嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を阻害するための二価ヒドラジド化合物コンジュゲート
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)のイオン輸送活性を阻害する二価ヒドラジド-ポリエチレングリコールコンジュゲートが提供される。本明細書中に記載されるコンジュゲートは、異常に増大したCFTR活性に関連する疾患、障害、および疾患、障害の続発症、ならびに状態、例えば分泌性下痢を治療するために有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造I:
【化１】
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
Aはポリマーサブユニットであり、
nは0〜2,500の整数である]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Aが-CO2-O-CH2-であり、以下の構造I(a):
【化２】
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
nは、0〜2,500の整数である]
を有する、請求項1に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項３】
R13、R13'、R14、およびR14'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、およびハロの1つまたは複数で置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;2-ハロフェニル;4-ハロフェニル;2-4-ハロフェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
ハロがブロモである、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１４】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１６】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１７】
ハロがブロモである、請求項13〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
(a)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシであるか、
(b)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4はヒドロキシルであるか、
(c)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項１９】
(a)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'はヒドロキシルであるか、
(c)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'はヒドロキシであり、R6'は水素である、
請求項9または18に記載の化合物。
【請求項２０】
R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシである、請求項9に記載の化合物。
【請求項２１】
R2およびR2'のそれぞれが水素である、請求項18〜20のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
(a)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(c)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれが水素である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項２３】
R2およびR2'のそれぞれが水素である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
XおよびX'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して-NH-、-O-、または-S-である、請求項1〜23のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
スペーサーJおよびスペーサーJ'がそれぞれ4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS)であり、前記化合物が以下の構造I(b):
【化３】
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
nは、0〜2,500の整数である]
を有する請求項2に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２６】
ナトリウム塩である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
R13、R13'、R14、およびR14'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項２８】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、またはハロの1つまたは複数で置換されているフェニル;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである、請求項25〜27のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、-2-4-ジクロロフェニル、または4-メチルフェニルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３１】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３２】
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項25〜31のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは、1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択され、ハロがブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは、1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択され、ハロがブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである、請求項32に記載の化合物。
【請求項３５】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項33に記載の化合物。
【請求項３６】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３７】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項33に記載の化合物。
【請求項３８】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３９】
ハロがブロモである、請求項32〜38のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
(a)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4はヒドロキシルであるか、
(c)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である、
請求項32に記載の化合物。
【請求項４１】
(a)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシであるか、
(b)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'はヒドロキシルであるか、
(c)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'はヒドロキシであり、R6'は水素である、
請求項32または40に記載の化合物。
【請求項４２】
(a)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(c)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれが水素である、
請求項32に記載の化合物。
【請求項４３】
R2およびR2'がそれぞれ水素である、請求項40〜42のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
XおよびX'がそれぞれ同じかまたは異なり、独立して、-NH、-O-、または-S-である、請求項25〜43のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
XおよびX'のそれぞれが-NH-である、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
以下の構造I(c)、I(d)、I(e)、またはI(f):
【化４】
の1つを有する、請求項25に記載の化合物。
【請求項４７】
ナトリウム塩である、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
nが、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、または1〜1000の整数である、請求項1〜47のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
nが、50〜1000、200〜300、450〜550、または900〜1000の整数である、請求項1〜47のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
以下の構造II:
【化５】
[式中、
R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
Aはポリマーサブユニットであり、
nは0〜2,500の整数である]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５１】
Aが-CH2-O-CH2-であり、以下の構造II(a)：
【化６】
[式中、
R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
nは0〜2,500の整数である]
を有する請求項50に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５２】
スペーサーJおよびスペーサーJ'がそれぞれ4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS)であり、前記化合物が以下の構造II(b):
【化７】
を有する、請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
R15、R15'、R16、およびR16'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、非置換のフェニル、またはフェニルがヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、またはハロの1つまたは複数で置換されている置換フェニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項54に記載の化合物。
【請求項５６】
ハロがクロロである、請求項31または55に記載の化合物。
【請求項５７】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、フェニルがメチルまたはクロロで置換されている置換フェニルである、請求項54に記載の化合物。
【請求項５８】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシの1つまたは複数で任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、もしくはC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
R8、R9、R10、R11、R12、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項63に記載の化合物。
【請求項６５】
R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項63に記載の化合物。
【請求項６６】
R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項64に記載の化合物。
【請求項６７】
R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項65に記載の化合物。
【請求項６８】
R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項64に記載の化合物。
【請求項６９】
R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項65に記載の化合物。
【請求項７０】
ハロがブロモである、請求項63〜69のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
(a)R9およびR11のそれぞれがハロであり、R10およびR12のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R9およびR11のそれぞれがハロであり、R10がヒドロキシルであるか、
(c)R9およびR11のそれぞれがブロモであり、R10およびR12のそれぞれがヒドロキシであるか、または
(d)R9およびR11のそれぞれがブロモであり、R10がヒドロキシであり、R12が水素である、
請求項63に記載の化合物。
【請求項７２】
(a)R9'およびR11'のそれぞれがハロであり、R10'およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R9'およびR11'のそれぞれがハロであり、R10'がヒドロキシルであるか、
(c)R9'およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10'およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R9'およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10'がヒドロキシであり、R12'が水素である、
請求項63または71に記載の化合物。
【請求項７３】
(a)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがハロであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがハロであり、R10およびR10'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(c)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10およびR10'のそれぞれがヒドロキシであり、R12およびR12'のそれぞれが水素である、
請求項63に記載の化合物。
【請求項７４】
R8およびR8'がそれぞれ水素である、請求項71〜73のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
XおよびX'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、-NH-、-O-、または-S-である、請求項50〜74のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
XおよびX'がそれぞれ-NH-である、請求項75に記載の化合物。
【請求項７７】
ナトリウム塩である、請求項52に記載の化合物。
【請求項７８】
以下の構造II(c)、II(d)、II(e)、またはII(f):
【化８】
[式中、
XおよびX'は、それぞれ独立して、-NH-、-O-、または-S-である]
の1つを有する、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
XおよびX'のそれぞれが-NH-である、請求項78に記載の化合物。
【請求項８０】
ナトリウム塩である、請求項78に記載の化合物。
【請求項８１】
nが、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜1000、または50〜1000の整数である、請求項50〜80のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
nが、200〜300、450〜550、または900〜1000の整数である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８３】
請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項８４】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常な増大を伴う疾患または障害の治療方法であって、被験体に請求項83に記載の組成物を投与するステップを含み、CFTRによるイオン輸送が阻害される、上記方法。
【請求項８５】
疾患または障害が腸液分泌の異常な増大である、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
疾患または障害が分泌性下痢である、請求項84に記載の方法。
【請求項８７】
分泌性下痢が腸病原体によって引き起こされる、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
腸病原体が、コレラ菌(Vibrio cholerae)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、大腸菌(Escherichia coil)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、ロタウイルス(rotavirus)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、およびクリプトスポリジウム(Cryptosporidium)である、請求項87に記載の方法。
【請求項８９】
分泌性下痢がエンテロトキシンによって誘発される、請求項86に記載の方法。
【請求項９０】
エンテロトキシンが、コレラ毒素、大腸菌毒素、サルモネラ毒素、カンピロバクター毒素、または赤痢毒素である、請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
分泌性下痢が、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、AIDS、化学療法、または腸管病原菌感染症の続発症である、請求項86に記載の方法。
【請求項９２】
被験体がヒトまたは非ヒト動物である、請求項84に記載の方法。
【請求項９３】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送を阻害する方法であって、(a) CFTRを含む細胞と、(b)請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させ、それによってCFTRによるイオン輸送を阻害するステップを含む、上記方法。
【請求項９４】
被験体に製薬上許容される賦形剤および請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、分泌性下痢を治療する方法。
【請求項９５】
被験体がヒトまたは非ヒト動物である、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
腸液分泌の異常な増大または分泌性下痢を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
以下の構造I:
【化１】
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
Aはポリマーサブユニットであり、
nは0〜2,500の整数である]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Aが-CO2-O-CH2-であり、以下の構造I(a):
【化２】
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
nは、0〜2,500の整数である]
を有する、請求項1に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項３】
R13、R13'、R14、およびR14'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、およびハロの1つまたは複数で置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;2-ハロフェニル;4-ハロフェニル;2-4-ハロフェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
ハロがブロモである、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１３】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１４】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１６】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１７】
ハロがブロモである、請求項13〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
(a)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシであるか、
(b)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4はヒドロキシルであるか、
(c)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項１９】
(a)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'はヒドロキシルであるか、
(c)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'はヒドロキシであり、R6'は水素である、
請求項9または18に記載の化合物。
【請求項２０】
R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシである、請求項9に記載の化合物。
【請求項２１】
R2およびR2'のそれぞれが水素である、請求項18〜20のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
(a)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(c)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれが水素である、
請求項9に記載の化合物。
【請求項２３】
R2およびR2'のそれぞれが水素である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
XおよびX'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して-NH-、-O-、または-S-である、請求項1〜23のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
スペーサーJおよびスペーサーJ'がそれぞれ4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS)であり、前記化合物が以下の構造I(b):
【化３】
[式中、
R1およびR1'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R13、R13'、R14、およびR14'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
nは、0〜2,500の整数である]
を有する請求項2に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２６】
ナトリウム塩である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
R13、R13'、R14、およびR14'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項２８】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、およびC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている1-ナフタレニルまたは2-ナフタレニル;アリールオキシ;ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、またはハロの1つまたは複数で置換されているフェニル;モノ-ハロフェニル;ジ-ハロフェニル;モノ-アルキルフェニル;2-アントラセニル;または6-キノリニルである、請求項25〜27のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、-2-4-ジクロロフェニル、または4-メチルフェニルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３１】
R1およびR1'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３２】
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項25〜31のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは、1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択され、ハロがブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは、1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択され、ハロがブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである、請求項32に記載の化合物。
【請求項３５】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項33に記載の化合物。
【請求項３６】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３７】
R2、R3、R4、R5、およびR6が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2、R3、R4、R5、およびR6が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項33に記載の化合物。
【請求項３８】
R2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が、同じかまたは異なり、独立して、それに対してR2'、R3'、R4'、R5'、およびR6'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項34に記載の化合物。
【請求項３９】
ハロがブロモである、請求項32〜38のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
(a)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3およびR5のそれぞれがハロであり、R4はヒドロキシルであるか、
(c)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4およびR6のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3およびR5のそれぞれがブロモであり、R4はヒドロキシであり、R6は水素である、
請求項32に記載の化合物。
【請求項４１】
(a)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシであるか、
(b)R3'およびR5'のそれぞれがハロであり、R4'はヒドロキシルであるか、
(c)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3'およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4'はヒドロキシであり、R6'は水素である、
請求項32または40に記載の化合物。
【請求項４２】
(a)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがハロであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(c)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4、R4'、R6、およびR6'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R3、R3'、R5、およびR5'のそれぞれがブロモであり、R4およびR4'のそれぞれがヒドロキシであり、R6およびR6'のそれぞれが水素である、
請求項32に記載の化合物。
【請求項４３】
R2およびR2'がそれぞれ水素である、請求項40〜42のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
XおよびX'がそれぞれ同じかまたは異なり、独立して、-NH、-O-、または-S-である、請求項25〜43のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
XおよびX'のそれぞれが-NH-である、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
以下の構造I(c)、I(d)、I(e)、またはI(f):
【化４】
の1つを有する、請求項25に記載の化合物。
【請求項４７】
ナトリウム塩である、請求項46に記載の化合物。
【請求項４８】
nが、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、または1〜1000の整数である、請求項1〜47のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
nが、50〜1000、200〜300、450〜550、または900〜1000の整数である、請求項1〜47のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
以下の構造II:
【化５】
[式中、
R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
Aはポリマーサブユニットであり、
nは0〜2,500の整数である]
を有する化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５１】
Aが-CH2-O-CH2-であり、以下の構造II(a)：
【化６】
[式中、
R7およびR7'は、同じかまたは異なり、独立して、任意により置換されているフェニル、任意により置換されているヘテロアリール、任意により置換されているキノリニル、任意により置換されているアントラセニル、または任意により置換されているナフタレニルであり、
R8、R8'、R9、R9'、R10、R10'、R11、R11'、R12、およびR12'は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、-SO3H、-S(=O)2NH2、アリール、およびヘテロアリールであり、
R15、R15'、R16、およびR16'は、同じかまたは異なり、独立して、水素またはC1-8アルキルであり、
XおよびX'は、それぞれ同じかまたは異なるリンカー部分であり、
JおよびJ'は、それぞれ同じかまたは異なるスペーサー部分であり、
nは0〜2,500の整数である]
を有する請求項50に記載の化合物または製薬上許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項５２】
スペーサーJおよびスペーサーJ'がそれぞれ4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸(DIDS)であり、前記化合物が以下の構造II(b):
【化７】
を有する、請求項51に記載の化合物。
【請求項５３】
R15、R15'、R16、およびR16'が、同じかまたは異なり、独立して、水素またはメチルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、非置換のフェニル、またはフェニルがヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、カルボキシ、-SO3H、アリール、アリールオキシ、またはハロの1つまたは複数で置換されている置換フェニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)フェニル;ジ-(ハロ)フェニル;トリ-(ハロ)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)フェニル;ジ-(ヒドロキシ)フェニル トリ-(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルコキシ)フェニル;ジ-(アルコキシ)フェニル;トリ-(アルコキシ)フェニル;モノ-(アリールオキシ)フェニル;ジ-(アリールオキシ)フェニル;モノ-(アルキル)フェニル;ジ-(アルキル)フェニル;トリ-(アルキル)フェニル;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-フェニル-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)フェニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)フェニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-フェニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-フェニルである、請求項54に記載の化合物。
【請求項５６】
ハロがクロロである、請求項31または55に記載の化合物。
【請求項５７】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、フェニルがメチルまたはクロロで置換されている置換フェニルである、請求項54に記載の化合物。
【請求項５８】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-8アルキル、またはC1-8アルコキシの1つまたは複数で任意により置換されているキノリニルまたはアントラセニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、ハロ、ヒドロキシ、-SH、-SO3H、C1-8アルキル、アリール、アリールオキシ、もしくはC1-8アルコキシの1つもしくは複数で任意により置換されている2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、モノ-(ハロ)ナフタレニル;ジ-(ハロ)ナフタレニル;トリ-(ハロ)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;トリ-(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルコキシ)ナフタレニル;ジ-(アルコキシ)ナフタレニル;トリ-(アルコキシ)ナフタレニル;モノ-(アリールオキシ)ナフタレニル;ジ-(アリールオキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)ナフタレニル;ジ-(アルキル)ナフタレニル;トリ-(アルキル)ナフタレニル;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-スルホン酸;モノ-(ヒドロキシ)-ナフタレン-ジスルホン酸;モノ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-モノ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;ジ(ハロ)-ジ(ヒドロキシ)ナフタレニル;モノ-(アルキル)-モノ-(アルコキシ)-ナフタレニル;またはモノ-(アルキル)-ジ-(アルコキシ)-ナフタレニルである、請求項59に記載の化合物。
【請求項６１】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2-アントラセニル、または6-キノリニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
R7およびR7'が、同じかまたは異なり、独立して、2-ナフタレニルまたは1-ナフタレニルである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
R8、R9、R10、R11、R12、R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、またはカルボキシである、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項63に記載の化合物。
【請求項６５】
R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、1つ、2つ、または3つのハロ;1つまたは2つのカルボキシ;1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、および1つ、2つ、または3つのヒドロキシ;1つまたは2つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つのC1-8アルコキシ;1つまたは2つのハロ、1つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシ;あるいは1つのハロ、1つまたは2つのヒドロキシ、および1つまたは2つのC1-8アルコキシで置換されているように選択される、請求項63に記載の化合物。
【請求項６６】
R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項64に記載の化合物。
【請求項６７】
R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、ジ(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ);ジ(ハロ)-トリ-(ヒドロキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);モノ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);ジ-(ハロ)-ジ-(ヒドロキシ)-モノ-(アルコキシ);またはジ-(ハロ)-モノ-(ヒドロキシ)-ジ-(アルコキシ)で置換されているように選択される、請求項65に記載の化合物。
【請求項６８】
R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8、R9、R10、R11、およびR12が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項64に記載の化合物。
【請求項６９】
R8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、それに対してR8'、R9'、R10'、R11'、およびR12'が結合しているフェニル基が、2-、3-、または4-ハロフェニル;3,5-ジハロフェニル;2-、3-、または4-ヒドロキシフェニル;2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3,5-ジハロ-2,4-ジヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-4-ヒドロキシフェニル;3-ハロ-4-ヒドロキシフェニル;3,5-ジハロ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル;または4-カルボキシフェニルであるように選択される、請求項65に記載の化合物。
【請求項７０】
ハロがブロモである、請求項63〜69のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
(a)R9およびR11のそれぞれがハロであり、R10およびR12のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R9およびR11のそれぞれがハロであり、R10がヒドロキシルであるか、
(c)R9およびR11のそれぞれがブロモであり、R10およびR12のそれぞれがヒドロキシであるか、または
(d)R9およびR11のそれぞれがブロモであり、R10がヒドロキシであり、R12が水素である、
請求項63に記載の化合物。
【請求項７２】
(a)R9'およびR11'のそれぞれがハロであり、R10'およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R9'およびR11'のそれぞれがハロであり、R10'がヒドロキシルであるか、
(c)R9'およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10'およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R9'およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10'がヒドロキシであり、R12'が水素である、
請求項63または71に記載の化合物。
【請求項７３】
(a)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがハロであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(b)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがハロであり、R10およびR10'のそれぞれがヒドロキシルであるか、
(c)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10、R10'、R12、およびR12'のそれぞれがヒドロキシルであるか、または
(d)R9、R9'、R11、およびR11'のそれぞれがブロモであり、R10およびR10'のそれぞれがヒドロキシであり、R12およびR12'のそれぞれが水素である、
請求項63に記載の化合物。
【請求項７４】
R8およびR8'がそれぞれ水素である、請求項71〜73のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
XおよびX'が、それぞれ同じかまたは異なり、独立して、-NH-、-O-、または-S-である、請求項50〜74のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
XおよびX'がそれぞれ-NH-である、請求項75に記載の化合物。
【請求項７７】
ナトリウム塩である、請求項52に記載の化合物。
【請求項７８】
以下の構造II(c)、II(d)、II(e)、またはII(f):
【化８】
[式中、
XおよびX'は、それぞれ独立して、-NH-、-O-、または-S-である]
の1つを有する、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
XおよびX'のそれぞれが-NH-である、請求項78に記載の化合物。
【請求項８０】
ナトリウム塩である、請求項78に記載の化合物。
【請求項８１】
nが、0〜10、0〜100、1〜5、1〜10、1〜100、1〜1000、または50〜1000の整数である、請求項50〜80のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
nが、200〜300、450〜550、または900〜1000の整数である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８３】
請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項８４】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送の異常な増大を伴う疾患または障害の治療方法であって、被験体に請求項83に記載の組成物を投与するステップを含み、CFTRによるイオン輸送が阻害される、上記方法。
【請求項８５】
疾患または障害が腸液分泌の異常な増大である、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
疾患または障害が分泌性下痢である、請求項84に記載の方法。
【請求項８７】
分泌性下痢が腸病原体によって引き起こされる、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
腸病原体が、コレラ菌(Vibrio cholerae)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、大腸菌(Escherichia coil)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、ロタウイルス(rotavirus)、ランブル鞭毛虫(Giardia lamblia)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、およびクリプトスポリジウム(Cryptosporidium)である、請求項87に記載の方法。
【請求項８９】
分泌性下痢がエンテロトキシンによって誘発される、請求項86に記載の方法。
【請求項９０】
エンテロトキシンが、コレラ毒素、大腸菌毒素、サルモネラ毒素、カンピロバクター毒素、または赤痢毒素である、請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
分泌性下痢が、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、AIDS、化学療法、または腸管病原菌感染症の続発症である、請求項86に記載の方法。
【請求項９２】
被験体がヒトまたは非ヒト動物である、請求項84に記載の方法。
【請求項９３】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によるイオン輸送を阻害する方法であって、(a) CFTRを含む細胞と、(b)請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物とを、CFTRと該化合物が相互作用するのに十分な条件下で、十分な時間にわたって接触させ、それによってCFTRによるイオン輸送を阻害するステップを含む、上記方法。
【請求項９４】
被験体に製薬上許容される賦形剤および請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、分泌性下痢を治療する方法。
【請求項９５】
被験体がヒトまたは非ヒト動物である、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
腸液分泌の異常な増大または分泌性下痢を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項1〜82のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図５Ｇ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図５Ｅ】
【図５Ｆ】
【図５Ｇ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【公表番号】特表２０１１−５１６４９９（Ｐ２０１１−５１６４９９Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３２３５（Ｐ２０１１−５０３２３５）
【出願日】平成２１年４月３日（２００９．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９５６６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４６１４４
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月３日（２００９．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９５６６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４６１４４
【国際公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
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