嚥下が容易な経口医薬組成物
【課題】嚥下が容易な医薬組成物の提供。
【解決手段】本発明は、活性成分を含有する芯部および１枚または数枚の層からなるコーティングを有する１個または数個の被覆粒子からなる。このコーティング層（１枚または２枚以上）は、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有し、この水和性ポリマーは、唾液または水と接触すると、口内粘膜に接着しない、滑らかな表面を有する凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し、そして塊状物からの活性成分含有粒子の漏出と口内への活性成分の放出を防止する。このコーティング層または最外コーティング層は有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含有する。この成形可能な滑らかな塊状物の形成および当該コーティングの味遮蔽性は、当該組成物を高用量の活性物質の投与または不快な味を有する活性物質の投与に特に適するものとしており、そしていずれの液体も用いることなく好ましく嚥下できるようにする。
【解決手段】本発明は、活性成分を含有する芯部および１枚または数枚の層からなるコーティングを有する１個または数個の被覆粒子からなる。このコーティング層（１枚または２枚以上）は、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有し、この水和性ポリマーは、唾液または水と接触すると、口内粘膜に接着しない、滑らかな表面を有する凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し、そして塊状物からの活性成分含有粒子の漏出と口内への活性成分の放出を防止する。このコーティング層または最外コーティング層は有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含有する。この成形可能な滑らかな塊状物の形成および当該コーティングの味遮蔽性は、当該組成物を高用量の活性物質の投与または不快な味を有する活性物質の投与に特に適するものとしており、そしていずれの液体も用いることなく好ましく嚥下できるようにする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の医薬活性化合物を有効量で含有し、かつまた１個または２個以上の被覆粒子を含有する嚥下が容易な経口医薬組成物、およびその製造方法ならびに病気の処置または予防方法に関する。
【０００２】
錠剤またはカプセル剤などの固形医薬組成物の経口摂取は、特にそれらの大きさの関数として問題を伴う。すなわち、特に子供および高齢者では、嚥下が困難であるという問題がしばじば生じる可能性がある。数個の錠剤またはカプセル剤の同時投与は、嚥下有効性を改良することができるけれども、他方で、患者の応諾に対しては有害に作用する。これらの問題を回避するための方法、例えば、粉末または顆粒を懸濁液、口内で崩壊する錠剤または咀嚼可能な錠剤にする方法がすでに提案されている。しかしながら、このような錠剤は一般に、不快な味を有する活性成分にはほとんど適しておらず、あるいは活性成分の遅延放出性を備えた医薬製剤はこの目的のために存在するコーティングが錠剤形成操作または咀嚼行動により不可避な損傷を受けることから、このような医薬製剤にはほとんど適していない。他方、懸濁液の場合、粒子が急速に沈降し、通常、嚥下を不完全にすることがあり、これにより用量に許容できない変更がもたらされる。この問題は、相当に粘稠な液体は、嚥下し難いことから、粘度の増加による納得のいく方法でも解消することはできない。
【０００３】
ＥＰ−Ａ０３１３３２８には、活性成分の遅延放出性を備えた起泡性錠剤または水分散性錠剤が記載されており、これらの錠剤は、水−膨潤性アクリル系ポリマーおよび水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体を含有するコーティングを有する徐放性粒子を、起泡物質または別種の水分散性成分とともに圧縮することによって得られる。これら両タイプの錠剤は水中で、または口内で崩壊し、放出された粒子は補助物質とともに嚥下することができる。しかしながら、錠剤崩壊の結果として、各粒子がコップまたは口内に残留することがあり、これにより必要な薬用量からの偏差が生じることがあり、あるいは不快な味を有する活性成分が口内に放出される危険がある。さらにまた、この放出特徴は、水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体の含有量に依存して有害に作用することもあり、また活性成分の放出が早過ぎることがある。
【０００４】
類似の方法として、ＥＰ−Ａ０４５９６９５は、味を遮蔽し、および（または）放出を遅延させるために、セルロースアセテートおよび（または）セルロースアセテートブチレートおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する混合物により、活性成分粒子を被覆することを提案しており、この被覆粒子は咀嚼可能な錠剤に良好に圧縮成形することができる。しかしながら、これらはまた、前記起泡性錠剤および水分散性錠剤と同様に、徐放性コーティングまたは味遮蔽性コーティングが、錠剤形成操作により部分的に損傷され、これにより放出特性が望ましくない様相で変更され、あるいは望ましくない味を有する活性成分が口内に放出されることがあり、当該製剤の患者による拒絶が生じることがあるという欠点を有する。
【０００５】
これに対して、ＷＯ−Ａ９３／０１８００は、生体活性物質（特に、蛋白質）および弱塩基の微小顆粒を、口内および胃内での放出を遅延する物質により部分的にのみ被覆し、次いで５０〜５００μｍの粒子サイズを有する、この部分的に被覆された微小顆粒を、溶液中で１．５〜６のｐＨを生じさせる酸性化剤およびゲル形成剤と混合することを推奨している。この部分的のみの腸溶コーティングは、ｐＨ緩衝剤と一緒になって、生体活性物質の不活性化を回避し、他方で、小腸における徐放出を確保することを確実にしようとするものである。
【０００６】
味遮蔽性コーティングを有するペレットまたは顆粒状粒子がまた、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３に記載されている。この被覆粒子は、ポリマー（キサンタンガム）、甘味料および風味付与剤とともにサシェ剤として包装することができる。類似の方法として、ＢＲ−Ａ９４０３６１７ではまた、不快な味を有する活性成分を、天然または合成コーティングを備えた微小ペレットの形態に形成し、次いでこれらを増粘剤、甘味料、風味付与剤および着色剤と混合することが推奨されている。
【０００７】
これに対して、ＥＰ−Ａ０６６２３２０は、４０重量％までの経口投与することができる医薬成分、少なくとも３重量％のゲル化剤（例えば、予備ゼラチン化デンプン）および５重量％までの量の結合剤の混合物を乾燥ゲル組成物として開示している。この組成物は２倍または１５倍量の水と混合し、均質な薄い粥状ゲルを生成する。苦味活性成分の場合、プロピレングリコール、グリセロールまたはポリエチレングリコール、あるいは味改良剤（例えば、グルタミン酸カリウムまたはイノシン酸ナトリウム）のような遮蔽剤をさらに使用するか、あるいは別法として、活性成分を粉末にし、次いで遮蔽剤で被覆することが推奨されている。
【０００８】
ＵＡ−Ａ４８８２１６９は、０．２〜３．０ｍｍの粒径を有する被覆ペレットを提案しており、このペレットは、水中で完全に均一な分散液を形成し、少なくとも１種の医薬活性物質を含有する微小粒子を含有する芯部を有し、この粒子が適当な１枚または２枚以上の放出制御性または味遮蔽性コーティングおよび膨潤性外側層を備えている。後者は、膨潤性ポリマー、好ましくはグアガムを含有する。この膨潤性物質は水中で急速に膨潤し、崩壊するので、これらを接着剤溶液とともに噴霧し、これによりこれらをペレットに付着させなければならない。この被覆ペレットを、グアガム顆粒および風味付与剤とともに、サシェ剤として包装する。これらのペレットは、水中で分離され、そして分散することができる。
【０００９】
ＵＳ−Ａ５２８８５００はまた、好ましくは拡散−制御層で被覆されていてもよく、そして０．０５〜７ｍｍの径を有する、多数の活性成分含有粒子とゲル化剤または膨潤剤との組合わせを提案している。ゲル化剤または膨潤剤成分は、活性成分含有粒子と混合することができ、コーティング中に存在することができ、水性媒質と混合する前に活性成分含有粒子に添加するか、あるいは活性成分含有粒子が添加される水性媒質中に分散させることができる。この提案されている製剤は、各分散粒子の周囲に滑らかな表面を形成する傾向を有する。この場合、各粒子の表面の凹凸を遮蔽しなければならず、また粒子の容器または口内粘膜への付着を防止しなければならない。
【００１０】
ＵＳ−Ａ５２８８５００で提案されている製剤に適するゲル化剤または膨潤剤は、水性媒質中でコロイド状分散液、ゾルまたは懸濁液を形成する物質、特に親水性ポリマーである。これらは、分散された粒子の表面の凹凸を遮蔽するのに充分であるが、水性媒質中における分散能力が有害な影響を受けるほど大量ではない量で使用する。必要に応じて、分散した粒子のすぐ近くの粘度は、塩形成、キレート形成、有孔度の変更などによって、影響を受けることがある。しかしながら、この傾向は、完全製剤により生成される、ほとんどの固体ゲルを無効にする。この製剤構成成分は、投与されるまで、またはサシェ剤中に一緒に包装されるまで、あるいは錠剤またはカプセル剤に処理されるまで、分離保持することができる。例えば、経口投与の場合、これらは水性媒質中に一緒に分散される。
【００１１】
ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤は、投与前に、これらの製剤を分散させる水性媒質とともに摂取する。ここで、これらの製剤は、各粒子に分解する。このことは、定量的摂取が一般的に確保されないことを意味する。このことは、ＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤の場合のように、分散した粒子が滑らかな表面を有し、また容器または口内粘膜に付着しない傾向を有する場合でさえも、実現される。すなわち、一般に、粒子懸濁液または分散液を飲む場合、当該溶液の全部を飲んだ後に、粒子の少なくとも一部が容器の底に残留し、これを口中に移すのが困難であることから、およびまた患者が実際に、この行為を試みるかどうかは、非常に不確かなことであることから、現実の問題になる。
【００１２】
さらにまた、粒子懸濁液または分散液は一般に、定量的に嚥下することができない。粒子が口内粘膜に接着しない滑らかな表面を有していても、当該製剤の嚥下が不完全になることを防止することはできず、また例えば、各粒子が歯間に挟まって残ることもある。この問題は、意図する用量からの望ましくない逸脱を別にしても、例えばシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）ナトリウム、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）およびインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）などのかなり多くの活性成分は、格別に苦く、胃内への味遮蔽粒子の定量的移送が絶対的に必要であることから、不快な味を有する活性成分の場合に特に、決定的欠点になる。例えば、口内で溶解する一個のシプロフロキサシン粒子はそれ自体が、患者がこの製剤を拒絶するほど苦く不快な味を生じる。しかしながら、他方で、膨潤性ポリマーは、味の遮蔽に制限付きの適合性を有するのみであるので、水中で要求される分散性の観点から、不快な味を有する活性成分用に従来開示されている製剤は、不適であるか、または粒子が追加の味遮蔽コーティングを有している場合にのみ適している。
【００１３】
従って、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤は、不快な味を有する活性成分に対してはほとんど適しておらず、意図する用量の定量的摂取は一般的に確保されず、また水性媒質中に分散させなければならない、すなわち例えば或る地域で、あるいは例えば旅行中での摂取を困難または不可能にすることがある、純粋な飲料水または適当な飲料を使用しなければならない、という欠点を付随する。さらにまた、従来開示された製剤は通常、補助物質、例えば補助顆粒と混合しなければならない。しかしながら、これは特に、濃密な粒子および顆粒または微小ペレットの混合物では、不均一になることが知られており、この点は使用時の追加の有害な作用になりうる。
【００１４】
不快な味を有する活性成分の味の遮蔽方法はまた、別の情報源から当業者に知られている。この場合、活性成分を一般に、ペレットまたは顆粒に処理して、その表面積を減少させ、次いで唾液耐性コーティングを付与する。
【００１５】
本発明は、意図する定量的摂取を確保でき、嚥下に困難を伴うことなく高用量の摂取を可能にし、活性成分の多くの場合に不快な味を遮蔽でき、かつまた好ましくは液体を用いることなく摂取することができる、経口投与用の新規医薬製剤を提供するという目的に基づいている。
【００１６】
この目的が、本発明に従い、少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有し、そして少なくとも１種の医薬活性成分を含有する芯部を有し、かつまた１枚または２枚以上の層からなるコーティングを有する１個または２個以上の被覆粒子からなる経口投与用医薬組成物によって達成され、この組成物は、
（ａ）１枚または２枚以上のコーティング層が、唾液または水と接触すると、表面が滑らかであり、口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠性塊状物を形成し、塊状物からの活性成分含有粒子の漏出、そして口内に活性成分を放出することを防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有し、および
（ｂ）コーティング層またはコーティング層の最外層が、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含有する、
ことを特徴とするものである。
【００１７】
すなわち、従来開示されている製剤に反して、本発明による組成物は、投与前に、水性媒質中に分散または懸濁されない；むしろ、口内における、または投与前でさえも、組成物の崩壊または各粒子への分解が回避される。この理由は、水和性ポリマーが、唾液の適度の流れの存在下に、凝集した成形可能な粘稠塊状物（すなわち、いわば可塑性塊状物）を形成し、これが活性成分粒子が漏出し、かつまた活性成分が口内に放出されることを防止することが見出されたことにある。この塊状物は、唾液と接触すると表面が滑らかになるので、この組成物では、口内粘膜または歯への接着が防止される。すなわち、滑らかな表面を有する成形可能な粘稠性塊状物の形成は、高用量の場合でも、当該組成物の嚥下を容易にし、また口から顎を通る食道中への滑動を容易にすることができる。さらにまた、唾液分泌増強剤は、要求される作用を数秒以内に開始させるのに充分に強力な唾液流を誘発させる。１０ｇまでの高用量でさえも、一般に適当な成形可能な凝集した粘稠であり、また可塑性である「粒子ペースト」（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｐａｓｔｅ）が２０秒よりも短い時間で生成され、これにより組成物は、難なく嚥下することができるようにされる。
【００１８】
従って、本発明による組成物は、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤とは異なり、水性媒質中に予め分散させることなく、口中への直接投与により投与することができ、容器または口内における粒子の可能な残留が防止される。慣用の錠剤製剤とは相違して、これらはさらに好ましくは、追加の飲料品を使用しなくても摂取することができる。さらにまた、咀嚼可能な錠剤の欠点がまた、本発明による製剤により回避される。すなわち、子供および高齢者はしばしば、咀嚼可能な錠剤の咀嚼が困難であり、また咀嚼動作および口内での滞在時間が長くなることから、咀嚼可能な錠剤では、活性成分放出の危険性が増大する。本発明による製剤は咀嚼が不必要であり、口内での長時間滞在が回避される。
【００１９】
本発明による組成物は、唾液の存在下に、滑らかで、つるつるした表面を有することから、口から食道に、次いで胃内に容易に滑り落ることができ、さらにまた凝集した粘稠な塊状物の形成は、当該組成物の完全嚥下を確実にする。換言すれば、口内または歯間における各粒子の残留が防止される。さらにまた、表面滑性が大きいことから、比較的大型の粒子でさえも、例えば本発明によるコーティングを備え、また１２ｍｍまでの最大径を有する錠剤でさえも、一般に依然として、問題なく嚥下することができる。
【００２０】
本発明に従い使用されるコーティングはまた、慣用の遮蔽用コーティングに比較して、さらに効果的で、かつまた信頼できる味の遮蔽を提供する。これは、凝集した粘稠な塊状物が形成されることによって、被覆した粒子を錠剤に圧縮成型した場合でも、損傷されず、および他方で、その高粘度が、活性成分の漏出を防止することによるものである。
【００２１】
本発明による組成物は、特に本質的に無水であることができ、あるいは一般に、各粒子への崩壊を伴うことなく、あるいは分散液または懸濁液に変換されることなく、無水組成物に基づき約３００重量％まで、あるいはそれ以上の水を含有することができる。「本質的に無水である」という表現は、水は添加されていないが、しばしば低パーセンテージで水を含有する市販のポリマーおよびその他の補助物質を含有する組成物が、本発明の範囲内にあることを意味する。例えば、多くの場合に約１０重量％までの量で水を含有する市販の水和性ポリマーは、追加の乾燥を行わなくても、適当である。しかしながら、必要に応じて、本発明による製剤は添加水を含有することもできる。特に、本質的に無水の組成物は、当該組成物に基づき約１０〜３００重量％の水を添加することによって、軟質医薬組成物に変換して、高用量の摂取をさらに容易にすることができ、また手により、または例えばスプーンまたはスパチュラを用いて、崩壊させることなく摂取するのに充分な粘稠度および非接着性表面を有することができる。
【００２２】
本発明による組成物は原則的に、治療および予防効力を有し、また経口投与、例えば胃腸器官に投与することができる全部の固体活性成分の投与に適しており、およびまた下記医薬の投与に適している；消化促進剤［例えば、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ペクチン、プランタゴオベータ（Ｐｌａｎｔａｇｏｏｖａｔａ）種子、リンシード（ｌｉｎｓｅｅｄｓ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）（５−アミノサリチル酸）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、パンクレアチン（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎ）、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼおよびスルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）］；緩下薬［例えば、センナさやの乾燥エキス、フランギュラ（ｆｒａｎｇｕｌａ）樹皮またはエキス、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、ピコ硫酸ナトリウムおよびラクツロース（ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）］；鎮痛薬および抗リウマチ薬［例えば、アセチルサルチル酸、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、プロピフェナゾン（ｐｒｏｐｙｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）およびインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）］；抗アレルギー薬［例えば、ジメチンデン（ｄｉｍｅｔｉｎｄｅｎｅ）マレイン酸塩、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）およびケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）］；鎮咳薬および去啖薬［例えば、アムブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、アセチルシステイン、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）およびテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎｅ）］；ベータ−レセプター ブロッカー、カルシウム チャンネル ブロッカーおよびＡＣＥインヒビター［例えば、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）およびエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）］；結腸治療薬［例えば、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、イソソルビド硝酸塩およびモルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）］；抗パーキンソン病薬［例えば、レボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）］；精神病薬［例えば、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）およびピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）］；鎮静薬［例えば、バレリアン（ｖａｌｅｒｉａｎ）エキス、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）］；アエスシン（ａｅｓｃｉｎ）、高用量アミノ酸、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）およびペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）などの活性成分；ビタミン類［例えば、アスコルビン酸、ビタミン Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６および（または）Ｂ１２、葉酸およびビタミン Ｅ］；抗生物質［例えば、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナリジキシ酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ ａｃｉｄ）、シノキサシン（ｃｉｎｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、フェノキシメチルペニシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）およびその他のペナム構造を有するペニシリン類、セフェム構造を有するセファロスポリン類（ｃｅｐｈａｌｏｅｐｏｒｉｎｅ）［例えば、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セファレキシン（ｃｅｆａｌｅｘｉｎ）、セフポドロキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）およびセフェタメット（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）］、クラバラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）とアモキシシリンとの組合わせ、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、マクロライド（ｍａｃｒｏｌｉｄｅ）抗生物質［例えば、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）およびそのエステル、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）およびジョサマイシン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）］；コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）およびポリミキシン（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ）Ｂ、ニトロフラン類［例えば、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）］；ニトロイミダゾール類［例えば、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）］；スルホンアミド類［例えば、スルファジアジン（ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ）およびスルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）］；およびこのような化合物の生理学的に許容される塩、例えばオルサラジンナトリウム塩、パントプラゾールナトリウム塩、ジクロフェナックナトリウム塩、モルヒネ硫酸塩、コデインリン酸塩、メトプロロール酒石酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベラバミル塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、チオリダジン塩酸塩など。本発明による組成物はまた、鉱物塩類、例えば乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウムおよび硫酸亜鉛および微量元素の投与にも適している。必要に応じて、組成物は、２種または３種以上の活性成分を含有することができる。
【００２３】
特に好ましい製剤は、医薬活性成分として、下記成分を含有する製剤である：ロペラミン、メサラジン、オルサラジン、シミチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、オメプラゾール、スクラルフェート、パントプラゾール、パンクレアチン、ビサコジル、ラクツロース、アセチルサリチル酸、パラセタモル、イブプロフェン、モルヒネ、トラマゾール、ナプロキセン、ジクロフェナック、ピロキシカム、テルフェナジン、アステミゾール、アムブロキソール、アセチルシステイン、テオフィリン、アテノロール、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、イソソルビド１硝酸塩、アミトリプチリン、ニトラゼパム、ブデソニド、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、アモキシシリン、セファクロール、セファドロキシル、テトラサイクリン、エリスロマイシン、これらの活性成分の１種の薬理学的に許容される塩、あるいはこれらの活性成分および塩の２種または３種以上の組合わせ。
【００２４】
適当な唾液分泌増強剤は、原則的に、強力な唾液流を誘発する薬理学上許容される物質であり、好ましくは水溶性有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など、およびそれらの水溶性塩、特にそれらのナトリウムおよびカリウム塩、例えば酒石酸水素ナトリウムまたはカリウム、クエン酸水素ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウム、およびまた浸透圧作用を有する水溶性物質、例えばグルコース、フラクトース、スクロース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどであり、本発明による組成物はまた、これらの化合物の２種または３種以上の組合わせを有利に含有することができる。特に好適な態様において、本発明による組成物のコーティング層またはコーティング層の最外層は、唾液分泌増強剤として、少なくとも１種の水溶性有機酸またはその水溶性塩および少なくとも１種の浸透圧作用を有する水溶性物質を含有する。必要に応じて、このコーティング層またはこれらのコーティング層の最外層は、唾液分泌増強剤以外に、遮蔽性芳香剤、例えば塩化ナトリウム、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウムなどを含有することができ、これらは一般に、唾液分泌増強剤の作用を補助する。
【００２５】
本発明に従い適当である水和性ポリマーは、水または唾液の存在下に、迅速に、好ましくは約２０秒よりも短い時間内に、凝集した粘稠な塊状物を形成することができるものである。適当な天然または半合成ポリマーは、原則的に当業者に知られている。特に適する水和性ポリマーは、水中で高度に粘稠な溶液を形成するものであり、特に１％濃度（重量／重量）水性溶液として、３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンおよびセルロースエーテル類、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、およびまた１％濃度（重量／重量）水性溶液として、３〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマー、例えばナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、アルギン酸、アルギネート、ペクチン、キサンタン、ガラクトマンナン、グアガム、ヒドロキシプロピル−グアガム、ゼラチン、アラビアゴムなどである。特に好適なものとして一般に、１％濃度（重量／重量）水性溶液として、少なくとも約２５ｍＰａ・ｓの粘度を有するものが挙げられる。可能なそして好適なものとして、本発明による組成物のコーティングは、２種または３種以上のこれらのポリマーを含有することができる。
【００２６】
本発明の範囲内で使用される粘度はそれぞれ、２５℃における水性溶液の剪断粘度である。この測定はそれぞれ、別段の記載がないかぎり、１％濃度（重量／重量）水性溶液に対して行われた。この測定は、下記の方法により回転粘度計を用いて行われた。
【００２７】
乾燥したポリマーを計算量の水中に、機械撹拌により撹拌することによって、溶解させる。この溶液の温度を、水浴内で３０〜６０分間、２５℃±０．５℃の温度に調整する。この溶液を次いで、約１０秒間、振り混ぜ、次いでその粘度を直ちに、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計（４速および４スピンドルを備え、０〜１００，０００ｍＰａ・ｓの測定範囲を有するＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｓｙｎｃｈｒｏ−Ｌｅｃｔｒｉｃ ＭｏｄｅｌＬＶＰ）を使用し、それぞれの場合に、この粘度計のスピンドルを正確に３分間動かし、その数値を読み取り、次いでこの測定値を選択された速度にかかわる固定係数と掛け算することによって、溶液の粘度を計算する。
【００２８】
特に好適な水和性ポリマーの例としては、下記のポリマーが挙げられる：アルギン酸またはアルギネート、例えば２５〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度、約７のｐＨおよび約２００，０００の分子量を有するアルギン酸ナトリウム；５０〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度、３．８〜５．２のｐＨおよび約１００，０００の分子量を有するペクチン；２５〜３０００ｍＰａ・ｓの粘度、約６のｐＨおよび１，０００，０００よりも大きい分子量を有するキサンタン；５０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度、４〜８のｐＨおよび約２００，０００の分子量を有するガラクトマンナン；５〜２００ｍＰａ・ｓの粘度、４〜９のｐＨおよび１０，０００〜１００，０００の分子量を有するゼラチン（タイプＡまたはＢ）；２５〜８０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度、５００〜２０００の重合度および３を越えない置換度、すなわち３を越えず、好ましくは０．４５〜１．４５、特に好ましくは０．６５〜０．９５のカルボキシルメチル基／無水グルコース単位を有するナトリウムカルボキシメチルセルロース；３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度、４０〜２０００の重合度および３を越えない置換度を有するセルロースエーテル、特に３〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５〜７０００ｍＰａ・ｓの粘度および約２．５の置換度を有するヒドロキシエチルセルロース、１０〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度および８０，０００〜１，３００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度、１〜２の置換度および好ましくは、１８〜３２％のメトキシル含有量および７〜１５％のヒドロキシプロポキシル含有量を有するメチルヒドロキシプロピルセルロース；１７，０００〜９０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン；４００，０００〜４，０００，０００の分子量および例えば約３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸およびポリアクリレート。上記粘度およびｐＨ値はそれぞれ、１％濃度水性溶液に関するものである。
【００２９】
これらの水和性ポリマーの数種、例えばポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテルは、実質的にｐＨ−独立性粘度を有するが、その他の水和性ポリマー、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムまたはポリアクリル酸を用いると、胃液のｐＨ範囲で粘度の大きい減少が生じる。従って、この差を利用して、胃における組成物の分解に特定的な影響を与えることができる。例えば、水和性ポリマーとして、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムまたはポリアクリル酸を使用した場合、一方では、口内で必要な高粘度を得ることができ、かつまた他方で、胃内で組成物を迅速に分解させ、活性成分の急速な放出を達成することができる。
【００３０】
水和性ポリマーは好ましくは、約１．０ｍｍを越えない、代表的に約０．０１〜１．０ｍｍの平均粒子サイズを有する。凝集した粘稠な塊状物をできるだけ迅速に、また均一に形成することが特に重要である場合、小さい粒子サイズを選択すると好ましい。従って、一般に、２００μｍを越えない、特に１００μｍを越えない平均粒子サイズを有する水和性ポリマーを使用すると好ましい。
【００３１】
本発明による組成物は、必要に応じて、それぞれが少なくとも１種の水和性ポリマーを含有する、２枚または３枚以上のコーティング層を有することができる。本発明の好適態様において、コーティングは２枚または３枚以上のコーティング層からなり、この２枚または３枚以上のコーティング層は、当該コーティングの１枚の層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として測定した粘度が、そこに隣接する内側層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として測定した粘度に比較して、それぞれ大きくなく、好ましくは小さいことを特徴とする。この方法により、味遮蔽性をまた改善することができ、しかも唾液の迅速な浸透を確保することができる。これは、唾液が最外層中に迅速に浸透することができ、これにより滑らかな表面を有する凝集した粘稠な塊状物が迅速に形成され、他方で、内側層（１枚または２枚以上）は、唾液とさらにゆっくりと反応して高粘稠性の粘液を生成させ、活性成分の放出に対する格別に効果的な障壁を形成することができる。これは、不快な味を有する活性成分の場合に、特に有利である。
【００３２】
この目的には、それぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液に基づく粘度として、最外層は２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水和性ポリマーを含有し、そして２番目の外側層は５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性水和性ポリマーおよび／または５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有することができ、そして好適である。
【００３３】
味の最高遮蔽を確保するために、外側から二番目の層と当該コーティングのその他の内側層に５０μｍを越えない、例えば１０〜２５μｍの平均粒子サイズを有する水和性ポリマーを使用すると好ましい。最外層に存在する水和性ポリマーの平均粒子サイズにほとんど制限はないが、約２００μｍよりも大きくないことが好ましい。
【００３４】
必要な粘度を有するかぎり、上記水和性ポリマーの全部が、原則的に、２枚または３枚以上の層からなるコーティングとして適している。しかしながら、最外層には、できるだけｐＨ−独立性粘度を生じることができるポリマーを使用することができ、そして好適である。最外層の次の層およびいずれかその他の内側層に特に適することが証明された水和性ポリマーの例には、５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するナトリウムカルボキシメチルセルロース、５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸および５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルがあり、一方、最外コーティング層に特に適することが証明された非イオン性水和性ポリマーの例には、特に２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリビニルピロリドンおよびセルロースエーテルがある（上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液に基づく粘度である）。
【００３５】
必要に応じて、コーティングはまた、単一層からなることができ、この場合、最外層および２番目の最外層にかかわり上記した各水和性ポリマーの少なくとも１種を混合物中に存在させる。この方法で、小さい程度であるが、類似の効果を得ることができる。
【００３６】
１枚まは２枚以上のコーティング層はそれぞれ、１種または２種以上の水和性ポリマーを含有することができ、そして必要に応じて、粘度調節補助物質（例えば、二酸化ケイ素）を含有することができ、さらにまた、その他の慣用の補助物質を含有することができる。このような補助物質の例には、脱臭剤、芳香剤、甘味料、ｐＨ−調整剤、孔形成補助物質（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩）、界面活性補助物質、錠剤形成補助物質（例えば、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン）、錠剤崩壊剤および滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）およびその他の補助物質、例えばデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、タルクなどがある。錠剤形成補助物質および脱臭剤、芳香剤および甘味料は一般に、最外層にのみ使用され、他方、最外層の次の層およびその他の全部の内側層は好ましくは、粘度調節補助物質（例えば、二酸化ケイ素）および（または）塩基度を高める補助物質（例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム）を含有することができる。
【００３７】
コーティング層中の水和性ポリマーの割合は、使用するポリマー、粘度調節補助物質の使用、要求される投与形態などに応じて、或る制限範囲内で変えることができる。しかしながら、各場合に、唾液または水と接触すると、凝集した粘稠な塊状物が形成されなければならない。最適量は、水または唾液の添加により、場合毎に容易に測定することができる。最外層の次の層中の水和性ポリマーの量は、代表的に、無水ポリマーとして計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、約０．２５〜３５重量％であることができ、そして最外層中の水和性ポリマーの量は、無水ポリマーとして計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、約１〜３０重量％であることができる。
【００３８】
本発明による組成物の１枚または２枚以上のコーティング層の割合は好ましくは、本質的に無水の組成物に基づき、約５〜７５重量％であることができ、これは、活性成分含有芯部に基づき、本質的に無水のコーティングの約５〜３００重量％に相当する。このコーティングが２枚または３枚以上の層からなる場合、最外層の次の層の割合は代表的に、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、約１〜２０重量％であることができ、また最外層の割合は代表的に、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の組成物に基づき、約３〜６０重量％であることができる。
【００３９】
被覆した粒子は代表的に、約０．２５〜１２ｍｍの最大径を有することができ、例えば本発明によるコーティングを備えた顆粒、ペレットまたは錠剤であることができる。要求される投与方式に依存して、これらの被覆粒子は直接投与することができ、あるいは慣用の補助物質を用いて、それ自体公知の方法で処理し、別の経口投与形態を得ることができる。例えば、被覆ペレットまたは顆粒は、慣用の錠剤形成用補助物質を用いて、数個またはさらに大量の被覆粒子を含有する錠剤に圧縮成型することができる。１枚または２枚以上の内側コーティングを備えたペレットまたは顆粒を、外側コーティング材料と混合し、次いで例えば、錠剤に圧縮することにより、すなわち数個の被覆粒子を含有し、最外コーティング層が同時に錠剤形成補助物質としての役目を果たす錠剤を形成することによって、本発明による外側コーティング層により包むこともでき、好適である。数個の被覆粒子からなる組成物の場合、これらの粒子がペレット形態であるか、または顆粒形態であるか、あるいは錠剤中に含有されているかに関係なく、これらの粒子は唾液と接触すると、各場合に、粒子が一緒に粘着して、粘稠な塊状物を迅速に形成する。さらにまた、本発明による組成物は、例えばコーティング層または最外コーティング層は、活性成分含有粒子には適用されておらず、ただし活性成分含有粒子を加圧被覆錠剤の形態で包む錠剤としてデザインすることができる。適当な投与形態および追加の処理に適する方法は、原則的に、当業者が精通している。
【００４０】
本発明による組成物はまた、例えば約３〜１２ｍｍの最大径を備えた単一の被覆粒子からなることができる。これは、コーティングが大きい表面滑性を有する場合には、問題なく嚥下することができる７ｍｍよりも大きい最大径を備えた粒子が可能であるからである。この場合、この粒子が、本発明によるコーティングを備えた錠剤であることができ、コーティングは少なくとも２枚の層からなることができ、これは好適である。
【００４１】
もう一つの好適態様において、本発明による本質的に無水の組成物は、無水組成物に基づき、約３０〜３００重量％、例えば約１００重量％の計量量の水と混合することもでき、この場合、水は数秒以内に吸収され、崩壊およびその他の問題を伴うことなく手またはスプーンまたはスパチュラを用いて摂取することができるのに充分な粘稠度を有する単一の凝集した粘稠な塊状物が形成される。このようにして生成される「軟質」製剤は、含水組成物に基づき、約２３〜７５重量％、例えば５０重量％の水含有量を有し、また非接着性表面を有する。この投与形態は、数個の被覆粒子を摂取する場合、例えば計量量の被覆ペレットまたは顆粒を摂取するか、または数個の被覆粒子を含有する錠剤を摂取する場合に特に適しており、また１０ｇまで、またはそれ以上の非常に多量を、嚥下に困難を生じることなく、あるいは活性成分含有粒子が口内に残留する危険を伴うことなく、摂取することを可能にする。
【００４２】
本発明はまた、新規医薬組成物の製造方法に関し、この方法は、少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有する１個または２個以上の粒子を、１枚または２枚以上の層により被覆し、次いで必要に応じて、この被覆粒子を調剤用補助物質により医薬製剤に変換し、およびまた必要に応じて、この組成物を本質的に無水の組成物に基づき、約３００重量％までの量の水と混合することを特徴とする方法であり、この方法において、
（ａ）１枚または２枚以上の層は、唾液または水と接触すると、表面が滑らかであり、また口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し、この塊状物からの活性成分含有粒子の漏出および口内に活性成分を放出することを防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有しており、および
（ｂ）上記層または最外層は、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含有する。
【００４３】
活性成分含有粒子へのコーティング層の適用は、慣用の方法により、例えば湿潤させ、球体形成機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）内で粉末状混合物により被覆する操作を交互に行うか、あるいは被覆材料の溶液または懸濁液を噴霧することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。これらの、およびその他の適当な方法は、当業者が充分に熟知している。本質的に無水の組成物に水を添加する場合、これは原則的に、約３００重量％までのいずれかの量で行うことができる。しかしながら、上記「軟質」製剤を得るために、本質的に無水の組成物に基づき、約３０〜３００重量％の量で添加することができ、好適である。
【００４４】
本発明に従い使用される活性成分含有粒子芯部はまた、慣用の方法により、それ自体公知の方法で得ることができる。必要に応じて、この芯部は、ｐＨ調整添加剤を含有することができ、あるいは胃液に対して耐性であるか、または活性成分を遅延放出させる味遮蔽性コーティング層で被覆されていてもよい。適当な材料および方法は、当業者にとって周知である。
【００４５】
本発明はまた、医薬製剤パックに関し、このパックは、本発明による医薬組成物および指示書を含有しており、この指示書は、当該組成物を口内に直接投与することによって摂取すること、あるいは摂取前に、本質的に無水の医薬組成物に基づき、３０〜３００重量％の量の水と混合することを指示するものである。
【００４６】
本発明はさらにまた、医薬組成物の経口投与による病気の処置または予防方法に関し、この方法は、本発明による組成物を製造し、必要に応じて、当該組成物に基づき、３０〜３００重量％の計量量の水を添加し、次いで胃内に直接投与することからなる。さらにまた、当該組成物は、如何なる液体も用いることなく摂取することができ、そして好適である。
【００４７】
本発明はさらにまた、唾液にさらされると形成される、凝集した粘稠な組成物、すなわち経口投与用医薬組成物に関し、この組成物は、有効量の少なくとも１種の医薬活性成分を含有する１個または２個以上の粒子および唾液と接触すると形成され、その表面が滑らかであり、口内粘膜に接着せず、１個または２個以上の活性成分含有粒子を包み込んでおり、活性成分含有粒子の塊状物からの漏出および口内に活性成分を放出することを防止し、これにより組成物の嚥下を容易にし、少なくとも１種の唾液分泌増強剤および少なくとも部分的に水化した形態の、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを有効量で含有する凝集した粘稠な塊状物を含有する。
【００４８】
本発明による組成物ならびにその製造および投与にかかわる、その他の好適態様は、下記の説明および例から明白である。
【００４９】
本発明による組成物を製造するためには、活性成分を慣用の補助物質で処理し、代表的に約０．１〜１０ｍｍの径を有する顆粒、ペレット、球形または長円形錠剤芯部を形成する。これらの活性成分含有粒子は、それ自体公知の方法で製造することができる。
【００５０】
顆粒を製造する場合、例えば活性成分を補助物質、例えば微結晶セルロースまたは乳糖と混合し、この均一塊を結合溶液で湿らせる。湿らせた後、この顆粒を篩分けし、次いで乾燥させ、例えば０．１〜２．５ｍｍ、好ましくは０．２５〜１．５ｍｍの径を有する粒子の微粉を含まない画分を篩分ける。
【００５１】
ペレットは、全部の慣用のペレット製造法を用いて製造することができる。これらの方法は多くの場合に、原料芯から出発する。この芯部は、例えば、デンプンにより球形にされている糖ビーズ、球形結晶（例えば、スクロース、酒石酸）などの安価で、医薬上で許容される補助物質であることができ、そして代表的に０．１〜２ｍｍ、好ましくは０．４〜１．０ｍｍの径を有する。接着剤溶液で湿らせた後、この出発芯部に、活性成分を粉末として、あるいは溶解または懸濁した形態で、適用する。活性成分溶液または懸濁液の場合、出発芯部への被覆は有利には、粒子に活性成分溶液または懸濁液を連続噴霧することによって、流動床法で行うことができる。粉末被覆の場合、出発芯部に対して、接着剤溶液による湿潤および活性成分粉末の適用を交互に行うことによって、適宣付加することができる。必要に応じて、結合剤、二酸化ケイ素またはタルクなどの補助物質を活性成分粉末に添加し、球体形成操作を最適にすることができる。必要に応じて、接着剤溶液はまた、放出を遅くする、または胃液に対して耐性にする被覆溶液またはエマルジョンであることができ、これにより被覆したペレットからの活性成分の放出に影響を与えることができる。必要に応じて、活性成分粉末混合物中に、対応する微小体（ｍｉｃｒｏｍｉｌｉｅｕ）を生成することによって活性成分の溶解に影響を与える、ｐＨ−調整性の酸性または塩基性補助物質を添加することもできる。
【００５２】
ペレットは好ましくは、通称、球体形成機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）で製造することもできる。この場合、出発芯部を、回転する基底プレートを備えた容器中に導入し、ここで一方側に接着剤またはポリマー溶液を噴霧し、次いで反対側に活性成分を秤量供給機により噴霧する。この方法で、連続操作で１時間以内に二倍の重量を付加することができる。通常、出発芯部１部に対して約６部までの活性成分粉末を施すことができる。
【００５３】
本発明による組成物に適するもう一つの方法は、押出し法および球体形成法に基づいている。この場合、活性成分を可塑化性補助物質と混合し、湿らせ、次いで押出し成型する。代表的に約０．４〜２ｍｍの径を有する押出物を、球体形成機に移し、ここで円柱状粒子に分解し、遠心力の作用下にビーズ状に球体化する。必要に応じて、活性成分の放出特性は、ポリマー溶液、徐放性可溶化剤またはｐＨ調節補助物質を用いる公知方法により、影響を与えることができる。
【００５４】
さらにまた、必要に応じて、活性成分顆粒は、公知方法で、ゴム製ダイにより約１ｍｍの粒子に、アイソタクティックに圧縮することもでき、あるいは特製パンチにより約１〜１０ｍｍのサイズの球形または長円形粒子に錠剤化することもできる。
【００５５】
生成する活性成分含有粒子は、必要に応じて、本発明によるコーティングで包む前に、それ自体公知の方法で、被覆用ポリマー溶液を噴霧することにより拡散膜、浸食性膜および／または胃液に対して耐性にする膜で被覆することができ、これにより本発明による組成物の放出特性を広い制限範囲内で変えることができ、また相当する場合に、味に対する追加の遮蔽を達成することができる。
【００５６】
好ましくは、約０．１〜１０ｍｍ、特に好ましくは、約０．２５〜１．５ｍｍの最大径を有することができる活性成分含有粒子は次いで、水和性ポリマーを含有する１枚または２枚以上の層により被覆する。１枚または２枚以上の層の適用は、慣用の方法により、当業者に周知の慣用の装置を用いて行うことができる。好適方法および可能な適用方法は、例に示されており、数種の具体的製剤および投与形態を用いて、以下で詳細に説明する。
【００５７】
格別に苦い味を有し、また重篤な下痢症状を示す患者に水なしで、どこででも与えることができるロペラミドの場合、例えばロペラミドを慣用の補助物質とともにサイズ５ｍｍに圧縮し、次いで被覆装置において、この圧縮物をアルギン酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドンＫ９０の懸濁液で被覆する。この場合、例えば、圧縮物の重量に基づき約８重量％のポリマーを適用することができる。引き続いて、この被覆した圧縮物を、低粘度ポリマー、クエン酸、アスパルテームおよびレモン芳香剤からなる外側ポリマー層により被覆する。
【００５８】
一般に、熱帯諸国を旅する人は、重篤な下痢が生じても、ロペラミド錠剤またはカプセルを摂取するための微生物学的に安全な水を手に入れることはできない。しかしながら、本発明による前記製剤を摂取する場合、外側ポリマー層が、高粘度ゲル層により包まれているロペラミド圧縮物を、水を用いなくても、簡単に嚥下することができるようにするのに充分な量の自発的唾液流を生じさせる。アルギン酸ナトリウムの粘度は、低ｐＨで次第に減少するから、この錠剤は胃で崩壊し、活性成分が迅速に放出される。
【００５９】
格別に不快な苦い味を有する活性成分の場合、例えばシプロフロキサシンの場合、例えば活性成分の顆粒またはペレットを先ず、味遮蔽性コーティングで被覆することができる。この目的には、粒子を、例えば公知方法で、胃液に対して耐性であるか、または唾液に対して耐性であるコーティングにより被覆することができ、あるいは好ましくは、本発明による水和できる高粘度不活性ポリマー層で包み込むことができる。特に適当な水和性ポリマーは、約１０〜２５μｍの平均粒子サイズを有する、最高粘度の微細化したナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、これは、例えばポリマー粉末として、アルコール／水で湿らされている活性成分に適用するか、またはアルコール溶剤中の懸濁液として、粒子上に噴霧することができる。これにより、簡単な方法で、活性成分粒子上に非常に均一なポリマー分布を得ることができる。このことは、唾液に対する完全な耐性にとって重要である。活性成分の要求される放出速度に依存して、活性成分粒子の重量に基づき約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％のポリマーを使用することができる。この被覆した活性成分粒子を次いで、外側ポリマー層で被覆する。この外側ポリマー層は、少なくとも１種の低粘度の水和性ポリマー、少なくとも１種の唾液分泌増強剤、および必要に応じて、補助物質、例えば甘味、芳香、ｐＨ調整、孔形成または界面活性補助物質および（または）内部ポリマー層中への唾液の浸透を容易にする錠剤形成補助物質を含有することができる。外側ポリマー層は好ましくは、内側コーティングを備えた活性成分粒子に基づき、約５〜１５０重量％の量で適用することができる。
【００６０】
使用する水和性ポリマーの種類および量は、要求される投与方式に、或る程度依存する。例えば、被覆した顆粒またはペレットを、例えばスプーンを用いて、口に投与する場合、これらの粒子が数秒以内にポリマーにより一緒に粘着し、粘稠な凝集した軟質の「粒子ペースト」を形成することは重要である。これは特に、格別に苦い味を有する活性成分の場合に、粒子が口内に残留する可能性を回避するために必要である。この方法で、例えば３〜４ｇ、必要な場合は、約１０ｇまでの量の粒子を定量的に、また問題なく、嚥下することができる。これに対して、このような量の慣用の徐放性ペレットは、嚥下させようとした場合、若干のペレットが歯間に、または頬空間中に捕獲されることを回避できず、これにより活性成分が口内に徐々に放出される危険があり、あるいは味の遮蔽が咀嚼行動により破壊される危険がある。
【００６１】
もう一つの有利な投与方式において、本発明によるペレットまたは顆粒は、計量量を小さいカップに分配することができるペレット分配容器に充填することができ、あるいは加熱成型したくぼみに充填し、次いでシートで封をすることができる。適当なペレット分配材料および包装材料は、当業者に周知である。投与前に、カップ中またはくぼみ中の本発明による粒子は、例えば計量スプーンを用いて、それらの上に注ぎ入れた計量量の水を含有する。この場合、粒子は添加水を数秒以内に吸収し、粒子を軟質で粘稠な凝集した塊状物に変換する。この塊状物は活性成分粒子を包み込んでおり、カップまたはくぼみの壁に接着しない。この場合、製剤は一般に、被覆した粒子の重量に基づき、３００重量％までの量の水の添加により、手で、またはスパチュラまたはスプーンを用いることにより、定量的に摂取することができるのに充分な粘稠度を維持する。この水和性製剤を喉に施した場合、生じる唾液分泌により助けられて、非常に容易に嚥下することができる。
【００６２】
この投与方式の優れた利点は、ほとんど全部の必要量の活性成分をこの方法で投与することができる点にある。例えば、約５ｇまでの活性成分含有量を有する１０ｇまでの量の製剤を、いかなる種類の嚥下困難の発生を伴うことなく、嚥下することができる。さらにまた、この塊状物は、唾液にさらされると、嚥下することができる小さい塊に、舌で容易に成型することができる。この投与方式はまた、もう一つの利点を有しており、この利点は、被覆した活性成分粒子が、摂取前でさえも、一緒に粘着することができ、活性成分粒子の口内から離れる拡散の発生を防ぐ点にある。
【００６３】
本発明に従い被覆された粒子、例えばペレットまたは顆粒はまた、さらに錠剤に処理することができる。この目的には、粒子を慣用の錠剤形成補助物質と混合することができ、次いでそれ自体公知の方法で錠剤に圧縮することができる。しかしながら、錠剤化補助物質の全部を、粒子のコーティング中に存在させ、この被覆粒子を、追加の補助物質を用いることなく、錠剤に直接圧縮することもでき、そして好ましい。これにより補助物質と粒子との混合物が不均一になることが防止される。従って、少なくとも２枚の層からなるコーティングを備えており、そして少なくとも１種の水和性ポリマー以外に、少なくとも１種の唾液分泌増強剤およびいずれかの補助物質、例えば甘味料および芳香剤、好ましくはまた、１種または２種以上の錠剤形成補助物質、例えば微結晶セルロースおよび必要に応じて、唾液の浸透を容易にする追加の補助物質、例えばデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースおよび二酸化ケイ素を含有することができる最外コーティング層を有していてもよい、ペレットまたは顆粒などの粒子を用いることによって、多数の被覆粒子を含有する錠剤を製造することができ、そして好ましい。低圧においてさえも、これらの粒子を一緒に良好に保持する錠剤を成型することができ、この最外層が容易に変形することができることから、１枚または複数枚の内側層は破壊されない。口内に投与されると、直ちに唾液分泌が促進され、そして唾液が錠剤中に迅速に浸透し、この錠剤を舌で成形することができる軟質で凝集した「粒子ペースト」に変換する。
【００６４】
ロペラミド製剤を用いて、上記ですでに説明したように、本発明による組成物はまた、単一の被覆粒子からなることもでき、また例えば本発明によるコーティングを備えた錠剤であることができる。これらの場合、少なくとも２枚の層からなり、そして上記で説明した性質を有するコーティングを使用すると、一般に好ましい。このタイプの製剤は、粒子に最外層を適用することはできないが、粒子を加圧被覆した錠剤の形態で包み込むことができ、そして好ましい。
【００６５】
本発明を下記の例によりさらに説明する。粘度のデータはそれぞれ、１％濃度水性溶液に関する数値である。パーセントデータはそれぞれ、別段の記載がないかぎり、重量％である。これらの例で使用された水和性ポリマーおよび補助物質は、市販物質であり、例えばポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ９０（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／ＦＲＧ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）またはポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ）（架橋結合したポリビニルピロリドン；ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／ＦＲＧまたはＩＳＰ／ＦＲＧ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）（架橋結合したナトリウムカルボキシメチルセルロース；ＦＭＣ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ／Ｂｅｌｇｉｕｍ）、バラノース（Ｂｌａｎｏｓｅ）７Ｈ４またはバラノース７Ｈ９（ナトリウムカルボキシメチルセルロース；Ａｑｕａｌｏｎ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ／ＦＲＧ）、カルミナル（Ｃｕｌｍｉｎａｌ）（メチルセルロース；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｍｉｌｌｄａｔｅ／ＵＳＡ）、ナトロソール（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）２５０ＨＨＸ（ヒドロキシエチルセルロース；Ａｑｕａｌｏｎ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ／ＦＲＧ）、ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１またはヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２０（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）Ｌ（ヒドロキシプロピルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、メトロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）６０ＳＨ−５０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、ファーマコート（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、タブレットース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ）（乳糖；Ｍｅｇｇｌｅ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ／ＦＲＧ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＬまたはオイドラギットＳコーティング（メタアクリル酸ポリマー タイプＡまたはＢ；Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ／ＦＲＧ）およびオイドラギットＲＳコーティング（メタアクリル酸アンモニウム コポリマー タイプＢ；Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ／ＦＲＧ）などである。
【００６６】
例１
活性成分芯部の製造：
シプロフロキサシン塩基（微粉砕）または
シプロフロキサシン塩酸塩 ２０００ｇ
クロスポビドンＸＬ−Ｍ（ポリプラスドンＸＬ−Ｍ） １１０ｇ
ポリビニルピロリドンＫ９０ ６０ｇ
水 ９００ｇ
エタノール １８００ｇ
【００６７】
ポリビニルピロリドンを、エタノールと水との混合物中に溶解する；残りの粉末を次いで、高剪断下に、この溶液中に撹拌添加する。この４４．６％濃度の懸濁液を、流動床装置において４０℃の導入空気温度で、０．３〜０．６ｍｍの径を有する篩分けしたスクロース結晶１．５ｋｇ上に噴霧する。この乾燥させ、篩分けした粒子（直径：０．５〜１．０ｍｍ）は、約５４％の活性成分を含有する。
【００６８】
ポリマー層の適用：
これらの粒子を少しづつ、それぞれ予め湿らせた後に、球体形成機において下記成分の粉末状混合物で被覆する：
塩化ナトリウム（粉砕したもの） ５０ｇ
サッカリンナトリウム（粉砕したもの） ５０ｇ
および
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ５０ｇ
【００６９】
これらの粒子を次いで、それぞれエタノール／水（１：１）で湿らせた後に、下記成分の粉末状混合物で被覆する：
ナトリウムカルボキシメチルセルロース
（バラノース７Ｈ９，８０００ｍＰａ・ｓ） ２７５ｇ
および
タルク ７５ｇ
【００７０】
例２
例１で得られたペレット８８重量部を、球体形成機において、それぞれポリビニルピロリドンＫ２５の１０％濃度エタノール性溶液により予め湿らせた後に、下記成分の混合物１２重量部で被覆した：
マンニトール ４部
キサンタン粉末（３０００ｍＰａ・ｓ、
ＭＷ１，０００，０００） ４部
クエン酸１ナトリウム塩 ３部
シクラミン酸ナトリウム／サッカリンナトリウム ９：１ ０．２５部
レモン芳香剤粉末 ０．２５部
二酸化ケイ素 ０．５部
（成分の指示量は重量部である）
【００７１】
これらのペレットを次いで、エタノール／水 ９：１中のヒドロキシプロピルメチルセルロース６重量％を含有する溶液を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５重量％（使用ペレットに基づく）により被覆し、機械的安定性を改良する。
【００７２】
これらのペレットに水または唾液を添加すると、ペレットの周囲に接着性で粘稠な層がほとんど即座に形成される。このペレットは、一方で、口内への格別に苦い味を有する活性成分の拡散を、少なくとも３〜５分間防止し、また他方で、計量したペレットを一緒に接着させ、凝集した軟質の変形可能な粒子ペーストを形成する。
【００７３】
例３
活性成分８０重量部を含有する可塑化塊状物を、それ自体公知の方法で、シプロフロキサシン塩酸塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール６０００およびヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）から製造し、次いで押出しおよび球体形成により、０．６〜１．２５ｍｍ径のペレットに変換する。これらのペレット３ｋｇを、球体形成機において、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後に、粉砕した炭酸ナトリウム１５０ｇで被覆する。これらのペレットを次いで、フィルム−コーティング装置において、下記成分を含有する８％濃度エタノール性溶液の噴霧により被覆する：
エチルセルロース（７ｍＰａ・ｓ） ５０ｇ
および
タルク ２５ｇ
【００７４】
生成するペレットは、少なくとも５分間、唾液に対して耐性であり、かつまたこの時間の間、口内で苦い味はほとんど検知されない。
【００７５】
これらの生成したペレット３．１ｋｇに、２部式ノズルを用いる球体形成機において、下記成分の２５％濃度エタノール性懸濁液を噴霧する：
微粉砕したナトリウムカルボキシメチル
セルロース（バラノース７Ｈ４，
８０００ｍＰａ・ｓ，平均粒子サイズ：
２０μｍ） ７０ｇ
および
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース６０ＳＨ−５０，２５ｍＰａ・ｓ） ２３ｇ
【００７６】
生成する被覆したペレット３．１５ｋｇを、球体形成機において、それぞれエタノール／水（１：１）により予め湿らせた後に、下記成分の粉末状混合物で被覆する：
α−乳糖 １水化物（２００メッシュ） ２００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース
（ナトロール２５０ＨＨＸ，３０００ｍＰａ・ｓ） ２００ｇ
クエン酸１ナトリウム塩（粉末） １００ｇ
シクラミン酸ナトリウム／サッカリンナトリウム ９：１ １２ｇ
乾燥リンゴ芳香剤 １１ｇ
二酸化ケイ素 ４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１ １５ｇ
【００７７】
乾燥させ、次いで篩分けする前に、これらのペレットをまた、重量獲得が０．５％になるまで、６％濃度ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（エタノール／水 ８：２）で被覆する。これらのペレットの９８％は、０．８〜１．６ｍｍの最大径を有する；活性成分含有量は５４％である。
【００７８】
例４
例３からのペレット９２６ｍｇを、サイズ０００の硬質ゼラチンカプセル（クロージャー グローブを備えていない）に充填する。カプセルキャップを引き剥がすことによって、このカプセルを開けた後に、本発明による粒子をティースプーン上にあける。これらの粒子をスプーンにより舌の上に入れると、自発的唾液分泌が生じ、これらの粒子は数秒以内に一緒に粘着し、快い味を有する粒子ペーストが得られる。このゲル状ペーストは、舌にも、あるいは歯にも接着せず、容易に嚥下することができる。
【００７９】
これらの粒子をスプーン上に入れ、水約１ｍｌを添加すると、これらのペレットは、１０秒以内に、表面上に粘着しない、粘稠で凝集したペーストに変化する。この粒子ベーストは、口内に残留粒子を伴うことなく、非常に容易に嚥下することができる。
【００８０】
例５
例３で得られたシプロフロキサシン粒子１．８５ｇ部を、円形の熱成形したＰＶＣくぼみ（初期ＰＶＣシート：２５０μｍ）に入れ、このくぼみを剥離性シートでシールする。投与する場合、この剥離性シートを剥離し、ペレットを含有する熱成形くぼみに、アプリケーター スプーンを用いて、水２ｇを入れる。この水は直ちに吸収され、本発明によるペレットは、１０秒以内に、粘稠で凝集したペレットペーストに変換される。このペーストは、表面に粘着しない。アプリケーターのスパチュラ部分を使用して、このくぼみから、凝集したペーストを定量的に取り出すことができる。この粒子ペーストは、その表面上でゲル状であり、そして口内に残留粒子を伴うことなく、定量的に容易に嚥下することができる。
【００８１】
例６
例３で得られたシプロフロキサシン粒子１．８５ｇ部を、円形の熱成形した二層状くぼみ（径：２０ｍｍ、深さ：約１０ｍｍ）に入れ、このくぼみを剥離性シートでシールする。初期ＰＶＣシートは、１５０〜２００μｍの厚さを有する。投与する場合、この剥離性シートを剥離し、シプロフロキサシン粒子上に、アプリケーターを用いて水１．５ｇを入れる。この水は直ちに吸収され、本発明によるペレットは、３０秒以内に、粘稠な凝集した二層状ペースト錠剤に変換される。この柔軟なくぼみの下から圧力を加えると、このペレットペースト錠剤は定量的に取り出すことができる。これは、ゲル状であり、また表面に粘着しておらず、指により取り上げることができ、口中に入れることができる。開始される唾液分泌は、この錠剤を舌により、１個または２個の長円形の小さい塊に成形することを可能にする。この小さい塊は容易に嚥下することができる。
【００８２】
例７
例２からのシプロフロキサシンペレットを、ペレットディスペンサーに充填する。このディスペンサーは、その計量ヘッドを一度まわすと、約１．８５ｇのペレットを添付カップ中に分配する。例５に記載したように、計量量の水を、アプリケーターを用いて、このカップ中に入れることができ、形成された粘稠な凝集したペレットペーストは、丸形スパチュラを用いて定量的に取り出すことができる。
【００８３】
例８
下記成分を用いて、ロペラミド含有粒子を製造する：
１粒子あたり
ロペラミド ０．２ｋｇ ２ｍｇ
乳糖 ５．０ｋｇ ５０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ０．２ｋｇ ２ｍｇ
微結晶セルロース １．０ｋｇ １０ｍｇ
トウモロコシデンプン ０．６ｋｇ ６ｍｇ
【００８４】
微粉砕した活性成分および補助物質を混合し、次いで水で湿らせ、次いでこの湿った塊状物を、２．０ｍｍの篩に押し通す。乾燥させ、０．８ｍｍの篩に通して篩分けた後、粒子１個あたりで、４．５ｍｇのクロスポビドンおよび０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、この混合物を、５ｍｍの径を有する二層状粒子に圧縮する。
【００８５】
生成する粒子（８０，０００粒子）６．０ｋｇ上に、アルギン酸ナトリウム（２０００ｍＰａ・ｓ，平均粒子サイズ：１５μｍ）４００ｇおよびポリビニルピロリドンＫ９０ ５０ｇを、イソプロパノール１．２ｋｇ中の溶液または懸濁液として噴霧する。この被覆した粒子に、下記成分の懸濁液を噴霧することによって、外側コーティング層を施す：
クエン酸 ８２０ｇ
サッカリンナトリウム １６０ｇ
液状レモン芳香剤 ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース
（クルセル Ｌ，２０ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ
タルク ２５０ｇ
および
エタノール（７５％濃度） ２６４５ｇ
【００８６】
口内で、これらの粒子は、ほとんど即座に格別の唾液分泌を生じさせ、この唾液とともに、追加の水を用いることなく嚥下することができる。これらの粒子は、粘稠な凝集した層により包まれている。ロペラミドの苦い味は見られない。
【００８７】
例９
乳糖顆粒粒子３ｋｇ（タブレットース，０．３〜０．６ｍｍ）を、コーティング装置において、下記成分の溶液で被覆する：
ロペラミド ７５ｇ
サッカリンナトリウム ７５ｇ
塩化ナトリウム １５０ｇ
水 ２００ｇ
および
エタノール ８００ｇ
【００８８】
生成する粒子を、球体形成機において、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後、下記成分の混合物で被覆する：
キサンタン粉末（３０００ｍＰａ・ｓ） ２３５ｇ
および
タルク ５０ｇ
【００８９】
次いで、下記成分の混合物で被覆する：
微結晶セルロース １．５ｋｇ
クエン酸（粉末） ０．２ｋｇ
アスパルテーム ０．１ｋｇ
乾燥オレンジ芳香剤 ０．１ｋｇ
および
メチルセルロース（カルミナル，
３０００ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ
【００９０】
この乾燥した粒子を、１５０ｍｇの重量を有する二層状錠剤に圧縮する（８ｍｍ径）。刺激された唾液分泌の結果として、口内で、これらの錠剤は２０秒以内に凝集した軟質の粘稠な粒子ペーストを生成し、このペーストは水を用いることなく、非常に容易に嚥下することができる。ロペラミドの苦い味は検知できない。
【００９１】
例１０
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの層で被覆されているシプロフロキサシン塩酸塩の粒子３．０ｋｇ（唾液分泌増強性外側層は有していない）を、例３に記載のとおりに製造し、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後（使用溶液１．３ｋｇ）、下記成分の混合物を、少しづつ施す：
微結晶セルロース １．７ｋｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ０．３ｋｇ
クエン酸 ０．１５ｋｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（７．５ｍＰａ・ｓ） ０．４ｋｇ
アスパルテーム ０．０５ｋｇ
および
乾燥レモン芳香剤（粉末） ０．１ｋｇ
【００９２】
乾燥後、これらの粒子は、約３３重量％のシプロフロキサシン塩酸塩含有量を有する。
【００９３】
ステアリン酸マグネシウム０．５重量％と混合した後、これらの粒子から、シプロフロキサシン塩酸塩７５０ｍｇの活性成分含有量を有し、２０ｍｍの径を有する二層状錠剤を、低圧下に圧縮形成する。この錠剤の硬度は、約６０Ｎである。この錠剤を舌の上に置くと、発生する唾液分泌が、２０秒以内に、凝集した粘性粒子ペーストを形成させる。このペーストは、舌、口蓋および歯に接着せず、容易に嚥下することができる。
【００９４】
例１１
それ自体公知の方法で製造された、胃液に対して耐性であり、５−アミノサリチル酸７５重量％の活性成分含有量を有するペレット３ｋｇを、球体形成機において、それぞれエタノール／水（７：３）中の１０％濃度ポリビニルピロリドン溶液を予め噴霧した後、下記成分の粉末状混合物で被覆する：
ナトリウムカルボキシメチルセルロース
（バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ、
粒子サイズ：２０μｍ） １００ｇ
クエン酸１ナトリウム塩 ２５ｇ
アスパルテーム １５ｇ
および
乾燥バニラ粉末 ３０ｇ
【００９５】
乾燥させ、篩分けした粒子（０．８〜１．４ｍｍ）を、計量ヘッドをまわすと、ペレット１４５０ｍｇ（これは５−アミノサリチル酸１０００ｍｇに相当する）を供給するペレット ディスペンサーに充填する。このペレットを、スプーンを用いて舌の上に置くと、これらは１０秒以内に軟質で凝集したペレットペーストを生成する。このペーストは容易に嚥下することができる。
【００９６】
例１２
それ自体公知の方法で製造された、胃液に対して耐性であり、５−アミノサリチル酸７５重量％の活性成分含有量を有するペレット３ｋｇを、球体形成機において、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液を予め噴霧した後、下記成分の粉末状混合物で少しづつ被覆する：
微結晶セルロース １．６ｋｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ０．３ｋｇ
アジピン酸 ０．３ｋｇ
重炭酸ナトリウム ０．１３ｋｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ファーマコート，２５ｍＰａ・ｓ） ０．１５ｋｇ
アスパルテーム ０．１２ｋｇ
および
乾燥バニラ粉末 ０．１１ｋｇ
および
二酸化ケイ素 ０．１ｋｇ
【００９７】
このコーティングには、ポリビニルピロリドン溶液１．５ｋｇが必要である。乾燥後、これらの粒子は約３５重量％の活性成分含有量を有する。これらの粒子から、２３ｍｍの径および２８６０ｍｇの重量（この重量は活性成分１０００ｍｇに等しい）を有する二層状錠剤を、低圧で圧縮成形する。この錠剤の硬度は、６０〜８０Ｎである。この錠剤は、口内で唾液分泌の増加を生じさせ、２０秒以内に、凝集した軟質ペレットペーストを生成する。このペーストは舌により容易に変形させることができ、そして容易に嚥下することができる。
【００９８】
例１３
アモキシシリン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび乳糖から、公知の押出しおよび球体形成法によって、６８重量％のアモキシシリン含有量を有する活性成分ペレットを形成する。これらのペレットの若干を、公知方法で、オイドラギットＬおよびオイドラギットＲＳで被覆することによって、遅延放出性ペレットに変換する。このペレットは胃液に対して耐性である。
【００９９】
これらの遅延放出性ペレット（活性成分含有量：５９．１重量％）３ｋｇおよび非遅延性ペレット（活性成分含有量：６８重量％）３ｋｇに、球体形成機において、水を注意して噴霧し、次いで下記成分の粉末状混合物で被覆する：
タルク ６０ｇ
および
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ６０ｇ
（バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ
平均粒子サイズ：２０μｍ）
【０１００】
これらの粒子を次いで、空気流中で球形形成機ディスクを回転させ、それらの上に下記組成物の懸濁液を注ぎ入れた：
アスパルテーム ３０ｇ
クエン酸 ４５ｇ
乾燥バニラ粉末 ５０ｇ
ヒドロキシエチルセルロース
（粒子サイズ：２５μｍ，４５００ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ
タルク ７５ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ７５ｇ
および
エタノール ６５０ｇ
【０１０１】
約５８重量％の活性成分含有量を有し、計量ヘッドを半分まわすと約８６０ｍｇを計量し、完全にまわすと約１７２０ｍｇを計量するペレット ディスペンサーに充填されている生成ペレットを、例えばスプーン上に入れる。これらのペレットを、スプーンを用いて、舌の上に入れると、これらは自発的唾液分泌を生じさせ、軟質で果実風味を有するペレットペーストに変換される。このペーストは、容易に嚥下することができる。
【０１０２】
例１４
篩分けしたアスコルビン酸結晶を、流動床装置において、アスコルビン酸の濃縮水性溶液により丸くする。乾燥後、０．３１５〜０．７ｍｍの粒子サイズを有するアスコルビン酸区分（１０ｋｇ）に、球体形成機において、その上に下記組成物の懸濁液をゆっくり注ぎ入れ、次いで空気流中で乾燥させる：
アスパルテーム １５０ｇ
レモン芳香剤 １５０ｇ
メチルヒドロキシプロピルセルロース
（４５００ｍＰａ・ｓ） ２５０ｇ
タルク ５０ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ５０ｇ
および
エタノール １４００ｇ
【０１０３】
この篩分けし、次いで乾燥させた物質を、ペレット ディスペンサーに充填する。このディスペンサーの計量室は、アスコルビン酸５００ｍｇを含有する量（５３２ｍｇ）のペレットが１８０゜回転させると計量されるように調節されている。このペレットを舌の上に置くと、自発的唾液分泌により、レモン風味を有する凝集した甘酸っぱいペレットペーストが生成される。このペーストは容易に嚥下することができる。
【０１０４】
例１５
０．２５〜０．６ｍｍの粒子サイズを有するクエン酸結晶１０ｋｇを、減圧湿式ミキサー中に導入する。この結晶をエタノールで湿らせた後、粘着性塊状物が生成されるまで、これらを撹拌する。これを、炭酸カルシウム粉末とともに粉砕し、ここで炭酸カルシウムはクエン酸結晶に完全に結合する。エタノールで再度、湿らせた後、炭酸カルシウムを用いる粉砕を繰り返す。これにより最終的に、クエン酸の芯を有する充分に丸い形態にされた炭酸カルシウムペレットが得られる。総合して、この方法で、炭酸カルシウム５．８ｋｇを使用する。
【０１０５】
同一装置において、篩分けした炭酸カルシウム／クエン酸ペレット（０．４〜１．０ｍｍ区分）を、減圧撹拌しながら、下記成分の懸濁液で被覆し、同時に乾燥させる：
クエン酸 ２００ｇ
アスパルテーム １５０ｇ
レモン芳香剤 １５０ｇ
オレンジ芳香剤 ５０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース
（バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ
平均粒子サイズ：２０μｍ） ４５０ｇ
タルク ２００ｇ
および
エタノール １９００ｇ
【０１０６】
生成するペレットは、例えばその計量室が、カルシウムの推奨一日薬用量である８００ｍｇを含有する炭酸カルシウムペレット２．３５０ｇが、３６０゜回転させることにより計量されるように調節されている、ペレット ディスペンサーに入れることができる。これらのペレットを、例えばスプーンを用いて、舌の上に置くと、迅速に開始される唾液分泌が、非常に容易に嚥下することができる軟質ペレット塊状物が生成される。
【０１０７】
同様な方法で、炭酸カルシウムの代わりに、炭酸マグネシウムを使用することによって対応する炭酸マグネシウムペレットを得ることができる。このペレットは、例えば半回転させると、マグネシウム５ｍｍｏｌ（１２０ｍｇ）を含有するペレット１．２５ｇを計量するペレット ディスペンサーに入れることができる。
【０１０８】
例１６
クエン酸結晶１４ｋｇを、減圧顆粒形成機において、例１５と同様の方法に従うが、炭酸カルシウムの代わりに、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、ビタミンＥ、ビオチン、ビタミンＣ、パントテン酸、ナイアシンおよび担体として、麦芽デキストリンを含有するビタミンミックス１．４ｋｇを用いて被覆する。このビタミンミックス２００ｍｇは、上記ビタミン類の一日必要量を含有する。
【０１０９】
篩分けすることなく、この被覆したクエン酸／ビタミンペレットを、同一装置において、下記成分の懸濁液で被覆し、次いで減圧乾燥させる：
酒石酸 ６０ｇ
シクラミン酸ナトリウム ７０ｇ
オレンジ芳香剤 ７０ｇ
タルク ７０ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ １００ｇ
メチルヒドロキシプロピルセルロース ４００ｇ
（メトセルＥ６、６ｍＰａ・ｓ）
および
エタノール ２１００ｇ
【０１１０】
この被覆したペレットは、例えばその計量室が３６０゜回転させることにより、上記ビタミン類の推奨一日薬用量を含有するペレット２．３４ｇを計量するように調節されているペレット ディスペンサーに入れることができる。これらのペレットを、スプーンを用いて舌の上に置くと、これらは、１０秒以内に、オレンジの果実風味を有し、そして容易に嚥下することができる軟質の凝集したペレットペーストを生成する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の医薬活性化合物を有効量で含有し、かつまた１個または２個以上の被覆粒子を含有する嚥下が容易な経口医薬組成物、およびその製造方法ならびに病気の処置または予防方法に関する。
【０００２】
錠剤またはカプセル剤などの固形医薬組成物の経口摂取は、特にそれらの大きさの関数として問題を伴う。すなわち、特に子供および高齢者では、嚥下が困難であるという問題がしばじば生じる可能性がある。数個の錠剤またはカプセル剤の同時投与は、嚥下有効性を改良することができるけれども、他方で、患者の応諾に対しては有害に作用する。これらの問題を回避するための方法、例えば、粉末または顆粒を懸濁液、口内で崩壊する錠剤または咀嚼可能な錠剤にする方法がすでに提案されている。しかしながら、このような錠剤は一般に、不快な味を有する活性成分にはほとんど適しておらず、あるいは活性成分の遅延放出性を備えた医薬製剤はこの目的のために存在するコーティングが錠剤形成操作または咀嚼行動により不可避な損傷を受けることから、このような医薬製剤にはほとんど適していない。他方、懸濁液の場合、粒子が急速に沈降し、通常、嚥下を不完全にすることがあり、これにより用量に許容できない変更がもたらされる。この問題は、相当に粘稠な液体は、嚥下し難いことから、粘度の増加による納得のいく方法でも解消することはできない。
【０００３】
ＥＰ−Ａ０３１３３２８には、活性成分の遅延放出性を備えた起泡性錠剤または水分散性錠剤が記載されており、これらの錠剤は、水−膨潤性アクリル系ポリマーおよび水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体を含有するコーティングを有する徐放性粒子を、起泡物質または別種の水分散性成分とともに圧縮することによって得られる。これら両タイプの錠剤は水中で、または口内で崩壊し、放出された粒子は補助物質とともに嚥下することができる。しかしながら、錠剤崩壊の結果として、各粒子がコップまたは口内に残留することがあり、これにより必要な薬用量からの偏差が生じることがあり、あるいは不快な味を有する活性成分が口内に放出される危険がある。さらにまた、この放出特徴は、水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体の含有量に依存して有害に作用することもあり、また活性成分の放出が早過ぎることがある。
【０００４】
類似の方法として、ＥＰ−Ａ０４５９６９５は、味を遮蔽し、および（または）放出を遅延させるために、セルロースアセテートおよび（または）セルロースアセテートブチレートおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する混合物により、活性成分粒子を被覆することを提案しており、この被覆粒子は咀嚼可能な錠剤に良好に圧縮成形することができる。しかしながら、これらはまた、前記起泡性錠剤および水分散性錠剤と同様に、徐放性コーティングまたは味遮蔽性コーティングが、錠剤形成操作により部分的に損傷され、これにより放出特性が望ましくない様相で変更され、あるいは望ましくない味を有する活性成分が口内に放出されることがあり、当該製剤の患者による拒絶が生じることがあるという欠点を有する。
【０００５】
これに対して、ＷＯ−Ａ９３／０１８００は、生体活性物質（特に、蛋白質）および弱塩基の微小顆粒を、口内および胃内での放出を遅延する物質により部分的にのみ被覆し、次いで５０〜５００μｍの粒子サイズを有する、この部分的に被覆された微小顆粒を、溶液中で１．５〜６のｐＨを生じさせる酸性化剤およびゲル形成剤と混合することを推奨している。この部分的のみの腸溶コーティングは、ｐＨ緩衝剤と一緒になって、生体活性物質の不活性化を回避し、他方で、小腸における徐放出を確保することを確実にしようとするものである。
【０００６】
味遮蔽性コーティングを有するペレットまたは顆粒状粒子がまた、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３に記載されている。この被覆粒子は、ポリマー（キサンタンガム）、甘味料および風味付与剤とともにサシェ剤として包装することができる。類似の方法として、ＢＲ−Ａ９４０３６１７ではまた、不快な味を有する活性成分を、天然または合成コーティングを備えた微小ペレットの形態に形成し、次いでこれらを増粘剤、甘味料、風味付与剤および着色剤と混合することが推奨されている。
【０００７】
これに対して、ＥＰ−Ａ０６６２３２０は、４０重量％までの経口投与することができる医薬成分、少なくとも３重量％のゲル化剤（例えば、予備ゼラチン化デンプン）および５重量％までの量の結合剤の混合物を乾燥ゲル組成物として開示している。この組成物は２倍または１５倍量の水と混合し、均質な薄い粥状ゲルを生成する。苦味活性成分の場合、プロピレングリコール、グリセロールまたはポリエチレングリコール、あるいは味改良剤（例えば、グルタミン酸カリウムまたはイノシン酸ナトリウム）のような遮蔽剤をさらに使用するか、あるいは別法として、活性成分を粉末にし、次いで遮蔽剤で被覆することが推奨されている。
【０００８】
ＵＡ−Ａ４８８２１６９は、０．２〜３．０ｍｍの粒径を有する被覆ペレットを提案しており、このペレットは、水中で完全に均一な分散液を形成し、少なくとも１種の医薬活性物質を含有する微小粒子を含有する芯部を有し、この粒子が適当な１枚または２枚以上の放出制御性または味遮蔽性コーティングおよび膨潤性外側層を備えている。後者は、膨潤性ポリマー、好ましくはグアガムを含有する。この膨潤性物質は水中で急速に膨潤し、崩壊するので、これらを接着剤溶液とともに噴霧し、これによりこれらをペレットに付着させなければならない。この被覆ペレットを、グアガム顆粒および風味付与剤とともに、サシェ剤として包装する。これらのペレットは、水中で分離され、そして分散することができる。
【０００９】
ＵＳ−Ａ５２８８５００はまた、好ましくは拡散−制御層で被覆されていてもよく、そして０．０５〜７ｍｍの径を有する、多数の活性成分含有粒子とゲル化剤または膨潤剤との組合わせを提案している。ゲル化剤または膨潤剤成分は、活性成分含有粒子と混合することができ、コーティング中に存在することができ、水性媒質と混合する前に活性成分含有粒子に添加するか、あるいは活性成分含有粒子が添加される水性媒質中に分散させることができる。この提案されている製剤は、各分散粒子の周囲に滑らかな表面を形成する傾向を有する。この場合、各粒子の表面の凹凸を遮蔽しなければならず、また粒子の容器または口内粘膜への付着を防止しなければならない。
【００１０】
ＵＳ−Ａ５２８８５００で提案されている製剤に適するゲル化剤または膨潤剤は、水性媒質中でコロイド状分散液、ゾルまたは懸濁液を形成する物質、特に親水性ポリマーである。これらは、分散された粒子の表面の凹凸を遮蔽するのに充分であるが、水性媒質中における分散能力が有害な影響を受けるほど大量ではない量で使用する。必要に応じて、分散した粒子のすぐ近くの粘度は、塩形成、キレート形成、有孔度の変更などによって、影響を受けることがある。しかしながら、この傾向は、完全製剤により生成される、ほとんどの固体ゲルを無効にする。この製剤構成成分は、投与されるまで、またはサシェ剤中に一緒に包装されるまで、あるいは錠剤またはカプセル剤に処理されるまで、分離保持することができる。例えば、経口投与の場合、これらは水性媒質中に一緒に分散される。
【００１１】
ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤は、投与前に、これらの製剤を分散させる水性媒質とともに摂取する。ここで、これらの製剤は、各粒子に分解する。このことは、定量的摂取が一般的に確保されないことを意味する。このことは、ＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤の場合のように、分散した粒子が滑らかな表面を有し、また容器または口内粘膜に付着しない傾向を有する場合でさえも、実現される。すなわち、一般に、粒子懸濁液または分散液を飲む場合、当該溶液の全部を飲んだ後に、粒子の少なくとも一部が容器の底に残留し、これを口中に移すのが困難であることから、およびまた患者が実際に、この行為を試みるかどうかは、非常に不確かなことであることから、現実の問題になる。
【００１２】
さらにまた、粒子懸濁液または分散液は一般に、定量的に嚥下することができない。粒子が口内粘膜に接着しない滑らかな表面を有していても、当該製剤の嚥下が不完全になることを防止することはできず、また例えば、各粒子が歯間に挟まって残ることもある。この問題は、意図する用量からの望ましくない逸脱を別にしても、例えばシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）ナトリウム、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）およびインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）などのかなり多くの活性成分は、格別に苦く、胃内への味遮蔽粒子の定量的移送が絶対的に必要であることから、不快な味を有する活性成分の場合に特に、決定的欠点になる。例えば、口内で溶解する一個のシプロフロキサシン粒子はそれ自体が、患者がこの製剤を拒絶するほど苦く不快な味を生じる。しかしながら、他方で、膨潤性ポリマーは、味の遮蔽に制限付きの適合性を有するのみであるので、水中で要求される分散性の観点から、不快な味を有する活性成分用に従来開示されている製剤は、不適であるか、または粒子が追加の味遮蔽コーティングを有している場合にのみ適している。
【００１３】
従って、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤は、不快な味を有する活性成分に対してはほとんど適しておらず、意図する用量の定量的摂取は一般的に確保されず、また水性媒質中に分散させなければならない、すなわち例えば或る地域で、あるいは例えば旅行中での摂取を困難または不可能にすることがある、純粋な飲料水または適当な飲料を使用しなければならない、という欠点を付随する。さらにまた、従来開示された製剤は通常、補助物質、例えば補助顆粒と混合しなければならない。しかしながら、これは特に、濃密な粒子および顆粒または微小ペレットの混合物では、不均一になることが知られており、この点は使用時の追加の有害な作用になりうる。
【００１４】
不快な味を有する活性成分の味の遮蔽方法はまた、別の情報源から当業者に知られている。この場合、活性成分を一般に、ペレットまたは顆粒に処理して、その表面積を減少させ、次いで唾液耐性コーティングを付与する。
【００１５】
本発明は、意図する定量的摂取を確保でき、嚥下に困難を伴うことなく高用量の摂取を可能にし、活性成分の多くの場合に不快な味を遮蔽でき、かつまた好ましくは液体を用いることなく摂取することができる、経口投与用の新規医薬製剤を提供するという目的に基づいている。
【００１６】
この目的が、本発明に従い、少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有し、そして少なくとも１種の医薬活性成分を含有する芯部を有し、かつまた１枚または２枚以上の層からなるコーティングを有する１個または２個以上の被覆粒子からなる経口投与用医薬組成物によって達成され、この組成物は、
（ａ）１枚または２枚以上のコーティング層が、唾液または水と接触すると、表面が滑らかであり、口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠性塊状物を形成し、塊状物からの活性成分含有粒子の漏出、そして口内に活性成分を放出することを防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有し、および
（ｂ）コーティング層またはコーティング層の最外層が、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含有する、
ことを特徴とするものである。
【００１７】
すなわち、従来開示されている製剤に反して、本発明による組成物は、投与前に、水性媒質中に分散または懸濁されない；むしろ、口内における、または投与前でさえも、組成物の崩壊または各粒子への分解が回避される。この理由は、水和性ポリマーが、唾液の適度の流れの存在下に、凝集した成形可能な粘稠塊状物（すなわち、いわば可塑性塊状物）を形成し、これが活性成分粒子が漏出し、かつまた活性成分が口内に放出されることを防止することが見出されたことにある。この塊状物は、唾液と接触すると表面が滑らかになるので、この組成物では、口内粘膜または歯への接着が防止される。すなわち、滑らかな表面を有する成形可能な粘稠性塊状物の形成は、高用量の場合でも、当該組成物の嚥下を容易にし、また口から顎を通る食道中への滑動を容易にすることができる。さらにまた、唾液分泌増強剤は、要求される作用を数秒以内に開始させるのに充分に強力な唾液流を誘発させる。１０ｇまでの高用量でさえも、一般に適当な成形可能な凝集した粘稠であり、また可塑性である「粒子ペースト」（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｐａｓｔｅ）が２０秒よりも短い時間で生成され、これにより組成物は、難なく嚥下することができるようにされる。
【００１８】
従って、本発明による組成物は、ＷＯ−Ａ９１／１６０４３、ＢＲ−Ａ９４０３６１７、ＥＰ−Ａ０６６２３２０、ＵＳ−Ａ４８８２１６９およびＵＳ−Ａ５２８８５００に記載の製剤とは異なり、水性媒質中に予め分散させることなく、口中への直接投与により投与することができ、容器または口内における粒子の可能な残留が防止される。慣用の錠剤製剤とは相違して、これらはさらに好ましくは、追加の飲料品を使用しなくても摂取することができる。さらにまた、咀嚼可能な錠剤の欠点がまた、本発明による製剤により回避される。すなわち、子供および高齢者はしばしば、咀嚼可能な錠剤の咀嚼が困難であり、また咀嚼動作および口内での滞在時間が長くなることから、咀嚼可能な錠剤では、活性成分放出の危険性が増大する。本発明による製剤は咀嚼が不必要であり、口内での長時間滞在が回避される。
【００１９】
本発明による組成物は、唾液の存在下に、滑らかで、つるつるした表面を有することから、口から食道に、次いで胃内に容易に滑り落ることができ、さらにまた凝集した粘稠な塊状物の形成は、当該組成物の完全嚥下を確実にする。換言すれば、口内または歯間における各粒子の残留が防止される。さらにまた、表面滑性が大きいことから、比較的大型の粒子でさえも、例えば本発明によるコーティングを備え、また１２ｍｍまでの最大径を有する錠剤でさえも、一般に依然として、問題なく嚥下することができる。
【００２０】
本発明に従い使用されるコーティングはまた、慣用の遮蔽用コーティングに比較して、さらに効果的で、かつまた信頼できる味の遮蔽を提供する。これは、凝集した粘稠な塊状物が形成されることによって、被覆した粒子を錠剤に圧縮成型した場合でも、損傷されず、および他方で、その高粘度が、活性成分の漏出を防止することによるものである。
【００２１】
本発明による組成物は、特に本質的に無水であることができ、あるいは一般に、各粒子への崩壊を伴うことなく、あるいは分散液または懸濁液に変換されることなく、無水組成物に基づき約３００重量％まで、あるいはそれ以上の水を含有することができる。「本質的に無水である」という表現は、水は添加されていないが、しばしば低パーセンテージで水を含有する市販のポリマーおよびその他の補助物質を含有する組成物が、本発明の範囲内にあることを意味する。例えば、多くの場合に約１０重量％までの量で水を含有する市販の水和性ポリマーは、追加の乾燥を行わなくても、適当である。しかしながら、必要に応じて、本発明による製剤は添加水を含有することもできる。特に、本質的に無水の組成物は、当該組成物に基づき約１０〜３００重量％の水を添加することによって、軟質医薬組成物に変換して、高用量の摂取をさらに容易にすることができ、また手により、または例えばスプーンまたはスパチュラを用いて、崩壊させることなく摂取するのに充分な粘稠度および非接着性表面を有することができる。
【００２２】
本発明による組成物は原則的に、治療および予防効力を有し、また経口投与、例えば胃腸器官に投与することができる全部の固体活性成分の投与に適しており、およびまた下記医薬の投与に適している；消化促進剤［例えば、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ペクチン、プランタゴオベータ（Ｐｌａｎｔａｇｏｏｖａｔａ）種子、リンシード（ｌｉｎｓｅｅｄｓ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）（５−アミノサリチル酸）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、パンクレアチン（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎ）、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼおよびスルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）］；緩下薬［例えば、センナさやの乾燥エキス、フランギュラ（ｆｒａｎｇｕｌａ）樹皮またはエキス、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、ピコ硫酸ナトリウムおよびラクツロース（ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）］；鎮痛薬および抗リウマチ薬［例えば、アセチルサルチル酸、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、プロピフェナゾン（ｐｒｏｐｙｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）およびインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）］；抗アレルギー薬［例えば、ジメチンデン（ｄｉｍｅｔｉｎｄｅｎｅ）マレイン酸塩、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）およびケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）］；鎮咳薬および去啖薬［例えば、アムブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、アセチルシステイン、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）およびテオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎｅ）］；ベータ−レセプター ブロッカー、カルシウム チャンネル ブロッカーおよびＡＣＥインヒビター［例えば、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）およびエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）］；結腸治療薬［例えば、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、イソソルビド硝酸塩およびモルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）］；抗パーキンソン病薬［例えば、レボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）］；精神病薬［例えば、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）およびピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）］；鎮静薬［例えば、バレリアン（ｖａｌｅｒｉａｎ）エキス、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）］；アエスシン（ａｅｓｃｉｎ）、高用量アミノ酸、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）およびペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）などの活性成分；ビタミン類［例えば、アスコルビン酸、ビタミン Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６および（または）Ｂ１２、葉酸およびビタミン Ｅ］；抗生物質［例えば、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナリジキシ酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ ａｃｉｄ）、シノキサシン（ｃｉｎｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、フェノキシメチルペニシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）およびその他のペナム構造を有するペニシリン類、セフェム構造を有するセファロスポリン類（ｃｅｐｈａｌｏｅｐｏｒｉｎｅ）［例えば、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セファレキシン（ｃｅｆａｌｅｘｉｎ）、セフポドロキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）およびセフェタメット（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）］、クラバラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）とアモキシシリンとの組合わせ、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、マクロライド（ｍａｃｒｏｌｉｄｅ）抗生物質［例えば、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）およびそのエステル、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）およびジョサマイシン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）］；コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）およびポリミキシン（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ）Ｂ、ニトロフラン類［例えば、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）］；ニトロイミダゾール類［例えば、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）］；スルホンアミド類［例えば、スルファジアジン（ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ）およびスルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）］；およびこのような化合物の生理学的に許容される塩、例えばオルサラジンナトリウム塩、パントプラゾールナトリウム塩、ジクロフェナックナトリウム塩、モルヒネ硫酸塩、コデインリン酸塩、メトプロロール酒石酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベラバミル塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、チオリダジン塩酸塩など。本発明による組成物はまた、鉱物塩類、例えば乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウムおよび硫酸亜鉛および微量元素の投与にも適している。必要に応じて、組成物は、２種または３種以上の活性成分を含有することができる。
【００２３】
特に好ましい製剤は、医薬活性成分として、下記成分を含有する製剤である：ロペラミン、メサラジン、オルサラジン、シミチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、オメプラゾール、スクラルフェート、パントプラゾール、パンクレアチン、ビサコジル、ラクツロース、アセチルサリチル酸、パラセタモル、イブプロフェン、モルヒネ、トラマゾール、ナプロキセン、ジクロフェナック、ピロキシカム、テルフェナジン、アステミゾール、アムブロキソール、アセチルシステイン、テオフィリン、アテノロール、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、イソソルビド１硝酸塩、アミトリプチリン、ニトラゼパム、ブデソニド、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、アモキシシリン、セファクロール、セファドロキシル、テトラサイクリン、エリスロマイシン、これらの活性成分の１種の薬理学的に許容される塩、あるいはこれらの活性成分および塩の２種または３種以上の組合わせ。
【００２４】
適当な唾液分泌増強剤は、原則的に、強力な唾液流を誘発する薬理学上許容される物質であり、好ましくは水溶性有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など、およびそれらの水溶性塩、特にそれらのナトリウムおよびカリウム塩、例えば酒石酸水素ナトリウムまたはカリウム、クエン酸水素ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウム、およびまた浸透圧作用を有する水溶性物質、例えばグルコース、フラクトース、スクロース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどであり、本発明による組成物はまた、これらの化合物の２種または３種以上の組合わせを有利に含有することができる。特に好適な態様において、本発明による組成物のコーティング層またはコーティング層の最外層は、唾液分泌増強剤として、少なくとも１種の水溶性有機酸またはその水溶性塩および少なくとも１種の浸透圧作用を有する水溶性物質を含有する。必要に応じて、このコーティング層またはこれらのコーティング層の最外層は、唾液分泌増強剤以外に、遮蔽性芳香剤、例えば塩化ナトリウム、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウムなどを含有することができ、これらは一般に、唾液分泌増強剤の作用を補助する。
【００２５】
本発明に従い適当である水和性ポリマーは、水または唾液の存在下に、迅速に、好ましくは約２０秒よりも短い時間内に、凝集した粘稠な塊状物を形成することができるものである。適当な天然または半合成ポリマーは、原則的に当業者に知られている。特に適する水和性ポリマーは、水中で高度に粘稠な溶液を形成するものであり、特に１％濃度（重量／重量）水性溶液として、３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンおよびセルロースエーテル類、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、およびまた１％濃度（重量／重量）水性溶液として、３〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマー、例えばナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、アルギン酸、アルギネート、ペクチン、キサンタン、ガラクトマンナン、グアガム、ヒドロキシプロピル−グアガム、ゼラチン、アラビアゴムなどである。特に好適なものとして一般に、１％濃度（重量／重量）水性溶液として、少なくとも約２５ｍＰａ・ｓの粘度を有するものが挙げられる。可能なそして好適なものとして、本発明による組成物のコーティングは、２種または３種以上のこれらのポリマーを含有することができる。
【００２６】
本発明の範囲内で使用される粘度はそれぞれ、２５℃における水性溶液の剪断粘度である。この測定はそれぞれ、別段の記載がないかぎり、１％濃度（重量／重量）水性溶液に対して行われた。この測定は、下記の方法により回転粘度計を用いて行われた。
【００２７】
乾燥したポリマーを計算量の水中に、機械撹拌により撹拌することによって、溶解させる。この溶液の温度を、水浴内で３０〜６０分間、２５℃±０．５℃の温度に調整する。この溶液を次いで、約１０秒間、振り混ぜ、次いでその粘度を直ちに、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計（４速および４スピンドルを備え、０〜１００，０００ｍＰａ・ｓの測定範囲を有するＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｓｙｎｃｈｒｏ−Ｌｅｃｔｒｉｃ ＭｏｄｅｌＬＶＰ）を使用し、それぞれの場合に、この粘度計のスピンドルを正確に３分間動かし、その数値を読み取り、次いでこの測定値を選択された速度にかかわる固定係数と掛け算することによって、溶液の粘度を計算する。
【００２８】
特に好適な水和性ポリマーの例としては、下記のポリマーが挙げられる：アルギン酸またはアルギネート、例えば２５〜２０００ｍＰａ・ｓの粘度、約７のｐＨおよび約２００，０００の分子量を有するアルギン酸ナトリウム；５０〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度、３．８〜５．２のｐＨおよび約１００，０００の分子量を有するペクチン；２５〜３０００ｍＰａ・ｓの粘度、約６のｐＨおよび１，０００，０００よりも大きい分子量を有するキサンタン；５０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度、４〜８のｐＨおよび約２００，０００の分子量を有するガラクトマンナン；５〜２００ｍＰａ・ｓの粘度、４〜９のｐＨおよび１０，０００〜１００，０００の分子量を有するゼラチン（タイプＡまたはＢ）；２５〜８０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度、５００〜２０００の重合度および３を越えない置換度、すなわち３を越えず、好ましくは０．４５〜１．４５、特に好ましくは０．６５〜０．９５のカルボキシルメチル基／無水グルコース単位を有するナトリウムカルボキシメチルセルロース；３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度、４０〜２０００の重合度および３を越えない置換度を有するセルロースエーテル、特に３〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２５〜７０００ｍＰａ・ｓの粘度および約２．５の置換度を有するヒドロキシエチルセルロース、１０〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度および８０，０００〜１，３００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、および３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度、１〜２の置換度および好ましくは、１８〜３２％のメトキシル含有量および７〜１５％のヒドロキシプロポキシル含有量を有するメチルヒドロキシプロピルセルロース；１７，０００〜９０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン；４００，０００〜４，０００，０００の分子量および例えば約３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸およびポリアクリレート。上記粘度およびｐＨ値はそれぞれ、１％濃度水性溶液に関するものである。
【００２９】
これらの水和性ポリマーの数種、例えばポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテルは、実質的にｐＨ−独立性粘度を有するが、その他の水和性ポリマー、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムまたはポリアクリル酸を用いると、胃液のｐＨ範囲で粘度の大きい減少が生じる。従って、この差を利用して、胃における組成物の分解に特定的な影響を与えることができる。例えば、水和性ポリマーとして、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムまたはポリアクリル酸を使用した場合、一方では、口内で必要な高粘度を得ることができ、かつまた他方で、胃内で組成物を迅速に分解させ、活性成分の急速な放出を達成することができる。
【００３０】
水和性ポリマーは好ましくは、約１．０ｍｍを越えない、代表的に約０．０１〜１．０ｍｍの平均粒子サイズを有する。凝集した粘稠な塊状物をできるだけ迅速に、また均一に形成することが特に重要である場合、小さい粒子サイズを選択すると好ましい。従って、一般に、２００μｍを越えない、特に１００μｍを越えない平均粒子サイズを有する水和性ポリマーを使用すると好ましい。
【００３１】
本発明による組成物は、必要に応じて、それぞれが少なくとも１種の水和性ポリマーを含有する、２枚または３枚以上のコーティング層を有することができる。本発明の好適態様において、コーティングは２枚または３枚以上のコーティング層からなり、この２枚または３枚以上のコーティング層は、当該コーティングの１枚の層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として測定した粘度が、そこに隣接する内側層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として測定した粘度に比較して、それぞれ大きくなく、好ましくは小さいことを特徴とする。この方法により、味遮蔽性をまた改善することができ、しかも唾液の迅速な浸透を確保することができる。これは、唾液が最外層中に迅速に浸透することができ、これにより滑らかな表面を有する凝集した粘稠な塊状物が迅速に形成され、他方で、内側層（１枚または２枚以上）は、唾液とさらにゆっくりと反応して高粘稠性の粘液を生成させ、活性成分の放出に対する格別に効果的な障壁を形成することができる。これは、不快な味を有する活性成分の場合に、特に有利である。
【００３２】
この目的には、それぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液に基づく粘度として、最外層は２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水和性ポリマーを含有し、そして２番目の外側層は５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性水和性ポリマーおよび／または５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有することができ、そして好適である。
【００３３】
味の最高遮蔽を確保するために、外側から二番目の層と当該コーティングのその他の内側層に５０μｍを越えない、例えば１０〜２５μｍの平均粒子サイズを有する水和性ポリマーを使用すると好ましい。最外層に存在する水和性ポリマーの平均粒子サイズにほとんど制限はないが、約２００μｍよりも大きくないことが好ましい。
【００３４】
必要な粘度を有するかぎり、上記水和性ポリマーの全部が、原則的に、２枚または３枚以上の層からなるコーティングとして適している。しかしながら、最外層には、できるだけｐＨ−独立性粘度を生じることができるポリマーを使用することができ、そして好適である。最外層の次の層およびいずれかその他の内側層に特に適することが証明された水和性ポリマーの例には、５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するナトリウムカルボキシメチルセルロース、５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸および５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルがあり、一方、最外コーティング層に特に適することが証明された非イオン性水和性ポリマーの例には、特に２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリビニルピロリドンおよびセルロースエーテルがある（上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液に基づく粘度である）。
【００３５】
必要に応じて、コーティングはまた、単一層からなることができ、この場合、最外層および２番目の最外層にかかわり上記した各水和性ポリマーの少なくとも１種を混合物中に存在させる。この方法で、小さい程度であるが、類似の効果を得ることができる。
【００３６】
１枚まは２枚以上のコーティング層はそれぞれ、１種または２種以上の水和性ポリマーを含有することができ、そして必要に応じて、粘度調節補助物質（例えば、二酸化ケイ素）を含有することができ、さらにまた、その他の慣用の補助物質を含有することができる。このような補助物質の例には、脱臭剤、芳香剤、甘味料、ｐＨ−調整剤、孔形成補助物質（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩）、界面活性補助物質、錠剤形成補助物質（例えば、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン）、錠剤崩壊剤および滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）およびその他の補助物質、例えばデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース、タルクなどがある。錠剤形成補助物質および脱臭剤、芳香剤および甘味料は一般に、最外層にのみ使用され、他方、最外層の次の層およびその他の全部の内側層は好ましくは、粘度調節補助物質（例えば、二酸化ケイ素）および（または）塩基度を高める補助物質（例えば、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム）を含有することができる。
【００３７】
コーティング層中の水和性ポリマーの割合は、使用するポリマー、粘度調節補助物質の使用、要求される投与形態などに応じて、或る制限範囲内で変えることができる。しかしながら、各場合に、唾液または水と接触すると、凝集した粘稠な塊状物が形成されなければならない。最適量は、水または唾液の添加により、場合毎に容易に測定することができる。最外層の次の層中の水和性ポリマーの量は、代表的に、無水ポリマーとして計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、約０．２５〜３５重量％であることができ、そして最外層中の水和性ポリマーの量は、無水ポリマーとして計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、約１〜３０重量％であることができる。
【００３８】
本発明による組成物の１枚または２枚以上のコーティング層の割合は好ましくは、本質的に無水の組成物に基づき、約５〜７５重量％であることができ、これは、活性成分含有芯部に基づき、本質的に無水のコーティングの約５〜３００重量％に相当する。このコーティングが２枚または３枚以上の層からなる場合、最外層の次の層の割合は代表的に、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、約１〜２０重量％であることができ、また最外層の割合は代表的に、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の組成物に基づき、約３〜６０重量％であることができる。
【００３９】
被覆した粒子は代表的に、約０．２５〜１２ｍｍの最大径を有することができ、例えば本発明によるコーティングを備えた顆粒、ペレットまたは錠剤であることができる。要求される投与方式に依存して、これらの被覆粒子は直接投与することができ、あるいは慣用の補助物質を用いて、それ自体公知の方法で処理し、別の経口投与形態を得ることができる。例えば、被覆ペレットまたは顆粒は、慣用の錠剤形成用補助物質を用いて、数個またはさらに大量の被覆粒子を含有する錠剤に圧縮成型することができる。１枚または２枚以上の内側コーティングを備えたペレットまたは顆粒を、外側コーティング材料と混合し、次いで例えば、錠剤に圧縮することにより、すなわち数個の被覆粒子を含有し、最外コーティング層が同時に錠剤形成補助物質としての役目を果たす錠剤を形成することによって、本発明による外側コーティング層により包むこともでき、好適である。数個の被覆粒子からなる組成物の場合、これらの粒子がペレット形態であるか、または顆粒形態であるか、あるいは錠剤中に含有されているかに関係なく、これらの粒子は唾液と接触すると、各場合に、粒子が一緒に粘着して、粘稠な塊状物を迅速に形成する。さらにまた、本発明による組成物は、例えばコーティング層または最外コーティング層は、活性成分含有粒子には適用されておらず、ただし活性成分含有粒子を加圧被覆錠剤の形態で包む錠剤としてデザインすることができる。適当な投与形態および追加の処理に適する方法は、原則的に、当業者が精通している。
【００４０】
本発明による組成物はまた、例えば約３〜１２ｍｍの最大径を備えた単一の被覆粒子からなることができる。これは、コーティングが大きい表面滑性を有する場合には、問題なく嚥下することができる７ｍｍよりも大きい最大径を備えた粒子が可能であるからである。この場合、この粒子が、本発明によるコーティングを備えた錠剤であることができ、コーティングは少なくとも２枚の層からなることができ、これは好適である。
【００４１】
もう一つの好適態様において、本発明による本質的に無水の組成物は、無水組成物に基づき、約３０〜３００重量％、例えば約１００重量％の計量量の水と混合することもでき、この場合、水は数秒以内に吸収され、崩壊およびその他の問題を伴うことなく手またはスプーンまたはスパチュラを用いて摂取することができるのに充分な粘稠度を有する単一の凝集した粘稠な塊状物が形成される。このようにして生成される「軟質」製剤は、含水組成物に基づき、約２３〜７５重量％、例えば５０重量％の水含有量を有し、また非接着性表面を有する。この投与形態は、数個の被覆粒子を摂取する場合、例えば計量量の被覆ペレットまたは顆粒を摂取するか、または数個の被覆粒子を含有する錠剤を摂取する場合に特に適しており、また１０ｇまで、またはそれ以上の非常に多量を、嚥下に困難を生じることなく、あるいは活性成分含有粒子が口内に残留する危険を伴うことなく、摂取することを可能にする。
【００４２】
本発明はまた、新規医薬組成物の製造方法に関し、この方法は、少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有する１個または２個以上の粒子を、１枚または２枚以上の層により被覆し、次いで必要に応じて、この被覆粒子を調剤用補助物質により医薬製剤に変換し、およびまた必要に応じて、この組成物を本質的に無水の組成物に基づき、約３００重量％までの量の水と混合することを特徴とする方法であり、この方法において、
（ａ）１枚または２枚以上の層は、唾液または水と接触すると、表面が滑らかであり、また口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し、この塊状物からの活性成分含有粒子の漏出および口内に活性成分を放出することを防止し、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有しており、および
（ｂ）上記層または最外層は、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強剤を含有する。
【００４３】
活性成分含有粒子へのコーティング層の適用は、慣用の方法により、例えば湿潤させ、球体形成機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）内で粉末状混合物により被覆する操作を交互に行うか、あるいは被覆材料の溶液または懸濁液を噴霧することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。これらの、およびその他の適当な方法は、当業者が充分に熟知している。本質的に無水の組成物に水を添加する場合、これは原則的に、約３００重量％までのいずれかの量で行うことができる。しかしながら、上記「軟質」製剤を得るために、本質的に無水の組成物に基づき、約３０〜３００重量％の量で添加することができ、好適である。
【００４４】
本発明に従い使用される活性成分含有粒子芯部はまた、慣用の方法により、それ自体公知の方法で得ることができる。必要に応じて、この芯部は、ｐＨ調整添加剤を含有することができ、あるいは胃液に対して耐性であるか、または活性成分を遅延放出させる味遮蔽性コーティング層で被覆されていてもよい。適当な材料および方法は、当業者にとって周知である。
【００４５】
本発明はまた、医薬製剤パックに関し、このパックは、本発明による医薬組成物および指示書を含有しており、この指示書は、当該組成物を口内に直接投与することによって摂取すること、あるいは摂取前に、本質的に無水の医薬組成物に基づき、３０〜３００重量％の量の水と混合することを指示するものである。
【００４６】
本発明はさらにまた、医薬組成物の経口投与による病気の処置または予防方法に関し、この方法は、本発明による組成物を製造し、必要に応じて、当該組成物に基づき、３０〜３００重量％の計量量の水を添加し、次いで胃内に直接投与することからなる。さらにまた、当該組成物は、如何なる液体も用いることなく摂取することができ、そして好適である。
【００４７】
本発明はさらにまた、唾液にさらされると形成される、凝集した粘稠な組成物、すなわち経口投与用医薬組成物に関し、この組成物は、有効量の少なくとも１種の医薬活性成分を含有する１個または２個以上の粒子および唾液と接触すると形成され、その表面が滑らかであり、口内粘膜に接着せず、１個または２個以上の活性成分含有粒子を包み込んでおり、活性成分含有粒子の塊状物からの漏出および口内に活性成分を放出することを防止し、これにより組成物の嚥下を容易にし、少なくとも１種の唾液分泌増強剤および少なくとも部分的に水化した形態の、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを有効量で含有する凝集した粘稠な塊状物を含有する。
【００４８】
本発明による組成物ならびにその製造および投与にかかわる、その他の好適態様は、下記の説明および例から明白である。
【００４９】
本発明による組成物を製造するためには、活性成分を慣用の補助物質で処理し、代表的に約０．１〜１０ｍｍの径を有する顆粒、ペレット、球形または長円形錠剤芯部を形成する。これらの活性成分含有粒子は、それ自体公知の方法で製造することができる。
【００５０】
顆粒を製造する場合、例えば活性成分を補助物質、例えば微結晶セルロースまたは乳糖と混合し、この均一塊を結合溶液で湿らせる。湿らせた後、この顆粒を篩分けし、次いで乾燥させ、例えば０．１〜２．５ｍｍ、好ましくは０．２５〜１．５ｍｍの径を有する粒子の微粉を含まない画分を篩分ける。
【００５１】
ペレットは、全部の慣用のペレット製造法を用いて製造することができる。これらの方法は多くの場合に、原料芯から出発する。この芯部は、例えば、デンプンにより球形にされている糖ビーズ、球形結晶（例えば、スクロース、酒石酸）などの安価で、医薬上で許容される補助物質であることができ、そして代表的に０．１〜２ｍｍ、好ましくは０．４〜１．０ｍｍの径を有する。接着剤溶液で湿らせた後、この出発芯部に、活性成分を粉末として、あるいは溶解または懸濁した形態で、適用する。活性成分溶液または懸濁液の場合、出発芯部への被覆は有利には、粒子に活性成分溶液または懸濁液を連続噴霧することによって、流動床法で行うことができる。粉末被覆の場合、出発芯部に対して、接着剤溶液による湿潤および活性成分粉末の適用を交互に行うことによって、適宣付加することができる。必要に応じて、結合剤、二酸化ケイ素またはタルクなどの補助物質を活性成分粉末に添加し、球体形成操作を最適にすることができる。必要に応じて、接着剤溶液はまた、放出を遅くする、または胃液に対して耐性にする被覆溶液またはエマルジョンであることができ、これにより被覆したペレットからの活性成分の放出に影響を与えることができる。必要に応じて、活性成分粉末混合物中に、対応する微小体（ｍｉｃｒｏｍｉｌｉｅｕ）を生成することによって活性成分の溶解に影響を与える、ｐＨ−調整性の酸性または塩基性補助物質を添加することもできる。
【００５２】
ペレットは好ましくは、通称、球体形成機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）で製造することもできる。この場合、出発芯部を、回転する基底プレートを備えた容器中に導入し、ここで一方側に接着剤またはポリマー溶液を噴霧し、次いで反対側に活性成分を秤量供給機により噴霧する。この方法で、連続操作で１時間以内に二倍の重量を付加することができる。通常、出発芯部１部に対して約６部までの活性成分粉末を施すことができる。
【００５３】
本発明による組成物に適するもう一つの方法は、押出し法および球体形成法に基づいている。この場合、活性成分を可塑化性補助物質と混合し、湿らせ、次いで押出し成型する。代表的に約０．４〜２ｍｍの径を有する押出物を、球体形成機に移し、ここで円柱状粒子に分解し、遠心力の作用下にビーズ状に球体化する。必要に応じて、活性成分の放出特性は、ポリマー溶液、徐放性可溶化剤またはｐＨ調節補助物質を用いる公知方法により、影響を与えることができる。
【００５４】
さらにまた、必要に応じて、活性成分顆粒は、公知方法で、ゴム製ダイにより約１ｍｍの粒子に、アイソタクティックに圧縮することもでき、あるいは特製パンチにより約１〜１０ｍｍのサイズの球形または長円形粒子に錠剤化することもできる。
【００５５】
生成する活性成分含有粒子は、必要に応じて、本発明によるコーティングで包む前に、それ自体公知の方法で、被覆用ポリマー溶液を噴霧することにより拡散膜、浸食性膜および／または胃液に対して耐性にする膜で被覆することができ、これにより本発明による組成物の放出特性を広い制限範囲内で変えることができ、また相当する場合に、味に対する追加の遮蔽を達成することができる。
【００５６】
好ましくは、約０．１〜１０ｍｍ、特に好ましくは、約０．２５〜１．５ｍｍの最大径を有することができる活性成分含有粒子は次いで、水和性ポリマーを含有する１枚または２枚以上の層により被覆する。１枚または２枚以上の層の適用は、慣用の方法により、当業者に周知の慣用の装置を用いて行うことができる。好適方法および可能な適用方法は、例に示されており、数種の具体的製剤および投与形態を用いて、以下で詳細に説明する。
【００５７】
格別に苦い味を有し、また重篤な下痢症状を示す患者に水なしで、どこででも与えることができるロペラミドの場合、例えばロペラミドを慣用の補助物質とともにサイズ５ｍｍに圧縮し、次いで被覆装置において、この圧縮物をアルギン酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドンＫ９０の懸濁液で被覆する。この場合、例えば、圧縮物の重量に基づき約８重量％のポリマーを適用することができる。引き続いて、この被覆した圧縮物を、低粘度ポリマー、クエン酸、アスパルテームおよびレモン芳香剤からなる外側ポリマー層により被覆する。
【００５８】
一般に、熱帯諸国を旅する人は、重篤な下痢が生じても、ロペラミド錠剤またはカプセルを摂取するための微生物学的に安全な水を手に入れることはできない。しかしながら、本発明による前記製剤を摂取する場合、外側ポリマー層が、高粘度ゲル層により包まれているロペラミド圧縮物を、水を用いなくても、簡単に嚥下することができるようにするのに充分な量の自発的唾液流を生じさせる。アルギン酸ナトリウムの粘度は、低ｐＨで次第に減少するから、この錠剤は胃で崩壊し、活性成分が迅速に放出される。
【００５９】
格別に不快な苦い味を有する活性成分の場合、例えばシプロフロキサシンの場合、例えば活性成分の顆粒またはペレットを先ず、味遮蔽性コーティングで被覆することができる。この目的には、粒子を、例えば公知方法で、胃液に対して耐性であるか、または唾液に対して耐性であるコーティングにより被覆することができ、あるいは好ましくは、本発明による水和できる高粘度不活性ポリマー層で包み込むことができる。特に適当な水和性ポリマーは、約１０〜２５μｍの平均粒子サイズを有する、最高粘度の微細化したナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、これは、例えばポリマー粉末として、アルコール／水で湿らされている活性成分に適用するか、またはアルコール溶剤中の懸濁液として、粒子上に噴霧することができる。これにより、簡単な方法で、活性成分粒子上に非常に均一なポリマー分布を得ることができる。このことは、唾液に対する完全な耐性にとって重要である。活性成分の要求される放出速度に依存して、活性成分粒子の重量に基づき約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％のポリマーを使用することができる。この被覆した活性成分粒子を次いで、外側ポリマー層で被覆する。この外側ポリマー層は、少なくとも１種の低粘度の水和性ポリマー、少なくとも１種の唾液分泌増強剤、および必要に応じて、補助物質、例えば甘味、芳香、ｐＨ調整、孔形成または界面活性補助物質および（または）内部ポリマー層中への唾液の浸透を容易にする錠剤形成補助物質を含有することができる。外側ポリマー層は好ましくは、内側コーティングを備えた活性成分粒子に基づき、約５〜１５０重量％の量で適用することができる。
【００６０】
使用する水和性ポリマーの種類および量は、要求される投与方式に、或る程度依存する。例えば、被覆した顆粒またはペレットを、例えばスプーンを用いて、口に投与する場合、これらの粒子が数秒以内にポリマーにより一緒に粘着し、粘稠な凝集した軟質の「粒子ペースト」を形成することは重要である。これは特に、格別に苦い味を有する活性成分の場合に、粒子が口内に残留する可能性を回避するために必要である。この方法で、例えば３〜４ｇ、必要な場合は、約１０ｇまでの量の粒子を定量的に、また問題なく、嚥下することができる。これに対して、このような量の慣用の徐放性ペレットは、嚥下させようとした場合、若干のペレットが歯間に、または頬空間中に捕獲されることを回避できず、これにより活性成分が口内に徐々に放出される危険があり、あるいは味の遮蔽が咀嚼行動により破壊される危険がある。
【００６１】
もう一つの有利な投与方式において、本発明によるペレットまたは顆粒は、計量量を小さいカップに分配することができるペレット分配容器に充填することができ、あるいは加熱成型したくぼみに充填し、次いでシートで封をすることができる。適当なペレット分配材料および包装材料は、当業者に周知である。投与前に、カップ中またはくぼみ中の本発明による粒子は、例えば計量スプーンを用いて、それらの上に注ぎ入れた計量量の水を含有する。この場合、粒子は添加水を数秒以内に吸収し、粒子を軟質で粘稠な凝集した塊状物に変換する。この塊状物は活性成分粒子を包み込んでおり、カップまたはくぼみの壁に接着しない。この場合、製剤は一般に、被覆した粒子の重量に基づき、３００重量％までの量の水の添加により、手で、またはスパチュラまたはスプーンを用いることにより、定量的に摂取することができるのに充分な粘稠度を維持する。この水和性製剤を喉に施した場合、生じる唾液分泌により助けられて、非常に容易に嚥下することができる。
【００６２】
この投与方式の優れた利点は、ほとんど全部の必要量の活性成分をこの方法で投与することができる点にある。例えば、約５ｇまでの活性成分含有量を有する１０ｇまでの量の製剤を、いかなる種類の嚥下困難の発生を伴うことなく、嚥下することができる。さらにまた、この塊状物は、唾液にさらされると、嚥下することができる小さい塊に、舌で容易に成型することができる。この投与方式はまた、もう一つの利点を有しており、この利点は、被覆した活性成分粒子が、摂取前でさえも、一緒に粘着することができ、活性成分粒子の口内から離れる拡散の発生を防ぐ点にある。
【００６３】
本発明に従い被覆された粒子、例えばペレットまたは顆粒はまた、さらに錠剤に処理することができる。この目的には、粒子を慣用の錠剤形成補助物質と混合することができ、次いでそれ自体公知の方法で錠剤に圧縮することができる。しかしながら、錠剤化補助物質の全部を、粒子のコーティング中に存在させ、この被覆粒子を、追加の補助物質を用いることなく、錠剤に直接圧縮することもでき、そして好ましい。これにより補助物質と粒子との混合物が不均一になることが防止される。従って、少なくとも２枚の層からなるコーティングを備えており、そして少なくとも１種の水和性ポリマー以外に、少なくとも１種の唾液分泌増強剤およびいずれかの補助物質、例えば甘味料および芳香剤、好ましくはまた、１種または２種以上の錠剤形成補助物質、例えば微結晶セルロースおよび必要に応じて、唾液の浸透を容易にする追加の補助物質、例えばデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースおよび二酸化ケイ素を含有することができる最外コーティング層を有していてもよい、ペレットまたは顆粒などの粒子を用いることによって、多数の被覆粒子を含有する錠剤を製造することができ、そして好ましい。低圧においてさえも、これらの粒子を一緒に良好に保持する錠剤を成型することができ、この最外層が容易に変形することができることから、１枚または複数枚の内側層は破壊されない。口内に投与されると、直ちに唾液分泌が促進され、そして唾液が錠剤中に迅速に浸透し、この錠剤を舌で成形することができる軟質で凝集した「粒子ペースト」に変換する。
【００６４】
ロペラミド製剤を用いて、上記ですでに説明したように、本発明による組成物はまた、単一の被覆粒子からなることもでき、また例えば本発明によるコーティングを備えた錠剤であることができる。これらの場合、少なくとも２枚の層からなり、そして上記で説明した性質を有するコーティングを使用すると、一般に好ましい。このタイプの製剤は、粒子に最外層を適用することはできないが、粒子を加圧被覆した錠剤の形態で包み込むことができ、そして好ましい。
【００６５】
本発明を下記の例によりさらに説明する。粘度のデータはそれぞれ、１％濃度水性溶液に関する数値である。パーセントデータはそれぞれ、別段の記載がないかぎり、重量％である。これらの例で使用された水和性ポリマーおよび補助物質は、市販物質であり、例えばポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ９０（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／ＦＲＧ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）またはポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎ）（架橋結合したポリビニルピロリドン；ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／ＦＲＧまたはＩＳＰ／ＦＲＧ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）（架橋結合したナトリウムカルボキシメチルセルロース；ＦＭＣ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ／Ｂｅｌｇｉｕｍ）、バラノース（Ｂｌａｎｏｓｅ）７Ｈ４またはバラノース７Ｈ９（ナトリウムカルボキシメチルセルロース；Ａｑｕａｌｏｎ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ／ＦＲＧ）、カルミナル（Ｃｕｌｍｉｎａｌ）（メチルセルロース；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｍｉｌｌｄａｔｅ／ＵＳＡ）、ナトロソール（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）２５０ＨＨＸ（ヒドロキシエチルセルロース；Ａｑｕａｌｏｎ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ／ＦＲＧ）、ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１またはヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２０（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）Ｌ（ヒドロキシプロピルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、メトロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）６０ＳＨ−５０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、ファーマコート（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース；Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｔｏｋｙｏ／Ｊａｐａｎ）、タブレットース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ）（乳糖；Ｍｅｇｇｌｅ，Ｗａｓｓｅｒｂｕｒｇ／ＦＲＧ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＬまたはオイドラギットＳコーティング（メタアクリル酸ポリマー タイプＡまたはＢ；Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ／ＦＲＧ）およびオイドラギットＲＳコーティング（メタアクリル酸アンモニウム コポリマー タイプＢ；Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ／ＦＲＧ）などである。
【００６６】
例１
活性成分芯部の製造：
シプロフロキサシン塩基（微粉砕）または
シプロフロキサシン塩酸塩 ２０００ｇ
クロスポビドンＸＬ−Ｍ（ポリプラスドンＸＬ−Ｍ） １１０ｇ
ポリビニルピロリドンＫ９０ ６０ｇ
水 ９００ｇ
エタノール １８００ｇ
【００６７】
ポリビニルピロリドンを、エタノールと水との混合物中に溶解する；残りの粉末を次いで、高剪断下に、この溶液中に撹拌添加する。この４４．６％濃度の懸濁液を、流動床装置において４０℃の導入空気温度で、０．３〜０．６ｍｍの径を有する篩分けしたスクロース結晶１．５ｋｇ上に噴霧する。この乾燥させ、篩分けした粒子（直径：０．５〜１．０ｍｍ）は、約５４％の活性成分を含有する。
【００６８】
ポリマー層の適用：
これらの粒子を少しづつ、それぞれ予め湿らせた後に、球体形成機において下記成分の粉末状混合物で被覆する：
塩化ナトリウム（粉砕したもの） ５０ｇ
サッカリンナトリウム（粉砕したもの） ５０ｇ
および
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ５０ｇ
【００６９】
これらの粒子を次いで、それぞれエタノール／水（１：１）で湿らせた後に、下記成分の粉末状混合物で被覆する：
ナトリウムカルボキシメチルセルロース
（バラノース７Ｈ９，８０００ｍＰａ・ｓ） ２７５ｇ
および
タルク ７５ｇ
【００７０】
例２
例１で得られたペレット８８重量部を、球体形成機において、それぞれポリビニルピロリドンＫ２５の１０％濃度エタノール性溶液により予め湿らせた後に、下記成分の混合物１２重量部で被覆した：
マンニトール ４部
キサンタン粉末（３０００ｍＰａ・ｓ、
ＭＷ１，０００，０００） ４部
クエン酸１ナトリウム塩 ３部
シクラミン酸ナトリウム／サッカリンナトリウム ９：１ ０．２５部
レモン芳香剤粉末 ０．２５部
二酸化ケイ素 ０．５部
（成分の指示量は重量部である）
【００７１】
これらのペレットを次いで、エタノール／水 ９：１中のヒドロキシプロピルメチルセルロース６重量％を含有する溶液を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５重量％（使用ペレットに基づく）により被覆し、機械的安定性を改良する。
【００７２】
これらのペレットに水または唾液を添加すると、ペレットの周囲に接着性で粘稠な層がほとんど即座に形成される。このペレットは、一方で、口内への格別に苦い味を有する活性成分の拡散を、少なくとも３〜５分間防止し、また他方で、計量したペレットを一緒に接着させ、凝集した軟質の変形可能な粒子ペーストを形成する。
【００７３】
例３
活性成分８０重量部を含有する可塑化塊状物を、それ自体公知の方法で、シプロフロキサシン塩酸塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール６０００およびヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）から製造し、次いで押出しおよび球体形成により、０．６〜１．２５ｍｍ径のペレットに変換する。これらのペレット３ｋｇを、球体形成機において、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後に、粉砕した炭酸ナトリウム１５０ｇで被覆する。これらのペレットを次いで、フィルム−コーティング装置において、下記成分を含有する８％濃度エタノール性溶液の噴霧により被覆する：
エチルセルロース（７ｍＰａ・ｓ） ５０ｇ
および
タルク ２５ｇ
【００７４】
生成するペレットは、少なくとも５分間、唾液に対して耐性であり、かつまたこの時間の間、口内で苦い味はほとんど検知されない。
【００７５】
これらの生成したペレット３．１ｋｇに、２部式ノズルを用いる球体形成機において、下記成分の２５％濃度エタノール性懸濁液を噴霧する：
微粉砕したナトリウムカルボキシメチル
セルロース（バラノース７Ｈ４，
８０００ｍＰａ・ｓ，平均粒子サイズ：
２０μｍ） ７０ｇ
および
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトロース６０ＳＨ−５０，２５ｍＰａ・ｓ） ２３ｇ
【００７６】
生成する被覆したペレット３．１５ｋｇを、球体形成機において、それぞれエタノール／水（１：１）により予め湿らせた後に、下記成分の粉末状混合物で被覆する：
α−乳糖 １水化物（２００メッシュ） ２００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース
（ナトロール２５０ＨＨＸ，３０００ｍＰａ・ｓ） ２００ｇ
クエン酸１ナトリウム塩（粉末） １００ｇ
シクラミン酸ナトリウム／サッカリンナトリウム ９：１ １２ｇ
乾燥リンゴ芳香剤 １１ｇ
二酸化ケイ素 ４ｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ１１ １５ｇ
【００７７】
乾燥させ、次いで篩分けする前に、これらのペレットをまた、重量獲得が０．５％になるまで、６％濃度ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（エタノール／水 ８：２）で被覆する。これらのペレットの９８％は、０．８〜１．６ｍｍの最大径を有する；活性成分含有量は５４％である。
【００７８】
例４
例３からのペレット９２６ｍｇを、サイズ０００の硬質ゼラチンカプセル（クロージャー グローブを備えていない）に充填する。カプセルキャップを引き剥がすことによって、このカプセルを開けた後に、本発明による粒子をティースプーン上にあける。これらの粒子をスプーンにより舌の上に入れると、自発的唾液分泌が生じ、これらの粒子は数秒以内に一緒に粘着し、快い味を有する粒子ペーストが得られる。このゲル状ペーストは、舌にも、あるいは歯にも接着せず、容易に嚥下することができる。
【００７９】
これらの粒子をスプーン上に入れ、水約１ｍｌを添加すると、これらのペレットは、１０秒以内に、表面上に粘着しない、粘稠で凝集したペーストに変化する。この粒子ベーストは、口内に残留粒子を伴うことなく、非常に容易に嚥下することができる。
【００８０】
例５
例３で得られたシプロフロキサシン粒子１．８５ｇ部を、円形の熱成形したＰＶＣくぼみ（初期ＰＶＣシート：２５０μｍ）に入れ、このくぼみを剥離性シートでシールする。投与する場合、この剥離性シートを剥離し、ペレットを含有する熱成形くぼみに、アプリケーター スプーンを用いて、水２ｇを入れる。この水は直ちに吸収され、本発明によるペレットは、１０秒以内に、粘稠で凝集したペレットペーストに変換される。このペーストは、表面に粘着しない。アプリケーターのスパチュラ部分を使用して、このくぼみから、凝集したペーストを定量的に取り出すことができる。この粒子ペーストは、その表面上でゲル状であり、そして口内に残留粒子を伴うことなく、定量的に容易に嚥下することができる。
【００８１】
例６
例３で得られたシプロフロキサシン粒子１．８５ｇ部を、円形の熱成形した二層状くぼみ（径：２０ｍｍ、深さ：約１０ｍｍ）に入れ、このくぼみを剥離性シートでシールする。初期ＰＶＣシートは、１５０〜２００μｍの厚さを有する。投与する場合、この剥離性シートを剥離し、シプロフロキサシン粒子上に、アプリケーターを用いて水１．５ｇを入れる。この水は直ちに吸収され、本発明によるペレットは、３０秒以内に、粘稠な凝集した二層状ペースト錠剤に変換される。この柔軟なくぼみの下から圧力を加えると、このペレットペースト錠剤は定量的に取り出すことができる。これは、ゲル状であり、また表面に粘着しておらず、指により取り上げることができ、口中に入れることができる。開始される唾液分泌は、この錠剤を舌により、１個または２個の長円形の小さい塊に成形することを可能にする。この小さい塊は容易に嚥下することができる。
【００８２】
例７
例２からのシプロフロキサシンペレットを、ペレットディスペンサーに充填する。このディスペンサーは、その計量ヘッドを一度まわすと、約１．８５ｇのペレットを添付カップ中に分配する。例５に記載したように、計量量の水を、アプリケーターを用いて、このカップ中に入れることができ、形成された粘稠な凝集したペレットペーストは、丸形スパチュラを用いて定量的に取り出すことができる。
【００８３】
例８
下記成分を用いて、ロペラミド含有粒子を製造する：
１粒子あたり
ロペラミド ０．２ｋｇ ２ｍｇ
乳糖 ５．０ｋｇ ５０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ０．２ｋｇ ２ｍｇ
微結晶セルロース １．０ｋｇ １０ｍｇ
トウモロコシデンプン ０．６ｋｇ ６ｍｇ
【００８４】
微粉砕した活性成分および補助物質を混合し、次いで水で湿らせ、次いでこの湿った塊状物を、２．０ｍｍの篩に押し通す。乾燥させ、０．８ｍｍの篩に通して篩分けた後、粒子１個あたりで、４．５ｍｇのクロスポビドンおよび０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、この混合物を、５ｍｍの径を有する二層状粒子に圧縮する。
【００８５】
生成する粒子（８０，０００粒子）６．０ｋｇ上に、アルギン酸ナトリウム（２０００ｍＰａ・ｓ，平均粒子サイズ：１５μｍ）４００ｇおよびポリビニルピロリドンＫ９０ ５０ｇを、イソプロパノール１．２ｋｇ中の溶液または懸濁液として噴霧する。この被覆した粒子に、下記成分の懸濁液を噴霧することによって、外側コーティング層を施す：
クエン酸 ８２０ｇ
サッカリンナトリウム １６０ｇ
液状レモン芳香剤 ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース
（クルセル Ｌ，２０ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ
タルク ２５０ｇ
および
エタノール（７５％濃度） ２６４５ｇ
【００８６】
口内で、これらの粒子は、ほとんど即座に格別の唾液分泌を生じさせ、この唾液とともに、追加の水を用いることなく嚥下することができる。これらの粒子は、粘稠な凝集した層により包まれている。ロペラミドの苦い味は見られない。
【００８７】
例９
乳糖顆粒粒子３ｋｇ（タブレットース，０．３〜０．６ｍｍ）を、コーティング装置において、下記成分の溶液で被覆する：
ロペラミド ７５ｇ
サッカリンナトリウム ７５ｇ
塩化ナトリウム １５０ｇ
水 ２００ｇ
および
エタノール ８００ｇ
【００８８】
生成する粒子を、球体形成機において、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後、下記成分の混合物で被覆する：
キサンタン粉末（３０００ｍＰａ・ｓ） ２３５ｇ
および
タルク ５０ｇ
【００８９】
次いで、下記成分の混合物で被覆する：
微結晶セルロース １．５ｋｇ
クエン酸（粉末） ０．２ｋｇ
アスパルテーム ０．１ｋｇ
乾燥オレンジ芳香剤 ０．１ｋｇ
および
メチルセルロース（カルミナル，
３０００ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ
【００９０】
この乾燥した粒子を、１５０ｍｇの重量を有する二層状錠剤に圧縮する（８ｍｍ径）。刺激された唾液分泌の結果として、口内で、これらの錠剤は２０秒以内に凝集した軟質の粘稠な粒子ペーストを生成し、このペーストは水を用いることなく、非常に容易に嚥下することができる。ロペラミドの苦い味は検知できない。
【００９１】
例１０
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの層で被覆されているシプロフロキサシン塩酸塩の粒子３．０ｋｇ（唾液分泌増強性外側層は有していない）を、例３に記載のとおりに製造し、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液により予め湿らせた後（使用溶液１．３ｋｇ）、下記成分の混合物を、少しづつ施す：
微結晶セルロース １．７ｋｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ０．３ｋｇ
クエン酸 ０．１５ｋｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（７．５ｍＰａ・ｓ） ０．４ｋｇ
アスパルテーム ０．０５ｋｇ
および
乾燥レモン芳香剤（粉末） ０．１ｋｇ
【００９２】
乾燥後、これらの粒子は、約３３重量％のシプロフロキサシン塩酸塩含有量を有する。
【００９３】
ステアリン酸マグネシウム０．５重量％と混合した後、これらの粒子から、シプロフロキサシン塩酸塩７５０ｍｇの活性成分含有量を有し、２０ｍｍの径を有する二層状錠剤を、低圧下に圧縮形成する。この錠剤の硬度は、約６０Ｎである。この錠剤を舌の上に置くと、発生する唾液分泌が、２０秒以内に、凝集した粘性粒子ペーストを形成させる。このペーストは、舌、口蓋および歯に接着せず、容易に嚥下することができる。
【００９４】
例１１
それ自体公知の方法で製造された、胃液に対して耐性であり、５−アミノサリチル酸７５重量％の活性成分含有量を有するペレット３ｋｇを、球体形成機において、それぞれエタノール／水（７：３）中の１０％濃度ポリビニルピロリドン溶液を予め噴霧した後、下記成分の粉末状混合物で被覆する：
ナトリウムカルボキシメチルセルロース
（バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ、
粒子サイズ：２０μｍ） １００ｇ
クエン酸１ナトリウム塩 ２５ｇ
アスパルテーム １５ｇ
および
乾燥バニラ粉末 ３０ｇ
【００９５】
乾燥させ、篩分けした粒子（０．８〜１．４ｍｍ）を、計量ヘッドをまわすと、ペレット１４５０ｍｇ（これは５−アミノサリチル酸１０００ｍｇに相当する）を供給するペレット ディスペンサーに充填する。このペレットを、スプーンを用いて舌の上に置くと、これらは１０秒以内に軟質で凝集したペレットペーストを生成する。このペーストは容易に嚥下することができる。
【００９６】
例１２
それ自体公知の方法で製造された、胃液に対して耐性であり、５−アミノサリチル酸７５重量％の活性成分含有量を有するペレット３ｋｇを、球体形成機において、それぞれ１０％濃度エタノール性ポリビニルピロリドン溶液を予め噴霧した後、下記成分の粉末状混合物で少しづつ被覆する：
微結晶セルロース １．６ｋｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ０．３ｋｇ
アジピン酸 ０．３ｋｇ
重炭酸ナトリウム ０．１３ｋｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ファーマコート，２５ｍＰａ・ｓ） ０．１５ｋｇ
アスパルテーム ０．１２ｋｇ
および
乾燥バニラ粉末 ０．１１ｋｇ
および
二酸化ケイ素 ０．１ｋｇ
【００９７】
このコーティングには、ポリビニルピロリドン溶液１．５ｋｇが必要である。乾燥後、これらの粒子は約３５重量％の活性成分含有量を有する。これらの粒子から、２３ｍｍの径および２８６０ｍｇの重量（この重量は活性成分１０００ｍｇに等しい）を有する二層状錠剤を、低圧で圧縮成形する。この錠剤の硬度は、６０〜８０Ｎである。この錠剤は、口内で唾液分泌の増加を生じさせ、２０秒以内に、凝集した軟質ペレットペーストを生成する。このペーストは舌により容易に変形させることができ、そして容易に嚥下することができる。
【００９８】
例１３
アモキシシリン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび乳糖から、公知の押出しおよび球体形成法によって、６８重量％のアモキシシリン含有量を有する活性成分ペレットを形成する。これらのペレットの若干を、公知方法で、オイドラギットＬおよびオイドラギットＲＳで被覆することによって、遅延放出性ペレットに変換する。このペレットは胃液に対して耐性である。
【００９９】
これらの遅延放出性ペレット（活性成分含有量：５９．１重量％）３ｋｇおよび非遅延性ペレット（活性成分含有量：６８重量％）３ｋｇに、球体形成機において、水を注意して噴霧し、次いで下記成分の粉末状混合物で被覆する：
タルク ６０ｇ
および
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ６０ｇ
（バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ
平均粒子サイズ：２０μｍ）
【０１００】
これらの粒子を次いで、空気流中で球形形成機ディスクを回転させ、それらの上に下記組成物の懸濁液を注ぎ入れた：
アスパルテーム ３０ｇ
クエン酸 ４５ｇ
乾燥バニラ粉末 ５０ｇ
ヒドロキシエチルセルロース
（粒子サイズ：２５μｍ，４５００ｍＰａ・ｓ） １５０ｇ
タルク ７５ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ７５ｇ
および
エタノール ６５０ｇ
【０１０１】
約５８重量％の活性成分含有量を有し、計量ヘッドを半分まわすと約８６０ｍｇを計量し、完全にまわすと約１７２０ｍｇを計量するペレット ディスペンサーに充填されている生成ペレットを、例えばスプーン上に入れる。これらのペレットを、スプーンを用いて、舌の上に入れると、これらは自発的唾液分泌を生じさせ、軟質で果実風味を有するペレットペーストに変換される。このペーストは、容易に嚥下することができる。
【０１０２】
例１４
篩分けしたアスコルビン酸結晶を、流動床装置において、アスコルビン酸の濃縮水性溶液により丸くする。乾燥後、０．３１５〜０．７ｍｍの粒子サイズを有するアスコルビン酸区分（１０ｋｇ）に、球体形成機において、その上に下記組成物の懸濁液をゆっくり注ぎ入れ、次いで空気流中で乾燥させる：
アスパルテーム １５０ｇ
レモン芳香剤 １５０ｇ
メチルヒドロキシプロピルセルロース
（４５００ｍＰａ・ｓ） ２５０ｇ
タルク ５０ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ５０ｇ
および
エタノール １４００ｇ
【０１０３】
この篩分けし、次いで乾燥させた物質を、ペレット ディスペンサーに充填する。このディスペンサーの計量室は、アスコルビン酸５００ｍｇを含有する量（５３２ｍｇ）のペレットが１８０゜回転させると計量されるように調節されている。このペレットを舌の上に置くと、自発的唾液分泌により、レモン風味を有する凝集した甘酸っぱいペレットペーストが生成される。このペーストは容易に嚥下することができる。
【０１０４】
例１５
０．２５〜０．６ｍｍの粒子サイズを有するクエン酸結晶１０ｋｇを、減圧湿式ミキサー中に導入する。この結晶をエタノールで湿らせた後、粘着性塊状物が生成されるまで、これらを撹拌する。これを、炭酸カルシウム粉末とともに粉砕し、ここで炭酸カルシウムはクエン酸結晶に完全に結合する。エタノールで再度、湿らせた後、炭酸カルシウムを用いる粉砕を繰り返す。これにより最終的に、クエン酸の芯を有する充分に丸い形態にされた炭酸カルシウムペレットが得られる。総合して、この方法で、炭酸カルシウム５．８ｋｇを使用する。
【０１０５】
同一装置において、篩分けした炭酸カルシウム／クエン酸ペレット（０．４〜１．０ｍｍ区分）を、減圧撹拌しながら、下記成分の懸濁液で被覆し、同時に乾燥させる：
クエン酸 ２００ｇ
アスパルテーム １５０ｇ
レモン芳香剤 １５０ｇ
オレンジ芳香剤 ５０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース
（バラノース７Ｈ４，８０００ｍＰａ・ｓ
平均粒子サイズ：２０μｍ） ４５０ｇ
タルク ２００ｇ
および
エタノール １９００ｇ
【０１０６】
生成するペレットは、例えばその計量室が、カルシウムの推奨一日薬用量である８００ｍｇを含有する炭酸カルシウムペレット２．３５０ｇが、３６０゜回転させることにより計量されるように調節されている、ペレット ディスペンサーに入れることができる。これらのペレットを、例えばスプーンを用いて、舌の上に置くと、迅速に開始される唾液分泌が、非常に容易に嚥下することができる軟質ペレット塊状物が生成される。
【０１０７】
同様な方法で、炭酸カルシウムの代わりに、炭酸マグネシウムを使用することによって対応する炭酸マグネシウムペレットを得ることができる。このペレットは、例えば半回転させると、マグネシウム５ｍｍｏｌ（１２０ｍｇ）を含有するペレット１．２５ｇを計量するペレット ディスペンサーに入れることができる。
【０１０８】
例１６
クエン酸結晶１４ｋｇを、減圧顆粒形成機において、例１５と同様の方法に従うが、炭酸カルシウムの代わりに、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、ビタミンＥ、ビオチン、ビタミンＣ、パントテン酸、ナイアシンおよび担体として、麦芽デキストリンを含有するビタミンミックス１．４ｋｇを用いて被覆する。このビタミンミックス２００ｍｇは、上記ビタミン類の一日必要量を含有する。
【０１０９】
篩分けすることなく、この被覆したクエン酸／ビタミンペレットを、同一装置において、下記成分の懸濁液で被覆し、次いで減圧乾燥させる：
酒石酸 ６０ｇ
シクラミン酸ナトリウム ７０ｇ
オレンジ芳香剤 ７０ｇ
タルク ７０ｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ １００ｇ
メチルヒドロキシプロピルセルロース ４００ｇ
（メトセルＥ６、６ｍＰａ・ｓ）
および
エタノール ２１００ｇ
【０１１０】
この被覆したペレットは、例えばその計量室が３６０゜回転させることにより、上記ビタミン類の推奨一日薬用量を含有するペレット２．３４ｇを計量するように調節されているペレット ディスペンサーに入れることができる。これらのペレットを、スプーンを用いて舌の上に置くと、これらは、１０秒以内に、オレンジの果実風味を有し、そして容易に嚥下することができる軟質の凝集したペレットペーストを生成する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有し、該少なくとも１種の医薬活性成分を含み場合により拡散膜、浸食性膜且つ／又は胃液に対して耐性にする膜を有する芯部、及び該芯部上に１又は２以上の層からなるコーティングを有する被覆粒子を含む、医薬経口組成物であって、
（ａ）１又は２以上のコーティング層は、唾液または水と接触すると、表面が滑らかであり、口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し、且つ当該塊状物からの活性成分含有粒子の漏出及び口内への活性成分の放出を防止する、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有し、
（ｂ）コーティング層又はコーティング層の最外層は、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強水溶性有機酸を含有し、並びに
（ｃ）１又は２以上のコーティング層は、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース及びタルクから選択される、補助物質を含有する、
ことを特徴とする経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
水和性ポリマーとして、１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性ポリマー又は１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、３〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
水和性ポリマーとして、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、アルギン酸、アルギネート、ペクチン、キサンタン、ガラクトマンナン、グアガム、ヒドロキシプロピル−グアガム、ゼラチン及び／又はアラビアゴムを含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、少なくとも約２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する水和性ポリマーを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
水和性ポリマーが、２００μｍを越えない平均粒子サイズを有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
コーティングが、本質的に無水の組成物に基づき、５〜７５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
医薬活性成分として、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、パンクレアチン（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎ）、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、ラクツロース（ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）、アセチルサルチル酸、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、アムブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、アセチルシステイン、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）１硝酸塩、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｅ）、これらの活性成分の１つの薬理的に許容される塩、又はこれらの活性成分及び塩の２種又は３種以上の組合わせを含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
唾液分泌増強水溶性有機酸として、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸水素ナトリウム若しくはカリウム、又はクエン酸水素ナトリウムを含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
コーティングが２以上の層からなり、コーティングの１層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度が、このコーティングの隣接する内側層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度に比較して、それぞれ大きくないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水和性ポリマーを含有し、そしてコーティングの最外層の次の層が、５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性水和性ポリマー及び／又は５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有し、上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリビニルピロリドン又はセルロースエーテルを含有し、そしてコーティングの最外層の次の層が、５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するカルボキシメチルセルロースナトリウム、５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸又は５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルを含有し、上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
５０μｍを越えない平均粒子サイズを有する水和性ポリマーを、コーティング最外層の次の層に使用することを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
コーティングの最外層の次の層が、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、０．２５〜５０重量％の量で存在し、そしてコーティングの最外層が、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の組成物に基づき、３〜６０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
被覆した粒子が、０．２５〜１２ｍｍの最大径を有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
唾液と接触すると形成される成形可能な塊状物が、粒子を一緒に粘着させることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物および指示書を含有し、この指示書は、当該組成物を事前に水性媒質中に分散することなく及び噛むことなく、口内に直接投与することによって摂取することを指示するものである、医薬製剤パック。
【請求項１】
少なくとも１種の医薬活性成分を有効量で含有し、該少なくとも１種の医薬活性成分を含み場合により拡散膜、浸食性膜且つ／又は胃液に対して耐性にする膜を有する芯部、及び該芯部上に１又は２以上の層からなるコーティングを有する被覆粒子を含む、医薬経口組成物であって、
（ａ）１又は２以上のコーティング層は、唾液または水と接触すると、表面が滑らかであり、口内粘膜に接着しない、凝集した成形可能な粘稠な塊状物を形成し、且つ当該塊状物からの活性成分含有粒子の漏出及び口内への活性成分の放出を防止する、少なくとも１種の薬理的に許容される水和性ポリマーを含有し、
（ｂ）コーティング層又はコーティング層の最外層は、有効量の少なくとも１種の唾液分泌増強水溶性有機酸を含有し、並びに
（ｃ）１又は２以上のコーティング層は、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロース及びタルクから選択される、補助物質を含有する、
ことを特徴とする経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
水和性ポリマーとして、１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、３〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性ポリマー又は１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、３〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
水和性ポリマーとして、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、アルギン酸、アルギネート、ペクチン、キサンタン、ガラクトマンナン、グアガム、ヒドロキシプロピル−グアガム、ゼラチン及び／又はアラビアゴムを含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定して、少なくとも約２５ｍＰａ・ｓの粘度を有する水和性ポリマーを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
水和性ポリマーが、２００μｍを越えない平均粒子サイズを有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
コーティングが、本質的に無水の組成物に基づき、５〜７５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
医薬活性成分として、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、パンクレアチン（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎ）、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、ラクツロース（ｌａｃｔｕｌｏｓｅ）、アセチルサルチル酸、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、アムブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）、アセチルシステイン、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）１硝酸塩、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、セファクロール（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｅ）、これらの活性成分の１つの薬理的に許容される塩、又はこれらの活性成分及び塩の２種又は３種以上の組合わせを含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
唾液分泌増強水溶性有機酸として、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸水素ナトリウム若しくはカリウム、又はクエン酸水素ナトリウムを含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
コーティングが２以上の層からなり、コーティングの１層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度が、このコーティングの隣接する内側層に存在する水和性ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度に比較して、それぞれ大きくないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する水和性ポリマーを含有し、そしてコーティングの最外層の次の層が、５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する非イオン性水和性ポリマー及び／又は５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するイオン性ポリマーを含有し、上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
コーティングの最外層が、２５〜５０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリビニルピロリドン又はセルロースエーテルを含有し、そしてコーティングの最外層の次の層が、５０００〜８０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するカルボキシメチルセルロースナトリウム、５０００〜３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するポリアクリル酸又は５０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルを含有し、上記粘度はそれぞれ、ポリマーの１％濃度（重量／重量）水性溶液として２５℃で測定した粘度であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
５０μｍを越えない平均粒子サイズを有する水和性ポリマーを、コーティング最外層の次の層に使用することを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
コーティングの最外層の次の層が、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の活性成分含有芯部に基づき、０．２５〜５０重量％の量で存在し、そしてコーティングの最外層が、本質的に無水の層として計算し、そして本質的に無水の組成物に基づき、３〜６０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
被覆した粒子が、０．２５〜１２ｍｍの最大径を有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
唾液と接触すると形成される成形可能な塊状物が、粒子を一緒に粘着させることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物および指示書を含有し、この指示書は、当該組成物を事前に水性媒質中に分散することなく及び噛むことなく、口内に直接投与することによって摂取することを指示するものである、医薬製剤パック。
【公開番号】特開２０１０−１２０９５６（Ｐ２０１０−１２０９５６Ａ）
【公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２９９４７（Ｐ２０１０−２９９４７）
【出願日】平成２２年２月１５日（２０１０．２．１５）
【分割の表示】特願平１０−５０９２６２の分割
【原出願日】平成９年８月１４日（１９９７．８．１４）
【出願人】（５０１２９７６５３）ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１５日（２０１０．２．１５）
【分割の表示】特願平１０−５０９２６２の分割
【原出願日】平成９年８月１４日（１９９７．８．１４）
【出願人】（５０１２９７６５３）ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク (3)
【Ｆターム（参考）】
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