得る。
【0133】
いくつかの態様において、Rは所望により置換されているヘテロアリールである。Rの例は、単環式および二環式ヘテロアリール、例えば、フェニルが1個または2個のC4−8ヘテロシクロ脂肪族基と縮合しているベンゾ縮合環系を含む。
いくつかの態様において、Rはアリールまたはヘテロアリールであり、各々所望により1個、2個または3個の−Zで置換されている。各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFである。各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。一つの態様において、Rは、所望により1個、2個または3個のZで置換されているアリールである。一つの態様において、Rは所望により置換されているフェニルである。
【0134】
いくつかの態様において、Rは、所望により1個、2個、または3個の置換基で置換されているヘテロアリールである。Rの例は、所望により置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソールまたは2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを含む。
【0135】
いくつかの態様において、2個の−Zは、それらが結合している炭素と一体となって、O、NH、NR、およびS(S、SO、およびSOを含む)から成る群から独立して選択される3個までの環原子を有する、4−8員の飽和、部分的飽和、または芳香環を形成する。
【0136】
いくつかの態様において、R
【化11】

から選択されるものである。
【0137】
C. サブジェネリック化合物
本発明の他の局面は、式Ia:
【化12】

〔ここで、R、R、およびnは式Iで定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0138】
各Rは、独立してアリール、単環式ヘテロアリールまたはインドーリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、またはベンゾ[d]オキサゾリルであり、その各々は、所望により1個、2個または3個のRで置換されており;またはRは、独立してメチル、トリフルオロメチル、またはハロである。一つの態様において、Rは所望により置換されているイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルである。一つの態様において、Rは所望により置換されているオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルである。一つの態様において、Rは所望により置換されている1H−ピロロ[2,3−b]ピリド−6−イルである。一つの態様において、Rは所望により置換されているベンゾ[d]オキサゾール−2−イルである。一つの態様において、Rは所望により置換されているベンゾ[d]チアゾール−2−イルである。
【0139】
いくつかの態様において、Rは単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、それぞれ、所望により1個、2個または3個のRで置換されている。いくつかの態様において、Rは置換または非置換フェニルである。一つの態様において、Rは置換または非置換ピリド−2−イルである。いくつかの態様において、Rはピリド−3−イル、ピリド−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−ピロール−2−イル、1H−ピロール−3−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−4−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、またはピリミジン−5−イルであり、その各々は所望により置換されている。いくつかの態様において、Rはフェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、1H−ピロール−2−イル、1H−ピロール−3−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−3−イル、チアゾール−4−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、またはピリミジン−5−イルであり、この各々は、所望によりCN、C1−6アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ハロ、アミド、アセトアミノ、およびアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、その各々はさらに所望により置換されている。
【0140】
各Rは−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−NRCO−、−NRCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFである。
【0141】
各Rは水素、所望により置換されているC1−4脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【0142】
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する所望により置換されている5員ヘテロシクロ脂肪族;OおよびS(S、SO、およびSOを含む)から選択される1ヘテロ原子を有する所望により置換されている6員ヘテロシクロ脂肪族;所望によりハロ、脂肪族、アミノカルボニル、アミノカルボニル脂肪族、脂肪族カルボニル、脂肪族スルホニル、アリール、またはそれらの組合せで置換されているピペリジニル;または窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する所望により置換されている7−8員ヘテロシクロ脂肪族である。
【0143】
いくつかの態様において、フェニル環の3位または4位に結合した1個のRは、所望により1個、2個または3個のRで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Rは−Z;ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;そして各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【0144】
いくつかの態様において、フェニル環の3位または4位に結合した1個のRは所望により1個、2個または3個のRで置換されているフェニルである。
【0145】
いくつかの態様において、フェニル環の3位または4位に結合した1個のRは1個のRで置換されているフェニルであり、ここで、Rは−Zであり;各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている。一つの態様において、Zの1炭素単位は−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている。いくつかの態様において、Rは、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、水素、またはハロである。
【0146】
いくつかの態様において、フェニル環の3位または4位に結合した1個のRは所望により1個、2個または3個のRで置換されているヘテロアリールである。いくつかの例において、フェニル環の3位または4位に結合した1個のRは、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが1個のRで置換されており、ここで、Rは−Zであり;ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている。一つの態様において、Zの1炭素単位は−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている。一つの態様において、Rは、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、水素、またはハロである。
【0147】
本発明の他の局面は、式Ib:
【化13】

〔ここで、R、Rおよび環Aは式Iにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0148】
アミドに対してパラ位に結合したRは、アリールまたは所望により1個、2個または3個のRで置換されているヘテロアリールであり;ここで、各Rは−Zであり、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;各Rは水素、所望により置換されているC1−4脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールである。
他のRは、各々独立して水素、ハロ、所望により置換されているC1−4脂肪族、または所望により置換されているC1−4アルコキシである。
【0149】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望により1個、2個または3個のRで置換されているフェニルであり、他のRは、各々水素である。例えば、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望により脂肪族、アルコキシ、(アミノ)脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、(脂肪族)アミノカルボニル、COOH、(脂肪族)アミノスルホニル、またはそれらの組合せで置換されているフェニルであり、その各々は所望により置換されている。他の態様において、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望によりハロで置換されたフェニルである。いくつかの例において、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望によりアルキル、アルコキシ、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニル、(アルキル)アミノカルボニル、(アルキル)アミノスルホニル、またはそれらの組合せで置換されているフェニルであり、その各々は所望により置換されている;またはアミドに対してパラ位に結合したRは、所望によりハロで置換されたフェニルである。
【0150】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様において、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望により置換されている単環式または所望により置換されている二環式ヘテロアリールである。例えば、アミドに対してパラ位に結合したRは、ベンゾ[d]オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インドリル、またはイミダゾ[1,2−a]ピリジニルであり、その各々は所望により置換されている。他の例において、アミドに対してパラ位に結合したRは、ベンゾ[d]オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、またはイミダゾ[1,2−a]ピリジニルであり、この各々は、所望により1個、2個または3個のハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アルコキシ、またはそれらの組合せで置換されており、その各々は所望により置換されている。
【0151】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合していない各Rは、水素である。いくつかの例において、アミドに対してパラ位に結合していない各Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはtert−ブチルであり、この各々は、所望により1個、2個または3個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはニトロで置換されている。他の例において、アミドに対してパラ位に結合していない各Rは、ハロまたは所望により置換されているメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合していない各Rは、水素、ハロ、−CH、−OCH、または−CFである。
【0152】
いくつかの態様において、式Ibの化合物は、式Ib1、Ib2、Ib3、またはIb4:
【化14】

〔ここで、R、R、R、R、および環Aは上記で定義されている。〕
の化合物を含む。
【0153】
式Ib4において、環Bは、1個、2個、または3個のRで置換されている単環式または二環式ヘテロアリールであり;そして“n−1”は0、1、または2に等しい。
【0154】
いくつかの態様において、式Ibにおいてアミドに対してパラ位に結合したRは、所望により置換されているアリールである。いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望により1個、2個または3個のRで置換されているフェニルである。例えば、アミドに対してパラ位に結合したRは、所望により1個、2個または3個の脂肪族、アルコキシ、COOH、(アミノ)脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノスルホニル、(脂肪族)アミノカルボニル、(脂肪族)アミノスルホニル、(((脂肪族)スルホニル)アミノ)脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)スルホニル、ヘテロアリール、脂肪族スルファニル、またはそれらの組合せで置換されているフェニルであり、その各々は所望により置換されている;またはRは、所望により1−3個のハロで置換されている。
【0155】
いくつかの態様において、式Ibにおいてアミドに対してパラ位に結合したRは、所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様においてRは所望により置換されている単環式または所望により置換されている二環式ヘテロアリールである。例えば、Rは、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、またはオキサゾロ[4,5−b]ピリジニルであり、この各々は、所望により1個、2個または3個のハロ、脂肪族、アルコキシ、またはそれらの組合せで置換されている。
【0156】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合していない1個のRは、例えば、ハロ、所望により置換されているC1−4脂肪族、C1−4アルコキシC1−4脂肪族、または所望により置換されているC1−4アルコキシである。例えば、アミドに対してパラ位に結合していない1個のRは、ハロ、−CH、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、または−OCFである。
【0157】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、式Ic1、Ic2、Ic3、Ic4、Ic5、Ic6、Ic7、またはIc8:
【化15】

〔ここで、R、R、R、R、および環Aは上記で定義されている。〕
または薬学的に許容される塩を含む。
【0158】
式Ic8において、環Bは、1個、2個、または3個のRで置換されている単環式または二環式ヘテロアリールであり;および“n−1”は、0、1、または2に等しい。
【0159】
本発明の他の局面は、式Id:
【化16】

〔ここで、R、R、R、およびnは式Iにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0160】
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族である。
いくつかの態様において、環Aは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、その各々は所望により置換されている。
【0161】
本発明の他の局面は、式Ie:
【化17】

〔ここで、R、R、およびnは式Iにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0162】
は、所望により置換されているフェニルまたは所望により置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである。いくつかの態様において、Rは、所望により1個、2個または3個の水素、ハロ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、またはそれらの組合せで置換されている。いくつかの態様において、Rは、2位、3位、4位、またはそれらの組合せを水素、ハロ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、またはそれらの組合せで置換されているフェニルである。例えば、Rは、3位を所望により置換されているアルコキシで所望により置換されているフェニルである。他の例において、Rは、3位を−OCHで所望により置換されているフェニルである。他の例において、Rは、4位をハロまたは置換アルコキシで所望により置換されているフェニルである。より具体的な例は、所望によりクロロ、フルオロ、−OCH、または−OCFで置換されているフェニルであるRを含む。他の例において、Rは、2位を所望により置換されているアルコキシで置換されているフェニルである。より具体的な例において、Rは、2位を−OCHで所望により置換されているフェニルである。他の例において、Rは非置換フェニルである。
【0163】
いくつかの態様において、Rは、所望により置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである。いくつかの例において、Rは、所望により1個、2個、または3個のハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである。より具体的な例において、Rは、所望によりハロでジ−置換されているベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである。
【0164】
本発明の他の局面は、式If:
【化18】

〔ここで、R、R、R、およびnは式Iにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0165】
本発明の他の局面は、式Ig:
【化19】

〔ここで、R、R、R、およびnは式Iにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0166】
本発明の他の局面は、式Ih:
【化20】

〔ここで、R、R、R、およびnは式Iにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環Aは、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。
【0167】
いくつかの態様において、式Ihの化合物は、式Ih1:
【化21】

〔ここで、R、R、R、およびnは式Iにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0168】
本発明の他の局面は、式II:
【化22】

〔式中、
、R、環A、およびRは式Iにおいて定義されており;
nは1、2、3、または4であり;そして
各Rは、独立して−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCF。各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0169】
いくつかの態様において、各Rは、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、または所望により置換されている3から10員ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により1個、2個または3個のRで置換されており;ここで、各Rは、−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;そしてRは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;ここで、各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【0170】
いくつかの態様において、Rは、C1−4脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されているか、またはRは水素である。
いくつかの態様において、環Aは所望により置換されているC3−7シクロ脂肪族または所望により置換されているC3−7ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり、該環Aは、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されており、ここで、各Zは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFである。
【0171】
いくつかの態様において、各Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により1個、2個または3個の−Zで置換されており、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;ここで、各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;ここで、各Rは、独立して所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【0172】
本発明の他の局面は、式IIa:
【化23】

〔ここで、R、環AおよびRは、式Iにおいて定義されており、そしてRは上記で定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0173】
本発明の他の局面は、式IIb:
【化24】

〔ここで、R、R、R、およびnは、式Iにおいて定義されており、そしてRは、式IIにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0174】
本発明の他の局面は、式IIc:
【化25】

〔式中、
Tは、所望により置換されているC1−2脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル))−により置換されており;
の各々は、独立して所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、所望により置換されている3から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり;
各Rは、独立して−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCFであるか;
または2個のRが、それらが結合している原子と一体となって、3個までの環員が独立してO、NH、NR、およびSから成る群から選択される3−8員の飽和、一部不飽和または芳香族環を形成し(ただし、1個のRは炭素3”または4”に結合している);
各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは2または3である(ただし、nが3であるとき、最初のRがRで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しており、2番目のRがRで置換されているフェニル環に対してパラに結合している)。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0175】
いくつかの態様において、Tは所望により置換されている−CH−である。いくつかの他の態様において、Tは所望により置換されている−CHCH−である。
【0176】
いくつかの態様において、Tは、所望により−Z10で置換されており;ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−により置き換えられており;R10は、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCFであり;各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。一つの例において、Zは−O−である。
【0177】
いくつかの態様において、R10は、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、所望により置換されているC3−7シクロ脂肪族、または所望により置換されているC6−10アリールである。一つの態様において、R10はメチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。
いくつかの態様において、Tの2個までの炭素単位は、独立しておよび所望により−CO−、−CS−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル)−で置き換えられている。
【0178】
いくつかの態様において、Tは、−CH−、−CHCH−、−CF−、−C(CH)−、−C(O)−、
【化26】

−C(フェニル)−、−B(OH)−、および−CH(OEt)−から成る群から選択される。いくつかの態様において、Tは、−CH−、−CF−、−C(CH)−、
【化27】

または−C(フェニル)−である他の態様において、Tは、−CH−、−C(O)−、−B(OH)−、および−CH(OEt)−である。いくつかの態様において、Tは、−CH−、−CF−、−C(CH)−、
【化28】

である。より好ましくは、Tは−CH−、−CF−、または−C(CH)−である。いくつかの態様において、Tは−CH−である。または、Tは−CF−である。または、Tは−C(CH)−である。または、Tは
【化29】

である。
【0179】
いくつかの態様において、各Rは水素である。いくつかの態様において、Rの各々は、独立して−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。各Rは、独立してH、R、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCFである。各Rは、C1−8脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される独立して所望により置換されている基である。
【0180】
いくつかの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のRは、H、F、Cl、CF、OCH、−OCF、メチル、エチル、イソプロピル、またはtert−ブチルである。
【0181】
いくつかの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のRは、−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、または−SONR−で置き換えられている。各Rは、水素、R、ハロ、−OH、−NH、−CN、−CF、または−OCFである。各Rは、C1−8脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択される独立して所望により置換されている基である。一つの態様において、Zは結合である。一つの態様において、Zは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は、所望により−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、または−NR−で置き換えられている。一つの態様において、ZはC1−6アルキル鎖である。一つの態様において、Zは−CH−である。一つの態様において、Zは−CO−である。一つの態様において、Zは−CO−である。一つの態様において、Zは−CONR−である。一つの態様において、Zは−CO−である。
【0182】
いくつかの態様において、RはH、−NH、ヒドロキシ、−CN、またはC1−8脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールでから成る群から選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、RはHである。一つの態様において、Rはドロキシである。または、Rは−NHである。または、Rは−CNである。いくつかの態様において、Rは、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、および硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Rは、1窒素(NHおよびNRを含む)環員を有する、所望により置換されている5員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Rは所望により置換されているピロリジン−1−イルである。該所望により置換されているピロリジン−1−イルの例は、ピロリジン−1−イルおよび3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルを含む。一つの態様において、Rは、窒素(NHおよびNRを含む)および酸素から独立して選択される2個のヘテロ原子を含む、所望により置換されている6員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Rはモルホリン−4−イルである。いくつかの態様において、Rは所望により置換されている5−10員ヘテロアリールである。一つの態様において、Rは、独立して窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、および硫黄(S、SO、およびSOを含む)から選択される1、2、3、または4環員を有する、所望により置換されている5員ヘテロアリールである。一つの態様において、Rは1H−テトラゾール−5−イルである。
【0183】
一つの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のRはZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRは1H−テトラゾール−5−イルである。一つの態様において、1個のR'はZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRはモルホリン−4−イルである。一つの態様において、1個のR'はZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRはピロリジン−1−イルである。一つの態様において、1個のR'はZであり;ここで、ZはCHであり、そしてRは3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである。一つの態様において、1個のR'はZであり;ここで、ZはCOであり、そしてRは3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである。
【0184】
いくつかの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のRは、CHOH、COOH、CHOCH、COOCH、CHNH、CHNHCH、CHCN、CONHCH、CHCONH、CHOCHCH、CHN(CH)、CON(CH)、CHNHCHCHOH、CHNHCHCHCOOH、CHOCH(CH)、CONHCH(CH)CHOH、またはCONHCH(tert−ブチル)CHOHから選択される。
【0185】
いくつかの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のRは、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族または所望により置換されている4−10員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、R'は、1酸素原子を含む、所望により置換されている4、5、または6員ヘテロシクロアルキルである。一つの態様において、R'は3−メチルオキセタン−3−イルである。
【0186】
いくつかの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してパラに結合している2番目のRは、H、ハロ、所望により置換されているC1−6脂肪族、および所望により置換されている−O(C1−6脂肪族)から成る群から選択される。いくつかの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してパラに結合している2番目のRは、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、F、Cl、CF、−OCH、−OCHCH、−O−(イソプロピル)、−O−(tert−ブチル)、および−OCFから成る群から選択される。一つの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してパラに結合している2番目のRは、Hである。一つの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してパラに結合している2番目のRは、メチルである。一つの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してパラに結合している2番目のRは、Fである。一つの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してパラに結合している2番目のRは、−OCFである。一つの態様において、Rで置換されているフェニル環に対してパラに結合している2番目のRは、−OCHである。
【0187】
いくつかの態様において、1個のRが炭素3”または4”に結合し、それは−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖C1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられている。さらにいくつかの態様において、Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖C1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位は、所望により−CO−、−SO−、−SO−、−COO−、−OCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO−、−O−、−NRSO−、または−SONR−で置き換えられている。いくつかの態様において、Zの1炭素単位は所望により−CO−で置き換えられている。または、−SO−で置き換えられている。または、−SO−で置き換えられている。または、−COO−で置き換えられている。または、−OCO−で置き換えられている。または、−CONR−で置き換えられている。または、−NRCO−で置き換えられている。または、−NRCO−で置き換えられている。または、−O−で置き換えられている。または、−NRSO−で置き換えられている。または、−SONR−で置き換えられている。
【0188】
いくつかの態様において、Rは水素、ハロ、−OH、−NH、−CN、−CF、−OCFであるか、またはC1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールから成る群から選択される所望により置換されている基である。いくつかの例において、Rは水素、F、Cl、−OH、−CN、−CF、または−OCFである。いくつかの態様において、RはC1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族であり、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリール、この各々は、所望によりR、オキソ、ハロ、−OH、−NR、−OR、−COOR、および−CONRから成る群から独立して選択される1または2置換基で置換されている。いくつかの例において、Rは、オキソ、F、Cl、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、−CHOH、−CHCHOH、−C(O)OH、−C(O)NH、−CHO(C1−6アルキル)、−CHCHO(C1−6アルキル)、および−C(O)(C1−6アルキル)から成る群から独立して選択される1または2置換基で所望により置換されている。
【0189】
一つの態様において、Rは水素である。いくつかの態様において、Rは直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖C2−6アルケニルから成る群から選択され;ここで、該アルキルまたはアルケニルは、所望によりR、オキソ、ハロ、−OH、−NR、−OR、−COOR、および−CONRから成る群から独立して選択される1または2置換基で置換されている。
【0190】
他の態様において、Rは、R、オキソ、ハロ、−OH、−NR、−OR、−COOR、および−CONRから成る群から独立して選択される1または2置換基で所望によりで置換されているC3−8シクロ脂肪族である。シクロ脂肪族の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含み、これに限定されない。
【0191】
さらに別の態様において、Rは、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、および硫黄(S、SO、およびSOを含む)から成る群から独立して選択される1または2ヘテロ原子を有する3−8員ヘテロ環式であり;ここで、該ヘテロ環式は、R、オキソ、ハロ、−OH、−NR、−OR、−COOR、および−CONRから成る群から独立して選択される1または2置換基で所望によりで置換されている。3−8員ヘテロ環式の例は、
【化30】

を含み、これに限定されない。
【0192】
なおさらに別の態様において、Rは、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、および硫黄(S、SO、およびSOを含む)から成る群から独立して選択される1または2環原子を有する、所望により置換されている5−8員ヘテロアリールである。5−8員ヘテロアリールの例は、
【化31】

を含み、これに限定されない。
【0193】
いくつかの態様において、2個のRは、それらが結合している炭素と一体となって、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、および硫黄(S、SO、およびSOを含む)から成る群から独立して選択される0−2環原子を有する、所望により置換されている4−8員飽和、部分的不飽和、または芳香環を形成する。2個のRが、それらが結合している炭素原子含有フェニルと一体となった例は、
【化32】

を含み、これに限定されない。
【0194】
いくつかの態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、H、R、ハロ、−OH、−(CH)NR、−(CH)−OR、−SO−R、−NR−SO−R、−SONR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)OR、−NRC(O)OR、および−C(O)NRから成る群から選択され;ここで、rは0、1、または2であり;そして各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、H、C1−6脂肪族、ハロ、−CN、−NH、−NH(C1−6脂肪族)、−N(C1−6脂肪族)、−CH−N(C1−6脂肪族)、−CH−NH(C1−6脂肪族)、−CHNH、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CHOH、−CH−O(C1−6脂肪族)、−SO(C1−6脂肪族)、−N(C1−6脂肪族)−SO(C1−6脂肪族)、−NH−SO(C1−6脂肪族)、−SONH、−SONH(C1−6脂肪族)、−SON(C1−6脂肪族)、−C(O)(C1−6脂肪族)、−C(O)O(C1−6脂肪族)、−C(O)OH、−OC(O)O(C1−6脂肪族)、−NHC(O)(C1−6脂肪族)、−NHC(O)O(C1−6脂肪族)、−N(C1−6脂肪族)C(O)O(C1−6脂肪族)、−C(O)NH、および−C(O)N(C1−6脂肪族)から成る群から選択される。いくつかの例において、RA2は、H、C1−6脂肪族、ハロ、−CN、−NH、−CHNH、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CHOH、−SO(C1−6脂肪族)、−NH−SO(C1−6脂肪族)、−C(O)O(C1−6脂肪族)、−C(O)OH、−NHC(O)(C1−6脂肪族)、−C(O)NH、−C(O)NH(C1−6脂肪族)、および−C(O)N(C1−6脂肪族)から成る群から選択される。例えば、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、F、Cl、CN、−NH、−CHNH、−OH、−OCH、−O−エチル、−O−(イソプロピル)、−O−(n−プロピル)、−CHOH、−SOCH、−NH−SOCH、−C(O)OCH、−C(O)OCHCH、−C(O)OH、−NHC(O)CH、−C(O)NH、および−C(O)N(CH)から成る群から選択される。一つの態様において、炭素3”または4”に結合してない全てのRは水素である。他の態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRはメチルである。または、炭素3”または4”に結合していない1個のRはエチルである。または、炭素3”または4”に結合していない1個のRはFである。または、炭素3”または4”に結合していない1個のRはClである。または、炭素3”または4”に結合していない1個のRは−OCHである。
【0195】
一つの態様において、本発明は、式IIdまたは式IIe:
【化33】

〔ここで、T、各R、およびRは上記で定義の通りである。〕
の化合物を提供する。
【0196】
一つの態様において、Tは、−CH−、−CF−、−C(CH)−、または
【化34】

である。一つの態様において、Tは−CH−である。一つの態様において、Tは−CF−である。一つの態様において、Tは−C(CH)−である。一つの態様において、Tは
【化35】

である。
【0197】
一つの態様において、Rは、H、ハロ、CF、またはC1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される所望により置換されている基から成る群から選択される。該C1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、またはアミノカルボニルは、所望によりハロ、CN、ヒドロキシ、またはアミノ、分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族、分枝したもしくは直鎖アルコキシ、アミノカルボニル、C3−8シクロ脂肪族、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個、または3個の環員を有する3−10員ヘテロ環式脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールから選択される基で所望により置換されており、その各々はさらに所望によりで置換されているハロまたはヒドロキシで置換されている。例示的態様は、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、F、Cl、CF、CHF、−OCF、−OCH、−OCHCH、−O−(イソプロピル)、−O−(tert−ブチル)、−COOH、−COOCH、−CONHCH(tert−ブチル)CHOH、−CONHCH(CH)CHOH、−CON(CH)、−CONHCH、−CHCONH、ピロリド(pyrrolid)−1−イル−メチル、3−ヒドロキシ−ピロリド(pyrrolid)−1−イル−メチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−ヒドロキシ−ピロリド(pyrrolid)−1−イル−ホルミル、テトラゾール−5−イル−メチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、シアノメチル、2−ヒドロキシエチルアミノメチル、イソプロポキシメチル、または3−メチルオキセタン−3−イルを含む。さらに別の態様において、RはHである。または、Rはメチルである。または、Rはエチルである。または、RはCFである。または、Rはオキセタニルである。
【0198】
いくつかの態様において、炭素3”または4”に結合しているRは、H、ハロ、OH、CF、OCF、CN、SCH、またはC1−6脂肪族、アミノ、アルコキシ、または窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する3−8員ヘテロシクロ脂肪族から選択される所望により置換されている基である。いくつかの態様において、炭素3”または4”に結合しているRは、H、F、Cl、OH、CF、OCF、CN、またはSCHである。いくつかの態様において、炭素3”または4”に結合しているRは、C1−6アルキル、アミノ、アルコキシ、または窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する3−8員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、該アルキル、アミノ、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルの各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基から独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている。一つの態様において、炭素3”または4”に結合しているRは、H、F、Cl、OH、CF、OCF、CN、SCH、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、2−メチルプロピル、シアノメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、(2'−メチルプロピルアミノ)−メチル、1−メチル−1−シアノエチル、n−プロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−(メチルスルホニル)−エチル、CHCOOH、CH(OH)COOH、ジエチルアミノ、ピペリド(piperid)−1−イル、3−メチルオキセタン−3−イル、2,5−ジオキソピロリド(pyrrolid)−1−イル、モルホリン−4−イル、2−オキソピロリド(pyrrolid)−1−イル、テトラゾール−5−イル、メトキシ、エトキシ、OCHCOOH、アミノ、ジメチルアミノ、NHCHCOOH、またはアセチルである。
【0199】
一つの態様において、炭素3”または4”に結合しているRは、Zであり、ここで、ZはCONH、CON(C1−6アルキル)、NHCO、SONH、SON(C1−6アルキル)、NHSO、CHNHSO、CHN(CH)SO、CHNHCO、CHN(CH)CO、COO、SO、SO、またはCOから選択される。一つの態様において、炭素3”または4”に結合しているRは、Zであり、ここで、ZはCONH、SONH、SON(C1−6アルキル)、CHNHSO、CHN(CH)SO、CHNHCO、COO、SO、またはCOから選択される。
一つの態様において、ZはCOOであり、そしてRはHである。一つの態様において、ZはCOOであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である。一つの態様において、ZはCOOであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルである。一つの態様において、ZはCOOであり、そしてRはC1−6アルキルである。一つの態様において、ZはCOOであり、そしてRはメチルである。
【0200】
一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRはHである。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRは−OH、ハロ、CN、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているC6−10アリール、所望により置換されている5−8員ヘテロアリール、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアミノ、および所望により置換されているアミノカルボニルから独立して選択される1個以上の基で所望によりで置換されているC1−6直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRは2−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル、3−(モルホリン−4−イル)プロピル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、2−(ピリド−2−イル)エチル、(1−エチル−ピロリジン−2−イル)メチル、1−ヒドロキシメチルプロピル、1−ヒドロキシメチルブチル、1−ヒドロキシメチルペンチル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)エチル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)プロピル、3−エトキシプロピル、2−アセトアミノエチル、2−(2'−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−シアノエチル、またはアミノホルミルメチルである。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRは直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルである。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、3−メチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−メチルプロピル、またはtert−ブチルである。
【0201】
一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRは所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族である。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRは所望により置換されているC3−10シクロアルキルである。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【0202】
いくつかの態様において、ZはCONHであり、そしてRは所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、ZはCONHであり、そしてRは、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの例において、ZはCONHであり、そしてRは、1個、2個、または3個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基で所望によりで置換されている3−8員ヘテロシクロアルキルである。一つの態様において、ZはCONHであり、そしてRは3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである。
【0203】
いくつかの態様において、ZはCON(C1−6脂肪族)であり、そしてRは所望により置換されているC1−6脂肪族または所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族である。いくつかの態様において、ZはCON(分枝したもしくは直鎖のC1−6アルキル)であり、そしてRは分枝したもしくは直鎖のC1−6アルキルまたはC3−8シクロ脂肪族であり、各所望によりCN、OH、およびアミノ、分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールから選択される所望により置換されている基から独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている。一つの態様において、ZはCON(CH)であり、そしてRはメチル、エチル、n−プロピル、ブチル、2−ピリド−2−イルエチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチル、2−シアノエチル、シアノメチル、または2−ヒドロキシエチルである。一つの態様において、ZはCON(CHCH)であり、そしてRはエチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、シクロヘキシル、2−ジメチルアミノエチル、または2−ヒドロキシエチルである。一つの態様において、ZはCON(CHCHCH)であり、そしてRはシクロプロピルメチルまたは2−ヒドロキシエチルである。一つの態様において、ZはCON(イソプロピル)であり、そしてRはイソプロピルである。
【0204】
いくつかの態様において、ZはCHNHCOであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているヘテロアリールである。いくつかの態様において、ZはCHNHCOであり、そしてRは直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル(alky)、またはアルコキシであり、この各々は、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、5−10員ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、およびカルボニルから選択される所望により置換されている基から独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている。一つの態様において、ZはCHNHCOであり、そしてRはメチル、エチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、(2'−メトキシエトキシ)メチル、(2'−メトキシ)エトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはtert−ブトキシである。一つの態様において、ZはCHNHCOであり、そしてRは所望により置換されているヘテロアリールである。一つの態様において、ZはCHNHCOであり、そしてRはピラジニルである。
【0205】
いくつかの態様において、ZはCHN(CH)COであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、または所望により置換されているヘテロアリールである。いくつかの態様において、ZはCHN(CH)COであり、そしてRは直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル、または5または6員ヘテロアリールであり、この各々は、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、5−10員ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、およびカルボニルから選択される所望により置換されている基から独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている。一つの態様において、ZはCHN(CH)COであり、そしてRはメトキシメチル、(2'−メトキシエトキシ)メチル、ジメチルアミノメチル、またはピラジニルである。いくつかの態様において、ZはCHN(CH)COであり、そしてRは分枝したもしくは直鎖のC1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルである。一つの態様において、ZはCHN(CH)COであり、そしてRはメチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロペンチルである。
【0206】
一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはHである。いくつかの態様において、ZはSONHであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である。いくつかの態様において、ZはSONHであり、そしてRは直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル所望によりで置換されているハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、5−10員ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、またはカルボニルから選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはメチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはエチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはn−プロピルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはイソプロピルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはtert−ブチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは3,3−ジメチルブチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCHOCHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCH(CH)CHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCH(CH)OHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCH(CHOH)である。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCH(OH)CHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCH(OH)CHCHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはC(CH)CHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCH(CHCH)CHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCHOCHCHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはC(CH)(CHOH)である。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCH(CH)C(O)OHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCH(CHOH)C(O)OHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHC(O)OHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCHC(O)OHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCH(OH)CHC(O)OHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCHN(CH)である。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCHCHNHC(O)CHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCH(CH(CH))CHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはCH(CHCHCH)CHOHである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはテトラヒドロフラン−2−イルメチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはフリルメチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは(5−メチルフリル)−メチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは2−ピロリジニルエチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは2−(1−メチルピロリジニル)−エチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは2−(モルホリン−4−イル)−エチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは3−(モルホリン−4−イル)−プロピルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはC(CHCH)(CHOH)である。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRは2−(ピリジン−2−イル)−エチルである。
【0207】
いくつかの態様において、ZはSONHであり、そしてRは所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族である。いくつかの例において、ZはSONHであり、そしてRは所望により置換されているC3−8シクロアルキルである。いくつかの例において、ZはSONHであり、そしてRはC3−8シクロアルキルである。一つの態様において、ZはSONHおよびRはシクロブチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはシクロペンチルである。一つの態様において、ZはSONHであり、そしてRはシクロヘキシルである。
【0208】
いくつかの態様において、ZはSONHであり、そしてRは所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、ZはSONHであり、そしてRは、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの例において、ZはSONHであり、そしてRは、オキソ、ハロ、ヒドロキシから独立して選択される、1個、2個、または3個で所望によりで置換されている3−8員ヘテロシクロアルキル、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、Zは、SONHであり、そしてRは3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである。
【0209】
いくつかの態様において、ZはSON(C1−6アルキル)であり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または所望により置換されているシクロ脂肪族である。いくつかの態様において、ZはSON(C1−6アルキル)であり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である。いくつかの態様において、ZはSON(C1−6アルキル)であり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルまたは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C2−6アルケニルである。一つの態様において、ZはSON(CH)であり、そしてRはメチルである。一つの態様において、ZはSON(CH)であり、そしてRはn−プロピルである。一つの態様において、ZはSON(CH)であり、そしてRはn−ブチルである。一つの態様において、ZはSON(CH)であり、そしてRはシクロヘキシルである。一つの態様において、ZはSON(CH)であり、そしてRはアリルである。一つの態様において、ZはSON(CH)であり、そしてRはCHCHOHである。一つの態様において、ZはSON(CH)であり、そしてRはCHCH(OH)CHOHである。一つの態様において、ZはSON(エチル)であり、そしてRはエチルである。一つの態様において、ZはSON(CHCH)であり、そしてRはCHCHOHである。一つの態様において、ZはSON(CHCHCH)であり、そしてRはシクロプロピルメチルである。一つの態様において、ZはSON(n−プロピル)であり、そしてRはn−プロピルである。一つの態様において、ZはSON(イソプロピル)であり、そしてRはイソプロピル(iso-prpopyl)である。
【0210】
いくつかの態様において、ZはCHNHSOであり、そしてRは所望により置換されているC1−6脂肪族である。いくつかの態様において、ZはCHNHSOであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルである。一つの態様において、ZはCHNHSOであり、そしてRはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはn−ブチルである。いくつかの態様において、ZはCHN(C1−6脂肪族)SOであり、そしてRは所望により置換されているC1−6脂肪族である。いくつかの態様において、ZはCHN(C1−6脂肪族)SOであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルである。一つの態様において、ZはCHN(CH)SOであり、そしてRはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、またはn−ブチルである。
【0211】
一つの態様において、ZはSOであり、そしてRはメチルである。一つの態様において、ZはSOであり、そしてRはOHである。いくつかの態様において、ZはSOであり、そしてRは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する、所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である。いくつかの態様において、ZはSOであり、そしてRは直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルまたは3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり;この各々は、所望により1個、2個または3個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基で置換されている。一つの態様において、ZはSOであり、そしてRはメチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの態様において、ZはSOであり、Rの例は:
【化36】

を含み、これに限定されない。
【0212】
一つの態様において、ZはCOであり、そしてRは所望により置換されているアミノ、所望により置換されているC1−6直鎖もしくは分枝鎖脂肪族、または、窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する、所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である。一つの態様において、ZはCOであり、そしてRはジ−(2−メトキシエチル)アミノまたはジ−(2−ヒドロキシエチル)アミノである。いくつかの態様において、ZはCOであり、そしてRは直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルまたは3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により1個、2個または3個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基で置換されている。一つの態様において、ZはCOであり、そしてR
【化37】

である。
【0213】
いくつかの態様において、ZはNHCOであり、そしてRはC1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、アミノ、およびヘテロシクロ脂肪族から選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、ZはNHCOであり、そしてRはC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、または窒素(NHおよびNRを含む)、酸素、または硫黄(S、SO、およびSOを含む)から独立して選択される1個、2個または3個の環員を有する3−8員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、該アルキル、アルコキシ、アミノまたはヘテロシクロアルキルの各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはC1−6脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、アルコキシ、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基から独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている。一つの態様において、ZはNHCOであり、そしてRはメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−4−イル)−メチル、CHCOOH、エトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリン−4−イルである。
【0214】
いくつかの態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、H、R、ハロ、−OH、−(CH)NR、−(CH)−OR、−SO−R、−NR−SO−R、−SONR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)OR、−NRC(O)OR、および−C(O)NRから選択され;ここで、rは0、1、または2であり;そして各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、H、C1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、3−8員ヘテロシクロ脂肪族、C6−10アリール、5−8員ヘテロアリール、ハロ、−CN、−NH、−NH(C1−6脂肪族)、−N(C1−6脂肪族)、−CH−N(C1−6脂肪族)、−CH−(ヘテロアリール)、−CH−NH(C1−6脂肪族)、−CHNH、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CHOH、−CH−O(C1−6脂肪族)、−SO(C1−6脂肪族)、−N(C1−6脂肪族)−SO(C1−6脂肪族)、−NH−SO(C1−6脂肪族)、−SONH、−SONH(C1−6脂肪族)、−SON(C1−6脂肪族)、−C(O)(C1−6脂肪族)、−C(O)O(C1−6脂肪族)、−C(O)OH、−OC(O)O(C1−6脂肪族)、−NHC(O)(C1−6脂肪族)、−NHC(O)O(C1−6脂肪族)、−N(C1−6脂肪族)C(O)O(C1−6脂肪族)、−C(O)NH、および−C(O)N(C1−6脂肪族)から選択される。いくつかの例において、RA2は、H、C1−6脂肪族、5−8員ヘテロアリール、ハロ、−CN、−NH、−CHNH、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CHOH、−CH−(5−8員ヘテロアリール)、−SO(C1−6脂肪族)、−NH−SO(C1−6脂肪族)、−C(O)O(C1−6脂肪族)、−C(O)OH、−NHC(O)(C1−6脂肪族)、−C(O)NH、−C(O)NH(C1−6脂肪族)、および−C(O)N(C1−6脂肪族)から選択される。例えば、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、テトラゾール−5−イル、F、Cl、CN、−NH、−CHNH、−CHCN、−CHCOOH、−CHCHCOOH、1,3−ジオキソ−イソインドリン−2−イルメチル、−OH、−OCH、−OCF、エトキシ、イソプロポキシ、n−プロポキシ、−CHOH、−CHCHOH、−SOCH、−NH−SOCH、−C(O)OCH、−C(O)OCHCH、−C(O)OH、−NHC(O)CH、−C(O)NH、および−C(O)N(CH)から選択される。一つの態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、水素である。他の態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、メチル、エチル、F、Cl、または−OCHである。
【0215】
いくつかの態様において、炭素3”または4”に結合していない1個のRは、H、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはNHである。いくつかの例において、RA2はH、ハロ、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシである。炭素3”または4”に結合していない1個のRは、の例は、H、F、Cl、メチル、エチル、およびメトキシを含む。
【0216】
5. 化合物例
本発明の化合物例は、以下の表1に記載のものを含み、これに限定されない。
表1:本発明の化合物の例。
【表1】

【表2】

【0217】
【表3】

【表4】

【0218】
【表5】

【表6】

【0219】
【表7】

【表8】

【0220】
【表9】

【表10】

【0221】
【表11】

【表12】

【0222】
【表13】

【表14】

【0223】
【表15】

【表16】

【0224】
【表17】

【表18】

【0225】
【表19】

【表20】

【0226】
【表21】

【表22】

【0227】
【表23】

【表24】

【0228】
【表25】

【表26】

【0229】
【表27】

【表28】

【0230】
【表29】

【表30】

【0231】
【表31】

【表32】

【0232】
【表33】

【表34】

【0233】
【表35】

【表36】

【0234】
【表37】

【表38】

【0235】
【表39】

【表40】

【0236】
【表41】

【表42】

【0237】
【表43】

【表44】

【0238】
【表45】

【表46】

【0239】
【表47】

【表48】

【0240】
【表49】

【表50】

【0241】
【表51】

【表52】

【0242】
【表53】

【表54】

【0243】
【表55】

【表56】

【0244】
【表57】

【表58】

【0245】
【表59】

【表60】

【0246】
【表61】

【表62】

【0247】
【表63】

【表64】

【0248】
【表65】

【表66】

【0249】
【表67】

【表68】

【0250】
【表69】

【表70】

【0251】
【表71】

【表72】

【0252】
【表73】

【表74】

【0253】
【表75】

【表76】

【0254】
【表77】

【表78】

【0255】
【表79】

【表80】

【0256】
【表81】

【表82】

【0257】
【表83】

【表84】

【0258】
【表85】

【表86】

【0259】
【表87】

【表88】

【0260】
【表89】

【表90】

【0261】
【表91】

【表92】

【0262】
【表93】

【表94】

【0263】
【表95】

【表96】

【0264】
【表97】

【表98】

【0265】
【表99】

【表100】

【0266】
【表101】

【0267】
合成スキーム
本発明の化合物は、当分野で既知の方法により製造できる。例示的方法は、以下のスキームIおよびスキームIIに示す。
スキームI
【化38】

【0268】
スキームIを参照して、式iのニトリルを、ジハロ−脂肪族で、塩基、例えば、50%水酸化ナトリウムおよび、所望により、相間移動試薬(phase transfer reagent)、例えば、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(BTEAC)の存在下アルキル化(工程a)して、対応するアルキル化ニトリル(示していない)を得て、それのインサイチュ加水分解により、酸iiを得る。式iiの化合物を、適当な試薬、例えば、例えば、塩化チオニル/DMFで酸クロライドiii(工程b)に変換する。酸クロライドiiiと、式ivのアニリンの既知条件下での反応(工程c)により、本発明の式Iのアミド化合物を得る。あるいは、酸iiを直接アニリンiv(工程d)と、カップリング剤、例えば、例えば、HATUの存在下、既知条件下で反応させて、アミドIを得ることができる。
【0269】
ある例において、Rの1個がハロゲンであるとき、式Iの化合物を、以下のスキームIIに示すようにさらに修飾してよい。
スキームII
【化39】

【0270】
スキームIIを参照して、Xがハロゲンであるアミドvと、ZおよびZ'が独立してH、アルキルであるかまたはZおよびZ'が、それらが結合している原子と一体となって5または6員の所望により置換されているシクロ脂肪族環を形成するボロン酸誘導体vi(工程e)を、触媒、例えば、酢酸パラジウムまたはジクロロ−[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl)の存在下で反応させて、Rがアリールまたはヘテロアリールである本発明の化合物を得る。
【0271】
式iのフェニルアセトニトリルは市販されているか、またはスキームIIIに示す方法により製造できる。
スキームIII
【化40】

【0272】
スキームIII(ここで、RがRについて記載の通りの置換基である)を参照して、アリールブロマイドviiを、一酸化炭素およびメタノールで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、エステルviiiに変換する。エステルviiiを、還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライドでアルコールixに還元する。ベンジルアルコールixを、例えば、塩化チオニルで対応するベンジルクロライドに変換する。ベンジルクロライドxとシアニド、例えばナトリウムシアニドの反応により、出発ニトリルiを得る。またはアルデヒドxivをまたTosMIC試薬との反応により対応するニトリルiに変換する。
【0273】
アリールブロマイドviiは市販されているか、または既知方法で製造できる。
【0274】
ある例において、1個のRがアリールまたはヘテロアリールであるアニリンiv(スキームI)を、スキームIVに示す通り製造できる。
スキームIV
【化41】

【0275】
スキームIVを参照して、アリールボロン酸xiを、例えば、tert−ブトキシカルボニル誘導体(BOC)として保護したアニリンxiiと、xiiiを得るためのスキームIIについて先に記載のようなパラジウム試薬存在下、カップリングさせる。既知条件下、例えば水性HClでの保護基の除去により、望む置換アニリンを得る。
【0276】
ボロン酸は市販されているか、または既知方法で製造できる。
ある例において、RおよびRは、例えば、カルボキシレート、ニトリルまたはアミンのような官能基を含み得て、これらは既知の方法を使用してさらに修飾し得る。例えば、カルボキシレートをアミドまたはカルバメートに変換でき;アミンをアミド、スルホンアミドまたはカルバメートに変換でき;ニトリルをアミノメチル化合物に還元でき、それは次にアミン誘導体に変換できる。
【0277】
製剤、投与、および使用
薬学的に許容される組成物
従って、本発明の他の局面において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、ここに記載の化合物のいずれかを含み、そして所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。ある態様において、これらの組成物は、所望によりさらに1種以上の付加的治療剤を含む。
【0278】
ある種の本発明の化合物は、治療のために遊離形で存在でき、または適当であれば、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在できる。本発明によって、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、それを必要とする患者に投与すると、直接的または間接的に、ここに他の方法で記載の化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供できる、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体を含み、これに限定されない。
【0279】
ここで使用する、用語“薬学的に許容される塩”は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激またはアレルギー性応答なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させるために使用するのに適し、そして合理的な利益/危険比と釣り合っている、塩である。“薬学的に許容される塩”は、レシピエントに投与したとき、直接または間接的に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物または残基を提供できる、本発明の化合物の全ての非毒性塩またはエステルの塩を意味する。
【0280】
薬学的に許容される塩は当分野で既知である。例えば、S. M. Berge, et al. は、薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において詳細に説明しており、引用により本明細書に包含させる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と、または当分野で使用される他の方法、例えばイオン交換により形成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリうさん塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN(C1−4アルキル)塩を含む。本本発明はまたここに記載の化合物の塩基性窒素含有基の4級化も構想する。水または油可溶性または分散性生成物を、そのような4級化により得ることができる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容される塩は、適当であれば、カウンターイオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを使用して形成される、非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【0281】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、さらに薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を含み、これは、ここで使用する限り、任意のそして全ての溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散または懸濁液助剤、表面活性剤、等張剤、濃化または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、平滑剤など、望む特定の投与形態に適する限り、含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に使用する種々の担体およびその製造のための既知方法を記載する。慣用の担体媒体が本発明の化合物と、例えば何らかの望まない生物学的作用を生じることにより、または薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分(複数もある)と有害な方法で他に相互作用することにより、不適合はない限り、その使用は本発明の範囲内であると見なす。薬学的に許容される担体として使用できる物質のいくつかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸混合物の部分的グリセライド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えばコーンデンプンおよびジャガイモデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬蝋;油、例えばピーナッツ油、綿実油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油およびダイズ油;グリコール;例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;無パイロジェン水;等張性食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性適合性平滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤を含み、これら以外ものも、製剤技術者の判断により本組成物中に加えられる。
【0282】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらに他の局面において、本発明はABCトランスポーター活性が関連する状態、疾患、または障害の処置方法を提供する。ある態様において、本発明は、ABCトランスポーター活性の欠乏が関与する状態、疾患、または障害の処置方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、式(I)の化合物を投与することを含む。
【0283】
ある好ましい態様において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、I細胞疾患/偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の処置方法を提供し、該哺乳動物に有効量の式(I)の化合物を含む組成物、または上記のようなその好ましい具体例を投与する工程を含む。
【0284】
別の好ましい態様によって、本発明は、該哺乳動物に有効量の式(I)の化合物を含む組成物、または上記のようなその好ましい具体例を投与する過程を含む、嚢胞性線維症の処置方法を提供する。
【0285】
本発明によって、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、I細胞疾患/偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の1種以上を処置するまたは重症度を軽減するのに有効な量である。
【0286】
本発明の方法に従って、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、I細胞疾患/偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の1種以上を処置するまたは重症度を軽減するのに有効な任意の量かつ任意の投与経路を使用して、投与できる。
【0287】
正確な必要量は対象毎に、対象の種、年齢、および一般的状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などによって変化する。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態に製剤する。ここで使用する表現“投与単位形態”は、処置すべき患者に適した薬剤の物理的に分かれた単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量は、合理的な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効レベルは、処置する障害および該障害の重症度;用いる具体的化合物の活性;用いる具体的組成物;患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣;投与の時間、投与経路、および用いる具体的化合物の排泄速度;処置の期間;用いる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用する医薬、および医学分野で既知の他の同様な因子を含む、種々の因子に依存する。ここで使用する用語“患者”は動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【0288】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口で、直腸に、非経腸的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的(粉末、軟膏、または液滴として)、口腔に、経口または経鼻スプレーとしてなど、処置すべき感染の重症度によって投与できる。ある態様において、本発明の化合物を、望む治療効果を得るために、経口でまたは非経腸的に、1日約0.01mg/kgから約50mg/kgおよび好ましくは約1mg/kgから約25mg/kg対象体重の投与レベルで、1日1回以上投与してよい。
【0289】
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み、これに限定されない。本活性化合物に加えて、液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含む。
【0290】
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従い製剤できる。滅菌注射製剤はまた非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液でもよい。用い得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を、溶媒または懸濁媒体として簡便に用いる。の目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射の製剤に使用される。
【0291】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または、滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に使用前に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形の滅菌剤の包含により、滅菌できる。
【0292】
ある場合、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの医薬の吸収を遅延することが望まれる。これは、低い水溶性の結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成し得る。次いで、医薬の吸収速度はその分解の速度に依存し、それは、次に結晶サイズおよび結晶形に依存する。あるいは、非経腸的に投与した医薬の遅い吸収は、医薬を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能デポ形態は、適当には生体分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の医薬のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造する。医薬対ポリマーの比率および用いる特定のポリマーの性質によって、医薬放出速度は制御できる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた医薬を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによりまた製造できる。
【0293】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温で固体であるが体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋の混合により製造できる坐薬でもあり得る。
【0294】
経口投与用固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも1種の不活性、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/またはa)増量剤またはエキステンダー、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b)結合剤、例えば、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、c)湿潤剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば4級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびi)平滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合されている。カプセル、錠剤およびピルの場合、これらの投与形態はまた緩衝剤も含み得る。
【0295】
類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび他の医薬製剤分野で既知のコーティングを施し得る。それらは、所望により不透明化剤を含み得て、活性成分(複数もある)を腸管の特定部位でのみまたはそこに優勢に放出する、および/または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合性物質および蝋を含む。類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。
【0296】
活性化合物はまた、上記の通り1種以上の賦形剤とのマイクロ封入された形でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび他の医薬製剤分野で既知のコーティングを施し得る。このような固体投与形態において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも1種の不活性希釈剤と混合できる。そのような投与形態は、その通常の粒子と同様、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば打錠平滑剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。それらは、所望により不透明化剤を含み得て、活性成分(複数もある)を腸管の特定部位でのみまたはそこに優勢に放出する、および/または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合性物質および蝋を含む。類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。
【0297】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を、滅菌条件下薬学的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または必要に応じて緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内であると意図される。加えて、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する付加的利点を有する経皮パッチの使用も意図する。このような投与形態は、化合物の適切な媒体への溶解または分散により製造する。吸収促進剤もまた皮膚を通る化合物の流動の増加のために使用できる。速度は、速度制御膜の提供または化合物のポリマーマトリクスもしくはゲルへの分散のいずれかにより制御できる。
【0298】
上記のように、本発明の化合物はABCトランスポーターのモジュレーターとして有用である。故に、特定の理論に縛られることを望まないが、本化合物および組成物は、ABCトランスポーターの過剰活性または不活性が疾患、状態、または障害に関与するものである疾患、状態または障害の処置または重症度の軽減に特に有用である。ABCトランスポーターの過剰活性または不活性が特定の疾患、状態、または障害に関与するとき、該疾患、状態、または障害は、“ABCトランスポーター仲介疾患、状態または障害”とも呼び得る。従って、他の局面において、本発明は、ABCトランスポーターの過剰活性または不活性が疾患状態に関与する疾患、状態または障害の処置または重症度の軽減のための方法を提供する。
【0299】
ABCトランスポーターのモジュレーターとして本発明において使用する化合物の活性は、一般的に当分野でおよびここの実施例において記載の方法に従い、評価できる。
【0300】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、組合せ治療に用いることができる、すなわち、本化合物および薬学的に許容される組成物を、1種以上の他の望む治療的または医学的工程と同時に、前にまたは続いて投与できることも認識されよう。組合せレジメンにおいて用いるための特定の治療(治療剤または処置法(procedures))は、望む治療剤および/または処置法との適合性および達成すべき望む治療効果を考慮する。用いる治療は、同じ障害に望む効果を達成し得るか(例えば、本発明化合物を同じ障害を使用するのに使用する他の薬剤と同時に投与してよい)、またはそれらが異なる効果を達成し得る(例えば、何らかの有害事象の制御)。ここで使用する、通常特定の疾患または状態の処置または予防に投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態に適合である”として既知である。
【0301】
本発明の組成物において存在する付加的治療剤の量は、通常、その治療剤を唯一の活性成分として含む組成物で投与するであろう量を超えない。好ましくは、ここに記載の組成物中の付加的治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物に通常存在する量の約50%から100%の範囲である。
【0302】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、インプラント可能な医療用具、例えばプロテーゼ、人工血管、血管移植片、ステントおよびカテーテルのコーティング用組成物にも包含できる。従って、本発明は、他の局面において、上記に一般的に、およびここで、クラスおよびサブグラスとして記載した本発明の化合物および該インプラント可能な用具のコーティングに適当な担体を含む、インプラント可能な用具をコーティングするための組成物を含む。さらに他の局面において、本発明は、上記に一般的に、およびここで、クラスおよびサブグラスとして記載した本発明の化合物および該インプラント可能な用具のコーティングに適当な担体を含む、組成物でコーティングされたインプラント可能な用具を含む。適当なコーティングおよびコートされたインプラント可能な用具の一般的製造法は、US特許6,099,562;5,886,026;および5,304,121に記載されている。本コーティングは、典型的に生体適合性重合物質、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物を含む。本コーティングは、所望によりさらに、組成物に制御放出特性を与えるために、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートで覆ってよい。
【0303】
本発明の他の局面は、生物学的サンプルまたは患者(例えば、インビトロまたはインビボ)におけるABCトランスポーター活性の調節に関し、その方法は、式Iの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するか、またはそれと該生物学的サンプルを接触させることを含む。ここで使用する、用語“生物学的サンプル”は、限定はしないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含む。
【0304】
生物学的サンプルにおけるABCトランスポーター活性の調節は、当業者には既知である種々の目的のために有用である。このような目的の例は、生物学的および病的現象におけるABCトランスポーターの試験;および新規ABCトランスポーターのモジュレーターの比較評価を含み、これに限定されない。
【0305】
さらに他の態様において、インビトロまたはインビボでアニオンチャネルの活性を調節する方法であって、該チャネルと式(I)の化合物を接触させる工程を含む、方法が提供される。好ましい態様において、アニオンチャネルはクロライドチャネルまたはビカーボネートチャネルである。他の好ましい態様において、アニオンチャネルはクロライドチャネルである。
【0306】
別の態様によって、本発明は、細胞膜における機能的ABCトランスポーターの数を増加させる方法であって、該細胞と式(I)の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。ここで使用する用語“機能的ABCトランスポーター”は、輸送活性が可能なABCトランスポーターを意味する。好ましい態様において、該機能的ABCトランスポーターはCFTRである。
【0307】
他の好ましい態様において、ABCトランスポーターの活性を、経膜電位の測定により測定する。生物学的サンプルにおいて膜を通る電位を測定するための手段は、当分野における既知の方法、例えば光学膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法の何れかを用いることができる。
【0308】
電位感受性FRETセンサーを利用する光学膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienにより(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)、蛍光変化を測定するための機器、例えば電位/イオンプローブリーダー(VIPR)(See, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)と組み合わせて記載されている。
【0309】
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性、電位感受性色素であるDiSBAC(3)と、原形質膜の外側のリーフレットに結合し、FRETドナーとして働く蛍光リン脂質であるCC2−DMPEの間の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)における変化に基づく。膜電位(V)の変化は、負に帯電したDiSBAC(3)の原形質膜を通す再分配およびそれに応じたCC2−DMPEからのエネルギー伝達量の変化をもたらす。蛍光放出の変化は、96または384ウェルマイクロタイタープレート中の細胞をベースにしたスクリーニングを行うために設計された統合された液体ハンドラーおよび蛍光ディテクターであるVIPRTM IIを使用してモニターできる。
【0310】
他の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで生物学的サンプルのABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性の測定に使用するキットであって、(i)式(I)の化合物を含む組成物または上記の具体例;および(ii)a.)該組成物と該生物学的サンプルを接触させ、そしてb.)該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定するための指示を含む、キットを提供する。一つの態様において、本キットは、さらにa.)付加的組成物と生物学的サンプルを接触させ;b.)該付加的化合物の存在下、該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し、そしてc.)該付加的化合物存在下のABCトランスポーター活性と、式(I)の組成物の存在下のABCトランスポーターの密度を比較するための指示を含む。好ましい態様において、本キットをCFTRの密度を測定するために使用する。
【0311】
製造例および実施例
一般法1
【化42】

【0312】
製造例1:1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(A−8)
【化43】

ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−アセトニトリル(5.10g 31.7mmol)、1−ブロモ−2−クロロ−エタン(9.00mL 109mmol)、およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム(0.181g、0.795mmol)の混合物を70℃で加熱し、次いで50%(wt./wt.)水性水酸化ナトリウム(26mL)を、混合物にゆっくり添加した。反応を70℃で24時間撹拌し、次いで130℃で48時間加熱した。暗褐色反応混合物を水(400mL)で希釈し、1回1当量の酢酸エチルおよび1回1当量のジクロロメタンで抽出した。塩基性水性溶液を、濃塩酸で1未満のpHまで酸性化し、沈殿を濾過し、1M 塩酸で洗浄した。固体物質をジクロロメタン(400mL)に希釈し、2回1当量の1M 塩酸および1回飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、白色乃至わずかにオフホワイト色の固体(5.23g、80%)を得た。ESI−MS m/z 計算値206.1、実測値207.1(M+1)。保持時間2.37分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.07-1.11(m, 2H), 1.38-1.42(m, 2H), 5.98(s, 2H), 6.79(m, 2H), 6.88(m, 1H), 12.26(s, 1H)。
【0313】
製造例2:1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸(A−9)
【化44】

工程a:2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含むメタノール(20mL)中の5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh)、5.78g、5.00mmol]の溶液を、一酸化炭素雰囲気(55PSI)下、75℃(由浴温度)で15時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得て、それを直接次工程に使用した。
【0314】
工程b:(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、リチウムアルミニウムハイドライド(4.10g、106mmol)の無水THF(100mL)懸濁液に0℃でゆっくり添加した。混合物を、次いで室温に温めた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、水(4.1g)、続いて水酸化ナトリウム(10%水性溶液、4.1mL)で処理した。得られたスラリーを濾過し、THFで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、76%、2工程にわたる)を無色油状物として得た。
【0315】
工程c:5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール
塩化チオニル(45g、38mmol)を、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に0℃でゆっくり添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)およびジクロロメタン(100mL)に分配した。分離した水性層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得て、それを次工程に直接使用した。
【0316】
工程d:(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル
粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)およびナトリウムシアニド(1.36g、27.8mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得て、それを次工程に直接使用した。
【0317】
工程e:1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム(50%水性溶液、10mL)を、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(3.00g、15.3mmol)、および1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物に70℃でゆっくり添加した。混合物を一晩70℃で撹拌し、その後反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させおよび蒸発乾固し、粗1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを得て、それを直接次工程に使用した。
【0318】
工程f:1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸(A−9)
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(前工程の粗製物)に、10%水性水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、混合物を2.5時間加熱還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、水性相を2M 塩酸でpH2に酸性化した。沈殿した固体を濾過して、1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として(0.15g、2%、4工程にわたる)得た。ESI−MS m/z 計算値242.2、実測値243.3;H NMR(CDCl3)δ 7.14-7.04(m, 2 H), 6.98-6.96(m, 1 H), 1.74-1.64(m, 2 H), 1.26-1.08(m, 2 H)。
【0319】
製造例3:2−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)アセトニトリル
【化45】

工程a:4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド
3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(5.0g、32mmol)およびBnBr(6.6g、38mmol)のCHCN(100mL)溶液に、KCO(8.8g、64mmol)を添加した。混合物を2時間加熱還流した。得られた混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム(石油エーテル/EtOAc 15:1)で精製して、4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド(7.5g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.85(s, 1H), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.47-7.34(m, 5 H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.26(s, 2 H)。
【0320】
工程b:2−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)アセトニトリル
t−BuOK(11.7g、96mmol)のTHF(200mL)懸濁液に、TosMIC(9.4g、48mmol)のTHF(100mL)溶液を−78℃で添加した。混合物を15分撹拌し、4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド(7.5g、30mmol)のTHF(50mL)溶液の滴下により処理し、1.5時間、−78℃で撹拌し続けた。冷却した反応混合物にメタノール(30mL)を添加した。混合物を30分加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水(300mL)に溶解した。水性相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 10:1)で精製して、2−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)アセトニトリル(2.7g、34%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.32(m, 6 H), 7.15(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.95(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.26(s, 2 H), 3.73(s, 2 H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 154.0, 136.1, 129.9, 128.7, 128.7, 128.1, 127.2, 127.1, 127.1, 124.0, 123.0, 117.5, 114.4, 70.9, 22.5。
【0321】
製造例4:1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパン−カルボン酸(A−19)
【化46】

工程a:1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(50.0g、0.26mol)のMeOH(500mL)溶液に、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.5g、13.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を20時間加熱還流した。MeOHを真空下の蒸発により除去し、EtOAc(200mL)を添加した。有機層を飽和水性NaHCO(100mL)および塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(53.5g、99%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.25-7.27(m, 2 H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80(s, 3 H), 3.62(s, 3 H), 1.58(q, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.15(q, J = 3.6 Hz, 2 H)。
【0322】
工程b:1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(30.0g、146mmol)のAcO(300mL)溶液に、HNO(14.1g、146mmol、65%)のAcOH(75mL)溶液を0℃で添加した。反応混合物を0〜5℃で3時間撹拌し、その後水性HCl(20%)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO、次いで塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(36.0g、98%)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.84(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.54(dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.05(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.97(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 1.68-1.64(m, 2 H), 1.22-1.18(m, 2 H)。
【0323】
工程c:1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(10.0g、39.8mmol)のCHCl(100mL)溶液に、BBr(12.0g、47.8mmol)を−70℃で添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで−30℃に温め、その温度で3時間撹拌した。水(50mL)を−20℃で滴下し、得られた混合物を室温に温め、その後それをEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 15:1)で精製して、1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.3g、78%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 10.5(s, 1 H), 8.05(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.59(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H), 1.68-1.64(m, 2 H), 1.20-1.15(m, 2 H)。
【0324】
工程d:1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.3g、35.0mmol)のMeOH(100mL)溶液に、ラネイNi(0.8g)を窒素雰囲気下添加した。混合物を水素雰囲気(1気圧)下、35℃で8時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(P.E./EtOAc 1:1)で精製して、1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(5.3g、74%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 6.77(s, 1 H), 6.64(d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.64(s, 3 H), 1.55-1.52(m, 2 H), 1.15-1.12(m, 2 H)。
【0325】
工程e:1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.0g、9.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、トリホスゲン(4.2g、14mmol)を室温で添加した。混合物を20分その温度で撹拌し、その後水(20mL)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.0g、91%)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.66(s, 1 H), 7.13-7.12(m, 2 H), 7.07(s, 1 H), 3.66(s, 3 H), 1.68-1.65(m, 2 H), 1.24-1.20(m, 2 H)。
【0326】
工程f:1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸
MeOH(20mL)および水(2mL)中の1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.9g、8.1mmol)の溶液の、LiOH.HO(1.7g、41mmol)を少しずつ室温で添加した。反応混合物を20時間、50℃で撹拌した。MeOHを真空下の蒸発により除去し、その後水(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加した。水性層を分離しHCl(3mol/L)で酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.5g、84%)を得た。1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ 12.32(brs, 1 H), 11.59(brs, 1 H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.44-1.41(m, 2 H), 1.13-1.10(m, 2 H). MS(ESI)m/e(M+H+)218.1。
【0327】
製造例5:1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(A−20)
【化47】

工程a:1−ベンゾオキサゾール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.00g、14.5mmol)のDMF溶液に、オルトギ酸トリメチル(5.30g、14.5mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物(0.3g)を室温で添加した。混合物を3時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗1−ベンゾオキサゾール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.1g)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.09(s, 1), 7.75(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.53-7.51(m, 1 H), 7.42-7.40(m, 1 H), 3.66(s, 3 H), 1.69-1.67(m, 2 H), 1.27-1.24(m, 2 H)。
【0328】
工程b:1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸
粗1−ベンゾオキサゾール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.9g)のEtSH(30mL)溶液に、AlCl(5.3g、40.1mmol)を、少しずつ0℃で添加した。反応混合物を18時間、室温で撹拌した。水(20mL)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 1:2)で精製して、1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(280mg、2工程:11%)を得た。1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ 12.25(brs, 1 H), 8.71(s, 1 H), 7.70-7.64(m, 2 H), 7.40(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 1.49-1.46(m, 2 H), 1.21-1.18(m, 2 H)。MS(ESI)m/e(M+H)204.4。
【0329】
製造例6:2−(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル
【化48】

工程a:3−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(10g、54mmol)のジクロロメタン(300mL)懸濁液に、BBr(26.7g、107mmol)を−40℃でN下滴下した。添加後、混合物をこの温度で5時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下蒸発して、3−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(9.8g、89%)を得て、それを直接次工程に使用した。
【0330】
工程b:7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド
3−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(8.0g、46mmol)およびBrClCH(23.9g、185mmol)の乾燥DMF(100mL)にCsCO(25g、190mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下濃縮して、7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(6.0g、70%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.74(s, 1 H), 7.42(d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.15(s, 2 H)
【0331】
工程c:(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール
7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(6.0g、33mmol)のTHF(50mL)溶液に、NaBH(2.5g、64mmol)を少しずつ0℃で添加した。混合物をこの温度で30分撹拌し、次いで水性NHCl溶液に注いだ。有機層を分離し、水性相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をNaSOで乾燥させ、減圧下蒸発させて、(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノールを得て、それを直接次工程に使用した。
【0332】
工程d:4−クロロ−6−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール
(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(5.5g、30mmol)およびSOCl(5.0mL、67mmol)のジクロロメタン(20mL)中の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水および水性NaHCO溶液で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下蒸発して、4−クロロ−6−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを得て、それを直接次工程に使用した。
【0333】
工程e:2−(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル
4−クロロ−6−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(6.0g、29mmol)およびNaCN(1.6g、32mmol)のDMSO(20mL)中の混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下蒸発して、2−(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(3.4g、58%)を得た。H NMR δ 6.81(s, 1 H), 6.71(s, 1 H), 6.07(s, 2 H), 3.64(s, 2 H). 13 C-NMR δ149.2, 144.3, 124.4, 122.0, 117.4, 114.3, 107.0, 102.3, 23.1。
【0334】
製造例7:2−(7−フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル
【化49】

工程a:3−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.35g、7.94mmol)のジクロロメタン(100mL)懸濁液に、BBr(1.5mL、16mmol)を−78℃でN下添加した。添加後、混合物を−30℃に温め、それをその温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、3−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.1g、89%)を得て、それを直接次工程に使用した。
【0335】
工程b:7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド
3−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.5g、9.6mmol)およびBrClCH(4.9g、38.5mmol)の乾燥DMF(50mL)溶液にCsCO(12.6g、39mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/E.A.=10/1)で精製して、7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(0.80g、49%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.78(d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26(dd, J = 1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.16(s, 2 H)。
【0336】
工程c:(7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール
7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(0.80g、4.7mmol)のMeOH(50mL)溶液に、NaBH(0.36g、9.4mmol)を、少しずつ0℃で添加した。混合物をその温度で30分撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をEtOAcに溶解した。EtOAc層を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮乾固して、(7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(0.80g、98%)を得て、それを直接次工程に使用した。
【0337】
工程d:6−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール
SOCl(20mL)に、(7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(0.80g、4.7mmol)を、少しずつ0℃で添加した。混合物を1時間にわたり室温に温め、次いで1時間加熱還流した。過剰のSOClを減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和水性NaHCOでpH〜7に塩基性化した。水性相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下蒸発させて、6−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(0.80g、92%)を得て、それを直接次工程に使用した。
【0338】
工程e:2−(7−フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル
6−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(0.80g、4.3mmol)およびNaCN(417mg、8.51mmol)のDMSO(20mL)中の混合物を30℃で1時間撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(50mL)および塩水(50mL)、NaSOで乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/E.A.=10/1)で精製して、2−(7−フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(530mg、70%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.68-6.64(m, 2 H), 6.05(s, 2 H), 3.65(s, 2 H). 13 C-NMR δ151.1, 146.2, 134.1, 124.2, 117.5, 110.4, 104.8, 102.8, 23.3。
【0339】
表2に示すさらなる酸は市販されているか、または適当な出発物質、製造例1−7の方法を使用して、製造する。
【0340】
【表102】

【表103】

【0341】
製造例8:3−ブロモ−4−メトキシベンゼンアミン
【化50】

2−ブロモ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.50g、10.8mmol)、SnCl・2HO(12.2g、53.9mmol)、およびMeOH(30mL)を合わせ、3時間、環境温度で撹拌した。この混合物にHO(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加し、濃エマルジョンの形成をもたらした。これに、飽和水性NaHCO(30mL)を添加した。層を分離し、水性層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機物を合わせ、MgSOで乾燥させ、その後濾過した。真空での濾液の濃縮により2.02gのオフホワイト色固体を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【0342】
製造例8に従い製造するブロモ−アニリンに加えて、市販のブロモアニリンおよびブロモニトロベンゼンの非限定的例を表3に示す。
【0343】
【表104】

【0344】
製造例9:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(B−10)
【化51】

工程a:1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニルクロライド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸(A−8)(618mg、3.0mmol)およびCHCl(3mL)を含むオーブン乾燥した丸底フラスコに、塩化チオニル(1.07g、9.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を添加した。反応混合物を環境温度でAr下、ガス発生が止むまで撹拌した(2−3時間)。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた残渣をCHCl(3mL)に溶解した。混合物をさらに操作することなく使用した。
【0345】
工程b:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−シクロプロパン−カルボキサミド(B−10)
粗1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニルクロライド(3.0mmol)のCHCl(30mL)溶液に、環境温度で、3−ブロモ−4−メトキシベンゼンアミン(3.3mmol)、EtN(15mmol)、およびCHCl(90mL)を滴下した。混合物を16時間撹拌し、その後それをCHCl(500mL)で希釈した。溶液を1N HCl(2×250mL)、飽和水性NaHCO(2×250mL)、次いで塩水(250mL)で洗浄した。有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(B−10)を、さらに精製せずに使用するのに適当な純度で得た。
【0346】
表4は、製造例9に従い、適当な出発物質を使用して製造したさらなるN−ブロモフェニルアミドを挙げる。
【0347】
【表105】

【表106】

【0348】
製造例10:((3'−アミノビフェニル−4−イル)メチル)−メタンスルホンアミド(C−1)
【化52】

工程a:(4'−シアノ−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−シアノベンゼンボロン酸(14.7g、0.10mol)、3−ブロモ−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(27.2g、0.10mol)、Pd(PhP)(11.6g、0.01mol)およびKCO(21g、0.15mol)のDMF/HO(1:1、350mL)中の混合物を、アルゴン下、80℃で一晩撹拌した。DMFを減圧下蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)に溶解した。混合物を水および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、および濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 50:1)で精製して、(4'−シアノ−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17g、59%)を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.48(s, 1 H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.85(s, 1 H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32-7.48(m, 3 H), 1.47(s, 9 H)。
【0349】
工程b:(4'−アミノメチル−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
EtOH(500mL)およびNH.HO(10mL)中の(4'−シアノ−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.6g、26mmol)およびラネイNi(1g)の懸濁液を、50psiのH下、50℃で6時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮乾固して、(4'−アミノメチル−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、それを直接次工程に使用した。
【0350】
工程c:[4'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
粗(4'−アミノメチル−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.2g 27mmol)およびEtN(4.2g、40mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、MsCl(3.2g、27mmol)を0℃で滴下した。反応混合物をその温度で30分撹拌し、次いで水で洗浄し、飽和水性NaCl溶液、NaSOで乾燥させ、および濃縮乾固した。残渣をDCM/石油エーテル(1:3)で再結晶して、[4'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.5g、収率73%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.67(s, 1 H), 7.58(d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.23-7.41(m, 5 H), 6.57(s, 1 H), 4.65-4.77(m, 1 H), 4.35(d, J = 6 Hz, 2 H), 2.90(s, 3 H), 1.53(s, 9 H)。
【0351】
工程d:N−((3'−アミノビフェニル−4−イル)メチル)メタンスルホンアミド
[4'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5g、13mmol)のHCl/MeOH(4M、150mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した、残渣をエーテルで洗浄して、標的化合物N−((3'−アミノビフェニル−4−イル)メチル)メタンスルホンアミドをそのHCl塩(3.0g、71%)として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.54-7.71(m, 6 H), 7.46(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.36(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.19(s, 2 H), 2.87(s, 3 H). MS(ESI)m/e(M+H+):277.0。
【0352】
製造例11:(R)−(1−(3'−アミノビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(C−2)
【化53】

工程a:(R)−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール
飽和水性NaHCO(44g、0.53mol)、CHCl(400mL)および(R)−ピロリジン−2−イル−メタノール(53g、0.53mol)の混合物に、4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(130g、0.50mol)のCHCl(100mL)を添加した。反応を20℃で一晩撹拌した。有機相を分離し、NaSOで乾燥させた。減圧下の溶媒の蒸発により、(R)−[1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(145g、粗)を得て、それを次工程にさらなる精製せずに使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.66-7.73(m, 4 H), 3.59-3.71(m, 3 H), 3.43-3.51(m, 1 H), 3.18-3.26(m, 1 H), 1.680-1.88(m, 3 H), 1.45-1.53(m, 1 H)。
【0353】
工程b:(R)−(1−(3'−アミノビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(C−2)
(R)−[1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(1.6g、5.0mmol)のDMF(10mL)溶液に、3−アミノ−フェニルボロン酸(0.75g、5.5mmol)、Pd(PPh)(45mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(0.75g、5.5mmol)および水(5mL)を添加した。得られた混合物を穏やかにアルゴンを溶液に5分、20℃で通してバブリングすることにより脱気した。反応混合物を、次いで80℃で一晩加熱した。反応をシリカゲルのパッドを通して濾過し、それをCHCl(25mL×3)で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをEtOAcで洗浄して、純粋(R)−(1−(3'−アミノビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(C−2)(810mg、49%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.88(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23-7.28(m, 1 H), 6.98(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.91(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.74(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 3.66-3.77(m, 3 H), 3.45-3.53(m, 1 H), 3.26-3.34(m, 1 H), 1.68-1.88(m, 3 H), 1.45-1.55(m, 1 H). MS(ESI)m/e(M+H+)333.0。
【0354】
製造例12:3'−アミノ−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド(C−3)
【化54】

工程a:4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
飽和水性NaHCO(42g、0.50mol)、CHCl(400mL)およびメチルアミン(51.7g、0.50mol、30%のメタノール溶液)の混合物に、4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(130g、0.50mol)のCHCl(100mL)を添加した。反応を20℃で一晩撹拌した。有機相を分離し、NaSOで乾燥させた。減圧下の溶媒の蒸発により、4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(121g、粗)を得て、それを次工程にさらなる精製せずに使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.65-7.74(m, 4 H), 4.40(br, 1 H), 2.67(d, J = 5.4 Hz, 3 H)。
【0355】
工程b:3'−アミノ−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド(C−3)
4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(2.49g、10mmol)のDMF(20mL)溶液に、3−アミノ−フェニルボロン酸(1.51g、11mmol)、Pd(PPh)(90mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(1.52g、11mmol)および水(5mL)を添加した。得られた混合物を穏やかにアルゴンを溶液に5分、20℃で通してバブリングすることにより脱気した。反応混合物を、次いで80℃で一晩加熱した。反応をシリカゲルのパッドを通して濾過し、それをCHCl(50mL×3)で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをEtOAcで洗浄して、純粋3'−アミノ−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド(C−3)(1.3g、50%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.85(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.19(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95-7.01(m, 2 H), 6.73-6.77(m, 1 H), 2.54(s, 3 H)。MS(ESI)m/e(M+H)263.0。
【0356】
製造例13:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(ヒドロキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化55】

工程a:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
メチル4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−ブロモベンゾエート(4.12g、9.9mmol)を、LiBH(429mg、19.8mmol)のTHF/エーテル/HO(20/20/1mL)溶液に添加し、25℃で撹拌した。16時間後、反応をHO(10mL)でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、1N HCl(30mL×3)および塩水(30mL)で抽出した。有機抽出物をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(2.84g、74%)を得た。ESI−MS m/z 計算値389.0、実測値390.1(M+1);保持時間2.91分。
【0357】
工程b:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(ヒドロキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(39mg、0.10mmol)、4−(ジメチルカルバモイル)−フェニルボロン酸(29mg、0.15mmol)、1M KCO(0.3mL、0.3mmol)、Pd-FibreCat 1007(8mg、0.1mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を合わせた。混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(ヒドロキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(16mg、34%)を得た。ESI−MS m/z 計算値458.5、実測値459.5(M+1);保持時間2.71分。
【0358】
製造例14:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(エトキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化56】

5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(ヒドロキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(49mg、0.10mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(38mg、0.2mmol)をエタノール(1.0mL)に溶解し、マイクロ波で140℃で10分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、純粋生成物(6.4mg、13%)を得た。ESI−MS m/z 計算値486.2、実測値487.5(M+1);保持時間3.17分。
【0359】
製造例15:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−2'−(イソプロポキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化57】

5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(ヒドロキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(46mg、0.10mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(38mg、0.2mmol)をイソプロパノール(1.0mL)に溶解し、マイクロ波で140℃で10分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、純粋生成物(22mg、44%)を得た。ESI−MS m/z 計算値500.2、実測値501.3(M+1);保持時間3.30分。
【0360】
製造例16:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(シアノメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化58】

工程a:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(シアノメチル)フェニル)シクロ−プロパンカルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(1.08g、2.78mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.24mL、3.1mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.1mmol)をアセトニトリル(27mL)に25℃で溶解した。完全な溶解後、KCN(450mg、6.95mmol)を添加し、反応を14日撹拌した。反応をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機抽出物をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(シアノメチル)フェニル)シクロ−プロパンカルボキサミド(514mg、46%)を得た。ESI−MS m/z 計算値398.0、実測値399.1(M+1);保持時間3.24分。
【0361】
工程b:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(シアノメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(シアノメチル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(40mg、0.10mmol)、4−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(29mg、0.15mmol)、1M KCO(0.2mL、0.2mmol)、Pd-FibreCat 1007(8mg、0.1mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を合わせた。混合物をで150℃で10分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(シアノメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(9.1mg、20%)を得た。ESI−MS m/z 計算値467.2、実測値468.5(M+1);保持時間2.96分。
【0362】
製造例17:2'−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化59】

5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(シアノメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(32mg、0.070mmol)、ナトリウムアジド(55mg、0.84mmol)、および塩化アンモニウム(45mg、0.84mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、マイクロ波で100℃で2時間照射した。冷却後、混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、2'−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(9.2mg、26%)を得た。ESI−MS m/z 計算値510.2、実測値511.5(M+1);保持時間2.68分。
【0363】
製造例18:2'−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化60】

5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(シアノメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(58mg、0.12mmol)、H(30wt%の水溶液、36μL、1.2mmol)、およびNaOH(10wt%の水溶液、0.15mL、0.42mmol)をMeOH(1.2mL)に溶解し、25℃で2時間撹拌した。反応を濾過し、逆相HPLCで精製して、2'−(2−アミノ−2−オキソエチル)−5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(14mg、23%)を得た。ESI−MS m/z 計算値485.2、実測値486.5(M+1);保持時間2.54分。
【0364】
製造例19:N−(4'−(アミノメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化61】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(37mg、0.10mmol)、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸(37mg、0.15mmol)、1M KCO(0.2mL、0.2mmol)、Pd-FibreCat 1007(8mg、0.1mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を合わせた。混合物をで150℃で10分照射した。反応を濾過し、逆相HPLCで精製した。得られた物質をトリフルオロ酢酸(2mL)含有ジクロロメタン(2mL)に溶解し、25℃で1時間で撹拌した。反応を濾過し、逆相HPLCで精製して、N−(4'−(アミノメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドをTFA塩(8.1mg、20%)として得た。ESI−MS m/z 計算値400.2、実測値401.5(M+1);保持時間2.55分。
【0365】
製造例20:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−(プロピオンアミドメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化62】

N−(4'−(アミノメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.10mmol)、プロピオニルクロライド(8.7μL、0.10mmol)およびEtN(28μL、0.20mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、35℃で3時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−(プロピオンアミドメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(13mg、28%)を得た。ESI−MS m/z 計算値456.5、実測値457.5(M+1);保持時間3.22分。
【0366】
製造例21:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−(プロピルスルホンアミドメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化63】

N−(4'−(アミノメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.10mmol)、1−プロパンスルホニルクロライド(11μL、0.10mmol)およびEtN(28μL、0.20mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、25℃で16時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−(プロピルスルホンアミドメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5.3mg、10%)を得た。ESI−MS m/z 計算値506.6、実測値507.3(M+1);保持時間3.48分。
【0367】
製造例22:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化64】

N−(4'−(アミノメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.10mmol)、プロピオンアルデヒド(5.1μL、0.10mmol)およびTi(OPr)(82μL、0.30mmol)をジクロロメタン(1.0mL)およびモノ−グリム(1.0mL)に溶解した。混合物を25℃で16時間撹拌した。NaBH(5.7mg、0.15mmol)を添加し、反応をさらに1時間撹拌した。反応をジクロロメタンで5mLに希釈し、その後水(5mL)を添加した。反応をセライトを通して濾過してチタニウム塩を除去し、層を分離した。有機抽出物をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(7.8mg、14%)を得た。ESI−MS m/z 計算値442.6、実測値443.5(M+1);保持時間2.54分。
【0368】
製造例23:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−((イソぺンチルアミノ)メチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化65】

N−(4'−(アミノメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.10mmol)、3−メチルブタナール(8.6mg、0.10mmol)およびTi(OPr)(82μL、0.30mmol)をジクロロメタン(1.0mL)およびモノ−グリム(1.0mL)に溶解し、25℃で16時間撹拌した。NaBH(5.7mg、0.15mmol)を添加し、反応をさらに1時間撹拌した。反応をジクロロメタンで5mLに希釈し、その後水(5mL)を添加した。反応をセライトを通して濾過してチタニウム塩を除去し、層を分離した。有機抽出物をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−((イソぺンチルアミノ)メチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5.7mg、10%)を得た。ESI−MS m/z 計算値470.3、実測値471.5(M+1);保持時間2.76分。
【0369】
製造例24:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−(ヒドロキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化66】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g、8.1mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(1.5g、9.7mmol)、1M KCO(16mL、16mmol)、Pd-FibreCat 1007(640mg)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)を合わせた。混合物を80℃で3時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)に再溶解した。有機物を1N HCl(100mL×2)で洗浄し、次いでNaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−(ヒドロキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.9g、59%)を得た。ESI−MS m/z 計算値401.5、実測値402.5(M+1);保持時間3.18分。
【0370】
製造例25:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−(メトキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化67】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−(ヒドロキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(40mg、0.10mmol)、パラ−トルエンスルホン酸(24mg、0.13mmol)およびMeOH(53μL、1.3mmol)をトルエン(2.0mL)に溶解し、マイクロ波で140℃で10分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−(メトキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(9.6mg、23%)を得た。ESI−MS m/z 計算値415.5、実測値416.5(M+1);保持時間3.68分。
【0371】
製造例26:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化68】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−(ヒドロキシメチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(610mg、1.52mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.13mL、1.7mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.6mmol)をジクロロメタン(10mL)に25℃で溶解した。反応を10分添加し、その後MeNHのTHF中2.0M溶液(15mL、30mmol)を添加した。混合物を30分環境温度で撹拌し、その後それを1N HCl(20mL×2)および飽和NaHCO(20mL×2)で抽出した。有機抽出物をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−20%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(379mg、60%)を得た。ESI−MS m/z 計算値414.5、実測値415.5(M+1);保持時間2.44分。
【0372】
製造例27:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((N−メチルピバルアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化69】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.070mmol)、塩化ピバロイル(12.3μL、0.090mmol)およびEtN(20μL、0.14mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、35℃で3時間撹拌した。粗反応を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((N−メチルピバルアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(15mg、30%)を得た。ESI−MS m/z 計算値498.3、実測値499.3(M+1);保持時間3.75分。
【0373】
製造例28:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((N−メチルメチルスルホンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化70】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((メチルアミノ)−メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(30mg、0.070mmol)、メタンスルホニルクロライド(7.8μL、0.14mmol)およびEtN(30μL、0.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解し、25℃で16時間撹拌した。粗反応を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((N−メチルメチルスルホンアミド)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(22mg、64%)を得た。ESI−MS m/z 計算値492.2、実測値493.3(M+1);保持時間3.45分。
【0374】
製造例29:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−((イソブチル(メチル)アミノ)−メチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化71】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−4'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(49mg、0.12mmol)、イソブチルアルデヒド(11μL、0.12mmol)およびNaBH(OAc)(76mg、0.36mmol)をジクロロエタン(2.0mL)に溶解し、70℃で16時間加熱した。反応をMeOH(0.5mL)および1N HCl(0.5mL)でクエンチした。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4'−((イソブチル(メチル)アミノ)−メチル)−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドをTFA塩(5.0mg、9%)として得た。ESI−MS m/z 計算値470.3、実測値471.3(M+1);保持時間2.64分。
【0375】
以下の化合物を、上記の製造例20−23および27−29を使用して製造した:6、14、24、26、70、79、84、96、114、122、159、200、206、214、223、248、284−5、348、355、382、389、391、447、471、505、511、524、529−30、534、551、562、661、682、709、783、786、801、809、828、844、846、877、937、947、1012、1049、1089。
【0376】
製造例30:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド
【化72】

4−(2−メチルチアゾール−4−イル)アニリン(19mg、0.10mmol)および1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(20.6mg、0.100mmol)をトリエチルアミン(42μL、0.30mmol)含有アセトニトリル(1.0mL)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値378.1、実測値;379.1(M+1);保持時間2.72分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.04-1.10(m, 2H), 1.40-1.44(m, 2H), 2.70(s, 3H), 6.03(s, 2H), 6.88-6.96(m, 2H), 7.01(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.81-7.84(m, 3H), 8.87(s, 1H)。
【0377】
製造例31:1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−[3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]フェニル]−シクロプロパン−1−カルボキサミド
【化73】

1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニルクロライド(0.97mmol)のCHCl(3mL)溶液に、環境温度で3'−アミノ−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド(0.25g、0.97mmol)、EtN(0.68mL、4.9mmol)、DMAP(0.050g、0.058mmol)、およびCHCl(1mL)の溶液を滴下した。混合物を16時間撹拌し、その後それをCHCl(50mL)で希釈した。溶液を1N HCl(2×25mL)、飽和水性NaHCO(2×25mL)、次いで塩水(25mL)で洗浄した。有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5−25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−[3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]フェニル]−シクロプロパン−1−カルボキサミドを白色固体として得た。ESI−MS m/z 計算値450.5、実測値451.3(M+1)。保持時間3.13分。
【0378】
以下の化合物を、上記製造例30および31を使用して製造した:4−5、27、35、39、51、55、75、81、90、97−8、101、110、132、146、155、166、186、208、211、218、230、239、245、247、258、261、283、292、308、334、339、352、356、379、405、411、433、462、477、504、514、526、536、554、563、573、590−2、612、619、623、627、637、648、653、660、668−9、692、728、740、747、748、782、814、826−7、834−6、845、916、931−2、938、944、950、969、975、996、1004、1007、1009、1033、1064、1084−5、1088、1097、1102、1127、1151、1157、1159、1162、1186、1193。
【0379】
製造例32:4−[5−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−2−メチル−フェニル]安息香酸
【化74】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(B−8)(5.1g、14mmol)、4−ボロノ安息香酸(3.4g、20mmol)、1M KCO(54mL、54mmol)、Pd-FibreCat 1007(810mg、1.35mmol)、およびDMF(135mL)を合わせた。混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、DMFを真空で除去した。残渣をジクロロメタン(250mL)および1N HCl(250mL)に分配した。有機物を分離し、飽和NaCl溶液(250mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。有機物の蒸発により、4−[5−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−2−メチル−フェニル]安息香酸(5.5g、98%)を得た。ESI−MS m/z 計算値415.1、実測値416.5(M+1);保持時間3.19。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 13.06(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.06-8.04(m, 2H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.50-7.48(m, 3H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.05-7.04(m, 1H), 6.98-6.94(m, 2H), 6.07(s, 2H), 2.22(s, 3H), 1.46-1.44(m, 2H), 1.12-1.09(m, 2H)。
【0380】
製造例33:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ビフェニル−4−カルボキサミド
【化75】

2−(ピリジン−2−イル)エタミン(12mg、0.10mmol)および5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−メチルビフェニル−4−カルボン酸(42mg、0.10mmol)を、トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)含有N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を1時間、環境温度で撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ビフェニル−4−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩(43mg、67%)として得た。ESI−MS m/z 計算値519.2、実測値520.5(M+1);保持時間2.41分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.77(s, 1H), 8.75-8.74(m, 1H), 8.68-8.65(m, 1H), 8.23(m, 1H), 7.83-7.82(m, 2H), 7.75-7.68(m, 2H), 7.48-7.37(m, 4H), 7.20-7.18(m, 1H), 6.99-6.98(m, 1H), 6.90-6.89(m, 2H), 6.01(s, 2H), 3.72-3.67(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.06-1.03(m, 2H)。
【0381】
以下の化合物を、上記製造例33を使用して製造した:32、78、118、134、156、171、188、237、279、291、297、309、319、338、341、362、373、376、393、406−7、410、448、452−3、474、482、494、508、577、580、593−4、622、629、638、651、663−4、681、698、704、707、710、736−7、739、775、806、810、825、842、853、866、871、900、905−7、926、935、941、966、971、973、978−9、1046、1048、1066、1077、1079、1083、1141、1150、1155−6、1163、1180、1185、1187、1198、1201。
【0382】
製造例34:4−[5−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−2−メチル−フェニル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
【化76】

1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(0.10mmol)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(0.11mmol)、KCO(240μL、1M)、Pd-FibreCat(7mg)、およびDMF(1mL)を合わせた。混合物を150℃で5分(5分のランプタイム)、電子レンジで加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、4−[5−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−2−メチル−フェニル]−N,N−ジメチル−ベンズアミドを得た。ESI−MS m/z 計算値442.2、実測値443.5(M+1);保持時間3.12分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.02-1.08(m, 2H), 1.37-1.44(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 6.01(s, 2H), 6.87-6.93(m, 2H), 6.98(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.40-7.52(m, 4H), 8.75(s, 1H)。
【0383】
製造例35:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(イソプロポキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化77】

水素化ナトリウム(2.2mg、0.055mmol、油中60重量%分散)を、撹拌している0.90mLの無水テトラヒドロフラン(THF)および0.10mLの無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の混合物中の5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N,N,2'−トリメチルビフェニル−4−カルボキサミド(21mg、0.048mmol)の溶液に添加した。得られた懸濁液を3分撹拌し、その後ヨードメタン(0.0048mL、0.072mmol)を反応混合物に添加した。さらなる量の水素化ナトリウムおよびヨードメタンが、LCMSでモニターして全出発物質の消費に必要であった。粗反応生成物を蒸発乾固し、最少量のDMFに溶解し、分取LCMSクロマトグラフィーで精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(イソプロポキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(9.1mg、42%)を得た。ESI−MS m/z 計算値456.2、実測値457.5(M+1)。保持時間は2.94分。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 0.91-0.93(m, 2H), 1.41-1.45(m, 2H), 2.23(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.20(s, 3H), 5.81(s, 2H), 6.29 -6.36(m, 2H), 6.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.92(dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46(dd, J = 1.8, 6.4 Hz, 2H)。
【0384】
製造例36:(S)−1−(5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸
【化78】

工程a:4−(4,4'−ジメトキシベンズヒドリル)−チオフェニルボロン酸
4,4'−ジメトキシベンズヒドロl(2.7g、11mmol)および4−メルカプトフェニルボロン酸(1.54g、10mmol)をAcOH(20mL)に溶解し、60℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。この物質をさらに精製することなく使用した。
【0385】
工程b:4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミン
4−(4,4'−ジメトキシベンズヒドリル)−チオフェニルボロン酸(10mmol)および3−ブロモ−4−メチルアニリン(1.86g、10mmol)をMeCN(40mL)に溶解した。Pd(PPh)(〜50mg)および水性溶液KCO(1M、22mL)を添加し、その後反応混合物を少しずつ電子レンジ(160℃、400秒)で加熱した。生成物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。蒸発により油状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ESI−MS m/z 計算値441.0、実測値442.1(M+1)。
【0386】
工程c:1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミド
4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミン(〜10mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(2.28g、11mmol)をクロロホルム(25mL)に溶解し、続いてTCPH(4.1g、12mmol)およびDIEA(5.0mL、30mmol)を添加した。反応混合物を65℃で48時間加熱した。揮発物を減圧下除去した。残渣を水(200mL)および酢酸エチル(150mL)に分配した。有機層を5%NaHCO(2×150mL)、水(1×150mL)、塩水(1×150mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミドを薄青色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。ESI−MS m/z 計算値629.0、実測値630.0(M+1)(HPLC純度〜85−90%、UV254nm)。
【0387】
工程d:5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチルビフェニル−4−スルホン酸
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミド(〜8.5mmol)を酢酸(75mL)に溶解し、続いて30%H(10mL)を添加した。さらに過酸化水素(10mL)を2時間後に添加した。反応混合物を35−45℃で一晩撹拌した(〜90%変換、HPLC)。反応混合物の容量を蒸発により1/3に減らした(浴温度40℃未満)。反応混合物を直接分取RP HPLCカラム(C−18)に載せ、精製した。適当なフラクションを回収し、蒸発させて、5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチルビフェニル−4−スルホン酸(2.1g、46%、4−メルカプトフェニルボロン酸に基づき計算)を得た。ESI−MS m/z 計算値451.0、実測値452.2(M+1)。
【0388】
工程e:5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチルビフェニル−4−スルホニルクロライド
5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチルビフェニル−4−スルホン酸(1.9g、4.3mmolをPOCl(30mL)に溶解し、続いてSOCl(3mL)およびDMF(100μl)を添加した。反応混合物を70−80℃で15分加熱した。試薬を蒸発させ、クロロホルム−トルエンと再蒸発させた。残存褐色油状物をクロロホルム(22mL)で希釈し、直ぐにスルホニル化のために使用した。ESI−MS m/z 計算値469.0、実測値470.1(M+1)。
【0389】
工程f:(S)−1−{5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパン−カルボニル)−アミノ]−2'−メチル−ビフェニル−4−スルホニル}−ピロリジン−2−カルボン酸
L−プロリン(57mg、0.50mmol)をN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(250μl、1.0mmol)の1mL ジオキサン溶液で、一晩、50℃で処理した。この混合物に、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−メチルビフェニル−4−スルホニルクロライド(〜35μmol、400μlクロロホルム溶液)続いてDIEA(100μL)を添加した。反応混合物を室温で1時間静置し、蒸発させ、DMSO(400μl)で希釈した。得られた溶液を分取HPLC精製に付した。望む物質を含むフラクションを合わせ、真空遠心機で40℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩の(S)−1−{5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチル−ビフェニル−4−スルホニル}−ピロリジン−2−カルボン酸を得た。ESI−MS m/z 計算値548.1、実測値549.1(M+1)、保持時間3.40分;1H NMR(250 MHz, DMSO-d6)δ 1.04(m. 2H), δ 1.38(m, 2H), δ 1.60(m, 1H), δ 1.80 -1.97(m, 3H)δ 2.16(s, 3H), δ 3.21(m, 1H), 3.39(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J= 4.1 Hz, J= 7.8 Hz), δ 6.01(s, 2H), δ 6.89(s, 2H), δ 6.98(s, 1H), δ 7.21(d, 1H, J=8.3 Hz), δ 7.45(d, 1H, J=2 Hz), δ 7.52(dd, 1H, J=2 Hz, J= 8.3 Hz), δ 7.55(d, 2H, J=8.3 Hz), δ 7.88(d, 2H, J=8.3 Hz), δ 8.80(s, 1H)。
【0390】
以下の化合物を、上記の製造例36を使用して製造した:9、17、30、37、41、62、88、104、130、136、169、173、184、191、216、219、259−60、265、275、278、281、302、306、342、350、366、371、380、387、396、404、412、430、438、449、460、478、486、496、499−500、503、512、517、579、581−2、603、610、611、615、652、676、688、701、706、712、725、727、732、734、751、764、770、778、780、790、802、829、841、854、885、889、897、902、930、951−2、970、986、992、994、997、1040、1050−1、1054、1056、1065、1082、1090、1093、1107、1114、1130、1143、1147、1158、1160、1164、1170、1174−5。
【0391】
製造例37:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−フルオロ−2'−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化79】

工程a:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(5.0g、13mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.1g、16mmol)、Pd(dppf)Cl(0.66g、0.81mmol)、およびDMF(100mL)を、オーブン乾燥したKOAc(3.9g、40mmol)を含むフラスコに添加した。混合物を80℃で2時間加熱した(〜40%変換)。混合物を環境温度に冷却し、揮発物を真空下除去した。残渣をCHClに取り、濾過し、SiOカラム(750gのSiO)に載せた。生成物をEtOAc/ヘキサン(0−25%、70分、250mL/分)で溶出して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(1.5g、27%)および未反応出発物質:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g)を得た。
【0392】
工程b:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−フルオロ−2'−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(42mg、0.10mmol)、4−ブロモ−3−フルオロベンズアミド(24mg、0.11mmol)、Pd-FibreCat 1007(10mg)、KCO(1M、240mL)、およびDMF(1mL)を、シンチレーションバイアルで合わせ、80℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、逆相分取HPLCを使用して精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−フルオロ−2'−メチルビフェニル−4−カルボキサミド(ESI−MS m/z 計算値428.5、実測値429.5(M+1);保持時間3.30分)を得た。
【0393】
製造例38:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−3'−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化80】

工程a:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.74g、8.57mmol)のDMF(10mL)溶液にHATU(3.59g、9.45mmol)、EtN(3.60mL、25.8mmol)、次いで4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(2.19g、9.40mmol)を環境温度で添加した。混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、次いで減圧下濃縮した。残渣をEtOAcに取り込み、その後それをHO、次いで塩水(2x)で洗浄した。有機物を乾燥させ(NaSO)、減圧下濃縮して、オレンジ色乃至黄褐色泡状物/半固体を得た。残渣のカラムクロマトグラフィー(5−15%EtOAc/ヘキサン)により、白色泡状物を得た。MeOHを物質に添加し、スラリーを減圧下濃縮して、3.10gの1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の顆粒状固体として得た(85%)。
【0394】
工程b:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−3'−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(42.1mg、0.100mmol)、5−(3−ブロモフェニル)−テトラゾール(22.5mg、0.100mmol)、1M炭酸カリウム水溶液(0.50mL)、Pd-FibreCat 1007(6mg)、およびエタノール(0.50mL)を合わせた。混合物を110℃で5分(5分ランプ時間)、電子レンジ中で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−3'−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値439.2、実測値440.2(M+1);保持時間2.59分。
【0395】
以下の化合物を、上記製造例13、24、32、34、37および38を使用して製造した:1−3、7−8、10−13、15−6、18−23、25、28−9、31、33−4、36、38、40、42−50、52−54、56−61、63−9、71、72(1)、73−4、76−7、80、82−3、85−7、89、91−5、99−100、102−3、105−9、111−113、115(1)、116−7、119−21、123−4、125(2)、126−9、131、133、135、137−45、147−54、157−8、160−5、167−8、170、172、174−5、176(1)、177−83、185、187、189−90、193−4、195(1)、196、197(1)、198−9、201−5、207、209−10、212−3、215、217、220−2、224−9、231、232(2)、233−6、238、240−4、246、249−52、253(1)、254−7、262−74、276−7、280、282、286−8、290、293−6、298−301、303−5、307、310、312−8、320−31、332(2)、333、335−7、340、340、343−7、349、351、353−4、357−61、363−4、367−70、372、374、375(2)、377(2)、378、381、383−6、388、390、394−5、397−403、408、409(2)、413、414(1)、415−29、431−2、434−7、439−46、450−1、454−8、461、463−4、466−8、469(2)、470、472−3、475−6、479、480−1、483−5、487−93、497−8、501−2、506−7、509−510、513、515−6、518−21、523、525、527−8、531−3、535、537−8、539(1)、540−50、552−3、555−561、564−72、574−6、578、583−89、595−602、604−5、606(1)、607−9、613−4、616−8、620、624−6、630、631(1)、632−6、639−42、644−7、649−50、654−9、662、665−7、670−1、673−5、677−80、683−5、686(1)、687、689−91、693−97、699−700、702−3、705、708、711、713−24、726、729(2)、730、733、735(1)、738、741−6、752−4、756−63、765−9、771−4、776−7、779、781、784−5、787−9、791−6、798−799、800(1)、803−5、807−8、811、813、815−21、822(1)、823−4、830−3、837−40、847−52、855−65、867−70、872−76、878−84、886−8、890−6、898−9、901、903−4、908、910−4、915(1)、917−25、927−8、933−4、936、939−40、942−3、945−6、948−9、953−64、967−8、972、974、976−7、980−5、987−91、993、995、998−1001、1003、1005−6、1008、1010−11、1013−32、1034−6、1038−9、1041−5、1047、1052−3、1055、1057−60、1062−3、1067−9、1071−6、1078、1081、1086−7、1091−2、1094−6、1098−1101、1103−6、1108−13、1115、1116(2)、1117−26、1128−9、1131−40、1142、1144−6、1148−9、1152−4、1161、1165、1167−9、1171−3、1176、1177(1)、1178−9、1181−4、1188−92、1194、1197、1199−1200、1202−4、1205(2)。
(1) 2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオンおよび2−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオンのカップリング後、実施例化合物が、既知脱保護法を使用したフタルイミド基のヒドラジンでの除去後に得られた。
(2) 4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸のカップリング後、実施例を、既知脱保護法を使用したBoc基のTFAでの除去後に得られた。
【0396】
製造例39:5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N2,N4',N4'−トリメチルビフェニル−2,4'−ジカルボキサミド
【化81】

工程a:5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−2−カルボン酸
メチル5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−2−カルボキシレート(84mg、0.20mmol)をDMF(2.0mL)に1M KCO(1.0mL)と共に溶解し、マイクロ波で150℃で10分照射した。逆相HPLCによる精製により、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4'−(ジメチルカルバモイル)−ビフェニル−2−カルボン酸(7.3mg、8%)を得た。ESI−MS m/z 計算値472.5、実測値473.3(M+1);保持時間2.79分。
【0397】
工程b:5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N2,N4',N4'−トリメチルビフェニル−2,4'−ジカルボキサミド
5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−2−カルボン酸(47mg、0.10mmol)および75μLのテトラヒドロフラン中メチルアミンの2.0M溶液(0.15mmol)を、EtN(28μL、0.20mmol)含有DMF(1.0mL)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を3時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−N2,N4',N4'−トリメチルビフェニル−2,4'−ジカルボキサミド(5.0mg、10%)を得た。ESI−MS m/z 計算値485.5、実測値486.5(M+1);保持時間2.54分。
【0398】
以下の化合物を、上記製造例39を使用して製造した:311、495、755、812、1070。
【0399】
製造例40:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化82】

5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(ヒドロキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(46mg、0.10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(30μL、0.20mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(8.5μL、0.11mmol)を添加した。25℃で15分撹拌後、エタノールアミン(13μL、0.30mmol)を添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−((2−ヒドロキシエチル−アミノ)メチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩(5.0mg、8%)として得た。ESI−MS m/z 計算値501.2、実測値502.5(M+1);保持時間2.28分。
【0400】
以下の化合物を、上記製造例40を使用して製造した:843、909、1080。
【0401】
製造例41:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化83】

工程a:4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.0g、3.7mmol)およびEtN(1.5mL、11mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、THF2.0Mのジメチルアミン(2.2mL、4.4mmol)溶液を添加した。反応を環境温度で30分撹拌した。反応を10mLの1N 水性HClおよび10mLの塩水で洗浄した。有機物をNaSOで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(780mg、75%)を得た。
【0402】
工程b:4−ブロモ−2−シアノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.0g、3.5mmol)およびナトリウムシアニド(350mg、7.1mmol)をDMF(3mL)に溶解し、マイクロ波で、150℃で20分照射した。DMFを真空で除去し、残渣をジクロロメタン(5mL)に再溶解した。有機物を各5mLの1N 水性HCl、飽和水性NaHCO、および塩水で洗浄した。有機物をNaSOで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、4−ブロモ−2−シアノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(72mg、7%)を得た。ESI−MS m/z 計算値288.0、実測値288.9(M+1);保持時間1.44分。
【0403】
工程c:5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)安息香酸
4−ブロモ−2−シアノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(110mg、0.38mmol)および1N 水性NaOH(2.0mL、2.0mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の混合物を加熱還流した。冷却した反応混合物をジクロロメタン(5mL)で洗浄した。水性層を1N 水性HClの添加により酸性化した。酸性の水性層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、蒸発乾固して、5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)安息香酸を34%収率で得た(40mg、0.13mmol)。ESI−MS m/z 計算値307.0、実測値308.1(M+1);保持時間1.13分。
【0404】
工程d:5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2'−メチルビフェニル−3−カルボン酸
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(42mg、0.10mmol)、5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)安息香酸(31mg、0.10mmol)、1M KCO(0.30mL、0.30mmol)、およびPd-FibreCat 1007(8mg、0.004mmol)をDMF(1mL)に溶解し、80℃で3時間、油浴で加熱した。混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2'−メチルビフェニル−3−カルボン酸を得た。ESI−MS m/z 計算値522.6、実測値523.5(M+1);保持時間1.79分。
【0405】
製造例42:3−ブロモ−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)アニリン
【化84】

工程a:ジエチル2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマロネート
ジエチル2−メチルマロネート(4.31mL、25.0mmol)を25mLの無水DMFに溶解した。この溶液をを、0℃に窒素雰囲気下冷却した。水素化ナトリウム(1.04g、26mmol、鉱油中60重量%)を、溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を3分、0℃で、次いで室温で10分撹拌した。2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.00g、22.7mmol)を素早く添加し、混合物は明赤色に変わった。10分、室温で撹拌後、粗混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンおよび飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、有機相を2回飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を濃縮して、ジエチル2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマロネート(8.4g、99%)を薄黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。保持時間1.86分。
【0406】
工程b:2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール
ジエチル2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマロネート(8.12g、21.7mmol)を80mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に、窒素雰囲気下溶解した。溶液を、次いで0℃に冷却し、その後リチウムアルミニウムハイドライド(23mL、23mmol、THF中1.0M)溶液をゆっくり添加した。リチウムアルミニウムハイドライドの添加により、薄黄色溶液が直ぐに明赤色に変わった。5分後、混合物をメタノールのゆっくりした添加によりクエンチし、その間温度を0℃に維持した。反応混合物を、次いでジクロロメタンおよび1N 塩酸に分配した。層を分離し、水性層を3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固し、次いで0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液を45分にわたり使用して、カラムクロマトグラフィー(SiO、120g)で精製した。2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオールを赤色固体(2.0g、31%)として単離した。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ8.34(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.84-3.79(m, 2H), 1.42(s, 3H)。保持時間0.89分。
【0407】
工程c:3−ブロモ−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)アニリン
2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(0.145g、0.500mmol)を2.5mLの無水ベンゼンに溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)(0.181g、0.750mmol)を次いで添加し、溶液を室温で72時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで4mLのEtOHに再溶解した。塩化錫(II)二水和物(0.564g、2.50mmol)を次いで添加し、得られた溶液を70℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水性溶液でクエンチした。混合物を、次いで3回酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を蒸発乾固し、分取LC/MSで精製して、3−ブロモ−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)アニリンを薄黄色油状物(0.032g、32%)として得た。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.13(dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 6.94-6.88(m, 2H), 6.75(br s, 2H), 4.98(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.51(d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.74(s, 3H)。ESI−MS m/z 計算値241.0、実測値;242.1(M+1) 保持時間0.53分。
【0408】
製造例43:3−ブロモ−4−エチルアニリン
【化85】

工程a:2−ブロモ−1−エチル−4−ニトロベンゼン
1−エチル−4−ニトロ−ベンゼン(30g、0.20mol)、硫酸銀(62g、0.20mol)、濃硫酸(180mL)および水(20g)の混合物に、臭素(20mL、0.40mol)を環境温度で滴下した。添加後、混合物を2時間、環境温度で撹拌し、次いで希亜硫酸水素ナトリウム溶液(1L、10%)に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、2−ブロモ−1−エチル−4−ニトロベンゼンおよび1,3−ジブロモ−2−エチル−5−ニトロ−ベンゼンの混合物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 100:1)で精製して、2−ブロモ−1−エチル−4−ニトロベンゼン(25g)を黄色油状物として、87%の純度で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.39(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.09(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.83(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【0409】
工程b:3−ブロモ−4−エチルアニリン
2−ブロモ−1−エチル−4−ニトロ−ベンゼン(25g、0.019mol)のMeOH(100mL)溶液に、ラネイNi(2.5g)を添加した。反応混合物を水素(1気圧)下、室温て水素化した。3時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を分取HPLCで精製して、3−ブロモ−4−エチルアニリン(8.0g、48%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 2.57(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.10(t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS(ESI)m/e(M+H+)200。
【0410】
3−ブロモ−4−イソプロピルアニリンおよび3−ブロモ−4−tert−ブチルアニリンを、上記製造例43に従い、合成した。
【0411】
製造例44:5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルアニリン
【化86】

工程a:1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン
撹拌している1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−ベンゼン(15.0g、79.8mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、ニトロニウムテトラフルオロボレート(11.7g、87.8mmol)を少しずつ0℃で添加した。混合物を5時間加熱還流し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(18.0g)を得て、それを直接次工程に使用した。
【0412】
工程b:5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルアニリン
撹拌している1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(18.0g)のエタノール(300mL)溶液に、SnCl・2HO(51.8g、0.230mol)を室温で添加した。混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させて、残渣を得て、それを氷水に注いだ。水性相を飽和NaHCOでpH7まで塩基性化した。固体を濾取し、濾液をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機物を無水NaSOで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)で精製して、5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルアニリン(5.0g、2工程で30%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.64(br, 2 H), 2.26(s, 3 H)。MS(ESI)m/z(M + H)204.0。
【0413】
製造例45:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−6−メチル−4'−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化87】

工程a:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−6−メチル−4'−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(0.084g、0.20mmol)、4−ブロモ−2−クロロベンゾニトリル(0.043g、0.20mmol)、水性炭酸カリウム(520μL、1M)、FibreCat 1007(7mg)、およびDMF(1mL)を合わせた。混合物を80℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−4'−シアノ−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【0414】
工程b:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−6−メチル−4'−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−4'−シアノ−6−メチルビフェニル−3−イル)−シクロプロパンカルボキサミドに、塩化アンモニウム(0.13g、2.4mmol)、ナトリウムアジド(0.156g、2.40mmol)および1mLのDMFを添加した。混合物を110℃で電子レンジ中10分加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−6−メチル−4'−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(8.6mg、9%)を得た。ESI−MS m/z 計算値473.1、実測値474.3(M+1);保持時間1.86分。
【0415】
製造例46:3−ブロモ−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)アニリン
【化88】

工程a:ジエチル2−(4−ブロモフェニル)マロネート
エチル2−(4−ブロモフェニル)アセテート(5.0g、21mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に、−78℃で、THF中リチウムジイソプロピルアミドの2.0M溶液(11mL、22mmol)を添加した。30分、−78℃で撹拌後、エチルシアノフォルメート(2.0mL、21mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。48時間、室温で撹拌後、混合物を水(10mL)でクエンチした。反応を1N HCl(50mL)およびジクロロメタン(50mL)に分配し、有機層を分離した。有機層を1N HCl(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、0−20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル2−(4−ブロモフェニル)マロネート(2.6g、41%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.60-7.58(m, 2H), 7.36-7.34(m, 2H), 5.03(s, 1H), 4.21-4.09(m, 4H), 1.20-1.16(m, 6H)。
【0416】
工程b:ジエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルマロネート
ジエチル2−(4−ブロモフェニル)マロネート(1.5g、4.8mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(380mg、9.5mmol)を添加した。30分、0℃で撹拌後、ヨードメタン(600μL、9.5mmol)を添加し、反応を室温に温めた。12時間、室温で撹拌後、反応を水(3mL)でクエンチした。混合物を1N HCl(10mL)およびジクロロメタン(10mL)に分配し、有機層を分離した。有機層を1N HCl(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、0−20%酢酸エチルのヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルマロネート(850mg、55%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.59-7.55(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 4.21-4.14(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.19-1.16(m, 6H)。
【0417】
工程c:2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール
ジエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルマロネート(850mg、2.6mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、0℃で、THF中リチウムアルミニウムハイドライドの1.0M溶液(2.6mL、2.6mmol)を添加した。2時間、0℃で撹拌後、混合物を水(5mL)のゆっくりした添加によりクエンチした。混合物を1N HClの塩化により酸性化し、次いでジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、NaSOで乾燥させ、蒸発させて、2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(500mg、79%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.47-7.43(m, 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 4.59-4.55(m, 2H), 3.56-3.51(m, 4H), 1.17(s, 3H)。
【0418】
工程d:3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルオキセタン
2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(100mg、0.41mmol)、トリフェニルホスフィン(210mg、0.82mmol)、およびジイソプロピルアゾアゾジカルボキシレート(160μL、0.82mmol)をトルエン(2mL)中で合わせ、マイクロ波中、140℃で10分で照射した。混合物を、0−20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製して、3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルオキセタン(39mg、42%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.38-7.34(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.55-4.54(m, 2H), 1.62(s, 3H)。
【0419】
製造例47:N−(4−ブロモフェニルスルホニル)アセトアミド
【化89】

3−ブロモベンゼンスルホンアミド(470mg、2.0mmol)をピリジン(1mL)に溶解した。この溶液に、DMAP(7.3mg、0.060mmol)、次いで酢酸無水物(570μL、6.0mmol)を添加した。反応を3時間、室温で撹拌し、その間、反応物は黄色溶液から透明溶液に変わった。溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで水性NHCl溶液(x3)および水で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物をヘキサンでトリチュレートし、沈殿を濾過により回収して、N−(3−ブロモフェニルスルホニル)−アセトアミドを、光沢のある白色固体(280mg、51%)として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.43(s, 1H), 8.01(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.61(t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.95(s, 3H);HPLC保持時間1.06分;ESI−MS 278.1 m/z(MH)。
【0420】
アッセイ
化合物のΔF508−CFTR矯正特性の検出および測定のためのアッセイ
A. 化合物のΔF508−CFTR調節特性のアッセイのための膜電位光学法
電位感受性FRETセンサーを利用する光学膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienにより(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)、蛍光変化を測定するための機器、例えば電位/イオンプローブリーダー(VIPR)(See, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)と組み合わせて記載されている。
【0421】
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性、電位感受性色素であるDiSBAC(3)と、原形質膜の外側のリーフレットに結合し、FRETドナーとして働く蛍光リン脂質であるCC2−DMPEの間の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)における変化に基づく。膜電位(V)の変化は、負に帯電したDiSBAC(3)の原形質膜を通す再分配およびそれに応じたCC2−DMPEからのエネルギー伝達量の変化をもたらす。蛍光放出の変化は、96または384ウェルマイクロタイタープレート中の細胞をベースにしたスクリーニングを行うために設計された統合された液体ハンドラーおよび蛍光ディテクターであるVIPRTM IIを使用してモニターできる。
【0422】
1. 矯正化合物の同定
ΔF508−CFTRに関連する輸送欠損を矯正する小分子を同定するために、シングル・アディションHTSアッセイ形態を開発した。細胞を、無血清培地中、16時間、37℃で、試験化合物の存在下または非存在下(陰性対照)インキュベートする。陽性対照として、384ウェルプレートに播種した細胞を、16時間、27℃でインキュベートして、ΔF508−CFTRを“温度補正”する。細胞をその後3回クレブス・リンゲル液で濯ぎ、電位感受性色素で負荷する。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μM フォルスコリン、CFTRポテンシエーター、ゲニステイン(20μM)を無Cl培地と共に各ウェルに添加した。無Cl培地の添加は、ΔF508−CFTR活性化に応答したCl流出を促進し、得られた膜脱分極をFRETベースの電位センサー色素を使用して光学的にモニターした。
【0423】
2. ポテンシエーター化合物の同定
ΔF508−CFTRのポテンシエーターを同定するために、ダブル・アディションHTSアッセイ形態を開発した。最初の添加の間、試験化合物有りまたは無しの無Cl培地を各ウェルに添加した。22秒後、2−10μM フォルスコリンを含む無Cl培地の2回目の添加を行い、ΔF508−CFTRを活性化した。両方の添加後の細胞外Cl濃度は28mMであり、それはΔF508−CFTR活性化に応答してCl流出を促進し、得られた膜脱分極をFRETベースの電位センサー色素を使用して、光学的にモニターした。
【0424】
3. 溶液
浴溶液#1:(mM) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl 2、MgCl 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4。
無塩化物浴溶液:浴溶液#1中の塩化物塩をグルコン酸塩で置き換える。
CC2−DMPE:DMSO中10mM貯蔵溶液として調製し、−20℃で貯蔵。
DiSBAC(3):DMSO中10mM貯蔵溶液として調製し、−20℃で貯蔵。
【0425】
4. 細胞培養
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を膜電位の光学測定のために使用する。細胞を37℃で、5%COおよび90%湿度で、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補ったダルベッコ改変イーグル培地で、175cm培養フラスコで培養する。全光学アッセイのために、細胞を30,000/ウェルで384ウェルマトリゲル被覆プレートに培養し、2時間、37℃培養し、その後27℃で24時間、ポテンシエーターアッセイのために培養する。矯正アッセイのために、細胞を27℃または37℃で、化合物有りまたは無しで、16−24時間培養する。
【0426】
B. 化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ1. Ussingチャンバーアッセイ
Ussingチャンバー実験をΔF508−CFTRを発現する分極上皮性細胞で行い、光学アッセイで同定されたΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けした。Costar Snapwell細胞培養インサート上で増殖させたFRTΔF508−CFTR上皮性細胞をUssingチャンバー(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)にマウントし、単層をを電圧固定法システムを使用して連続的に短絡(short-cicuited)させた(Department of Bioengineering, University of Iowa, IAおよびPhysiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)。経上皮性抵抗を2mVパルスの適用により測定した。これらの条件下、FRT上皮は4KΩ/cmまたはそれ以上の抵抗を証明した。溶液を27℃に維持し、空気でバブリングした。電極オフセット電位および流体抵抗性を、無細胞インサートを使用して補正した。これらの条件下、電流は、頂端膜に発現されるΔF508−CFTRを通るClの流れを反映する。ISCをMP100A−CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウエア(v3.2.6;BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)を使用してデジタルで獲得した。
【0427】
2. 矯正化合物の同定
典型的プロトコルは側底から頂端膜Cl濃度勾配を使用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜に使用し、一方頂端NaClをを等モル量グルコン酸ナトリウムで置き換えて(NaOHでpH7.4に滴定)、上皮を通して大きなCl濃度勾配を得た。全実験を無傷の単層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、フォルスコリン(10μM)、PDE阻害剤、IBMX(100μM)を適用し、続いてCFTRポテンシエーター、ゲニステイン(50μM)を添加した。
他の細胞型でも観察される通り、ΔF508−CFTRを安定に発現するFRT細胞の低温でのインキュベーションは、原形質膜のCFTRの機能的密度を増加させる。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を10μMの試験化合物と24時間、37℃でインキュベートし、その後3回洗浄して、その後記録する。化合物処理細胞のcAMP−およびゲニステイン仲介ISCを27℃および37℃対照で標準化し、活性パーセントとして示す。細胞の矯正化合物との前インキュベーションは、37℃対照と比較して、cAMP−およびゲニステイン仲介ISCを顕著に増加させる。
【0428】
3. ポテンシエーター化合物の同定
典型的プロトコルは側底から頂端膜Cl濃度勾配を使用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜に使用し、ニスタチン(360μg/ml)で透過処理し、一方頂端NaClをを等モル量グルコン酸ナトリウムで置き換えて(NaOHでpH7.4に滴定)、上皮を通して大きなCl濃度勾配を得た。全実験をニスタチン透過処理30分後に行った。フォルスコリン(10μM)および全試験化合物を細胞培養インサートの両側に添加した。推定ΔF508−CFTRポテンシエーターの効果を、既知ポテンシエーター、ゲニステインと比較する。
【0429】
4. 溶液
基底外側溶液(mM):NaCl(135)、CaCl(1.2)、MgCl(1.2)、KHPO(2.4)、KHPO(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。溶液をNaOHでpH7.4に滴定。
頂端溶液(mM):NaClをNaグルコネート(135)で置き換えた以外側底溶液と同一。
【0430】
5. 細胞培養
ΔF508−CFTRを発現するフィッシャーラット上皮性(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を、我々の光学アッセイで同定した推定ΔF508−CFTRモジュレーターのUssingチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサートで培養し、5日間、37℃および5%COで5%ウシ胎児血清、100U/ml ペニシリン、および100μg/ml ストレプトマイシン添加Coon's modified Ham's F-12培地で培養した。化合物のポテンシエーター活性の特徴付けに使用する前に、細胞を27℃で16−48時間培養して、ΔF508−CFTRを補正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を27℃または37℃で、化合物有りまたは無しで24時間インキュベートした。
【0431】
6. 全細胞記録
ΔF508−CFTRを安定に発現する、温度および試験化合物補正したNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、有孔パッチ、全細胞記録を使用してモニターした。簡単に言うと、IΔF508の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して行った。全記録を10kHzのサンプリング周波数で獲得し、1kHzで低域フィルター処理した。ピペットは、細胞内溶液で満たしたとき5−6MΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下、計算したCl(ECl)の逆転電位は室温で−28mVであった。全記録は、シール抵抗性>20GΩおよびシリーズ抵抗性<15MΩを有した。パルス発生、データ獲得、および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と関連したDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCを使用して行った。浴は<250μlの食塩水を含み、無重力駆動灌流系を使用して2ml/分の速度で連続的に灌流した。
【0432】
7. 矯正化合物の同定
原形質膜における機能的ΔF508−CFTRの密度を増加させる矯正化合物の活性を決定するために、我々は、上記の有孔パッチ記録技術を使用して、矯正化合物で24時間処理後の電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、10μM フォルスコリンおよび20μM ゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下で、27℃で24時間インキュベーション後の電流密度は、37℃で24時間インキュベーション後に見られるより高かった。これらの結果は、低温インキュベーションの原形質膜におけるΔF508−CFTRの密度に対する既知の効果と一致する。矯正化合物のCFTR電流密度に対する効果を決定するために、細胞を10μMの試験化合物と24時間、37℃でインキュベートし、電流密度を27℃および37℃対照(%活性)と比較した。切ろう前に、細胞を3回細胞外記録培地で洗浄し、何らかの残った試験化合物を除いた。10μMの矯正化合物とのプレインキュベーションは、37℃対照と比較して、顕著にcAMP−およびゲニステイン依存性電流を増加させた。
【0433】
8. ポテンシエーター化合物の同定
ΔF508−CFTRポテンシエーターが、ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR Cl電流(IΔF508)を増加させる能力を、有孔−パッチ−記録技術を使用して試験した。光学アッセイにより同定されたポテンシエーターは、光学アッセイにおいて見られたのと同様の強度および効果で、IΔF508の増加を用量依存性に惹起した。試験した全細胞において、ポテンシエーター適用前および適用中の逆転電位は約−30mVであり、それは計算したECl(−28mV)である。
【0434】
9. 溶液
細胞内溶液(mM):Cs−アスパルテート(90)、CsCl(50)、MgCl(1)、HEPES(10)、および240μg/ml アンホテリシン−B(CsOHで7.35にpH調節)。
細胞外溶液(mM):N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl(2)、CaCl(2)、HEPES(10)(HClで7.35にpH調節)。
【0435】
10. 細胞培養
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を全細胞記録に使用する。細胞を37℃で5%COおよび90%湿度に、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補ったダルベッコ改変イーグル培地中、175cm培養フラスコで維持する。全細胞記録のために、2,500−5,000細胞をポリ−L−リシン被覆ガラスカバースリップに播種し、24−48時間、27℃で培養し、その後ポテンシエーターの活性の試験に使用し;そして矯正化合物有りまたは無しで37℃でコレクターの活性を測定する。
【0436】
11. 一チャネル記録
NIH3T3細胞において安定に発現される温度補正ΔF508−CFTRの一チャネル活性およびポテンシエーター化合物の活性を、切断した裏返し膜パッチを使用して観察した。簡単に言うと、一チャネル活性の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して行った。全記録を10kHzのサンプリング周波数で獲得し、400Hzで低域フィルター処理した。パッチピペットをCorning Kovar Sealing #7052グラス(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)から製造し、細胞外溶液で満たしたとき5−8MΩの抵抗性を有した。ΔF508−CFTRを切除後、1mM Mg−ATP、および75nMのcAMP依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;Promega Corp. Madison, WI)の添加により活性化した。チャネル活性が安定した後、パッチを無重力駆動微小灌流系を使用して灌流した。流入をパッチに隣接して置き、1−2秒以内での完全な溶液交換をもたらした。急速な灌流中ΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F(10mM NaF)を浴溶液に添加した。これらの記録条件下、チャネル活性は、パッチ記録の間(60分まで)一定のままであった。細胞内から細胞外溶液への正電荷の移動により生じた電流(アニオンは逆方向に移動)を正電流として示す。ピペット電位(V)は80mVに維持した。
【0437】
チャネル活性を、≦2活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開放する最大数が、実験中のチャネルの活性の数を決定した。一チャネル電流振幅を決定するために、120秒のΔF508−CFTR活性を記録したデータを“オフライン”で100Hzでフィルターし、次いでBio-Patch分析ソフトウエア(Bio-Logic Comp. France)を使用してマルチガウス関数で適合させた全点振幅ヒストグラムの構築に使用した。全顕微鏡的電流および開放可能性(P)を120秒のチャネル活性から計算した。PをBio-Patchソフトウエアを使用して、またはP=I/i(N)(ここで、I=平均電流、i=一チャネル電流振幅、およびN=パッチ中の活性チャネル数)の相関から決定した。
【0438】
12. 溶液
細胞外溶液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl(5)、MgCl(2)、およびHEPES(10)(Tris塩基で7.35にpH調節)。
細胞内溶液(mM):NMDG−Cl(150)、MgCl(2)、EGTA(5)、TES(10)、およびTris塩基(14)(HClで7.35にpH調節)。
【0439】
13. 細胞培養
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除−膜パッチ−クランプ記録に使用する。細胞を37℃で、5%COおよび90%湿度に、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補ったダルベッコ改変イーグル培地で175cm培養フラスコ中維持する。一チャネル記録のために、2,500−5,000細胞をポリ−L−リシン被覆カバーガラスに播種し、24−48時間、27℃培養して、その後使用する。
【0440】
表1の例示化合物は、上記のアッセイを使用して測定して、20mM未満の活性を有する。
【0441】
VIII. 他の態様
本発明をその詳細な記載と共に記載しているが、上記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、これは添付の特許請求の範囲により決定されることは理解すべきである。他の局面、利点および修飾は添付の特許請求の範囲内である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

〔式中、
各Rは、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10員シクロ脂肪族または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも1個のRが、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Rがフェニル環の3位または4位に結合している);
は水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり;
各Rは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは1、2、3、4、または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、所望により1個、2個または3個のRで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Rが−Zであり;ここで、各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;各Rは、独立してR、ハロ、−B(OH)、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;そして各Rが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、所望により1個、2個または3個のRで置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、1個のRで置換されているフェニルであり、ここで、Rが−Zであり;各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
の1炭素単位が−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項2から4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、所望により1個、2個または3個のRで置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが1個のRで置換されており、ここで、Rが−Zであり;各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
の1炭素単位が−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項7または8に記載の化合物。
【請求項11】
が:
【化2】

〔式中、
は−C(O)−、−SO−、−NHC(O)−、または−CH−であり;そして
DはH、ヒドロキシ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである。〕
である、請求項2から6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
DがOH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Dが所望により置換されている式
【化3】

〔式中、AおよびBの各々は、独立してH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、アシル、スルホニルであるか、または
AおよびBは、一体となって所望により置換されている3−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
のアミノである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
が:
【化4】

〔式中、
は−C(O)−、−SO−、−NHC(O)−、または−CH−であり;
AおよびBの各々は、独立してHまたは所望により置換されているC1−6脂肪族であるか;または
AおよびBは、一体となって、所望により置換されている4−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である、請求項10に記載の化合物。
【請求項15】
AがHであり、そしてBが所望により1個、2個または3個のハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているヒドロキシアルキル、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルコキシアルキル、所望により置換されているシクロ脂肪族、アミノ、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールで置換されているC1−6脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
【請求項16】
AおよびBが、窒素原子と一体となって、所望により置換されている3−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項13に記載の化合物。
【請求項17】
AおよびBが、窒素原子と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジン−3−イル、および1,4−ジアゼパン−1−イルを形成する、請求項15に記載の化合物。
【請求項18】
ヘテロシクロ脂肪族環が、所望により1個、2個または3個のハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで置換されている、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
が水素またはメチルである、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
環Aが非置換C3−7シクロ脂肪族または3−8員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
環Aが非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、または非置換テトラヒドロピラニルである、請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
環Aが非置換シクロプロピルである、請求項1から21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−;各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFで置き換えられており;そして各Rが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているアリールである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているフェニルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物。
【請求項27】

【化5】

から選択される1個である、請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
式II:
【化6】

〔式中、
各Rは、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により1個、2個または3個のRで置換されており;
各Rは−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;
各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
はC1−4脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されているか、またはRは水素であり;
環Aは、所望により置換されているC3−7シクロ脂肪族または所望により置換されているC3−7ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり、そして該環Aは、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されており、ここで、各Zは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;
各Rは、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により1個、2個または3個の−Zで置換されており、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;
各Rは、独立して所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
各nは1−4である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
が、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位が、所望により−SO−、−CONR−、または−SONR−で置き換えられている、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
が、所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位が、所望により−SO−で置き換えられている、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
が、所望により置換されているヘテロアリールまたは所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
が、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、そしてRが、1環窒素を介して直接−SO−に結合している、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
環Aが非置換シクロプロピルである、請求項28から32のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
化合物が式IIc:
【化7】

〔式中、
Tは所望により置換されているC1−2脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル))−で置き換えられており;
の各々は、独立して所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり;
各Rは、独立して−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCFであるか;
または2個のRが、それらが結合している原子と一体となって、3個までの環員が独立してO、NH、NR、およびSから成る群から選択される3−8員の飽和、一部不飽和または芳香族環であり(ただし、1個のRは炭素3”または4”に結合している);
各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは2または3である(ただし、nが3であるとき、最初のRは、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合し、そして、2番目のRはRで置換されているフェニル環に対してパラに結合している)〕。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
Tが−CH−、−CF−、−C(CH)−、
【化8】

である、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
1個のRが−Zであり、ここで、各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、または−SONR−で置き換えられており;
各Rが、独立して水素、R、ハロ、−OH、−NH、−CN、−CF、または−OCFであり;そして
各Rが、独立して所望により置換されているC1−8脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
1個のRが、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している、請求項35に記載の化合物。
【請求項38】
他のRが、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、F、Cl、CF、−OCH、−OCHCH、−O−(イソプロピル)、−O−(tert−ブチル)、および−OCFから成る群から選択され、そしてRで置換されているフェニル環に対してパラに結合している、請求項35に記載の化合物。
【請求項39】
1個のRが−Zであり;ここで、ZがCONH、CON(C1−6アルキル)、NHCO、SONH、SON(C1−6アルキル)、NHSO、CHNHSO、CHN(CH)SO、CHNHCO、CHN(CH)CO、COO、SO、SO、またはCOから選択される、請求項35から38のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項40】
がCONHであり、そしてRがH、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロシクロアルキルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、3−メチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル、3−(モルホリン−4−イル)プロピル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、2−(ピリド−2−イル)エチル、(1−エチル−ピロリジン−2−イル)メチル、1−ヒドロキシメチルプロピル、1−ヒドロキシメチルブチル、1−ヒドロキシメチルペンチル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)エチル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)プロピル、3−エトキシプロピル、2−アセトアミノエチル、2−(2'−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−シアノエチル、アミノホルミルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
が−CON(C1−6アルキル)−であり、そしてRが所望により置換されているC1−6脂肪族または所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族である、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
が−CHNHCO−であり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項39に記載の化合物。
【請求項44】
がメチル、エチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、(2'−メトキシエトキシ)メチル、(2'−メトキシ)エトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、またはピラジニルである、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
が−CHN(CH)CO−であり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項39に記載の化合物。
【請求項46】
がメチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロペンチルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
がSONHであり、そしてRがH、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項48】
が直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、または3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により1−3個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているC6−10アリール、所望により置換されている5−10員ヘテロアリール、所望により置換されているアルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、またはアシルで置換されている、請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
がH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、3,3−ジメチルブチル、CHCHOH、CHCHOCH、CH(CH)CHOH、CHCH(CH)OH、CH(CHOH)、CHCH(OH)CHOH、CHCH(OH)CHCH、C(CH)CHOH、CH(CHCH)CHOH、CHCHOCHCHOH、C(CH)(CHOH)、CH(CH)C(O)OH、CH(CHOH)C(O)OH、CHC(O)OH、CHCHC(O)OH、CHCH(OH)CHC(O)OH、CHCHN(CH)、CHCHNHC(O)CH、CH(CH(CH))CHOH、CH(CHCHCH)CHOH、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、フリルメチル、(5−メチルフリル)−メチル、2−ピロリジニルエチル、2−(1−メチルピロリジニル)−エチル、2−(モルホリン−4−イル)−エチル、3−(モルホリン−4−イル)−プロピル、C(CHCH)(CHOH)、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル、2−(ピリジン−2−イル)−エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
がSON(C1−6アルキル)であり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または所望により置換されているシクロ脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項51】
がCHNHSOであり、そしてRが所望により置換されているC1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項52】
がCHN(C1−6脂肪族)SOであり、そしてRが所望により置換されているC1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項53】
がSOであり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項54】
がSOであり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である、請求項39に記載の化合物。
【請求項55】
が直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルまたは3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり;この各々は、所望により1個、2個または3個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、カルボニル、アミノ、またはカルボキシで置換されている、請求項54に記載の化合物。
【請求項56】
がSOであり、そしてRがメチル、エチル、イソプロピル、
【化9】

である、請求項54に記載の化合物。
【請求項57】
がCOであり、そしてRがアミノ、所望により置換されているC1−6直鎖もしくは分枝鎖脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である、請求項39に記載の化合物。
【請求項58】
がCOであり、そしてRがジ−(2−メトキシエチル)アミノ、ジ−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、
【化10】

である、請求項57に記載の化合物。
【請求項59】
が−NHCO−であり、そしてRがC1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族であり;この各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている、請求項39に記載の化合物。
【請求項60】
がメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−4−イル)−メチル、CHCOOH、エトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリン−4−イルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項61】
1個のRが炭素3”または4”に結合している、請求項39から60のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項62】
第二のRがH、R、ハロ、−OH、−(CH)NR、−(CH)−OR、−SO−R、−NR−SO−R、−SONR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)OR、−NRC(O)OR、および−C(O)NRから成る群から選択され;ここで、rが0、1、または2であり;そして各Rが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項61に記載の化合物。
【請求項63】
第二のRがH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、テトラゾール−5−イル、F、Cl、CN、−NH、−CHNH、−CHCN、−CHCOOH、−CHCHCOOH、1,3−ジオキソ−イソインドリン−2−イルメチル、−OH、−OCH、−OCF、エトキシ、イソプロポキシ、n−プロポキシ、−CHOH、−CHCHOH、−SOCH、−NH−SOCH、−C(O)OCH、−C(O)OCHCH、−C(O)OH、−NHC(O)CH、−C(O)NH、および−C(O)N(CH)から成る群から選択される、請求項62に記載の化合物。
【請求項64】
nが2であり;RがRで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しているRであり;1個のRが炭素4”に結合している、請求項34から63のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項65】
がH、ハロ、CF、またはC1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される所望により置換されている基であり;ここで、該C1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、またはアミノカルボニルは、所望によりハロ、CN、ヒドロキシ、またはアミノ、C1−6脂肪族、アルコキシ、アミド、C3−8シクロ脂肪族、3−10員ヘテロ環式脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールから成る群から選択される基で置換されており、その各々はさらに所望により1−3個のハロまたはヒドロキシで置換されている、請求項64に記載の化合物。
【請求項66】
炭素4”に結合していないRがH、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはNHである、請求項65に記載の化合物。
【請求項67】
表1の化合物番号1−1205の一つに示される構造を有する、化合物。
【請求項68】
(i)請求項1−67のいずれか1項に記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項69】
所望によりさらに粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTRモジュレーター、または栄養剤(nutritional agent)を含む、請求項68に記載の組成物。
【請求項70】
ABCトランスポーター活性を調節する方法であって、該ABCトランスポーターと、式(I):
【化11】

〔式中、
各Rは、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10員シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(但し、少なくとも1個のRが、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Rがフェニル環の3位または4位に結合している);
各Rは水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
環Aは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり、該環Aは、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されており;
各Rは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
各nは1、2、3、4、または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項71】
ABCトランスポーターがCFTRである、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
患者における疾患を処置するかその重症度を軽減する方法であって、該疾患が嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症(chylomicronemia)、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばI細胞疾患/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス(glycanosis)CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨(neurophyseal)DI、腎性(neprogenic)DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項73】
インビトロまたはインビボで生物学的サンプルのABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性の測定に使用するキットであって:
(i)請求項1から67のいずれか1項に記載の式(I)の化合物;および
(ii)a)該化合物と該生物学的サンプルを接触させ;そして
b)該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する
ための指示
を含む、キット。
【請求項74】
さらに
a)付加的組成物と生物学的サンプルを接触させ;
b)該付加的化合物の存在下、該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し;そして
c)該付加的化合物存在下のABCトランスポーター活性と、式(I)の組成物の存在下のABCトランスポーターの密度を比較する
ための指示を含む、請求項73に記載のキット。
【請求項75】
CFTRの密度の測定に使用するための、請求項73または74に記載のキット。

【公開番号】特開2013−56908(P2013−56908A)
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−237949(P2012−237949)
【出願日】平成24年10月29日(2012.10.29)
【分割の表示】特願2008−548718(P2008−548718)の分割
【原出願日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】