固形医薬組成物
【課題】漢方エキス、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプンを含有する固形医薬組成物であって、該固形医薬組成物をパウチ型包装容器に充填した状態で保存しても、包装容器の膨張が抑制された固形医薬組成物を提供すること。
【解決手段】（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されてなる固形医薬組成物であって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上である、固形医薬組成物。
【解決手段】（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されてなる固形医薬組成物であって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上である、固形医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形医薬組成物に関する。さらに詳しくは、漢方エキス、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプンを含有する固形医薬組成物であって、パウチ型包装容器に充填されている固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸水素カリウムや炭酸カリウムなどの炭酸塩は、医薬品、食品、化粧品等の多分野で古くから汎用の成分であり、制酸剤又はアシドーシス抑制剤として医薬品中に配合されたり、経口の水分補給剤の成分として用いられたりする。また、組成物をアルカリ性にしたり、アルカリ性の状態を維持したりする緩衝剤としての機能や、崩壊剤としての機能等も有するため、賦形剤として医薬品等の組成物中に配合される。例えば、特許文献１には、炭酸水素ナトリウムを配合することにより、漢方エキスの溶出性を向上させた錠剤組成物が開示されている。
【０００３】
デンプンは、安定性や安全性に優れ、結合剤、賦形剤、崩壊剤等として、主に固形医薬組成物等の添加剤として広く使用されている。例えば、特許文献２には、薬物及び１０〜９０重量％のα化デンプンを含有する固形医薬製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４１２２５４４号公報
【特許文献２】特開２００６−１９２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１の錠剤組成物は非発泡性であり、炭酸水素ナトリウムは崩壊補助剤としてではなく、溶出促進剤として使用されている。また、特許文献１の錠剤組成物には、漢方エキス、及び炭酸水素ナトリウム以外に、必要に応じ、適宜に賦形剤や滑沢剤等を添加できることが記載されており、その一例として、ＰＣＳ等のデンプン類が挙げられている。しかしながら、特許文献１には、漢方エキス、炭酸水素ナトリウム、及びデンプンを含有する錠剤組成物は具体的に開示されておらず、該錠剤組成物をパウチ型の包装容器に充填するとの記載もない。
【０００６】
また、特許文献２の固形医薬製剤においては、薬物及びα化デンプン以外に、添加剤を適当量含有できることが記載されており、その一例として、炭酸カルシウムが挙げられている。しかしながら、漢方エキス及びデンプンを含有する組成物はもとより、さらに炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムを含有する組成物は開示されておらず、該組成物をパウチ型の包装容器に充填するとの記載もない。
【０００７】
本発明者らは、固形医薬組成物の常法に従い、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンを含有する固形医薬組成物を得た。この固形医薬組成物をパウチ型包装容器に充填して保存したところ、驚くべきことに、該包装容器が膨らんで形状が変化するとの課題を見出した。
【０００８】
本発明の課題は、漢方エキス、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプンを含有する固形医薬組成物であって、該固形医薬組成物をパウチ型包装容器に充填した状態で保存しても、包装容器の膨張が抑制された固形医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決する為に検討を重ねた結果、漢方エキス、炭酸水素カリ及び／又は炭酸カリウムウム、ならびにデンプンを含有する固形医薬組成物であっても、漢方エキスと、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量比が特定である固形医薬組成物は、パウチ型包装容器に充填して、常温下で長期あるいは高温条件下で保存した後にも、該包装容器の膨張が抑制され、形状変化が認められないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されてなる固形医薬組成物であって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上である、固形医薬組成物、に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の固形医薬組成物は、漢方エキス、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに、デンプンを含有するものであるが、パウチ型包装容器に充填した状態で保存されても、該包装容器の膨張が抑制され、形状変化が少ないという効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１−１〜１−４、比較例１−１〜１−３、及び参考例１−１〜１−６が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（防風通聖散エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンの各種組合せ、と体積変化量の関係を示す図）である。
【図２】図２は、実施例１−５〜１−６、及び比較例１−４が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（防風通聖散エキスと炭酸水素カリウムの各種重量比と、体積変化量の関係を示す図）である。
【図３】図３は、比較例１−１、及び参考例１−７〜１−１２が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（防風通聖散エキスと組み合わせた各種添加剤と体積変化量の関係を示す図）である。
【図４】図４は、漢方エキスと炭酸水素カリウムの各種重量比と、パウチ型包装容器の体積変化量の関係を示す図である
【図５】図５は、実施例２−１〜２−２、比較例２−１、及び参考例２−１〜２−６が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（温経湯エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンの各種組合せ、と体積変化量の関係を示す図）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の固形医薬組成物（単に、本発明の医薬組成物ともいう）は、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されるものであって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上であることに大きな特徴を有する。
【００１４】
パウチ型包装容器とは、一般的に、合成樹脂やアルミ箔を積層加工したフィルムで出来ており、空気や水分、光を遮断して、内容物を密閉保存することができる容器である。例えば、ジッパー式パウチ型包装容器は、ジッパーによって開閉自在な取出口を有することから、サプリメント等の包装容器として好適である。しかしながら、容器内外の空気圧によって形状が変化するために、例えば、通常雰囲気下では容器内の空気圧を大気圧と同じに保つ必要がある。
【００１５】
一方、医薬品の一般的な添加剤として知られている炭酸水素塩及び／又は炭酸塩は、水や酸との接触等により炭酸ガス（ＣＯ２）を発生するという特性を有する。このＣＯ２発生（発泡ともいう）を利用して、錠剤や顆粒剤等の固形医薬組成物の崩壊特性を向上させる技術が使用されている。炭酸水素塩及び／又は炭酸塩を含有する製剤において、ＣＯ２発生は、水等の溶媒や生体内分泌物（唾液、胃液等）に接触することで誘発される。
【００１６】
しかし、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンの混合末を、通常雰囲気下で、パウチ型包装容器に充填して保存したところ、該包装容器が膨らんで形状が変化してしまうことが確認された。この現象は、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンを組み合わせた場合に認められ、同じ炭酸水素塩である炭酸水素ナトリウムや、デンプンに代えてその他の添加剤を用いた例では確認されなかった。このように特定の成分を配合した場合にのみ、前記現象が生じる詳細な理由については不明であるが、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムは、漢方エキスとデンプンの共存下では、分解が促進されてＣＯ２を発生するものの、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム重量の３．５倍量以上の漢方エキスが存在することにより、該分解が抑制されて、前記現象の発生が抑制されると推定される。
【００１７】
本発明における（Ａ）漢方エキスとしては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよく、構成する生薬の組合せやその配合比率についても特に制限されないが、例えば、「一般用漢方処方の手引き」〔厚生省薬務局監修、日本製薬団体連合会漢方専門委員会編、薬業時報社（現じほう社）発行〕に記載されている漢方処方のエキスを用いることが出来る。漢方エキスは、漢方処方を原料として含むものであり、具体的には、水やエタノールなど公知の溶媒を用いて抽出したものが例示される。漢方処方の具体例としては、防風通聖散、安中散、安中散加茯苓、胃風湯、胃苓湯、茵チン蒿湯、茵チン五苓散、温経湯、温清飲、温胆湯、延年半夏湯、黄耆建中湯、黄ゴン湯、応鐘散、黄連阿膠湯、黄連解毒湯、黄連湯、乙字湯、乙字湯去大黄、化食養脾湯、カッ香正気散、葛根黄連黄ゴン湯、葛根紅花湯、葛根湯、葛根湯加川キュウ辛夷、加味温胆湯、加味帰脾湯、加味解毒湯、加味逍遙散、加味逍遙散加川キュウ地黄、加味平胃散、乾姜人参半夏丸、甘草瀉心湯、甘草湯、甘麦大棗湯、帰耆建中湯、桔梗湯、帰脾湯、キュウ帰膠艾湯、キュウ帰調血飲、キュウ帰調血飲第一加減、響声破笛丸、杏蘇散、苦参湯、駆風解毒散、荊芥連翹湯、鶏肝丸、桂枝湯、桂枝加黄耆湯、桂枝加葛根湯、桂枝加厚朴杏仁湯、桂枝加芍薬生姜人参湯、桂枝加芍薬大黄湯、桂枝加芍薬湯、桂枝加朮附湯、桂枝加竜骨牡蛎湯、桂枝加苓朮附湯、桂枝人参湯、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加ヨク苡仁、啓脾湯、荊防敗毒散、桂麻各半湯、鶏鳴散加茯苓、堅中湯、甲字湯、香砂平胃散、香砂養胃湯、香砂六君子湯、香蘇散、厚朴生姜半夏人参甘草湯、五虎湯、牛膝散、五積散、牛車腎気丸、呉茱萸湯、五物解毒散、五淋散、五苓散、柴陥湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、柴胡桂枝乾姜湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴芍六君子湯、柴朴湯、柴苓湯、左突膏、三黄散、三黄瀉心湯、酸棗仁湯、三物黄ゴン湯、滋陰降火湯、滋陰至宝湯、紫雲膏、四逆散、四君子湯、滋血潤腸湯、七物降下湯、柿蒂湯、四物湯、炙甘草湯、芍薬甘草湯、鷓鴣菜湯、蛇床子湯、十全大補湯、十味敗毒湯、潤腸湯、蒸眼一方、生姜瀉心湯、小建中湯、小柴胡湯、小柴胡湯加桔梗石膏、小承気湯、小青竜湯、小青竜湯加杏仁石膏、小青龍湯加石膏、椒梅湯、小半夏加茯苓湯、消風散、升麻葛根湯、逍遙散、四苓湯、辛夷清肺湯、秦キュウ姜活湯、秦キュウ防風湯、参蘇飲、神秘湯、参苓白朮散、清肌安蛔湯、清湿化痰湯、清暑益気湯、清上ケン痛湯、清上防風湯、清心蓮子飲、清肺湯、折衝飲、川キュウ茶調散、千金鶏鳴散、銭氏白朮散、疎経活血湯、蘇子降気湯、大黄甘草湯、大黄牡丹皮湯、大建中湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大半夏湯、竹茹温胆湯、治打撲一方、治頭瘡一方、治頭瘡一方去大黄、中黄膏、調胃承気湯、丁香柿蒂湯、釣藤散、猪苓湯、猪苓湯合四物湯、通導散、桃核承気湯、当帰飲子、当帰建中湯、当帰散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、当帰芍薬散、当帰湯、当帰貝母苦参丸、独活葛根湯、独活湯、二朮湯、二陳湯、女神散、人参養栄湯、人参湯、排膿散、排膿湯、麦門冬湯、八味地黄丸、半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、半夏白朮天麻湯、白虎湯、白虎加桂枝湯、白虎加人参湯、不換金正気散、茯苓飲、茯苓飲加半夏、茯苓飲合半夏厚朴湯、茯苓沢瀉湯、伏竜肝湯、分消湯、平胃散、防已黄耆湯、防已茯苓湯、補気健中湯、補中益気湯、補肺湯、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻杏ヨク甘湯、麻子仁丸、揚柏散、ヨク苡仁湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、立効散、六君子湯、竜胆瀉肝湯、苓姜朮甘湯、苓桂甘棗湯、苓桂朮甘湯、六味丸等が例示される。
【００１８】
これらの漢方エキスは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの漢方エキスの中でも、甘草、芍薬、川きゅう、及び当帰からなる群より選ばれる１以上の生薬を含有する漢方処方を原料として含むエキス、即ち、前記漢方処方から抽出されたエキスが好適例として挙げられる。さらに好適な例として、防風通聖散エキス、温経湯エキスが挙げられる。
【００１９】
上記「一般用漢方処方の手引き」には、漢方エキスを構成する生薬の組合せやその配合量が記載されているが、構成する生薬やその配合比率を適宜変更して得られる漢方エキスであっても、本発明に使用することができる。例えば、防風通聖散エキスは、防風１．２重量部、黄ごん２．０重量部、大黄１．５重量部、芒硝１．５重量部、麻黄１．２重量部、石膏２〜３重量部、白朮２．０重量部、荊芥１．２重量部、連翹１．２重量部、桔梗２．０重量部、山梔子１．２重量部、芍薬１．２重量部、当帰１．２重量部、川きゅう１．２重量部、薄荷１．２重量部、滑石３〜５重量部、生姜１．２重量部、及び甘草２．０重量部からなる混合原料の抽出物として知られているが、黄ごんを含まないもの、白朮を含まないもの、配合比率を適宜変更したもの等であってもよい。また、温経湯エキスは、半夏３〜５重量部、麦門冬３〜１０重量部、当帰２〜３重量部、川きゅう２.０重量部、芍薬２.０重量部、人参２.０重量部、桂枝２．０重量部、阿膠２.０重量部、牡丹皮２.０重量部、甘草２.０重量部、乾生姜１.０重量部(生姜1〜２重量部)、及び呉茱萸1〜３重量部からなる混合原料の抽出物として知られているが、各生薬の配合比率を適宜変更したもの等であってもよい。
【００２０】
また、本発明の医薬組成物は、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の少なくとも１種を含有する。本発明における、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムは、本発明の医薬組成物が水等の溶媒や生体分泌物（唾液や胃液等）と接触することにより分解して、ＣＯ２を発生（発泡）し崩壊性を向上させる。炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムとしては、市販品を用いることができ、例えば、日本薬局方、European Pharmacopeia、United States Pharmacopeia等に適合するものが使用される。また、好適な市販品としては、旭硝子社製、東亜合成化学工業社製、東京応化社製、林純薬工業社製等が挙げられる。
【００２１】
（Ｃ）デンプンとしては、バレイショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、デキストラン等、当該分野で公知のデンプンを用いることができるが、なかでもバレイショデンプンが好ましい。デンプンは、公知の方法に従って調製してもよく、市販品を用いてもよい。好適な市販品としては、日澱化学社製、丸石製薬社製、松谷化学社製社製、日本食品加工社製等が挙げられる。
【００２２】
本発明の固形医薬組成物における（Ａ）漢方エキスの含有量は、該組成物の総量１００重量％に対して、３０〜９０重量％が好ましく、５０〜９０重量％がより好ましく、６０〜９０重量％がさらに好ましい。
【００２３】
本発明の固形医薬組成物における（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの含有量は、該組成物の総量１００重量％に対して、１〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％がより好ましく、３〜１０重量％がさらに好ましい。なお、本明細書において、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの、含有量又は重量とは、本発明の医薬組成物に含有される炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムの合計重量のことを意味する。
【００２４】
本発明の固形医薬組成物における（Ｃ）デンプンの含有量は、該組成物の総量１００重量％に対して、３〜４５重量％が好ましく、４〜４０重量％がより好ましく、５〜３５重量％がさらに好ましい。
【００２５】
本発明の固形医薬組成物において、（Ａ）漢方エキスの重量は、パウチ型包装容器の膨張抑制の観点から、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上、好ましくは３．７倍以上、より好ましくは４．０倍以上、さらに好ましくは４．５倍以上、さらに好ましくは５．０倍以上である。また、崩壊性の観点から、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して、好ましくは２０倍以下、より好ましくは１５倍以下である。従って、（Ａ）漢方エキスの重量は、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して、３．５倍以上であり、３．５〜２０倍が好ましく、３．７〜２０倍がより好ましく、４.０〜２０倍がさらに好ましく、４.５〜２０倍がさらに好ましく、５.０〜１５倍がさらに好ましい。
【００２６】
また、本発明の固形医薬組成物において、（Ｃ）デンプンの重量は、漢方エキス製剤化の観点から、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して、好ましくは０．５〜２０倍、より好ましくは１．０〜１０倍である。
【００２７】
本発明の固形医薬組成物は、上記成分以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤等の添加剤を含有することができる。添加剤の例としては、乳糖、白糖等の糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、夕ルク、酸化チタン等の無機物質が挙げられる。
【００２８】
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、漢方エキスと、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量比が前記割合である固形製剤であって、該固形製剤をパウチ型包装容器に充填しているのであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、固形医薬組成物の形状や大きさも特に限定はなく錠剤、又は、散剤、顆粒剤、細粒剤等の造粒物が例示される。なお、錠剤や造粒物は、公知の方法に従って、コーティング処理がされてもよい。
【００２９】
例えば、本発明における固形医薬組成物が造粒物である場合、漢方エキスに、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプン、必要により、添加剤を混合することにより得られた混合物を、ローラーコンパクター等で圧縮した後、ロールグラニュレーターで粉砕して篩過する方法により調製することができる。また、本発明における固形医薬組成物が錠剤である場合、漢方エキスに、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプン、必要により、添加剤を混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは前記方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により調製することができる。
【００３０】
なお、本発明における固形医薬組成物は、パウチ型包装容器から取り出した後、そのまま口に含んで水や白湯等とともに服用することができる。また、同様にして取り出した後、水や白湯等にあらかじめ溶解又は懸濁してから服用してもよい。
【００３１】
本発明においては、かくして得られた固形医薬組成物はパウチ型包装容器に充填される。パウチ型包装容器としては、特に限定はなく、平型パウチ、スタンディング型パウチ等が例示され、ジッパーがついていてもいなくても良い。パウチの大きさ（容量）も特に限定されない。
【００３２】
また、充填後、密封されるのであれば、パウチ型包装容器への充填方法、及び、パウチ型包装容器の密封方法は問わない。
【００３３】
本発明の医薬組成物のパウチ型包装容器への充填量は、特に限定されない。
【００３４】
また、本発明は、別の態様として、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有する固形製剤を充填してなるパウチ型包装容器の膨張抑制方法を提供する。
【００３５】
具体的には、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有する固形製剤をパウチ型包装容器に充填する際に、漢方エキスの重量を、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上、好ましくは３．５〜２０倍、より好ましくは３．７〜２０倍、さらに好ましくは４.０〜２０倍、さらに好ましくは４.５〜２０倍、さらに好ましくは５.０〜１５倍にすることで、該パウチ型包装容器を通常条件下で長期保存、又は高温条件下で保存しても、パウチ型包装容器の膨張が抑制され、形状変化が少ないものとなる。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１−１〜１−６、比較例１−１〜１−４及び参考例１−１〜１−１２（防風通聖散エキス）
表１、２、又は３に示す原料粉末を混合して、実施例１−１〜１−６、比較例１−１〜１−４及び参考例１−１〜１−１２の固形医薬組成物（粉末）を得た。得られた固形医薬組成物（粉末）を、２１０ｍＬ容又は５９０ｍＬ容のパウチ型包装容器（生産日本社製、セイニチクリップラミジップＡＬ10又はセイニチクリップラミジップＡＬ14）に、通常雰囲気下（約２５℃、ＲＨ約５０％）で、充填して該容器を密封した。なお、参考例１−１〜１−６は、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンからなる群より選ばれるいずれか１成分、又は２成分からなる医薬組成物であり、参考例１−７〜１−１２は、炭酸水素カリウム、又はデンプンの代わりに、異なる添加剤（炭酸水素ナトリウム、乳糖等）を配合した医薬組成物である。
【００３８】
なお、表３で示す各成分は以下の通りである。
乳糖：「乳糖２００Ｍ」、DMV-Fonterra Excipients社製
白糖：「グラニュー糖」、三井製糖社製
飴粉：「サンマルトミドリ」、林原商事社製
結晶セルロース：「セオラスＰＨ１０１」、旭化成ケミカルズ社製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：「ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ−Ｌ」、日本曹達社製
【００３９】
得られた医薬組成物について、以下の試験例１〜２を行って、各固形医薬組成物が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量と性状を評価した。結果を表１〜３に示す。また、表１のデータを図１に、表２のデータを図２に、表３のデータを図３に、また、表１のデータから、漢方エキスと炭酸水素カリウムの重量比と、パウチの体積変化量の関係を示す結果を図４に示す。
【００４０】
試験例１〔膨らみ（体積変化）〕
各医薬組成物を、パウチ型包装容器に密封充填された状態で、５０℃の恒温槽内で１週間保存し、保存前後の包装容器毎の体積を以下の方法に従って測定し、膨らみ（体積変化）を評価する。
【００４１】
具体的には、１０００ｍＬのメスシリンダーに、水５００ｍＬを量り入れた後、検体を沈め、完全に検体が沈んだ状態のメスシリンダーの目盛りを読み取って検体の体積（ｍＬ）を算出し、保存前後の検体について同様にして体積を求めることにより、差分（体積変化）を求める。
検体の体積（ｍＬ）＝（メスシリンダーの読み取り値）−５００
体積変化量（ｍＬ）＝（５０℃保存後の体積）−（５０℃保存前の体積）
【００４２】
試験例２〔膨らみ（外観）〕
試験例１で体積を測定する際に、あわせて外観を観察し、以下の評価基準に従って、保存開始前の状態に対する膨らみ（外観）を評価する。
【００４３】
〔膨らみ（外観）の評価基準〕
◎：保存開始前より、容器は膨らんでいない
○：保存開始前より、容器はやや膨らんでいる
△：保存開始前より、容器は膨らんでいる
×：保存開始前より、容器は大きく膨らんでいる
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
表１及び２より、組成物における炭酸水素カリウム配合量が同じであっても、防風通聖散エキスと炭酸水素カリウムの重量比が１．１／１である比較例１−１や１−４は、体積変化が大きく、防風通聖散エキスと炭酸水素カリウムの重量比が、固体状態でのＣＯ２発生に影響することが示唆される。また、炭酸水素カリウム重量に対する防風通聖散エキス重量が大きくなるほど、体積変化が小さくなることが分かる。なお、パウチ型包装容器の大きさが異なるものであっても、同様の傾向が認められている。
【００４８】
なお、表１より、防風通聖散エキス、炭酸水素カリウム、デンプンのそれぞれ単独で封入したもの（参考例１−１〜１−３）は、５０℃保存後もパウチ型包装容器の膨らみは見られず、防風通聖散エキス、炭酸水素カリウム、デンプンのいずれか２成分を選択して組み合わせたもの（参考例１−４〜１−６）を封入しても、パウチ型包装容器の膨らみは見られなかった。また、表３より、炭酸水素カリウムの代わりに炭酸水素ナトリウムを用いた例（参考例１−７）や、デンプンの代わりにその他の添加剤等を用いた例（参考例１−８〜１−１２）では、固体状態での保存中にパウチ型包装容器の膨らみは見られず、保存中のパウチ型包装容器の膨らみは、漢方エキス、炭酸水素カリウム、デンプンの３成分を組み合わせた場合に生じる特有の現象であることが示唆される。
【００４９】
実施例２−１〜２−２、比較例２−１及び参考例２−１〜２−６（温経湯エキス）
表４に示す原料粉末を混合して、実施例２−１〜２−２、比較例２−１及び参考例２−１〜２−６の固形医薬組成物（粉末）を得た。得られた固形医薬組成物（粉末）は、２１０ｍＬ容のパウチ型包装容器（生産日本社製、セイニチクリップラミジップＡＬ10）を通常雰囲気下（約２５℃、ＲＨ約５０％）で、充填して、該容器を密封した。なお、参考例２−１〜２−６は、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンからなる群より選ばれるいずれか１成分、又は２成分からなる医薬組成物である。
【００５０】
得られた医薬組成物について、前記の試験例１〜２を行って、各固形医薬組成物が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量と性状を評価した。結果を表４及び図５に示す。
【００５１】
【表４】
【００５２】
表４より、組成物における炭酸水素カリウム配合量が同じであっても、温経湯エキスと炭酸水素カリウムの重量比が１．２／１である比較例２−１は、体積変化が大きく、温経湯エキスと炭酸水素カリウムの重量比が、固体状態でのＣＯ２発生に影響することが示唆される。また、表１、２、４の結果より、漢方エキスの種類が異なる場合でも、漢方エキスと炭酸水素カリウムとデンプンを配合して、パウチ型包装容器に充填して保存する場合に、漢方エキスと炭酸水素カリウムの重量比によって前記容器の膨らみが調整されることが示唆される。
【００５３】
以下に処方例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００５４】
処方例１
下記原料をそれぞれ篩を用いて篩過し、下記配合比に基づいて秤量した後混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機を用いて錠剤化することにより、錠剤（１錠当たり０．４２ｇ）が製造される。
防風通聖散エキス（エキス含量８０．２重量％） ２６００重量部
炭酸水素カリウム １８０重量部
バレイショデンプン ３００重量部
結晶セルロース ５０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ７０重量部
ステアリン酸マグネシウム ４０重量部
合計 ３２４０重量部
【００５５】
処方例２
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．４８ｇ）が製造される。
防風通聖散エキス（エキス含量６９．４重量％） ３０００重量部
炭酸水素カリウム ３００重量部
バレイショデンプン ４７０重量部
乳糖 ８０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １００重量部
ステアリン酸マグネシウム ３０重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０重量部
マクロゴール ９０重量部
タルク １００重量部
カルナウバロウ ３０重量部
カラメル ５０重量部
合計 ４３２０重量部
【００５６】
処方例３
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．４０ｇ）が製造される。
温経湯エキス（エキス含量７１．５重量％） ３５２０重量部
炭酸水素カリウム ２８０重量部
バレイショデンプン ３４０重量部
ラウリル硫酸ナトリウム ２００重量部
乳糖 １００重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １００重量部
ステアリン酸マグネシウム ５０重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８０重量部
マクロゴール ８０重量部
タルク １００重量部
カルナウバロウ ２０重量部
カラメル ５０重量部
合計 ４９２０重量部
【００５７】
処方例４
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．３８ｇ）が製造される。
温経湯エキス（エキス含量６５．６重量％） ３０００重量部
炭酸水素カリウム ４５０重量部
バレイショデンプン ６３０重量部
結晶セルロース １００重量部
乳糖 １００重量部
クロスカルメロースナトリウム １５０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １００重量部
ステアリン酸マグネシウム ４０重量部
合計 ４５７０重量部
【００５８】
処方例５
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．４５ｇ）が製造される。
小青竜湯エキス（エキス含量６６．１重量％） ３０００重量部
炭酸水素カリウム ３２０重量部
バレイショデンプン ６５０重量部
結晶セルロース ２００重量部
カルメロースカルシウム １５０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １２０重量部
ステアリン酸マグネシウム ５０重量部
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール ５０重量部
合計 ４５４０重量部
【００５９】
処方例６
下記原料をそれぞれ篩を用いて篩過し、下記配合比に基づいて秤量した後混合したものを造粒することで顆粒剤（１包１．２ｇ）が製造される。
小青竜湯エキス（エキス含量７１．０重量％） ２５００重量部
炭酸水素カリウム ２２０重量部
バレイショデンプン ４００重量部
乳糖 ２５０重量部
ヒドロキシプロピルセルロース １００重量部
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール ５０重量部
合計 ３５２０重量部
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の固形医薬組成物は、漢方エキスを配合したものであり、パウチ型包装容器に保存されても安定であることから、携帯性に優れ、簡便に摂取することができるため好適に用いられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形医薬組成物に関する。さらに詳しくは、漢方エキス、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプンを含有する固形医薬組成物であって、パウチ型包装容器に充填されている固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸水素カリウムや炭酸カリウムなどの炭酸塩は、医薬品、食品、化粧品等の多分野で古くから汎用の成分であり、制酸剤又はアシドーシス抑制剤として医薬品中に配合されたり、経口の水分補給剤の成分として用いられたりする。また、組成物をアルカリ性にしたり、アルカリ性の状態を維持したりする緩衝剤としての機能や、崩壊剤としての機能等も有するため、賦形剤として医薬品等の組成物中に配合される。例えば、特許文献１には、炭酸水素ナトリウムを配合することにより、漢方エキスの溶出性を向上させた錠剤組成物が開示されている。
【０００３】
デンプンは、安定性や安全性に優れ、結合剤、賦形剤、崩壊剤等として、主に固形医薬組成物等の添加剤として広く使用されている。例えば、特許文献２には、薬物及び１０〜９０重量％のα化デンプンを含有する固形医薬製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４１２２５４４号公報
【特許文献２】特開２００６−１９２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１の錠剤組成物は非発泡性であり、炭酸水素ナトリウムは崩壊補助剤としてではなく、溶出促進剤として使用されている。また、特許文献１の錠剤組成物には、漢方エキス、及び炭酸水素ナトリウム以外に、必要に応じ、適宜に賦形剤や滑沢剤等を添加できることが記載されており、その一例として、ＰＣＳ等のデンプン類が挙げられている。しかしながら、特許文献１には、漢方エキス、炭酸水素ナトリウム、及びデンプンを含有する錠剤組成物は具体的に開示されておらず、該錠剤組成物をパウチ型の包装容器に充填するとの記載もない。
【０００６】
また、特許文献２の固形医薬製剤においては、薬物及びα化デンプン以外に、添加剤を適当量含有できることが記載されており、その一例として、炭酸カルシウムが挙げられている。しかしながら、漢方エキス及びデンプンを含有する組成物はもとより、さらに炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムを含有する組成物は開示されておらず、該組成物をパウチ型の包装容器に充填するとの記載もない。
【０００７】
本発明者らは、固形医薬組成物の常法に従い、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンを含有する固形医薬組成物を得た。この固形医薬組成物をパウチ型包装容器に充填して保存したところ、驚くべきことに、該包装容器が膨らんで形状が変化するとの課題を見出した。
【０００８】
本発明の課題は、漢方エキス、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプンを含有する固形医薬組成物であって、該固形医薬組成物をパウチ型包装容器に充填した状態で保存しても、包装容器の膨張が抑制された固形医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決する為に検討を重ねた結果、漢方エキス、炭酸水素カリ及び／又は炭酸カリウムウム、ならびにデンプンを含有する固形医薬組成物であっても、漢方エキスと、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量比が特定である固形医薬組成物は、パウチ型包装容器に充填して、常温下で長期あるいは高温条件下で保存した後にも、該包装容器の膨張が抑制され、形状変化が認められないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されてなる固形医薬組成物であって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上である、固形医薬組成物、に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の固形医薬組成物は、漢方エキス、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに、デンプンを含有するものであるが、パウチ型包装容器に充填した状態で保存されても、該包装容器の膨張が抑制され、形状変化が少ないという効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１−１〜１−４、比較例１−１〜１−３、及び参考例１−１〜１−６が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（防風通聖散エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンの各種組合せ、と体積変化量の関係を示す図）である。
【図２】図２は、実施例１−５〜１−６、及び比較例１−４が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（防風通聖散エキスと炭酸水素カリウムの各種重量比と、体積変化量の関係を示す図）である。
【図３】図３は、比較例１−１、及び参考例１−７〜１−１２が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（防風通聖散エキスと組み合わせた各種添加剤と体積変化量の関係を示す図）である。
【図４】図４は、漢方エキスと炭酸水素カリウムの各種重量比と、パウチ型包装容器の体積変化量の関係を示す図である
【図５】図５は、実施例２−１〜２−２、比較例２−１、及び参考例２−１〜２−６が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量を示す図（温経湯エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンの各種組合せ、と体積変化量の関係を示す図）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の固形医薬組成物（単に、本発明の医薬組成物ともいう）は、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されるものであって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上であることに大きな特徴を有する。
【００１４】
パウチ型包装容器とは、一般的に、合成樹脂やアルミ箔を積層加工したフィルムで出来ており、空気や水分、光を遮断して、内容物を密閉保存することができる容器である。例えば、ジッパー式パウチ型包装容器は、ジッパーによって開閉自在な取出口を有することから、サプリメント等の包装容器として好適である。しかしながら、容器内外の空気圧によって形状が変化するために、例えば、通常雰囲気下では容器内の空気圧を大気圧と同じに保つ必要がある。
【００１５】
一方、医薬品の一般的な添加剤として知られている炭酸水素塩及び／又は炭酸塩は、水や酸との接触等により炭酸ガス（ＣＯ２）を発生するという特性を有する。このＣＯ２発生（発泡ともいう）を利用して、錠剤や顆粒剤等の固形医薬組成物の崩壊特性を向上させる技術が使用されている。炭酸水素塩及び／又は炭酸塩を含有する製剤において、ＣＯ２発生は、水等の溶媒や生体内分泌物（唾液、胃液等）に接触することで誘発される。
【００１６】
しかし、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンの混合末を、通常雰囲気下で、パウチ型包装容器に充填して保存したところ、該包装容器が膨らんで形状が変化してしまうことが確認された。この現象は、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンを組み合わせた場合に認められ、同じ炭酸水素塩である炭酸水素ナトリウムや、デンプンに代えてその他の添加剤を用いた例では確認されなかった。このように特定の成分を配合した場合にのみ、前記現象が生じる詳細な理由については不明であるが、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムは、漢方エキスとデンプンの共存下では、分解が促進されてＣＯ２を発生するものの、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム重量の３．５倍量以上の漢方エキスが存在することにより、該分解が抑制されて、前記現象の発生が抑制されると推定される。
【００１７】
本発明における（Ａ）漢方エキスとしては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよく、構成する生薬の組合せやその配合比率についても特に制限されないが、例えば、「一般用漢方処方の手引き」〔厚生省薬務局監修、日本製薬団体連合会漢方専門委員会編、薬業時報社（現じほう社）発行〕に記載されている漢方処方のエキスを用いることが出来る。漢方エキスは、漢方処方を原料として含むものであり、具体的には、水やエタノールなど公知の溶媒を用いて抽出したものが例示される。漢方処方の具体例としては、防風通聖散、安中散、安中散加茯苓、胃風湯、胃苓湯、茵チン蒿湯、茵チン五苓散、温経湯、温清飲、温胆湯、延年半夏湯、黄耆建中湯、黄ゴン湯、応鐘散、黄連阿膠湯、黄連解毒湯、黄連湯、乙字湯、乙字湯去大黄、化食養脾湯、カッ香正気散、葛根黄連黄ゴン湯、葛根紅花湯、葛根湯、葛根湯加川キュウ辛夷、加味温胆湯、加味帰脾湯、加味解毒湯、加味逍遙散、加味逍遙散加川キュウ地黄、加味平胃散、乾姜人参半夏丸、甘草瀉心湯、甘草湯、甘麦大棗湯、帰耆建中湯、桔梗湯、帰脾湯、キュウ帰膠艾湯、キュウ帰調血飲、キュウ帰調血飲第一加減、響声破笛丸、杏蘇散、苦参湯、駆風解毒散、荊芥連翹湯、鶏肝丸、桂枝湯、桂枝加黄耆湯、桂枝加葛根湯、桂枝加厚朴杏仁湯、桂枝加芍薬生姜人参湯、桂枝加芍薬大黄湯、桂枝加芍薬湯、桂枝加朮附湯、桂枝加竜骨牡蛎湯、桂枝加苓朮附湯、桂枝人参湯、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加ヨク苡仁、啓脾湯、荊防敗毒散、桂麻各半湯、鶏鳴散加茯苓、堅中湯、甲字湯、香砂平胃散、香砂養胃湯、香砂六君子湯、香蘇散、厚朴生姜半夏人参甘草湯、五虎湯、牛膝散、五積散、牛車腎気丸、呉茱萸湯、五物解毒散、五淋散、五苓散、柴陥湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、柴胡桂枝乾姜湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴芍六君子湯、柴朴湯、柴苓湯、左突膏、三黄散、三黄瀉心湯、酸棗仁湯、三物黄ゴン湯、滋陰降火湯、滋陰至宝湯、紫雲膏、四逆散、四君子湯、滋血潤腸湯、七物降下湯、柿蒂湯、四物湯、炙甘草湯、芍薬甘草湯、鷓鴣菜湯、蛇床子湯、十全大補湯、十味敗毒湯、潤腸湯、蒸眼一方、生姜瀉心湯、小建中湯、小柴胡湯、小柴胡湯加桔梗石膏、小承気湯、小青竜湯、小青竜湯加杏仁石膏、小青龍湯加石膏、椒梅湯、小半夏加茯苓湯、消風散、升麻葛根湯、逍遙散、四苓湯、辛夷清肺湯、秦キュウ姜活湯、秦キュウ防風湯、参蘇飲、神秘湯、参苓白朮散、清肌安蛔湯、清湿化痰湯、清暑益気湯、清上ケン痛湯、清上防風湯、清心蓮子飲、清肺湯、折衝飲、川キュウ茶調散、千金鶏鳴散、銭氏白朮散、疎経活血湯、蘇子降気湯、大黄甘草湯、大黄牡丹皮湯、大建中湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大半夏湯、竹茹温胆湯、治打撲一方、治頭瘡一方、治頭瘡一方去大黄、中黄膏、調胃承気湯、丁香柿蒂湯、釣藤散、猪苓湯、猪苓湯合四物湯、通導散、桃核承気湯、当帰飲子、当帰建中湯、当帰散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、当帰芍薬散、当帰湯、当帰貝母苦参丸、独活葛根湯、独活湯、二朮湯、二陳湯、女神散、人参養栄湯、人参湯、排膿散、排膿湯、麦門冬湯、八味地黄丸、半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、半夏白朮天麻湯、白虎湯、白虎加桂枝湯、白虎加人参湯、不換金正気散、茯苓飲、茯苓飲加半夏、茯苓飲合半夏厚朴湯、茯苓沢瀉湯、伏竜肝湯、分消湯、平胃散、防已黄耆湯、防已茯苓湯、補気健中湯、補中益気湯、補肺湯、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻杏ヨク甘湯、麻子仁丸、揚柏散、ヨク苡仁湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、立効散、六君子湯、竜胆瀉肝湯、苓姜朮甘湯、苓桂甘棗湯、苓桂朮甘湯、六味丸等が例示される。
【００１８】
これらの漢方エキスは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの漢方エキスの中でも、甘草、芍薬、川きゅう、及び当帰からなる群より選ばれる１以上の生薬を含有する漢方処方を原料として含むエキス、即ち、前記漢方処方から抽出されたエキスが好適例として挙げられる。さらに好適な例として、防風通聖散エキス、温経湯エキスが挙げられる。
【００１９】
上記「一般用漢方処方の手引き」には、漢方エキスを構成する生薬の組合せやその配合量が記載されているが、構成する生薬やその配合比率を適宜変更して得られる漢方エキスであっても、本発明に使用することができる。例えば、防風通聖散エキスは、防風１．２重量部、黄ごん２．０重量部、大黄１．５重量部、芒硝１．５重量部、麻黄１．２重量部、石膏２〜３重量部、白朮２．０重量部、荊芥１．２重量部、連翹１．２重量部、桔梗２．０重量部、山梔子１．２重量部、芍薬１．２重量部、当帰１．２重量部、川きゅう１．２重量部、薄荷１．２重量部、滑石３〜５重量部、生姜１．２重量部、及び甘草２．０重量部からなる混合原料の抽出物として知られているが、黄ごんを含まないもの、白朮を含まないもの、配合比率を適宜変更したもの等であってもよい。また、温経湯エキスは、半夏３〜５重量部、麦門冬３〜１０重量部、当帰２〜３重量部、川きゅう２.０重量部、芍薬２.０重量部、人参２.０重量部、桂枝２．０重量部、阿膠２.０重量部、牡丹皮２.０重量部、甘草２.０重量部、乾生姜１.０重量部(生姜1〜２重量部)、及び呉茱萸1〜３重量部からなる混合原料の抽出物として知られているが、各生薬の配合比率を適宜変更したもの等であってもよい。
【００２０】
また、本発明の医薬組成物は、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の少なくとも１種を含有する。本発明における、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムは、本発明の医薬組成物が水等の溶媒や生体分泌物（唾液や胃液等）と接触することにより分解して、ＣＯ２を発生（発泡）し崩壊性を向上させる。炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムとしては、市販品を用いることができ、例えば、日本薬局方、European Pharmacopeia、United States Pharmacopeia等に適合するものが使用される。また、好適な市販品としては、旭硝子社製、東亜合成化学工業社製、東京応化社製、林純薬工業社製等が挙げられる。
【００２１】
（Ｃ）デンプンとしては、バレイショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、デキストラン等、当該分野で公知のデンプンを用いることができるが、なかでもバレイショデンプンが好ましい。デンプンは、公知の方法に従って調製してもよく、市販品を用いてもよい。好適な市販品としては、日澱化学社製、丸石製薬社製、松谷化学社製社製、日本食品加工社製等が挙げられる。
【００２２】
本発明の固形医薬組成物における（Ａ）漢方エキスの含有量は、該組成物の総量１００重量％に対して、３０〜９０重量％が好ましく、５０〜９０重量％がより好ましく、６０〜９０重量％がさらに好ましい。
【００２３】
本発明の固形医薬組成物における（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの含有量は、該組成物の総量１００重量％に対して、１〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％がより好ましく、３〜１０重量％がさらに好ましい。なお、本明細書において、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの、含有量又は重量とは、本発明の医薬組成物に含有される炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムの合計重量のことを意味する。
【００２４】
本発明の固形医薬組成物における（Ｃ）デンプンの含有量は、該組成物の総量１００重量％に対して、３〜４５重量％が好ましく、４〜４０重量％がより好ましく、５〜３５重量％がさらに好ましい。
【００２５】
本発明の固形医薬組成物において、（Ａ）漢方エキスの重量は、パウチ型包装容器の膨張抑制の観点から、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上、好ましくは３．７倍以上、より好ましくは４．０倍以上、さらに好ましくは４．５倍以上、さらに好ましくは５．０倍以上である。また、崩壊性の観点から、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して、好ましくは２０倍以下、より好ましくは１５倍以下である。従って、（Ａ）漢方エキスの重量は、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して、３．５倍以上であり、３．５〜２０倍が好ましく、３．７〜２０倍がより好ましく、４.０〜２０倍がさらに好ましく、４.５〜２０倍がさらに好ましく、５.０〜１５倍がさらに好ましい。
【００２６】
また、本発明の固形医薬組成物において、（Ｃ）デンプンの重量は、漢方エキス製剤化の観点から、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して、好ましくは０．５〜２０倍、より好ましくは１．０〜１０倍である。
【００２７】
本発明の固形医薬組成物は、上記成分以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、防腐剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤、コーティング剤、安定化剤、流動化剤、粘稠剤、溶解補助剤、増粘剤、緩衝剤、香料、着色剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤、可塑剤、消泡剤、界面活性剤等の添加剤を含有することができる。添加剤の例としては、乳糖、白糖等の糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、夕ルク、酸化チタン等の無機物質が挙げられる。
【００２８】
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、漢方エキスと、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量比が前記割合である固形製剤であって、該固形製剤をパウチ型包装容器に充填しているのであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、固形医薬組成物の形状や大きさも特に限定はなく錠剤、又は、散剤、顆粒剤、細粒剤等の造粒物が例示される。なお、錠剤や造粒物は、公知の方法に従って、コーティング処理がされてもよい。
【００２９】
例えば、本発明における固形医薬組成物が造粒物である場合、漢方エキスに、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプン、必要により、添加剤を混合することにより得られた混合物を、ローラーコンパクター等で圧縮した後、ロールグラニュレーターで粉砕して篩過する方法により調製することができる。また、本発明における固形医薬組成物が錠剤である場合、漢方エキスに、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびにデンプン、必要により、添加剤を混合することにより得られた混合物を、そのまま、或いは前記方法に従って造粒後に、打錠機に投入して成型加工する方法により調製することができる。
【００３０】
なお、本発明における固形医薬組成物は、パウチ型包装容器から取り出した後、そのまま口に含んで水や白湯等とともに服用することができる。また、同様にして取り出した後、水や白湯等にあらかじめ溶解又は懸濁してから服用してもよい。
【００３１】
本発明においては、かくして得られた固形医薬組成物はパウチ型包装容器に充填される。パウチ型包装容器としては、特に限定はなく、平型パウチ、スタンディング型パウチ等が例示され、ジッパーがついていてもいなくても良い。パウチの大きさ（容量）も特に限定されない。
【００３２】
また、充填後、密封されるのであれば、パウチ型包装容器への充填方法、及び、パウチ型包装容器の密封方法は問わない。
【００３３】
本発明の医薬組成物のパウチ型包装容器への充填量は、特に限定されない。
【００３４】
また、本発明は、別の態様として、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有する固形製剤を充填してなるパウチ型包装容器の膨張抑制方法を提供する。
【００３５】
具体的には、（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有する固形製剤をパウチ型包装容器に充填する際に、漢方エキスの重量を、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上、好ましくは３．５〜２０倍、より好ましくは３．７〜２０倍、さらに好ましくは４.０〜２０倍、さらに好ましくは４.５〜２０倍、さらに好ましくは５.０〜１５倍にすることで、該パウチ型包装容器を通常条件下で長期保存、又は高温条件下で保存しても、パウチ型包装容器の膨張が抑制され、形状変化が少ないものとなる。
【実施例】
【００３６】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１−１〜１−６、比較例１−１〜１−４及び参考例１−１〜１−１２（防風通聖散エキス）
表１、２、又は３に示す原料粉末を混合して、実施例１−１〜１−６、比較例１−１〜１−４及び参考例１−１〜１−１２の固形医薬組成物（粉末）を得た。得られた固形医薬組成物（粉末）を、２１０ｍＬ容又は５９０ｍＬ容のパウチ型包装容器（生産日本社製、セイニチクリップラミジップＡＬ10又はセイニチクリップラミジップＡＬ14）に、通常雰囲気下（約２５℃、ＲＨ約５０％）で、充填して該容器を密封した。なお、参考例１−１〜１−６は、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンからなる群より選ばれるいずれか１成分、又は２成分からなる医薬組成物であり、参考例１−７〜１−１２は、炭酸水素カリウム、又はデンプンの代わりに、異なる添加剤（炭酸水素ナトリウム、乳糖等）を配合した医薬組成物である。
【００３８】
なお、表３で示す各成分は以下の通りである。
乳糖：「乳糖２００Ｍ」、DMV-Fonterra Excipients社製
白糖：「グラニュー糖」、三井製糖社製
飴粉：「サンマルトミドリ」、林原商事社製
結晶セルロース：「セオラスＰＨ１０１」、旭化成ケミカルズ社製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：「ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ−Ｌ」、日本曹達社製
【００３９】
得られた医薬組成物について、以下の試験例１〜２を行って、各固形医薬組成物が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量と性状を評価した。結果を表１〜３に示す。また、表１のデータを図１に、表２のデータを図２に、表３のデータを図３に、また、表１のデータから、漢方エキスと炭酸水素カリウムの重量比と、パウチの体積変化量の関係を示す結果を図４に示す。
【００４０】
試験例１〔膨らみ（体積変化）〕
各医薬組成物を、パウチ型包装容器に密封充填された状態で、５０℃の恒温槽内で１週間保存し、保存前後の包装容器毎の体積を以下の方法に従って測定し、膨らみ（体積変化）を評価する。
【００４１】
具体的には、１０００ｍＬのメスシリンダーに、水５００ｍＬを量り入れた後、検体を沈め、完全に検体が沈んだ状態のメスシリンダーの目盛りを読み取って検体の体積（ｍＬ）を算出し、保存前後の検体について同様にして体積を求めることにより、差分（体積変化）を求める。
検体の体積（ｍＬ）＝（メスシリンダーの読み取り値）−５００
体積変化量（ｍＬ）＝（５０℃保存後の体積）−（５０℃保存前の体積）
【００４２】
試験例２〔膨らみ（外観）〕
試験例１で体積を測定する際に、あわせて外観を観察し、以下の評価基準に従って、保存開始前の状態に対する膨らみ（外観）を評価する。
【００４３】
〔膨らみ（外観）の評価基準〕
◎：保存開始前より、容器は膨らんでいない
○：保存開始前より、容器はやや膨らんでいる
△：保存開始前より、容器は膨らんでいる
×：保存開始前より、容器は大きく膨らんでいる
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
表１及び２より、組成物における炭酸水素カリウム配合量が同じであっても、防風通聖散エキスと炭酸水素カリウムの重量比が１．１／１である比較例１−１や１−４は、体積変化が大きく、防風通聖散エキスと炭酸水素カリウムの重量比が、固体状態でのＣＯ２発生に影響することが示唆される。また、炭酸水素カリウム重量に対する防風通聖散エキス重量が大きくなるほど、体積変化が小さくなることが分かる。なお、パウチ型包装容器の大きさが異なるものであっても、同様の傾向が認められている。
【００４８】
なお、表１より、防風通聖散エキス、炭酸水素カリウム、デンプンのそれぞれ単独で封入したもの（参考例１−１〜１−３）は、５０℃保存後もパウチ型包装容器の膨らみは見られず、防風通聖散エキス、炭酸水素カリウム、デンプンのいずれか２成分を選択して組み合わせたもの（参考例１−４〜１−６）を封入しても、パウチ型包装容器の膨らみは見られなかった。また、表３より、炭酸水素カリウムの代わりに炭酸水素ナトリウムを用いた例（参考例１−７）や、デンプンの代わりにその他の添加剤等を用いた例（参考例１−８〜１−１２）では、固体状態での保存中にパウチ型包装容器の膨らみは見られず、保存中のパウチ型包装容器の膨らみは、漢方エキス、炭酸水素カリウム、デンプンの３成分を組み合わせた場合に生じる特有の現象であることが示唆される。
【００４９】
実施例２−１〜２−２、比較例２−１及び参考例２−１〜２−６（温経湯エキス）
表４に示す原料粉末を混合して、実施例２−１〜２−２、比較例２−１及び参考例２−１〜２−６の固形医薬組成物（粉末）を得た。得られた固形医薬組成物（粉末）は、２１０ｍＬ容のパウチ型包装容器（生産日本社製、セイニチクリップラミジップＡＬ10）を通常雰囲気下（約２５℃、ＲＨ約５０％）で、充填して、該容器を密封した。なお、参考例２−１〜２−６は、漢方エキス、炭酸水素カリウム、及びデンプンからなる群より選ばれるいずれか１成分、又は２成分からなる医薬組成物である。
【００５０】
得られた医薬組成物について、前記の試験例１〜２を行って、各固形医薬組成物が充填されたパウチ型包装容器の体積変化量と性状を評価した。結果を表４及び図５に示す。
【００５１】
【表４】
【００５２】
表４より、組成物における炭酸水素カリウム配合量が同じであっても、温経湯エキスと炭酸水素カリウムの重量比が１．２／１である比較例２−１は、体積変化が大きく、温経湯エキスと炭酸水素カリウムの重量比が、固体状態でのＣＯ２発生に影響することが示唆される。また、表１、２、４の結果より、漢方エキスの種類が異なる場合でも、漢方エキスと炭酸水素カリウムとデンプンを配合して、パウチ型包装容器に充填して保存する場合に、漢方エキスと炭酸水素カリウムの重量比によって前記容器の膨らみが調整されることが示唆される。
【００５３】
以下に処方例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００５４】
処方例１
下記原料をそれぞれ篩を用いて篩過し、下記配合比に基づいて秤量した後混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機を用いて錠剤化することにより、錠剤（１錠当たり０．４２ｇ）が製造される。
防風通聖散エキス（エキス含量８０．２重量％） ２６００重量部
炭酸水素カリウム １８０重量部
バレイショデンプン ３００重量部
結晶セルロース ５０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ７０重量部
ステアリン酸マグネシウム ４０重量部
合計 ３２４０重量部
【００５５】
処方例２
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．４８ｇ）が製造される。
防風通聖散エキス（エキス含量６９．４重量％） ３０００重量部
炭酸水素カリウム ３００重量部
バレイショデンプン ４７０重量部
乳糖 ８０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １００重量部
ステアリン酸マグネシウム ３０重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７０重量部
マクロゴール ９０重量部
タルク １００重量部
カルナウバロウ ３０重量部
カラメル ５０重量部
合計 ４３２０重量部
【００５６】
処方例３
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．４０ｇ）が製造される。
温経湯エキス（エキス含量７１．５重量％） ３５２０重量部
炭酸水素カリウム ２８０重量部
バレイショデンプン ３４０重量部
ラウリル硫酸ナトリウム ２００重量部
乳糖 １００重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １００重量部
ステアリン酸マグネシウム ５０重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８０重量部
マクロゴール ８０重量部
タルク １００重量部
カルナウバロウ ２０重量部
カラメル ５０重量部
合計 ４９２０重量部
【００５７】
処方例４
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．３８ｇ）が製造される。
温経湯エキス（エキス含量６５．６重量％） ３０００重量部
炭酸水素カリウム ４５０重量部
バレイショデンプン ６３０重量部
結晶セルロース １００重量部
乳糖 １００重量部
クロスカルメロースナトリウム １５０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １００重量部
ステアリン酸マグネシウム ４０重量部
合計 ４５７０重量部
【００５８】
処方例５
下記配合比の原料を使用して、上記処方例１と同様の方法で錠剤（１錠当たり０．４５ｇ）が製造される。
小青竜湯エキス（エキス含量６６．１重量％） ３０００重量部
炭酸水素カリウム ３２０重量部
バレイショデンプン ６５０重量部
結晶セルロース ２００重量部
カルメロースカルシウム １５０重量部
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １２０重量部
ステアリン酸マグネシウム ５０重量部
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール ５０重量部
合計 ４５４０重量部
【００５９】
処方例６
下記原料をそれぞれ篩を用いて篩過し、下記配合比に基づいて秤量した後混合したものを造粒することで顆粒剤（１包１．２ｇ）が製造される。
小青竜湯エキス（エキス含量７１．０重量％） ２５００重量部
炭酸水素カリウム ２２０重量部
バレイショデンプン ４００重量部
乳糖 ２５０重量部
ヒドロキシプロピルセルロース １００重量部
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール ５０重量部
合計 ３５２０重量部
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の固形医薬組成物は、漢方エキスを配合したものであり、パウチ型包装容器に保存されても安定であることから、携帯性に優れ、簡便に摂取することができるため好適に用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されてなる固形医薬組成物であって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上である、固形医薬組成物。
【請求項２】
（Ａ）漢方エキスが、甘草、芍薬、川きゅう、及び当帰からなる群より選ばれる１以上の生薬を原料として含む漢方エキスである、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
（Ａ）漢方エキスが、防風通聖散エキス又は温経湯エキスである、請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
（Ａ）漢方エキスを３０〜９０重量％含有してなる、請求項１〜３いずれか記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
固形医薬組成物が、錠剤、散剤、顆粒剤又は細粒剤である、請求項１〜４いずれか記載の固形医薬組成物。
【請求項１】
（Ａ）漢方エキス、（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウム、ならびに（Ｃ）デンプンを含有し、かつ、パウチ型包装容器に充填されてなる固形医薬組成物であって、前記（Ａ）漢方エキスの重量が（Ｂ）炭酸水素カリウム及び／又は炭酸カリウムの重量に対して３．５倍以上である、固形医薬組成物。
【請求項２】
（Ａ）漢方エキスが、甘草、芍薬、川きゅう、及び当帰からなる群より選ばれる１以上の生薬を原料として含む漢方エキスである、請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
（Ａ）漢方エキスが、防風通聖散エキス又は温経湯エキスである、請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
（Ａ）漢方エキスを３０〜９０重量％含有してなる、請求項１〜３いずれか記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
固形医薬組成物が、錠剤、散剤、顆粒剤又は細粒剤である、請求項１〜４いずれか記載の固形医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１１−３７７３４（Ｐ２０１１−３７７３４Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８４９８３（Ｐ２００９−１８４９８３）
【出願日】平成２１年８月７日（２００９．８．７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月７日（２００９．８．７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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