固形製剤シートの製造方法
【課題】服用後薬剤が胃で分解されることがなく、吸収部位である小腸へ歩留まり良くデリバリーされ、しかも小腸粘膜に対する付着性が良好で、薬剤が持続的に吸収される固形製剤の製造方法を提供する。
【解決手段】（ａ）シート状基材の一方の面に、直接または離型剤層を介して、アルカリ可溶性層、生体接着層及び薬剤層を順次形成して積層体層を作製する工程、
（ｂ）前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さまで切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程、及び
（ｃ）経口可能な薄膜シート上に前記分割された複数の微小積層体層を転写させる工程、を有することを特徴とする固形製剤シートの製造方法である。
【解決手段】（ａ）シート状基材の一方の面に、直接または離型剤層を介して、アルカリ可溶性層、生体接着層及び薬剤層を順次形成して積層体層を作製する工程、
（ｂ）前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さまで切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程、及び
（ｃ）経口可能な薄膜シート上に前記分割された複数の微小積層体層を転写させる工程、を有することを特徴とする固形製剤シートの製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤シートの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は経口可能な薄膜シート上に所定の微小形状に区画された積層体層を有する固形製剤シートにおける同積層体層を経口可能な薄膜シートから剥離することなく、そのまま服用するため、微小な固形製剤であっても、歩留まり良く吸収部位である小腸にデリバリーすることができる固形製剤シートを、外観が良好で成分の変質がなく、効率よく製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
薬効成分の放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、特に持続性製剤は、薬効成分の効力を持続させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬効成分濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減でき、血中濃度を長時間一定に保つなどの利点がある。そこで、放出制御性製剤について、薬効成分、製剤化、製剤の形態などの面から種々の検討がなされている。
一方、近年、高い薬理活性を有する薬剤が数多く開発されているが、バンコマイシンに代表されるペプチド系抗生物質やペニシリン系抗生物質などは、通常の投与法では吸収部位である腸に到達するまでの途上で分解され、あるいはバイオアベイラビリティが低下するため、大部分が利用されずに体内から排出される。
【０００３】
従来から、経口投与によるバイオアベイラビリティや薬効成分の持続的吸収を向上させるため、薬物含有量と難水溶性の層を積層した２層構造の製剤、あるいはさらに消化管壁への付着を図るための生体接着性物質の層を積層した製剤などが開発されている（例えば、特許文献１参照）。
これらの固形製剤は、一般に細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤又は顆粒剤を打錠した錠剤、あるいはカプセル内に前記細粒剤又は顆粒剤を充填したカプセル剤などの形態で経口投与されている。しかしながら、このような投与形態では、個々の製剤粒子が対象であるため、吸収部位である小腸でのバイオアベイラビリティについては、必ずしも充分に満足し得るものではない。
【０００４】
また、このような固形製剤の製造方法として、例えば難水溶性ポリマーのフィルムに形成した窪みに、薬液、薬物粉末などを充填した後、腸溶性ポリマーのフィルムを貼り合わせてシールし、それを種々の口径（例えば約３ｍｍ）のパンチャーなどで打ち抜くことにより、微小な固形製剤を得る方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
しかしながら、特許文献２に記載された方法では、３００μｍ以下程度の微小な径を有する薬剤を製造しようとした場合、端面を精度良く加工することが難しく、外観が良好な製剤を得ることができないという問題があった。
微小な径を有する製剤を精度良く加工するには、レーザなどを照射して切断するなどの物理的手法やダイシングなどの機械的手法が考えられるが、光や熱の発生に伴って化学反応が生起する可能性があり、切断端面において各層を構成する成分が変質するおそれがあった。
また、このような微小な径を有する製剤を経口投与した場合、吸収部位である小腸へのデリバリーの歩留まり性については必ずしも充分に満足し得るとは言えない。また、本発明者らは経口可能な薄膜シートの片面又は両面に、まず、アルカリ可溶層を設け、生体接着層を介して外側に薬剤層またはさらに難水溶性ポリマー層を形成させた積層体層を有する固形製剤シートを提案した（特願２００５−１５５８２明細書）。
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−３５４５９３号公報
【特許文献２】特開２００２−３３８４５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような状況下で、服用後薬剤が胃で分解を受けることがなく、かつ吸収部位である小腸へ歩留まり良くデリバリーすることができ、しかも小腸粘膜に対する付着性が良好で、薬剤が持続的に吸収され、外観が良好で成分の変質がない固形製剤を効率よく製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
さらに、本発明者らは、前記固形製剤シートが、特定の製造方法により、その積層体層の外観が良好で、成分の変質がなく、効率よく製造し得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成したものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記
（１）（ａ）シート状基材の一方の面に、直接または離型剤層を介して、アルカリ可溶性層、生体接着層及び薬剤層を順次形成して積層体層を作製する工程、
（ｂ）前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さまで切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程、及び
（ｃ）経口可能な薄膜シート上に前記分割された複数の微小積層体層を転写させる工程、を有することを特徴とする固形製剤シートの製造方法、
（２）前記（ａ）工程において、薬剤層の上に、さらに難水溶性ポリマー層を形成する上記（１）に記載の固形製剤シートの製造方法、
（３）転写がローラー転写方式で行われる上記（１）または（２）に記載の固形製剤シートの製造方法、
（４）前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｚの関係を満たす上記（１）又は（２）に記載の固形製剤シートの製造方法、
（５）前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記シート状基材と前記転写のために用いるタックを有する前記シート状基材送り用ローラーとの粘着力をｐ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｐ＞ｚの関係を満たす上記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法、
（６）前記経口可能な薄膜シートの一方の面に感圧接着剤が塗布されてなる上記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法、
（７）前記（ｂ）工程終了後、難水溶性ポリマー層を形成する上記（１）および（３）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法によれば、経口可能な薄膜シート上に所定の微小形状に区画された積層体層を有する固形製剤シートが効率よく得られる。
本発明の製造方法で得られた固形製剤シートは同シート上の同積層体層を転写方式で経口可能な薄膜シートに転写後、経口可能な薄膜シートから剥離することなく、そのまま服用できるため微小固形製剤であっても、歩留まり良く吸収部位である小腸へデリバリーすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の固形製剤シートの製造方法における（ａ）〜（ｃ）工程を詳細に説明する。本発明の製造方法の（ａ）〜（ｃ）工程により得られた固形製剤は、服用時、経口可能な薄膜シートの片面に所定の形状に区画された複数の微小積層体層が接着された構造を有している。
【００１１】
まず、（ａ）工程を説明する。
（ａ）工程において固形製剤シートの加工時に用いられる前記シート状基材としては、例えば各種のプラスチック製やエラストマー製の基材、あるいは紙基材を挙げることができる。プラスチック製基材としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン系樹脂、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル系樹脂等からなるフィルムやシートが好ましく挙げられ、エラストマー製基材としては、例えばポリスチレン系、ポリオレフィン系、ポリエステル系などの熱可塑性エラストマーからなるフィルムやシート、天然ゴムや合成ゴムからなる加硫フィルムやシート等が挙げられる。紙基材としては、例えば上質紙、グラシン紙、コート紙、あるいはこれらの紙基材にポリエチレンなどの熱可塑性樹脂をラミネートしたラミネート紙等が挙げられる。
シート状基材がプラスチック製やエラストマー製である場合、その厚さは特に制限はないが、機械適性の観点から、通常２０〜３００μｍ、好ましくは３０〜２００μｍである。また、紙基材である場合、その坪量は、通常４０〜１２０ｇ/ｍ2程度である。
これらのシート状基材には、その種類やその上に設けられる層の種類などに応じて、適宣シリコーン樹脂などからなる離型層を設けることができる。特に、シート状基材として紙基材や極性の強いポリマーからなるフィルムを用いる場合、基材と複数の微小積層体層との剥離を容易にするため有効である。
【００１２】
本発明の製造方法においては、前記シート状基材に、先ず、アルカリ可溶性層を塗布する。
アルカリ可溶性層は腸溶性層であり、薬物の吸収にとって最も有利なｐＨ（小腸内のｐＨであるアルカリ性）部位に到達してはじめて溶解し、それまでは胃酸などによる薬物の分解を防止する。アルカリ可溶性層は、胃酸に対して安定なアルカリ可溶性のポリマーにより構成されている。
アルカリ可溶性のポリマーとしては、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。このアルカリ可溶性層の厚さは、小腸内で適切に溶解される必要があるという観点から通常１０〜２００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍ、より好ましくは４０〜５０μｍである。
【００１３】
本発明の製造方法においては、上記のように、アルカリ可溶性層を塗布した後、その上に生体接着層を塗布する。
生体接着層は、生体接着性の物質を含有し、この物質が、小腸粘膜に存在する消化酵素の活性を失活させるとともに、消化管（この場合は小腸）壁の吸収細胞に接着して、粘膜−細胞間における薬物分子の濃度勾配を長時間にわたって高く維持することにより、高吸収効率化を図るものである。
生体接着層用の材料としては、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、トラガント、アラビアゴム、酸性多糖類又はその塩、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸又はその塩、アクリル酸共重合体又はその塩、カルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム塩などのセルロース誘導体などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
また、後に述べる薬剤層中の薬剤の吸収効果を高めるために、この生体接着層に吸収促進剤を含有させることも可能である。吸収促進剤を併用する場合には、薬剤と吸収促進剤が常に限られた閉鎖空間内に共存するので、効果を最大限に引き出すことができる。吸収促進剤としては、ポリオキシエチレン硬化ひまし油誘導体、ラブラゾールＴＭやカプリン酸ナトリウムなどが挙げられる。この生体接着層の厚さは後に述べる薬剤層と合わせて、通常１０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍ、より好ましくは４０〜５０μｍである。
【００１４】
本発明の製造方法においては、上記のように、生体接着層を塗布した後、その上に薬剤層を塗布する。
薬剤層は、水溶性高分子化合物を主な基剤成分とし、薬効成分を含有する層である。水溶性高分子化合物としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなどが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
薬効成分としては、水溶性の難・低吸収性薬剤（アミノグリコシド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）、インスリン、カルシトニン、各種のインターフェロン、成長ホルモン、バソプレシン及びその誘導体など、各種の蛋白・ペプチド薬をはじめとして、様々な薬効成分が挙げられる。
この薬剤層にも、薬効成分の吸収効果を高めるために、吸収促進剤を含有させることができる。該吸収促進剤については、前記生体接着層において、説明したとおりである。
【００１５】
本発明の製造方法においては、上記のように、薬剤層を塗布した後、その上に必要に応じて難水溶性ポリマー層を塗布してもよい。難水溶性ポリマー層は、胃酸やその他の消化液に対しても安定であって、バリア層として機能する。
難水溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートなどの難水溶性セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
この難水溶性ポリマー層の厚さは、通常２０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍ、より好ましくは４０〜５０μｍである。
【００１６】
上記各層はバーコーター、ダイコーター、カーテンコーターなどの塗布装置を用いて各層を形成するための材料の溶液またはペーストを塗布、乾燥することにより、形成することができる。塗布方法としては、薄層の形成が可能であることから、バーコーターによる塗布が好ましい。また、乾燥方法としては、室温乾燥、加熱乾燥のいずれであってもよい。室温乾燥の場合は、室温で３０分ないし２４時間程度放置することが好ましく、加熱乾燥の場合は、４０〜８０℃程度の温度で、５〜１０分間程度加熱することが好ましい。
上記（ａ）工程により３層又は４層からなる積層体層が作製される。
【００１７】
次に、（ｂ）工程を説明する。
（ｂ）工程は、前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さに切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程である。
すなわち、積層体層のみに、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する所定形状の切り溝を入れる工程である。
この工程において、切り溝を入れるための工具としては、少なくとも表面がセラミックからなる刃部を備えた切断工具が好ましく用いられる。
切り溝の形状としては、ループを形成する形状であればよく特に制限されず、例えば円形状、楕円形状、小判型形状、正方形状、長方形状、五角形以上の各種多角形状、星型形状などを挙げることができる。
前記切り溝で囲まれた領域の面積は７〜２００，０００μｍ2、好ましくは１２〜１２０，０００μｍ2、より好ましくは２０〜７０，０００μｍ2である。また、切り溝の幅は、通常１〜１００μｍ程度、好ましくは３〜５０μｍ、より好ましくは５〜３０μｍである。
【００１８】
図１〜図３は本発明の製造方法における積層体層を作製する（ａ）工程および複数の微小積層体層を前記シート状基材上に作製する（ｂ）工程を示す図である。
図１は難水溶性ポリマー層が塗布されていない３層の積層体層をシート状基材上に作製した後、シート状基材面１に実質上到達する深さまで同積層体層に切り溝を入れて複数の微小積層体層を前記シート状基材上に作製した状態（１３）を示す。１がシート状基材、２がアルカリ可溶性層、３が生体接着層、４が薬剤層である。７は前記切り溝を入れるための工具における刃部を示す。
図２は図１における薬剤層の上にさらに難水溶性ポリマー層が積層されている４層の積層体層をシート状基材上に作製した後、シート状基材面１に実質上到達する深さまで同積層体層に切り溝を入れて複数の微小積層体層を前記シート状基材上に作製した状態（１４）を示す。５が難水溶性ポリマー層である。図２におけるその他の番号は図１におけるものと同じである。
図３は、薬剤層４までを図１で示されているのと同じように順次積層して３層の積層体層を形成させた後、刃部７でシート状基材面１に実質上到達する深さまで切り溝を入れ、その上から切り溝部分を含めて難水溶性ポリマー層６を積層して乾燥後、さらに、別の刃部８で再びシート状基材面１に実質上到達する深さまで切り溝を入れた状態（１５）を示す。刃部８で切り溝を入れる場所は最初に刃部７で入れた切り溝と重なっていても良いし、重なっていなくても良い。好ましくは、前者である。後から切り溝を入れる刃部８は最初に切り溝を入れる刃部７より刃の肉厚は薄い方が好ましい。
【００１９】
次に、本発明の製造方法における（ｃ）工程を説明する。
（ｃ）工程は、前記（ａ）工程および（ｂ）工程終了後、加工時に用いられた前記シート状基材から前記分割された複数の微小積層体層を剥離して経口可能な薄膜シート上に転写する工程である。（ｃ）工程における転写は通常、複数のローラーを使用するローラー転写方式が用いられる。
【００２０】
図４は（ｃ）工程の一実施態様を示す図である。複数の微小積層体層１０（図３に示されているように難水溶性ポリマー層を積層した後、シート状基材に実質上到達する深さまで切り溝を入れて区画された３層の微小積層体層が難水溶性ポリマー層で覆われた状態を示している）が積層されたシート状基材１の基材側に接触するようにウェブ２０を介して配置されたタックを有するシート状基材送り用ローラー１６、経口可能な薄膜シート１１送り用ローラー１７、微小積層体層１０を転写・剥離した後のシート状基材１を転写するための必要に応じて設けられるベルト（図４では、ウェブ２１とステンレススティール製薄板１８からなっている）から構成されていることを示している。図４は複数の微小積層体層１０が、支持基材９と積層された経口可能な薄膜シート１１に転写されて剥離された後、シート状基材１がウェブ２０とステンレススティール製薄板１８にはさまれた状態でローラー１６とローラー１９により送り出されている様子を示している。ローラー１９はウェブ２１とステンレススティール製薄板１８を回転させるためのローラーである。
タックを有するローラー１６、ローラー１７およびローラー１９はシリコンゴム、特にローラー１６はタックを有するシリコンゴムで作製されているのが好ましい。シリコンゴムを使用することにより、粘着性と剥離性の関係を適度に調整することができ、各ローラーの押し付け圧によって調整することができる。
【００２１】
経口可能な薄膜シートは、シートにした場合に、基材としての適度の機械的強度を有するものであればよく、特に制限されず、様々な種類の材料の中から、適宜選択することができる。該素材としては、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸、ポリグラクチン、ポリ−ε−カプロラクトン、乳酸・グリコール酸共重合ポリマー、乳酸・δ−バレロラクトン共重合ポリマー、ポリ−１，４−ジオキセバン−７−オン、ポリジオキサノン、エチル−２−シアノアクリレート系、イソブチル−２−シアノアクリレート系、ポリ−１，３−ジオキサン−２−オン、ポリセバシン酸無水物、グルテン、デンプン、アミロース、アルギン酸、デキストラン、キチン、キトサン、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、高結晶性のセルロース類、フィブロイン、ケラチン、ポリアクリル酸、ポリスチレン、スチレン-アクリル共重合体、ポリ酢酸ビニル、エチレン-ビニルアルコール共重合体、ポリエステル、ポリアミド、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリシラン、ポリシロキサンなどが挙げられるがこの限りでない。
これらの素材からなる薄膜シートの厚さは、通常１〜５００μｍ程度、好ましくは５〜４００μｍ、より好ましくは１０〜３００μｍである。また、該シートは、屈曲性を有していてもよく、有さなくてもよい。
【００２２】
経口可能な薄膜シートの面積は食することができる寸法であれば特に制限はないが、通常、１〜１００ｃｍ2、好ましくは、１〜２５ｃｍ2である。また、経口可能な薄膜シートは幅１〜１０ｃｍ程度の連続したテープ状であってもよい。
この経口可能な薄膜シートの一方の面には感圧接着剤が塗布されているのが好ましい。感圧接着剤を塗布することにより、後記する各層間の粘着力の関係式においてｙを最大にすることができ、前記複数の微小積層体層を経口可能な薄膜シートに確実に転写させることができる。この感圧接着剤の材質は人体に対して無毒なものであれば特に制限はない。具体的には、エチルセルロース等がある。
感圧接着剤を用いる場合の接着剤層の厚さは、通常１〜１５μｍ程度、好ましくは、２〜１０μｍ、より好ましくは２〜７μｍである。また、該シートは、屈曲性を有していてもよく、有さなくてもよい。
また、上記材料からなる経口可能な薄膜シートには支持基材が積層されていてもよい。支持基材としては、ポリイミド、ポリアミド等が挙げられる。これら支持基材は経口可能な薄膜シートの強度が弱い場合、（ｃ）工程（転写）などで経口可能な薄膜シートが破損したり伸張することがないようにするために用いられる。
【００２３】
また、本発明の製造方法においては、前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｚの関係を満たすことが好ましい。
上記のような関係を満たすようにそれぞれ層間の粘着力を設定することにより、（ａ）工程において用いられた経口不可のシート状基材が（ｃ）工程において容易に剥離され、かつ、分割された複数の微小積層体層が経口可能な薄膜シートに確実に転写され、次に、経口可能な薄膜シートに積層されている支持基材を経口可能な薄膜シートから最後に剥離でき、経口不可の材料が一切積層されていない固形製剤を効率よく製造することができる。
【００２４】
また、本発明の製造方法においては、前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記シート状基材と前記転写のために用いるタックを有する前記シート状基材送り用ローラー（図４の16）との粘着力をｐ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｐ＞ｚの関係を満たすことが好ましい。
上記のような関係を満たすようにそれぞれ層間の粘着力を設定することにより、（ａ）工程において用いられた経口不可のシート状基材が（ｃ）工程において容易に剥離され、かつ、分割された複数の微小積層体層が経口可能な薄膜シートに確実に転写され、次に、経口可能な薄膜シートに積層されている支持基材を経口可能な薄膜シートから最後に剥離するとともに、経口不可の材料が積層されていない固形製剤を効率よく製造することができ、かつ、シート状基材が前記シート状基材送り用ローラー（図４の16）からスムーズに剥離され再利用することができる。
【００２５】
このようにして得られた本発明の製造方法で得られた固形製剤は、経口可能な薄膜シート上に、所定の微小形状に区画された特定の構成の積層体層を有し、該積層体層をシートから剥離することなく、そのまま服用することにより、歩留まり良く吸収部位である小腸へデリバリーすることができる。そして、該小腸において、積層体層がシートから剥離して小腸粘膜に効果的に付着することにより、薬剤が持続的に吸収される。
また、本発明の固形製剤は、前述したように特定の工程を施すことにより、その積層体層の外観が良好で、成分の変質がなく、効率よく製造することができる。
【実施例】
【００２６】
次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
【００２７】
＜実施例１＞
厚さ４５μｍのポリプロピレンシートからなるシート状基材の上に、バーコーターを用いてアルカリ可溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）のトルエン/エチルアルコール（質量比８０/２０）混合溶液（ＨＰＭＣＰ濃度１１質量％）を塗布した後、２５℃で３０分乾燥させ、乾燥後の厚さ１５μｍのアルカリ可溶性層を形成させた。
次いで、得られた乾燥後のアルカリ可溶性層上に、生体接着性物質であるアルギン酸ナトリウムの濃度３質量％水溶液を塗布した後、２５℃で一晩乾燥させ、生体接着層を形成させた。乾燥後の膜さは８μｍであった。アルカリ可溶性層と生体接着層からなる２層積層体層の乾燥後のトータルの厚さは２３μｍであった。さらに、この２層積層体層の上にバーコーターを用いてインシュリンとポリエチレングリコール２０００を混合（質量比１/３０）した水溶液（インシュリン濃度０．１５μｇ/ミリリットル）を塗布した後、低温下で乾燥させて３層積層体層を形成させた。３層積層体層の乾燥後の膜さは、３３μｍであった。
このようにして得られた３層積層体層上に難水溶性ポリマー層となるエチルセルロースの酢酸エチル/エチルアルコール（質量比９０/１０）混合溶液（エチルセルロース濃度２０質量％）をバーコーターを用いて塗布した後、２５℃で３０分乾燥させて４層積層体層を形成させた。乾燥後の４層積層体層の厚さは４８μｍであった。
このようにして得られた厚さ１６μｍの４層積層体層を切断工具（刃角４０°の両刃形状の刃先を有し、肉厚が２０μｍのジルコニア製の刃を３００μｍピッチで装着）を用いて、ＸＹ方向に切り溝を入れ区画した。区画された複数の微小４層積層体層を８５％ＲＨ下、図４で示されるように３個のローラー（いずれも直径：１０ｃｍ、材質：シリコンゴム）を組み合わせた転写方式でポリイミドフィルム上に３．２ｃｍ角に区画されたポリ乳酸フィルムが積層された２層フィルムのポリ乳酸フィルム側に転写させることにより、ポリ乳酸フィルム（３．２ｃｍ角）上に微小４層積層体層を１万個有する固形製剤シートを作製した。
【００２８】
＜実施例２＞
実施例１と同様に乾燥後の厚さ１５μｍのアルカリ可溶性層を形成させ、次いで、アルカリ可溶性層上に、生体接着層を形成させて２層積層体層を得た。
この２層積層体層の上にバーコーターを用いて薬剤層となるＧ−ＣＳＦとポリオキシエチレン硬化ひまし油誘導体との混合物（質量比１/９９）を含む濃度０．１７μｇ/ミリリットルの水溶液を塗布した後、２５℃で乾燥させて３層積層体層を形成させた。アルカリ可溶性層、生体接着層および薬剤層のトータルの乾燥後の厚さは、３５μｍであった。このようにして得られた３層積層体層を実施例１と同様の切断工具を用いて、切り溝を入れ区画した。次いで、区画された複数の微小３層積層体層上に実施例１と同様に乾燥後の厚さ１５μｍの難水溶性ポリマー層を形成させた。
次いで、難水溶性ポリマー層の上から先の切り溝と同じ位置に刃の肉厚５μｍのものに取り替えてＸＹ方向に切り溝を入れ区画した。外面に難水溶性ポリマー層を有する個々の微小３層積層体層の上面形状は正方形（面積９００００μｍ2）であった。次いで、実施例１と同様に転写を行い、微小４層積層体層を１万個有する固形製剤シートを作製した。
【００２９】
＜実施例３＞
図４で示される３個のローラー中、ローラー１６の下部に連続走行するウェブが付属しており、ウェブ上にはステンレススティール製の薄板が取り付けられている以外は実施例２と同様に行い、微小４層積層体層を１万個有する固形製剤シートを作製した。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の固形製剤は、経口可能な薄膜シート上に、所定の微小形状（面積７〜２００，０００μｍ2）に区画された特定の構成の積層体層を有し、該積層体層をシートから剥離することなく、そのまま服用することにより、歩留まり良く吸収部位である小腸へデリバリーすることができる。そして、該小腸において、積層体層がシートから剥離して小腸粘膜に効果的に付着することにより、薬剤が持続的に吸収される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の３層積層体層を有する固形製剤の製造手順の一例を示す図である。
【図２】本発明の4層積層体層を有する固形製剤の製造手順の一例を示す図である。
【図３】本発明の固形製剤の製造方法における4層積層体層を有する異なる例を示す製造工程図である。
【図４】本発明の固形製剤の製造方法における（ｃ）工程の一例を示す図である。
【符号の説明】
【００３２】
１：シート状基材
２：アルカリ可溶性層
３：生体接着層
４：薬剤層
５：難水溶性ポリマー層
６：難水溶性ポリマー層
７：切り溝を入れるための切断工具の刃部
８：切り溝を入れるための切断工具の別の刃部
９：経口可能な薄膜シートを送るためのウェブ
１０：難水溶性ポリマー層で外側が覆われた微小積層体層
１１：経口可能な薄膜シート
１３：シート状基材上に作製された３層の微小積層体層
１４：シート状基材上に作製された４層の微小積層体層
１５：シート状基材上に作製された４層の微小積層体層
１６：シート状基材送り用タックを有するローラー
１７：経口可能な薄膜シート送り用ローラー
１８：シート状基材送り用ステンレススティール製薄板
１９：ステンレススティール製薄板とウェブ２１送り用ローラー
２０：シート状基材送り用ウェブ
２１：ステンレススティール製薄板送り用ウェブ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤シートの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は経口可能な薄膜シート上に所定の微小形状に区画された積層体層を有する固形製剤シートにおける同積層体層を経口可能な薄膜シートから剥離することなく、そのまま服用するため、微小な固形製剤であっても、歩留まり良く吸収部位である小腸にデリバリーすることができる固形製剤シートを、外観が良好で成分の変質がなく、効率よく製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
薬効成分の放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、特に持続性製剤は、薬効成分の効力を持続させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬効成分濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減でき、血中濃度を長時間一定に保つなどの利点がある。そこで、放出制御性製剤について、薬効成分、製剤化、製剤の形態などの面から種々の検討がなされている。
一方、近年、高い薬理活性を有する薬剤が数多く開発されているが、バンコマイシンに代表されるペプチド系抗生物質やペニシリン系抗生物質などは、通常の投与法では吸収部位である腸に到達するまでの途上で分解され、あるいはバイオアベイラビリティが低下するため、大部分が利用されずに体内から排出される。
【０００３】
従来から、経口投与によるバイオアベイラビリティや薬効成分の持続的吸収を向上させるため、薬物含有量と難水溶性の層を積層した２層構造の製剤、あるいはさらに消化管壁への付着を図るための生体接着性物質の層を積層した製剤などが開発されている（例えば、特許文献１参照）。
これらの固形製剤は、一般に細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤又は顆粒剤を打錠した錠剤、あるいはカプセル内に前記細粒剤又は顆粒剤を充填したカプセル剤などの形態で経口投与されている。しかしながら、このような投与形態では、個々の製剤粒子が対象であるため、吸収部位である小腸でのバイオアベイラビリティについては、必ずしも充分に満足し得るものではない。
【０００４】
また、このような固形製剤の製造方法として、例えば難水溶性ポリマーのフィルムに形成した窪みに、薬液、薬物粉末などを充填した後、腸溶性ポリマーのフィルムを貼り合わせてシールし、それを種々の口径（例えば約３ｍｍ）のパンチャーなどで打ち抜くことにより、微小な固形製剤を得る方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
しかしながら、特許文献２に記載された方法では、３００μｍ以下程度の微小な径を有する薬剤を製造しようとした場合、端面を精度良く加工することが難しく、外観が良好な製剤を得ることができないという問題があった。
微小な径を有する製剤を精度良く加工するには、レーザなどを照射して切断するなどの物理的手法やダイシングなどの機械的手法が考えられるが、光や熱の発生に伴って化学反応が生起する可能性があり、切断端面において各層を構成する成分が変質するおそれがあった。
また、このような微小な径を有する製剤を経口投与した場合、吸収部位である小腸へのデリバリーの歩留まり性については必ずしも充分に満足し得るとは言えない。また、本発明者らは経口可能な薄膜シートの片面又は両面に、まず、アルカリ可溶層を設け、生体接着層を介して外側に薬剤層またはさらに難水溶性ポリマー層を形成させた積層体層を有する固形製剤シートを提案した（特願２００５−１５５８２明細書）。
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−３５４５９３号公報
【特許文献２】特開２００２−３３８４５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような状況下で、服用後薬剤が胃で分解を受けることがなく、かつ吸収部位である小腸へ歩留まり良くデリバリーすることができ、しかも小腸粘膜に対する付着性が良好で、薬剤が持続的に吸収され、外観が良好で成分の変質がない固形製剤を効率よく製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
さらに、本発明者らは、前記固形製剤シートが、特定の製造方法により、その積層体層の外観が良好で、成分の変質がなく、効率よく製造し得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成したものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記
（１）（ａ）シート状基材の一方の面に、直接または離型剤層を介して、アルカリ可溶性層、生体接着層及び薬剤層を順次形成して積層体層を作製する工程、
（ｂ）前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さまで切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程、及び
（ｃ）経口可能な薄膜シート上に前記分割された複数の微小積層体層を転写させる工程、を有することを特徴とする固形製剤シートの製造方法、
（２）前記（ａ）工程において、薬剤層の上に、さらに難水溶性ポリマー層を形成する上記（１）に記載の固形製剤シートの製造方法、
（３）転写がローラー転写方式で行われる上記（１）または（２）に記載の固形製剤シートの製造方法、
（４）前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｚの関係を満たす上記（１）又は（２）に記載の固形製剤シートの製造方法、
（５）前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記シート状基材と前記転写のために用いるタックを有する前記シート状基材送り用ローラーとの粘着力をｐ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｐ＞ｚの関係を満たす上記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法、
（６）前記経口可能な薄膜シートの一方の面に感圧接着剤が塗布されてなる上記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法、
（７）前記（ｂ）工程終了後、難水溶性ポリマー層を形成する上記（１）および（３）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法によれば、経口可能な薄膜シート上に所定の微小形状に区画された積層体層を有する固形製剤シートが効率よく得られる。
本発明の製造方法で得られた固形製剤シートは同シート上の同積層体層を転写方式で経口可能な薄膜シートに転写後、経口可能な薄膜シートから剥離することなく、そのまま服用できるため微小固形製剤であっても、歩留まり良く吸収部位である小腸へデリバリーすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の固形製剤シートの製造方法における（ａ）〜（ｃ）工程を詳細に説明する。本発明の製造方法の（ａ）〜（ｃ）工程により得られた固形製剤は、服用時、経口可能な薄膜シートの片面に所定の形状に区画された複数の微小積層体層が接着された構造を有している。
【００１１】
まず、（ａ）工程を説明する。
（ａ）工程において固形製剤シートの加工時に用いられる前記シート状基材としては、例えば各種のプラスチック製やエラストマー製の基材、あるいは紙基材を挙げることができる。プラスチック製基材としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン系樹脂、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル系樹脂等からなるフィルムやシートが好ましく挙げられ、エラストマー製基材としては、例えばポリスチレン系、ポリオレフィン系、ポリエステル系などの熱可塑性エラストマーからなるフィルムやシート、天然ゴムや合成ゴムからなる加硫フィルムやシート等が挙げられる。紙基材としては、例えば上質紙、グラシン紙、コート紙、あるいはこれらの紙基材にポリエチレンなどの熱可塑性樹脂をラミネートしたラミネート紙等が挙げられる。
シート状基材がプラスチック製やエラストマー製である場合、その厚さは特に制限はないが、機械適性の観点から、通常２０〜３００μｍ、好ましくは３０〜２００μｍである。また、紙基材である場合、その坪量は、通常４０〜１２０ｇ/ｍ2程度である。
これらのシート状基材には、その種類やその上に設けられる層の種類などに応じて、適宣シリコーン樹脂などからなる離型層を設けることができる。特に、シート状基材として紙基材や極性の強いポリマーからなるフィルムを用いる場合、基材と複数の微小積層体層との剥離を容易にするため有効である。
【００１２】
本発明の製造方法においては、前記シート状基材に、先ず、アルカリ可溶性層を塗布する。
アルカリ可溶性層は腸溶性層であり、薬物の吸収にとって最も有利なｐＨ（小腸内のｐＨであるアルカリ性）部位に到達してはじめて溶解し、それまでは胃酸などによる薬物の分解を防止する。アルカリ可溶性層は、胃酸に対して安定なアルカリ可溶性のポリマーにより構成されている。
アルカリ可溶性のポリマーとしては、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。このアルカリ可溶性層の厚さは、小腸内で適切に溶解される必要があるという観点から通常１０〜２００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍ、より好ましくは４０〜５０μｍである。
【００１３】
本発明の製造方法においては、上記のように、アルカリ可溶性層を塗布した後、その上に生体接着層を塗布する。
生体接着層は、生体接着性の物質を含有し、この物質が、小腸粘膜に存在する消化酵素の活性を失活させるとともに、消化管（この場合は小腸）壁の吸収細胞に接着して、粘膜−細胞間における薬物分子の濃度勾配を長時間にわたって高く維持することにより、高吸収効率化を図るものである。
生体接着層用の材料としては、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、トラガント、アラビアゴム、酸性多糖類又はその塩、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸又はその塩、アクリル酸共重合体又はその塩、カルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム塩などのセルロース誘導体などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
また、後に述べる薬剤層中の薬剤の吸収効果を高めるために、この生体接着層に吸収促進剤を含有させることも可能である。吸収促進剤を併用する場合には、薬剤と吸収促進剤が常に限られた閉鎖空間内に共存するので、効果を最大限に引き出すことができる。吸収促進剤としては、ポリオキシエチレン硬化ひまし油誘導体、ラブラゾールＴＭやカプリン酸ナトリウムなどが挙げられる。この生体接着層の厚さは後に述べる薬剤層と合わせて、通常１０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍ、より好ましくは４０〜５０μｍである。
【００１４】
本発明の製造方法においては、上記のように、生体接着層を塗布した後、その上に薬剤層を塗布する。
薬剤層は、水溶性高分子化合物を主な基剤成分とし、薬効成分を含有する層である。水溶性高分子化合物としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなどが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
薬効成分としては、水溶性の難・低吸収性薬剤（アミノグリコシド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）、インスリン、カルシトニン、各種のインターフェロン、成長ホルモン、バソプレシン及びその誘導体など、各種の蛋白・ペプチド薬をはじめとして、様々な薬効成分が挙げられる。
この薬剤層にも、薬効成分の吸収効果を高めるために、吸収促進剤を含有させることができる。該吸収促進剤については、前記生体接着層において、説明したとおりである。
【００１５】
本発明の製造方法においては、上記のように、薬剤層を塗布した後、その上に必要に応じて難水溶性ポリマー層を塗布してもよい。難水溶性ポリマー層は、胃酸やその他の消化液に対しても安定であって、バリア層として機能する。
難水溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートなどの難水溶性セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
この難水溶性ポリマー層の厚さは、通常２０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍ、より好ましくは４０〜５０μｍである。
【００１６】
上記各層はバーコーター、ダイコーター、カーテンコーターなどの塗布装置を用いて各層を形成するための材料の溶液またはペーストを塗布、乾燥することにより、形成することができる。塗布方法としては、薄層の形成が可能であることから、バーコーターによる塗布が好ましい。また、乾燥方法としては、室温乾燥、加熱乾燥のいずれであってもよい。室温乾燥の場合は、室温で３０分ないし２４時間程度放置することが好ましく、加熱乾燥の場合は、４０〜８０℃程度の温度で、５〜１０分間程度加熱することが好ましい。
上記（ａ）工程により３層又は４層からなる積層体層が作製される。
【００１７】
次に、（ｂ）工程を説明する。
（ｂ）工程は、前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さに切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程である。
すなわち、積層体層のみに、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する所定形状の切り溝を入れる工程である。
この工程において、切り溝を入れるための工具としては、少なくとも表面がセラミックからなる刃部を備えた切断工具が好ましく用いられる。
切り溝の形状としては、ループを形成する形状であればよく特に制限されず、例えば円形状、楕円形状、小判型形状、正方形状、長方形状、五角形以上の各種多角形状、星型形状などを挙げることができる。
前記切り溝で囲まれた領域の面積は７〜２００，０００μｍ2、好ましくは１２〜１２０，０００μｍ2、より好ましくは２０〜７０，０００μｍ2である。また、切り溝の幅は、通常１〜１００μｍ程度、好ましくは３〜５０μｍ、より好ましくは５〜３０μｍである。
【００１８】
図１〜図３は本発明の製造方法における積層体層を作製する（ａ）工程および複数の微小積層体層を前記シート状基材上に作製する（ｂ）工程を示す図である。
図１は難水溶性ポリマー層が塗布されていない３層の積層体層をシート状基材上に作製した後、シート状基材面１に実質上到達する深さまで同積層体層に切り溝を入れて複数の微小積層体層を前記シート状基材上に作製した状態（１３）を示す。１がシート状基材、２がアルカリ可溶性層、３が生体接着層、４が薬剤層である。７は前記切り溝を入れるための工具における刃部を示す。
図２は図１における薬剤層の上にさらに難水溶性ポリマー層が積層されている４層の積層体層をシート状基材上に作製した後、シート状基材面１に実質上到達する深さまで同積層体層に切り溝を入れて複数の微小積層体層を前記シート状基材上に作製した状態（１４）を示す。５が難水溶性ポリマー層である。図２におけるその他の番号は図１におけるものと同じである。
図３は、薬剤層４までを図１で示されているのと同じように順次積層して３層の積層体層を形成させた後、刃部７でシート状基材面１に実質上到達する深さまで切り溝を入れ、その上から切り溝部分を含めて難水溶性ポリマー層６を積層して乾燥後、さらに、別の刃部８で再びシート状基材面１に実質上到達する深さまで切り溝を入れた状態（１５）を示す。刃部８で切り溝を入れる場所は最初に刃部７で入れた切り溝と重なっていても良いし、重なっていなくても良い。好ましくは、前者である。後から切り溝を入れる刃部８は最初に切り溝を入れる刃部７より刃の肉厚は薄い方が好ましい。
【００１９】
次に、本発明の製造方法における（ｃ）工程を説明する。
（ｃ）工程は、前記（ａ）工程および（ｂ）工程終了後、加工時に用いられた前記シート状基材から前記分割された複数の微小積層体層を剥離して経口可能な薄膜シート上に転写する工程である。（ｃ）工程における転写は通常、複数のローラーを使用するローラー転写方式が用いられる。
【００２０】
図４は（ｃ）工程の一実施態様を示す図である。複数の微小積層体層１０（図３に示されているように難水溶性ポリマー層を積層した後、シート状基材に実質上到達する深さまで切り溝を入れて区画された３層の微小積層体層が難水溶性ポリマー層で覆われた状態を示している）が積層されたシート状基材１の基材側に接触するようにウェブ２０を介して配置されたタックを有するシート状基材送り用ローラー１６、経口可能な薄膜シート１１送り用ローラー１７、微小積層体層１０を転写・剥離した後のシート状基材１を転写するための必要に応じて設けられるベルト（図４では、ウェブ２１とステンレススティール製薄板１８からなっている）から構成されていることを示している。図４は複数の微小積層体層１０が、支持基材９と積層された経口可能な薄膜シート１１に転写されて剥離された後、シート状基材１がウェブ２０とステンレススティール製薄板１８にはさまれた状態でローラー１６とローラー１９により送り出されている様子を示している。ローラー１９はウェブ２１とステンレススティール製薄板１８を回転させるためのローラーである。
タックを有するローラー１６、ローラー１７およびローラー１９はシリコンゴム、特にローラー１６はタックを有するシリコンゴムで作製されているのが好ましい。シリコンゴムを使用することにより、粘着性と剥離性の関係を適度に調整することができ、各ローラーの押し付け圧によって調整することができる。
【００２１】
経口可能な薄膜シートは、シートにした場合に、基材としての適度の機械的強度を有するものであればよく、特に制限されず、様々な種類の材料の中から、適宜選択することができる。該素材としては、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸、ポリグラクチン、ポリ−ε−カプロラクトン、乳酸・グリコール酸共重合ポリマー、乳酸・δ−バレロラクトン共重合ポリマー、ポリ−１，４−ジオキセバン−７−オン、ポリジオキサノン、エチル−２−シアノアクリレート系、イソブチル−２−シアノアクリレート系、ポリ−１，３−ジオキサン−２−オン、ポリセバシン酸無水物、グルテン、デンプン、アミロース、アルギン酸、デキストラン、キチン、キトサン、アルブミン、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、高結晶性のセルロース類、フィブロイン、ケラチン、ポリアクリル酸、ポリスチレン、スチレン-アクリル共重合体、ポリ酢酸ビニル、エチレン-ビニルアルコール共重合体、ポリエステル、ポリアミド、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリシラン、ポリシロキサンなどが挙げられるがこの限りでない。
これらの素材からなる薄膜シートの厚さは、通常１〜５００μｍ程度、好ましくは５〜４００μｍ、より好ましくは１０〜３００μｍである。また、該シートは、屈曲性を有していてもよく、有さなくてもよい。
【００２２】
経口可能な薄膜シートの面積は食することができる寸法であれば特に制限はないが、通常、１〜１００ｃｍ2、好ましくは、１〜２５ｃｍ2である。また、経口可能な薄膜シートは幅１〜１０ｃｍ程度の連続したテープ状であってもよい。
この経口可能な薄膜シートの一方の面には感圧接着剤が塗布されているのが好ましい。感圧接着剤を塗布することにより、後記する各層間の粘着力の関係式においてｙを最大にすることができ、前記複数の微小積層体層を経口可能な薄膜シートに確実に転写させることができる。この感圧接着剤の材質は人体に対して無毒なものであれば特に制限はない。具体的には、エチルセルロース等がある。
感圧接着剤を用いる場合の接着剤層の厚さは、通常１〜１５μｍ程度、好ましくは、２〜１０μｍ、より好ましくは２〜７μｍである。また、該シートは、屈曲性を有していてもよく、有さなくてもよい。
また、上記材料からなる経口可能な薄膜シートには支持基材が積層されていてもよい。支持基材としては、ポリイミド、ポリアミド等が挙げられる。これら支持基材は経口可能な薄膜シートの強度が弱い場合、（ｃ）工程（転写）などで経口可能な薄膜シートが破損したり伸張することがないようにするために用いられる。
【００２３】
また、本発明の製造方法においては、前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｚの関係を満たすことが好ましい。
上記のような関係を満たすようにそれぞれ層間の粘着力を設定することにより、（ａ）工程において用いられた経口不可のシート状基材が（ｃ）工程において容易に剥離され、かつ、分割された複数の微小積層体層が経口可能な薄膜シートに確実に転写され、次に、経口可能な薄膜シートに積層されている支持基材を経口可能な薄膜シートから最後に剥離でき、経口不可の材料が一切積層されていない固形製剤を効率よく製造することができる。
【００２４】
また、本発明の製造方法においては、前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記シート状基材と前記転写のために用いるタックを有する前記シート状基材送り用ローラー（図４の16）との粘着力をｐ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｐ＞ｚの関係を満たすことが好ましい。
上記のような関係を満たすようにそれぞれ層間の粘着力を設定することにより、（ａ）工程において用いられた経口不可のシート状基材が（ｃ）工程において容易に剥離され、かつ、分割された複数の微小積層体層が経口可能な薄膜シートに確実に転写され、次に、経口可能な薄膜シートに積層されている支持基材を経口可能な薄膜シートから最後に剥離するとともに、経口不可の材料が積層されていない固形製剤を効率よく製造することができ、かつ、シート状基材が前記シート状基材送り用ローラー（図４の16）からスムーズに剥離され再利用することができる。
【００２５】
このようにして得られた本発明の製造方法で得られた固形製剤は、経口可能な薄膜シート上に、所定の微小形状に区画された特定の構成の積層体層を有し、該積層体層をシートから剥離することなく、そのまま服用することにより、歩留まり良く吸収部位である小腸へデリバリーすることができる。そして、該小腸において、積層体層がシートから剥離して小腸粘膜に効果的に付着することにより、薬剤が持続的に吸収される。
また、本発明の固形製剤は、前述したように特定の工程を施すことにより、その積層体層の外観が良好で、成分の変質がなく、効率よく製造することができる。
【実施例】
【００２６】
次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
【００２７】
＜実施例１＞
厚さ４５μｍのポリプロピレンシートからなるシート状基材の上に、バーコーターを用いてアルカリ可溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）のトルエン/エチルアルコール（質量比８０/２０）混合溶液（ＨＰＭＣＰ濃度１１質量％）を塗布した後、２５℃で３０分乾燥させ、乾燥後の厚さ１５μｍのアルカリ可溶性層を形成させた。
次いで、得られた乾燥後のアルカリ可溶性層上に、生体接着性物質であるアルギン酸ナトリウムの濃度３質量％水溶液を塗布した後、２５℃で一晩乾燥させ、生体接着層を形成させた。乾燥後の膜さは８μｍであった。アルカリ可溶性層と生体接着層からなる２層積層体層の乾燥後のトータルの厚さは２３μｍであった。さらに、この２層積層体層の上にバーコーターを用いてインシュリンとポリエチレングリコール２０００を混合（質量比１/３０）した水溶液（インシュリン濃度０．１５μｇ/ミリリットル）を塗布した後、低温下で乾燥させて３層積層体層を形成させた。３層積層体層の乾燥後の膜さは、３３μｍであった。
このようにして得られた３層積層体層上に難水溶性ポリマー層となるエチルセルロースの酢酸エチル/エチルアルコール（質量比９０/１０）混合溶液（エチルセルロース濃度２０質量％）をバーコーターを用いて塗布した後、２５℃で３０分乾燥させて４層積層体層を形成させた。乾燥後の４層積層体層の厚さは４８μｍであった。
このようにして得られた厚さ１６μｍの４層積層体層を切断工具（刃角４０°の両刃形状の刃先を有し、肉厚が２０μｍのジルコニア製の刃を３００μｍピッチで装着）を用いて、ＸＹ方向に切り溝を入れ区画した。区画された複数の微小４層積層体層を８５％ＲＨ下、図４で示されるように３個のローラー（いずれも直径：１０ｃｍ、材質：シリコンゴム）を組み合わせた転写方式でポリイミドフィルム上に３．２ｃｍ角に区画されたポリ乳酸フィルムが積層された２層フィルムのポリ乳酸フィルム側に転写させることにより、ポリ乳酸フィルム（３．２ｃｍ角）上に微小４層積層体層を１万個有する固形製剤シートを作製した。
【００２８】
＜実施例２＞
実施例１と同様に乾燥後の厚さ１５μｍのアルカリ可溶性層を形成させ、次いで、アルカリ可溶性層上に、生体接着層を形成させて２層積層体層を得た。
この２層積層体層の上にバーコーターを用いて薬剤層となるＧ−ＣＳＦとポリオキシエチレン硬化ひまし油誘導体との混合物（質量比１/９９）を含む濃度０．１７μｇ/ミリリットルの水溶液を塗布した後、２５℃で乾燥させて３層積層体層を形成させた。アルカリ可溶性層、生体接着層および薬剤層のトータルの乾燥後の厚さは、３５μｍであった。このようにして得られた３層積層体層を実施例１と同様の切断工具を用いて、切り溝を入れ区画した。次いで、区画された複数の微小３層積層体層上に実施例１と同様に乾燥後の厚さ１５μｍの難水溶性ポリマー層を形成させた。
次いで、難水溶性ポリマー層の上から先の切り溝と同じ位置に刃の肉厚５μｍのものに取り替えてＸＹ方向に切り溝を入れ区画した。外面に難水溶性ポリマー層を有する個々の微小３層積層体層の上面形状は正方形（面積９００００μｍ2）であった。次いで、実施例１と同様に転写を行い、微小４層積層体層を１万個有する固形製剤シートを作製した。
【００２９】
＜実施例３＞
図４で示される３個のローラー中、ローラー１６の下部に連続走行するウェブが付属しており、ウェブ上にはステンレススティール製の薄板が取り付けられている以外は実施例２と同様に行い、微小４層積層体層を１万個有する固形製剤シートを作製した。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の固形製剤は、経口可能な薄膜シート上に、所定の微小形状（面積７〜２００，０００μｍ2）に区画された特定の構成の積層体層を有し、該積層体層をシートから剥離することなく、そのまま服用することにより、歩留まり良く吸収部位である小腸へデリバリーすることができる。そして、該小腸において、積層体層がシートから剥離して小腸粘膜に効果的に付着することにより、薬剤が持続的に吸収される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の３層積層体層を有する固形製剤の製造手順の一例を示す図である。
【図２】本発明の4層積層体層を有する固形製剤の製造手順の一例を示す図である。
【図３】本発明の固形製剤の製造方法における4層積層体層を有する異なる例を示す製造工程図である。
【図４】本発明の固形製剤の製造方法における（ｃ）工程の一例を示す図である。
【符号の説明】
【００３２】
１：シート状基材
２：アルカリ可溶性層
３：生体接着層
４：薬剤層
５：難水溶性ポリマー層
６：難水溶性ポリマー層
７：切り溝を入れるための切断工具の刃部
８：切り溝を入れるための切断工具の別の刃部
９：経口可能な薄膜シートを送るためのウェブ
１０：難水溶性ポリマー層で外側が覆われた微小積層体層
１１：経口可能な薄膜シート
１３：シート状基材上に作製された３層の微小積層体層
１４：シート状基材上に作製された４層の微小積層体層
１５：シート状基材上に作製された４層の微小積層体層
１６：シート状基材送り用タックを有するローラー
１７：経口可能な薄膜シート送り用ローラー
１８：シート状基材送り用ステンレススティール製薄板
１９：ステンレススティール製薄板とウェブ２１送り用ローラー
２０：シート状基材送り用ウェブ
２１：ステンレススティール製薄板送り用ウェブ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シート状基材の一方の面に、直接または離型剤層を介して、アルカリ可溶性層、生体接着層及び薬剤層を順次形成して積層体層を作製する工程、
（ｂ）前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さまで切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程、及び
（ｃ）経口可能な薄膜シート上に前記分割された複数の微小積層体層を転写させる工程、を有することを特徴とする固形製剤シートの製造方法。
【請求項２】
前記（ａ）工程において、薬剤層の上に、さらに難水溶性ポリマー層を形成する請求項１に記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項３】
転写がローラー転写方式で行われる請求項１または２に記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項４】
前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｚの関係を満たす請求項１又は２に記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項５】
前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記シート状基材と前記転写のために用いるタックを有する前記シート状基材送り用ローラーとの粘着力をｐ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｐ＞ｚの関係を満たす請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項６】
前記経口可能な薄膜シートの一方の面に感圧接着剤が塗布されてなる請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項７】
前記（ｂ）工程終了後、難水溶性ポリマー層を形成する請求項１および３〜６のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項１】
（ａ）シート状基材の一方の面に、直接または離型剤層を介して、アルカリ可溶性層、生体接着層及び薬剤層を順次形成して積層体層を作製する工程、
（ｂ）前記積層体層の表面側から、前記シート状基材面に実質上到達する深さまで切り溝を入れて、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する分割された複数の微小積層体層を、前記シート状基材上に作製する工程、及び
（ｃ）経口可能な薄膜シート上に前記分割された複数の微小積層体層を転写させる工程、を有することを特徴とする固形製剤シートの製造方法。
【請求項２】
前記（ａ）工程において、薬剤層の上に、さらに難水溶性ポリマー層を形成する請求項１に記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項３】
転写がローラー転写方式で行われる請求項１または２に記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項４】
前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｚの関係を満たす請求項１又は２に記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項５】
前記分割された複数の微小積層体層と前記シート状基材との粘着力をｚ、前記シート状基材と前記転写のために用いるタックを有する前記シート状基材送り用ローラーとの粘着力をｐ、前記経口可能な薄膜シートが支持基材と積層されてなり、前記経口可能な薄膜シートと前記支持基材との粘着力をｘ、前記分割された複数の微小積層体層と前記経口可能な薄膜シートとの粘着力をｙとすると、それぞれの粘着力がｙ＞ｘ＞ｐ＞ｚの関係を満たす請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項６】
前記経口可能な薄膜シートの一方の面に感圧接着剤が塗布されてなる請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法。
【請求項７】
前記（ｂ）工程終了後、難水溶性ポリマー層を形成する請求項１および３〜６のいずれかに記載の固形製剤シートの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００７−２７７１９０（Ｐ２００７−２７７１９０Ａ）
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１０７２２４（Ｐ２００６−１０７２２４）
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【出願人】（３９００２２４１５）京セラケミカル株式会社 (424)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【出願人】（３９００２２４１５）京セラケミカル株式会社 (424)
【Ｆターム（参考）】
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