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嚢胞性線維症の処置のためのATP結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物
説明

嚢胞性線維症の処置のためのATP結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物

【課題】嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター、また、ABCトランスポーター仲介疾患の処置法の提供。
【解決手段】式(I)の化合物:


〔式中、R1、R2は、C1−6脂肪族など、環Aは、置換されてもよいシクロ脂肪族などであり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり;R4は置換されてもよいアリールなどであり;そしてnは1、2、3、4、または5である。〕


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

〔式中、
各Rは、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10員シクロ脂肪族または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも1個のRが、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Rがフェニル環の3位または4位に結合している);
は水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり;
各Rは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは1、2、3、4、または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、所望により1個、2個または3個のRで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Rが−Zであり;ここで、各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;各Rは、独立してR、ハロ、−B(OH)、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;そして各Rが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、所望により1個、2個または3個のRで置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、1個のRで置換されているフェニルであり、ここで、Rが−Zであり;各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
の1炭素単位が−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項2から4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、所望により1個、2個または3個のRで置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
フェニル環の3位または4位に結合している1個のRが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが1個のRで置換されており、ここで、Rが−Zであり;各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
の1炭素単位が−O−、−NHC(O)−、−C(O)NR−、−SO−、−NHSO−、−NHC(O)−、−SO−、−NRSO−、−SONH−、−SONR−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項7または8に記載の化合物。
【請求項11】
が:
【化2】

〔式中、
は−C(O)−、−SO−、−NHC(O)−、または−CH−であり;そして
DはH、ヒドロキシ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである。〕
である、請求項2から6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
DがOH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Dが所望により置換されている式
【化3】

〔式中、AおよびBの各々は、独立してH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC−Cシクロ脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、アシル、スルホニルであるか、または
AおよびBは、一体となって所望により置換されている3−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
のアミノである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
が:
【化4】

〔式中、
は−C(O)−、−SO−、−NHC(O)−、または−CH−であり;
AおよびBの各々は、独立してHまたは所望により置換されているC1−6脂肪族であるか;または
AおよびBは、一体となって、所望により置換されている4−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である、請求項10に記載の化合物。
【請求項15】
AがHであり、そしてBが所望により1個、2個または3個のハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているヒドロキシアルキル、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルコキシアルキル、所望により置換されているシクロ脂肪族、アミノ、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールで置換されているC1−6脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
【請求項16】
AおよびBが、窒素原子と一体となって、所望により置換されている3−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項13に記載の化合物。
【請求項17】
AおよびBが、窒素原子と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジン−3−イル、および1,4−ジアゼパン−1−イルを形成する、請求項15に記載の化合物。
【請求項18】
ヘテロシクロ脂肪族環が、所望により1個、2個または3個のハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで置換されている、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
が水素またはメチルである、請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
環Aが非置換C3−7シクロ脂肪族または3−8員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項1から19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
環Aが非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、または非置換テトラヒドロピラニルである、請求項1から20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
環Aが非置換シクロプロピルである、請求項1から21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−;各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFで置き換えられており;そして各Rが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項1から22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているアリールである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているフェニルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
が、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されているヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物。
【請求項27】

【化5】

から選択される1個である、請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
式II:
【化6】

〔式中、
各Rは、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により1個、2個または3個のRで置換されており;
各Rは−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;
各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
はC1−4脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されているか、またはRは水素であり;
環Aは、所望により置換されているC3−7シクロ脂肪族または所望により置換されているC3−7ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり、そして該環Aは、所望により1個、2個または3個の−Zで置換されており、ここで、各Zは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;
各Rは、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により1個、2個または3個の−Zで置換されており、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、または−OCFであり;
各Rは、独立して所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
各nは1−4である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
が、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位が、所望により−SO−、−CONR−、または−SONR−で置き換えられている、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
が、所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの1炭素単位が、所望により−SO−で置き換えられている、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
が、所望により置換されているヘテロアリールまたは所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
が、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、そしてRが、1環窒素を介して直接−SO−に結合している、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
環Aが非置換シクロプロピルである、請求項28から32のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
化合物が式IIc:
【化7】

〔式中、
Tは所望により置換されているC1−2脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル))−で置き換えられており;
の各々は、独立して所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり;
各Rは、独立して−Zであり、ここで、各Zは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖Zの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONR−、−CONRNR−、−CO−、−OCO−、−NRCO−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRCO−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、−SONR−、−NRSO−、または−NRSONR−で置き換えられており;
各Rは、独立してR、ハロ、−OH、−NH、−NO、−CN、−CF、または−OCFであるか;
または2個のRが、それらが結合している原子と一体となって、3個までの環員が独立してO、NH、NR、およびSから成る群から選択される3−8員の飽和、一部不飽和または芳香族環であり(ただし、1個のRは炭素3”または4”に結合している);
各Rは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは2または3である(ただし、nが3であるとき、最初のRは、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合し、そして、2番目のRはRで置換されているフェニル環に対してパラに結合している)〕。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
Tが−CH−、−CF−、−C(CH)−、
【化8】

である、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
1個のRが−Zであり、ここで、各Zが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、Zの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CONR−、−CO−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−NR−、または−SONR−で置き換えられており;
各Rが、独立して水素、R、ハロ、−OH、−NH、−CN、−CF、または−OCFであり;そして
各Rが、独立して所望により置換されているC1−8脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
1個のRが、Rで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している、請求項35に記載の化合物。
【請求項38】
他のRが、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、F、Cl、CF、−OCH、−OCHCH、−O−(イソプロピル)、−O−(tert−ブチル)、および−OCFから成る群から選択され、そしてRで置換されているフェニル環に対してパラに結合している、請求項35に記載の化合物。
【請求項39】
1個のRが−Zであり;ここで、ZがCONH、CON(C1−6アルキル)、NHCO、SONH、SON(C1−6アルキル)、NHSO、CHNHSO、CHN(CH)SO、CHNHCO、CHN(CH)CO、COO、SO、SO、またはCOから選択される、請求項35から38のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項40】
がCONHであり、そしてRがH、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロシクロアルキルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、3−メチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル、3−(モルホリン−4−イル)プロピル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、2−(ピリド−2−イル)エチル、(1−エチル−ピロリジン−2−イル)メチル、1−ヒドロキシメチルプロピル、1−ヒドロキシメチルブチル、1−ヒドロキシメチルペンチル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)エチル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)プロピル、3−エトキシプロピル、2−アセトアミノエチル、2−(2'−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−シアノエチル、アミノホルミルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
が−CON(C1−6アルキル)−であり、そしてRが所望により置換されているC1−6脂肪族または所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族である、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
が−CHNHCO−であり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項39に記載の化合物。
【請求項44】
がメチル、エチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、(2'−メトキシエトキシ)メチル、(2'−メトキシ)エトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、またはピラジニルである、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
が−CHN(CH)CO−であり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項39に記載の化合物。
【請求項46】
がメチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロペンチルである、請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
がSONHであり、そしてRがH、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項48】
が直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、または3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により1−3個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているC6−10アリール、所望により置換されている5−10員ヘテロアリール、所望により置換されているアルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、またはアシルで置換されている、請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
がH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、3,3−ジメチルブチル、CHCHOH、CHCHOCH、CH(CH)CHOH、CHCH(CH)OH、CH(CHOH)、CHCH(OH)CHOH、CHCH(OH)CHCH、C(CH)CHOH、CH(CHCH)CHOH、CHCHOCHCHOH、C(CH)(CHOH)、CH(CH)C(O)OH、CH(CHOH)C(O)OH、CHC(O)OH、CHCHC(O)OH、CHCH(OH)CHC(O)OH、CHCHN(CH)、CHCHNHC(O)CH、CH(CH(CH))CHOH、CH(CHCHCH)CHOH、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、フリルメチル、(5−メチルフリル)−メチル、2−ピロリジニルエチル、2−(1−メチルピロリジニル)−エチル、2−(モルホリン−4−イル)−エチル、3−(モルホリン−4−イル)−プロピル、C(CHCH)(CHOH)、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル、2−(ピリジン−2−イル)−エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
がSON(C1−6アルキル)であり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または所望により置換されているシクロ脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項51】
がCHNHSOであり、そしてRが所望により置換されているC1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項52】
がCHN(C1−6脂肪族)SOであり、そしてRが所望により置換されているC1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項53】
がSOであり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
【請求項54】
がSOであり、そしてRが所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である、請求項39に記載の化合物。
【請求項55】
が直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルまたは3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり;この各々は、所望により1個、2個または3個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、カルボニル、アミノ、またはカルボキシで置換されている、請求項54に記載の化合物。
【請求項56】
がSOであり、そしてRがメチル、エチル、イソプロピル、
【化9】

である、請求項54に記載の化合物。
【請求項57】
がCOであり、そしてRがアミノ、所望により置換されているC1−6直鎖もしくは分枝鎖脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である、請求項39に記載の化合物。
【請求項58】
がCOであり、そしてRがジ−(2−メトキシエチル)アミノ、ジ−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、
【化10】

である、請求項57に記載の化合物。
【請求項59】
が−NHCO−であり、そしてRがC1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族であり;この各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている、請求項39に記載の化合物。
【請求項60】
がメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−4−イル)−メチル、CHCOOH、エトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリン−4−イルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項61】
1個のRが炭素3”または4”に結合している、請求項39から60のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項62】
第二のRがH、R、ハロ、−OH、−(CH)NR、−(CH)−OR、−SO−R、−NR−SO−R、−SONR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)OR、−NRC(O)OR、および−C(O)NRから成る群から選択され;ここで、rが0、1、または2であり;そして各Rが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項61に記載の化合物。
【請求項63】
第二のRがH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、テトラゾール−5−イル、F、Cl、CN、−NH、−CHNH、−CHCN、−CHCOOH、−CHCHCOOH、1,3−ジオキソ−イソインドリン−2−イルメチル、−OH、−OCH、−OCF、エトキシ、イソプロポキシ、n−プロポキシ、−CHOH、−CHCHOH、−SOCH、−NH−SOCH、−C(O)OCH、−C(O)OCHCH、−C(O)OH、−NHC(O)CH、−C(O)NH、および−C(O)N(CH)から成る群から選択される、請求項62に記載の化合物。
【請求項64】
nが2であり;RがRで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しているRであり;1個のRが炭素4”に結合している、請求項34から63のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項65】
がH、ハロ、CF、またはC1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される所望により置換されている基であり;ここで、該C1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、またはアミノカルボニルは、所望によりハロ、CN、ヒドロキシ、またはアミノ、C1−6脂肪族、アルコキシ、アミド、C3−8シクロ脂肪族、3−10員ヘテロ環式脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールから成る群から選択される基で置換されており、その各々はさらに所望により1−3個のハロまたはヒドロキシで置換されている、請求項64に記載の化合物。
【請求項66】
炭素4”に結合していないRがH、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはNHである、請求項65に記載の化合物。
【請求項67】
表1の化合物番号1−1205の一つに示される構造を有する、化合物。
【請求項68】
(i)請求項1−67のいずれか1項に記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項69】
所望によりさらに粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTRモジュレーター、または栄養剤(nutritional agent)を含む、請求項68に記載の組成物。
【請求項70】
ABCトランスポーター活性を調節する方法であって、該ABCトランスポーターと、式(I):
【化11】

〔式中、
各Rは、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10員シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(但し、少なくとも1個のRが、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Rがフェニル環の3位または4位に結合している);
各Rは水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
環Aは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Cに隣接している環Aの原子は炭素原子であり、該環Aは、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されており;
各Rは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
各nは1、2、3、4、または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項71】
ABCトランスポーターがCFTRである、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
患者における疾患を処置するかその重症度を軽減する方法であって、該疾患が嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症(chylomicronemia)、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばI細胞疾患/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス(glycanosis)CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨(neurophyseal)DI、腎性(neprogenic)DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項73】
インビトロまたはインビボで生物学的サンプルのABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性の測定に使用するキットであって:
(i)請求項1から67のいずれか1項に記載の式(I)の化合物;および
(ii)a)該化合物と該生物学的サンプルを接触させ;そして
b)該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する
ための指示
を含む、キット。
【請求項74】
さらに
a)付加的組成物と生物学的サンプルを接触させ;
b)該付加的化合物の存在下、該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し;そして
c)該付加的化合物存在下のABCトランスポーター活性と、式(I)の組成物の存在下のABCトランスポーターの密度を比較する
ための指示を含む、請求項73に記載のキット。
【請求項75】
CFTRの密度の測定に使用するための、請求項73または74に記載のキット。

【公開番号】特開2013−56908(P2013−56908A)
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−237949(P2012−237949)
【出願日】平成24年10月29日(2012.10.29)
【分割の表示】特願2008−548718(P2008−548718)の分割
【原出願日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】