塩化しやすい官能基を有する新規Ｏ−カルボン酸無水物（ＯＣＡ）およびこれらのＯＣＡから得られるポリマー
本発明は、Ｏ−カルボン酸無水物（ＯＣＡ）とも呼ばれ、塩化しやすい官能基を含む、一般式（Ｉ）（式中、Ａはヘテロ原子または−ＣＯＯまたはＮＨ基であり、ＢはＡの保護基である）の１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンに関する。本発明はまた、これらのＯＣＡの制御重合のための方法に関するものであり、この場合、重合反応は塩基を含む触媒系の存在下、制御された様式で行われる。最後に、本発明は、これらのＯＣＡから得られるポリ（α−ヒドロキシ酸）、ならびに有効成分の送達のための、または生体材料の製造のためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、Ｏ−カルボン酸無水物（ＯＣＡ）とも呼ばれ、塩化しやすい官能基を含む、１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン、これらＯＣＡの制御重合法およびこれらＯＣＡから得られるポリ（α−ヒドロキシ酸）に関する。
【０００２】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）は、手術において、そして医薬品の送達のために特に興味深い、生分解性の生体適合性ポリエステルである。特に、ポリ（α−ヒドロキシ酸）は、補綴物、インプラントを製造するための原料として使用し得る生体材料を形成することができ、あるいは、有効成分の放出のための担体としても使用することができる。これらのポリ（α−ヒドロキシ酸）は、吸収性縫合糸、一時的な代用皮膚または織物繊維としての適用も可能である。
【０００３】
生物医学用生分解性ポリマーの分野では、手術（縫合、整形外科手術など）の場合であろうと有効成分の送達の場合であろうと、問題点は特定の適用に必要な特性の制御にある。
【０００４】
活性分子のin vivoアドレッシング系の設計では、またはより正確には薬物の関連治療標的への制御運搬および送達では、種々の生理的障害の通過を可能にする寸法、物理的構造および化学的構造の材料を開発する必要があり、標的の探索および認識に引き続いてその処置または破壊が行われる。立体共重合（鏡像異性体の共重合）を含む生体適合性モノマーの共重合および化学修飾は、高分子物質の特性を適合させるために用いることができる(Vert M.: 1' Actualite Chimique, Nov-Dec.2003, p.20-25)。
【０００５】
これまで、最もよく使用されているポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、およびポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）であり、これらは、生細胞の生化学的作用下で生分解性、すなわち、切断可能であるだけでなく、放出されたα−ヒドロキシ酸の特性そのものによって生体取込みも受けるポリマーである。
【０００６】
ＰＧＡおよびＰＬＡは、グリコール酸（グリコリド）またはＬ−乳酸（Ｌ−ラクチド）の環状ジエステルの重合によって、あるいは該ヒドロキシ酸を重縮合することによって調製することができる。最も研究されている経路は、２−エチルヘキサン酸スズの存在下でのグルコリド(glucolide)およびラクチド（Ｌ型およびＤ型）の開環による共重合であろう(Kowalski A., Libiszowski J., Duda A., Penczek S.: Macromolecules, 2000, 33, 1964)。
【０００７】
α−ヒドロキシ酸のジエステル型ヘテロ環の開環による重合または共重合は、グリコール酸および乳酸での実施が限定され、これにより必要な特性への適合可能性が明らかに制限され、アミノ酸由来のＮ−カルボン酸無水物などの他の環状モノマーとの困難な共重合が必要となる（ＦＲ ２ ８３８ ９６４）。
【０００８】
ＰＧＡおよびＰＬＡの共重合および立体共重合が数多くの分解性高分子化合物への経路を切り開くならば、これらのポリマーは一般に官能化されない。さらに、現時点において、特性の多様化および増加さえしている要求の厳しい仕様に適合するニーズには、特に薬理学における、広範囲に及ぶ治療用途を扱うには、官能化ポリマーの合成が必要である。
【０００９】
一般にＯ−カルボン酸無水物（ＯＣＡ）と呼ばれている１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンは、それらの数多くの潜在的用途から、文献において主として研究されている５員ヘテロ環である。それらは、例えば抗生物質の側鎖の化学修飾に用いられる(Lilly, Eli & Co: ＵＳ ３ ６４１ ０２１)。対応するα−ヒドロキシ酸のホスゲン化によるそれらの調製は、特にW. H. Daviesによる研究を通じて長く知られている(J.. Chem. Soc., 1951, 1357-1359)。
【００１０】
ＯＣＡ、特に５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（乳酸の誘導体）で行われた総ての重合試験では、H.R.KricheldorfおよびJ.M. Jonteによる研究(Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281)で明確に示されるように、オリゴマーがランダムに導かれている（モル質量Ｍｎ ３０００ｇ／ｍｏｌ未満）。いくつかの塩基触媒が試験されている（ピリジン、トリエチルアミン、カリウム ｔ−ブチレート、チタン酸テトラブチル）が、上記に引用した著者らは、３０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有するポリマーを合成しただけであった。
【００１１】
Smith J、Tighe Jによる刊行物: Makromol. Chem, 1981, 182, 313には、ピリジンまたは置換ピリジンの存在下での５−フェニル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンの重合について記載されている。記載されている方法によれば、２１００〜３９４０ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量を有するポリマーの形成がもたらされ；その多分散性指数は１．２〜１．３であった。これらの結果を考慮して、この刊行物の著者らは、得られたポリマーのモル質量は初期ピリジン濃度とは無関係であると記している。
【００１２】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）の対象とする用途との関係において、合成されるポリマーのモル質量を制御できることが望ましい。
【００１３】
生物医学的用途では、例えば有効成分の放出のための担体として、ポリマーのモル質量を想定される治療用途の種類に適応させることができることが好ましい：例えば注射製剤の場合には質量５００〜５０００、パッチの場合には質量５００００〜１０００００。吸収性縫合糸または一時的な代用皮膚などの生物医学的用途では、ポリマーのモル質量が１５０００ｇ／ｍｏｌより大きいことが好ましい。
【００１４】
また、これらのポリマーを塩化しやすい（salifiable）側鎖により官能化することができることも重要である。特に、天然アミノ酸由来の官能化鎖を存在させることで、天然ポリアミノ酸（またはタンパク質）の模倣が可能になるため、これらの化合物の取込みおよび生体適合性の改善が可能になる。カルボキシル鎖またはヒドロキシル鎖を含む一部のポリマーは、保護され、ラクチドの重合から誘導されるかどうかにかかわらず、文献に記載されている。塩化しやすい基により官能化されるＯＣＡと構造的に最も近いポリマーは、OuchiおよびFujinoによって報告されているポリ−ｐ−マレートである(Makromol. Chem. 1989, 190, 1523)。しかしながら、ジベンジルエステルマリドモノマー(the dibenzylester malide monomer)はその場合に収量１４％で得られるだけであり、その単独重合時の変換は２００℃での加熱時間１０時間にもかかわらず１５％以下である。さらに、ラクチドの重合には、一般に、毒性がよく知られているスズ触媒の使用が必要とされる。
【００１５】
酸により官能化された側鎖を有するＯＣＡは既に文献に記載されている(Al-Mesfer et al, Biomaterials, (1987), 8 (5), 353-359)。このＯＣＡはタルトロン酸のＯＣＡである。しかしながら、リンゴ酸などの他の酸からＯＣＡを調製する試みは失敗に終わり、無水リンゴ酸が得られただけであった。加えて、記載されている合成法は、対応するＯＣＡの合成に有利に働くタルトロン酸（タルトロン酸では対応する無水物は知られていない）の場合に用いることができるだけである。
【００１６】
最後に、タルトロン酸のＯＣＡの重合は非常に迅速であり、あまりにも迅速すぎて非官能性ＯＣＡの重合と比較することができず、共重合を考える可能性が排除されることに留意されたい。
【００１７】
タルトロン酸のＯＣＡの酸官能基はポリマー鎖と非常に近接しており、そのため、このＯＣＡは本発明者らが発見したものとは異なっている。さらに、この文献では本発明の重合法を用いていないため、α−ヒドロキシ酸重合の制御を提供していない。
【発明の開示】
【００１８】
従って、本発明の目的の１つは、塩化しやすい官能基（salifiable function）によって官能化された新規ＯＣＡと、これらのＯＣＡからポリ（α−ヒドロキシ酸）を合成するための方法を提供することであり、これらのＯＣＡを用いることにより、最終生成物、すなわち、この塩化しやすい官能基を含み、制御可能な数平均モル質量Ｍｎを有するポリマーを得ることが可能となる。これらの新規ＯＣＡは公知の非官能化ＯＣＡと容易に共重合することができる。
【００１９】
本発明者らは、新規官能化ＯＣＡ、ならびに官能化ＯＣＡの制御重合によってα−ヒドロキシ酸のポリエステルを調製するために使用することができる新規触媒系を見出した。本発明は、６員環状ジエステルの開環によってこれらのポリマーを作り出す従来の方法の、より一般的な代替技術を提供する。
【００２０】
本発明の対象は、次の一般式Ｉ：
【化１】
｛式中：
ｎは１〜１０、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、さらに好ましくは２〜４の整数であり；
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳの中から選択されるヘテロ原子、または−ＣＯＯ基または−ＮＨ基であり、
ＢはＡのプロテクター基であり、
ｍは１または２であり、
Ｒは
・水素、
・（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｂ）ｍ基（式中、ｎ、ｍ、ＡおよびＢは前に定義されているとおりである）、
・直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、
・Ｃ７〜Ｃ２０アラルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ２〜Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ６〜Ｃ１４芳香族基、および
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４複素芳香族基
からなる群から選択される基である｝
のＯＣＡ、またはそれらの付加塩、それらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物である。
【００２１】
前記Ｒ基は、好ましくは水素、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、５または６個の環員を有する（ヘテロ）シクロアルキル基、および５または６個の環員を有する（ヘテロ）芳香族基からなる群から選択される基を表す。前記Ｒ基は、さらに好ましくは水素原子を表す。
【００２２】
本発明において、「Ａのプロテクター基」とは、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からＡＨ官能基を保護する任意の基を意味する。
【００２３】
「プロテクター基」または「保護基」との用語は、多官能性化合物における反応性部位（ここでは部位Ａ）を選択的にブロックし、これにより、合成化学における通常の意味で、保護されていない別の反応性部位において選択的に化学反応が行われることを可能とする基を意味する。
【００２４】
Ａが酸素原子または−ＣＯＯ基を表すならば、Ａのプロテクター基はＯ−プロテクター基である。この場合、ｍは１に等しい。
【００２５】
本発明における「Ｏ−プロテクター基」との用語は、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からそのヒドロキシル基またはカルボニル基、すなわち、反応性酸素原子を保護する、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York,(1981))、およびHarrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods" Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons 1971 to 1996)に記載されているＯ−プロテクター基のような任意の置換基を意味する。Ｏ−プロテクター基には、置換または非置換のメチルまたはアルキルエーテルまたはエステル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル、ベンジルエーテル（置換または非置換）、テトラヒドロピラニルエーテル、アリルエーテル、置換エチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチル、シリルエーテルまたはアルキルシリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、ヘテロ環エーテル；ならびにヒドロキシル基とカルボン酸との反応によって調製されるエステル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはメチルエステル、炭酸エステル、特にベンジルまたはハロゲノアルキル炭酸エステル、その酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステルなどが含まれる。Ｏ−プロテクター基はベンジル基であることが有利である。
【００２６】
ＡがＮＨ基またはそのＮヘテロ原子を表すならば、Ａのプロテクター基はＮ−プロテクター基である。この場合、ｍの値は１または２である。
【００２７】
本発明において「Ｎ−プロテクター基」とは、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からそのＮＨ２基を保護する、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York,(1981))、およびHarrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods" Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons 1971 to 1996)に記載されているＮ−プロテクター基のような任意の置換基を意味する。Ｎ−プロテクター基には、カルバミン酸エステル、アミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。特に、Ｎ−プロテクター基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル(benzloxycarbonyl)（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、ベンジルカルバミン酸エステル（置換または非置換）などが含まれる。例えばＢＯＣに関しては弱酸、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸エチル中塩酸による、またはＣｂｚに関しては接触水素化による除去の相対的な容易さから、Ｎ−プロテクター基としてＢＯＣまたはＣｂｚのいずれかを使用することが有利である。Ｎ−プロテクター基はＣｂｚ基であることが有利である。
【００２８】
Ａが硫黄原子を表すならば、Ａのプロテクター基はＳ−プロテクター基である。この場合、ｍの値は１である。
【００２９】
本発明において「Ｓ−プロテクター基」とは、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からそのチオール基を保護する、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York,(1981))に記載されているＳ−プロテクター基のような任意の置換基を意味する。Ｓ−プロテクター基には、ベンジルエーテル（置換または非置換）、例えばｐ−メトキシベンジルまたはｐ−ニトロベンジル、トリチルエーテル、チオアセテート、チオアセタールおよびチオエーテルが含まれる。
【００３０】
本発明において「異性体」とは、同一分子式を有するが原子の空間的配置が異なる化合物を意味する。原子の空間的配置の点で異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」または時には光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基と結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【００３１】
「キラル異性体」とは、キラル中心を有する化合物を意味する。キラル異性体には正反対のキラリティーを有する２つの鏡像異性体形態が含まれ、個別の鏡像異性体の形態で、または鏡像異性体の混合物として存在し得る。正反対のキラリティーを有する個別鏡像異性体形態を等量ずつ含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３２】
本発明において化合物の「付加塩」とは、次のとおり形成される該化合物の塩を意味する：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とともに形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフェルスルホン酸(camphersulfonic acid)、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸(hydroxynaphtoic acid)、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸(naphtalenesulfonic acid)、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸とともに形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンに置換されるときに形成される塩；または有機もしくは無機塩基の配位化合物。有利な有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。有利な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００３３】
好ましい付加塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸およびリン酸から形成される塩である。
【００３４】
本発明によるＯＣＡは、式（Ｉ）においてＢがベンジルオキシカルボニル基を表し、かつＡがＮＨを表すか、またはＢがベンジル基を表し、かつＡがＯまたは−ＣＯＯ基を表すものであることが有利である。
【００３５】
本発明のＯＣＡは、
【化２】
の中から選択されることが有利である。
【００３６】
本発明によるＯＣＡは、当業者に公知の合成法に従って、対応するα−ヒドロキシ酸のホスゲン化によって得ることができる。
【００３７】
第一の実施態様によれば、前記ＯＣＡは、ホスゲン化剤と反応しない有機溶媒の存在下、−２０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋３０℃、より好ましくは−２０℃〜−５℃の温度において、第３級アミン塩基を加えないホスゲン化剤との反応により、次式（ＶＩ）：
【化３】
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、ｍおよびＲは一般式（Ｉ）において定義されているとおりである）
のα−ヒドロキシ酸リチウム塩をホスゲン化することによって得られる。
【００３８】
先行技術に記載されている方法とは異なり、この実施態様による方法では塩酸を捕捉するためのＮ−メチルモルホリンタイプの第３級アミン塩基の存在は不要である。
【００３９】
そのため、この実施態様による方法においては、所望のＯＣＡを得るために必要とされるのは、ホスゲン化剤、式（ＶＩ）の化合物および溶媒のみである。
【００４０】
第二の実施態様によれば、前記ＯＣＡは、所望により担体（例えばポリスチレン）上に存在していてよい有機第３級アミン塩基の存在下、対応するα−ヒドロキシ酸、またはその塩の１つをホスゲン化することによって得られる。
【００４１】
前記有機第３級アミン塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【００４２】
以下に示すＯＣＡ合成法の特徴は、前記方法の第一の実施態様および前記方法の第二の実施態様の両方に関するものである。
【００４３】
好ましくは、前記ホスゲン化剤は、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの中から選択され、好ましくはホスゲンとされる。ホスゲン化剤の量と式（ＶＩ）化合物の量は等モルであることが有利であり、あるいは、ホスゲン化剤が式（ＶＩ）化合物と比べてわずかに過剰に存在してもよいが、この過剰分は式（ＶＩ）化合物の１０〜５０％以下である。
【００４４】
好ましくは、前記溶媒は、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ）、芳香族炭化水素（例えばトルエン）、およびエステル（例えばメチルホルミアート(methyl formiate)）の中から選択される。さらに好ましくは、前記溶媒は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルである。
【００４５】
好ましくは、前記反応時間は２０時間未満、さらに好ましくは２時間〜６時間である。
【００４６】
前記式（ＶＩ）化合物は、当業者に周知の方法を用いて、対応するアミノ酸から容易に得ることができる。
【００４７】
本発明のさらなる対象は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）の製造のための、本発明による一般式（Ｉ）のＯＣＡの使用である。
【００４８】
本発明のもう１つの対象は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）を製造する方法であり、この方法は次の連続的工程を含んでなる：
ｉ）少なくとも１個の環内窒素原子を含有する５−または６−員芳香族ヘテロ環である塩基を含む触媒系の存在下において、有機溶媒、好ましくは無水溶媒中、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜５０℃の温度で、本発明による式（Ｉ）ＯＣＡのモノマーを制御重合させる工程（ただし、該触媒系において該塩基を単独で用いるときには、該塩基はピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは２−メトキシピリジンではない）、そして
ｉｉ）所望により、工程ｉ）で得られたポリマーを精製する工程、
ｉｉｉ）工程ｉ）またはｉｉ）で得られたポリマーを回収する工程、
ｉｖ）所望により、Ｂとは異なるＯ−プロテクター基によって、工程ｉｉｉ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を保護する工程、
ｖ）所望により、工程ｉｖ）で得られたポリマーのＡ基を脱保護してＡＨ基を得る工程、
ｖｉ）所望により、工程ｖ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を脱保護する工程。
【００４９】
「脱保護」または「脱保護された」との用語は、保護されていない基に対して選択的な反応を行った後にプロテクター基を除去するプロセスが完了したことを意味する。一部のプロテクター基は、それらの実用性または除去の相対的な容易さから他のものより好ましいことがある。保護されたヒドロキシル基またはカルボキシル基の脱保護試薬には、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、パラジウム触媒の存在下での水素、塩酸もしくは硫酸、水酸化ナトリウムおよび有機塩基（例えばＦｍｏｃ基を除去するためのピペリジン）または三臭化ホウ素などが含まれる。
【００５０】
本発明の１つの本質的な特徴によれば、工程ｉ）での重合反応は制御下で行われる。すなわち、合成反応の終わりに得られるポリマーの数平均または重量平均モル質量は、モノマーの初期モル量に対して加える触媒系のモル量を調整することによって、すなわち、初期モノマー／（触媒系）モル比を調整することによって予め定めることができる。本発明者らは、得られるポリマーのモル質量は、数平均であろうと重量平均であろうと、初期モノマー／（触媒系）モル比の準線形関数であり、そのガイディング係数(the guiding coefficient)は反応が起こる溶媒によって決まる（溶媒効果）ということを事実上見出した。よって、モノマーの初期モル量に対して必要なモル量の触媒系を加えることによって、３０００ｇ／ｍｏｌを超える数平均モル質量を有するポリマーを合成することは容易である。
【００５１】
高モル質量のポリマーを得ることが望まれるほど、モノマー／（触媒系）の初期モル比は高くなる、すなわち、モノマーの初期モル量に対して加える触媒系のモル量は低くならなければならない。
【００５２】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、前記重合法は、前記モノマー／（触媒系）モル比は１０より大きく、好ましくは２０〜１０００、より好ましくは５０〜１０００、さらに好ましくは１２０〜１０００、一層さらに好ましくは２００〜１０００であることを特徴とする。
【００５３】
本発明の触媒系に存在する塩基は、好ましくは別の環内または環外窒素原子との少なくとも１個の環内窒素原子コンジュゲートを含む５−または６−員芳香族ヘテロ環である。
【００５４】
本発明の１つの実施態様によれば、前記塩基は、式（ＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、またはＲ５およびＲ６は一緒に５−または６−員ヘテロシクロアルキルを形成し、該−ＮＲ５Ｒ６基は２位もしくは４位に存在する）
のアミノ−ピリジンである。
【００５５】
ピリジンのコアはまた、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい。
【００５６】
特に、前記塩基は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００５７】
本発明の別の実施態様によれば、前記塩基は、好ましくは式（ＩＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基である）
のイミダゾールである。
【００５８】
イミダゾールコアもまた、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい。
【００５９】
特に、前記塩基はＮ−メチル−イミダゾールである。
【００６０】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、本発明による触媒系は単に１つの塩基を含むだけである。この場合では、ポリマーの直線表示においてＺ基は水素原子を表し、Ｘは酸素原子を表す。
【００６１】
前記初期モノマー／塩基モル比は、好ましくは１０より大きく、より好ましくは２０〜１０００、さらに好ましくは５０〜１０００、さらに好ましくは１２０〜１０００、さらに好ましくは２００〜１０００である。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、前記触媒系はプロトン性試薬も含む。
【００６３】
本発明において、「プロトン性試薬」とは、プロトンの形で放出され得る水素原子を含む任意の試薬を意味する。
【００６４】
前記プロトン性試薬は、少なくとも１個のプロトンの放出を通じて、重合反応を開始させる。一度、重合反応が開始されたら、このようにして形成されるオリゴマーのアルコール官能基によって重合反応は自立する。
【００６５】
従って、工程ｉ）までの重合反応を以下のように記載することができる：
【化６】
（Ｚは残りのプロトン性試薬を表し、ＸはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を表す）。
【００６６】
本発明において、前記プロトン性試薬は、好ましくは水、アルコール、第１級および第２級アミン、チオール、およびアルコール官能基、アミノ官能基またはチオール官能基を有するポリマーからなる群から選択される。
【００６７】
本発明において、プロトン性試薬として、第１級、第２級または第３級にかかわらず任意のアルコールを使用することができる。例えば、エタノール、ペンタノール、Ｂｏｃ−エタノールアミン、ネオペンチルアルコールまたはより複雑な構造のアルコールを使用することができる。同様に、任意の第１級または第２級アミンも本発明に使用することができる。例えば、ベンジルアミン、ヘキシルアミン、オレイルアミン、エタノールアミン、塩基性アミノ酸（例えばリジン）またはより複雑な構造のＣ−保護ペプチドもしくはアミンが挙げられる。任意のチオールもプロトン性試薬として使用してよい。例えば、ベンジルチオール、システイン(cystein)誘導体を使用してよい。
【００６８】
本発明において、「アルコール官能基、アミノ官能基またはチオール官能基を有するポリマー」との表現は、−ＯＨ官能基、−ＮＨ２官能基および−ＳＨ官能基からなる群から選択される少なくとも１つの反応性官能基を含む置換基を有する総てのポリマーを示す。
【００６９】
前記プロトン性試薬は、好ましくは水、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族アルコール、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、前記プロトン性試薬は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択される。この場合、（ラクチドおよび／またはグリコリド）−ＯＣＡのブロックコポリマーが得られる。
【００７１】
前記触媒系中に存在するプロトン性試薬は、１に近い多分散性指数（ＰＤＩ）（分子量分布）のより優れた制御を可能にし、ポリマー質量の制御も促す。
【００７２】
工程ｉ）では、前記溶媒は、好ましくは塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環状エーテル、芳香族化合物、アミドまたはラクタム（例えばＮ−メチルピロリドン）からなる群から選択される。
【００７３】
工程ｉ）の後に得られるポリマーは、所望により工程ｉｉ）において精製してよく、その後、そのポリマーを工程ｉｉｉ）において回収する。
【００７４】
ポリマーのこれらの精製および回収操作は、従来のように、例えば溶媒除去、真空蒸発、反応媒質の濃縮の実施または非実施、続いて、非溶媒（例えばＣ１〜Ｃ６アルカン）の添加による沈殿または二相洗浄によって行われる。
【００７５】
工程ｉｖ）〜ｖｉ）により、前記塩化しやすい官能基（Ａ−（Ｂ）ｍ）のプロテクター基を切断し、塩化しやすい官能基が保護されていないポリマー（ＡＨ）を得ることが可能になる。
【００７６】
特に、これらの塩化しやすい官能基を脱保護する（工程ｖ）ためには、予め、工程ｉｉｉ）において得られたポリマーの末端ヒドロキシル官能基を保護する（工程ｉｖ）ことが有利である。この保護は、Ｂとは異なるＯ−プロテクター基、好ましくはアセチルを用いて実施しなければならない。よって、この保護工程は、当業者に周知の方法を用いて行われる。
【００７７】
工程ｖ）は、用いるＢプロテクター基に応じて、当業者に周知の方法を用いて行われる。例えばＢがＢｎ基を表す場合には、脱保護は、工程ｉｖ）において得られたポリマーの接触水素化によって、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒（１０％）の存在下で行うことができる。
【００７８】
任意の工程ｖｉ）により、末端ＯＨ官能基が保護されていないポリマーを回収することが可能になる。これは当業者に周知の方法を用いて得られる。
【００７９】
よって、本発明は、本発明の方法を用いて得られるポリ（α−ヒドロキシ酸）ポリマーに関する。
【００８０】
ゆえに、α−ヒドロキシ酸から誘導されるポリエステルについて想定される総ての用途に必要な寸法的、機械的、化学的、生化学的および生物学的特性を有するポリマーおよび材料が得られる：
インプラント、歯科医術、体内補綴物、整形外科医術；
すなわち、医療分野または化粧品分野にかかわらず、選択された生物学的標的への有効成分の輸送および制御送達のための、活性分子のin vivoアドレッシング系。
【００８１】
本発明は、先行技術の方法の実施によって必然的に引き起こされる問題に対して有効な解決をもたらす：
適切に保護された官能基を含む極めて多数のα−ヒドロキシ酸の重合および共重合の可能性；
コストに関連する理由だけでなく、「統計」コポリマーまたは「ブロック」コポリマーの調製にも望ましい重合速度の増加および調和；
「テイラード」ポリマー(tailored polymers)、すなわち、所望の物理的特性および化学構造を有し、かつそのペンダント基が塩化しやすいポリマーへのアクセス。
【００８２】
本発明の方法を用いて得られるポリマーは、好ましくは１〜２、より好ましくは１〜１．５、さらに好ましくは１〜１．４の多分散性指数を有する。よって、本発明の方法を用いて得られるポリマーは、狭い分子量分布曲線を有しているため、モル質量はほとんど分散しない。多分散性指数値が１に近いほど、形成される同じモル質量を有する高分子の数は多くなる。
【００８３】
本発明の方法に従って得られるポリマーを活性分子のin vivoアドレッシング系に用いる場合には、これらのポリマーが１に近い多分散性指数を有することが特に有利である。
【００８４】
１に近い多分散性指数により、重合の「リビング」性、すなわち、二次反応の不在と、活性末端を含むポリマーの正確な定義づけが確認される。また、狭い分子分布は、所望の標的および関連する生物学的機構との関連で、医薬製剤の質量組成をより正確に調整することも可能にする。例えば、注射用製剤では、前記分子が、特に毛細血管通過を容易にするために、同じサイズのものであることが好ましい。最後に規制の観点から、単分子有効成分に関する薬物承認はより得やすい。
【００８５】
本発明の１つの実施態様によれば、本発明の方法により得られるポリマーは、好ましくは１０００ｇ／ｍｏｌより大きい、さらに好ましくは２０００ｇ／ｍｏｌより大きい数平均モル質量を有する。
【００８６】
本発明はまた、本発明の方法を用いて得ることができる、式（ＩＶ）：
【化７】
（式中：
・ｎおよびＲは式（Ｉ）のＯＣＡの場合と同じ定義を有し：
・Ｒ１は−Ａ−（Ｂ）ｍ基または−Ａ−Ｈ基を表し、ここで、Ａ、Ｂおよびｍは式（Ｉ）のＯＣＡの場合と同じ定義を有し；
・Ｒ２はＢとは異なるＯ−プロテクター基、または水素原子を表し；
・ＸはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯ、またはポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを表し、該ポリマーは−Ｘ’基を末端とし、ここで、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯであり；
・Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を表し；
・ｒは１以上である）
の新規ポリマーにも関し、ｒは好ましくは１〜５００、より好ましくは１〜４００、さらに好ましくは１１〜３５０である。
【００８７】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、式（ＩＶ）において、Ｘはヘテロ原子Ｏを表し、ＺはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００８８】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、式（ＩＶ）において、−Ｘ−Ｚは式（Ｖ）：
【化８】
（式中、ｏは１以上であり、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アリールアルキル基を表し、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯを表し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である）
の基を表す。好ましくは、Ｘ’はヘテロ原子Ｏであり、ＺはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００８９】
式（ＩＶ）のポリマーは、好ましくは１〜２、より好ましくは１〜１．５、さらに好ましくは１〜１．４の多分散性指数を有する。
【００９０】
本発明の１つの実施態様によれば、式（ＩＶ）のポリマーは、好ましくは１０００ｇ／ｍｏｌより大きい、より好ましくは２０００ｇ／ｍｏｌより大きい数平均モル質量を有する。
【００９１】
最後に、本発明は、有効成分の送達のため、および生体材料の製造のための、本発明の方法に従って得ることができるポリマーの使用に関する。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は本発明を例証するものであり、限定するものではない。以下の実施例において、特に断りのない限り：
・使用するペンタノールおよびＴＨＦはナトリウムで蒸留した。ＤＣＭはＰ２Ｏ５で蒸留した。ＤＭＡＰはトルエン中で再結晶させた。Ｌａｃ−ＯＣＡはエチルエーテル中で再結晶させた後、昇華させた。
ＢｎＧｌｕ−ＯＣＡはｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏの２／１混合物中で再結晶させた。
・数平均（Ｍｎ）モル質量および重量平均（Ｍｗ）モル質量はＴＨＦ中でのＧＰＣによって決定した（Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ２４１０屈折率検出器；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ１カラム）。多分散性指数が低いポリスチレン標品を用いて、検量線を描いた。
・１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３中で記録した（３００ＭＨｚのBrucker社製分光計）。
【００９３】
実施例１：ＢｎＯＧｌｕ−ＯＣＡの合成
γ−ベンジル−２−ヒドロキシグルタル酸の合成：
(Deechongkit S. et al, Org. Lett. 2004, 6, 497-500; Civitello E.R. et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 3775-3782)．
【化９】
【００９４】
０℃において、Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨの８：２混合物１００ｍＬ中のＬ−ＢｎＯＧｌｕ（２．３７ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＮＯ２溶液を３０分以内に加える。周囲温度で４時間の攪拌下で放置すると、この反応媒質は均質になる。１００ｍＬの水を加え、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて、２．７０ｇの粘性油を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカ）により精製する。溶離剤：ＤＣＭ ９５：ＭｅＯＨ ４．５：ＡｃＯＨ ０．５。淡色の油を回収する（１．３８ｇ、５８％）。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：７．３５（ｍ，５Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｄｄ，ＩＨ，ＪＨＨ＝７．６および３．９Ｈｚ）；２．６（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：１７１．２；１６６．６；１４７．９；１３５．２；１２８．７−１２８．２；７８．０；６７．１；２８．４；２６．０．
【００９６】
グルタミン酸−ＯＣＡの合成：
プロトコールＮ°１
【化１０】
【００９７】
無水ジエチルエーテル中のヒドロキシル酸（４．２０ｍｍｏｌ；１．０ｇ）の溶液に、ＢｕＬｉ（４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃で１５分以内に加える。この反応媒質は急速に不均質になる。−２０℃で１時間の攪拌下で放置する。−２０℃において、リチウム塩の懸濁液にジホスゲン（４．２０ｍｍｏｌ；０．５０ｍＬ）を加える。この反応媒質を−２０℃で２．５時間の攪拌下で放置し、その後、１Ｈ ＮＭＲによって制御する。不溶性リチウム塩を不活性雰囲気中での濾過により除去し、１０ｍＬ無水ジエチルエーテルですすぐ。溶媒を真空除去し、得られた油をペンタン（２ｘ１０ｍｌ）ですすぐ。この油性残渣をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートする。予想される生成物はこの媒質中で白色の結晶として結晶化する（０．４１ｇ、３７％）。
【００９８】
プロトコールＮ°２：
０℃において、無水ＴＨＦ中のヒドロキシル酸溶液（６．３０ｍｍｏｌ；１．５０ｇ）にジイソプロピルエチルアミン（６．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｍＬ）を加える。この反応媒質を周囲温度で３０分の攪拌下で放置する。０℃において、前記溶液にジホスゲン（６．３０ｍｍｏｌ；０．７６ｍＬ）を加える。この反応媒質を０℃で１時間、次に周囲温度で３時間の攪拌下で放置する。ＴＨＦを蒸発させる。得られた油をペンタン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄する。この油性残渣をジエチルエーテルに溶かし、不溶性物質を除去する。ジエチルエーテルを真空蒸発させて、油を得、この油は結晶化する（０．９９ｇ、５９％）。
【００９９】
プロトコールＮ°３：
０℃において、２０ｍＬ無水ジエチルエーテル中の、ヒドロキシル酸ジシクロヘキシルアミン塩（３．０ｍｍｏｌ；１．２６ｇ）およびポリスチレン上にグラフトされたジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ；３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にジホスゲン（３．０ｍｍｏｌ；０．３６ｍＬ）を加える。この反応媒質を周囲温度で４時間の攪拌下で放置する。この樹脂を濾過し、１５ｍＬ無水ジエチルエーテルですすぐ。これらのエーテル相を集めた後、溶媒を蒸発させる。得られた油をペンタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。生成物を真空乾燥させて、油を得、この油は冷凍庫内で結晶化する（０．５３ｇ；６７％）。
【０１００】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−２００ ＭＨｚ）：２．４４−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ，ＪＨＨ＝６．７Ｈｚ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．８および５．４Ｈｚ）；７．３６（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：２６．０；２８．３；６７．１；７８．０；１２８．２−１２８．７；１３５．２；１４７．９；１６６．６；１７１．２．
融点：５９−６０℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１８９１；１８０５；１７４０．
ＭＳ（ＩＥ）：２６４；２３６；２１０；１７４；１０８；９１；６５（Ｍ＝２６４．２３）．
【０１０１】
実施例２：実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡの重合
単独重合：
【化１１】
【０１０２】
ポリ（ＢｎＧｌｕ）２０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、５ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（１．５８ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０７９ｍｍｏｌ、９μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０７９ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。５ｍＬ ＤＣＭを加え、この反応媒質を１０ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（１２０ｍｇ、７５％）。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．２９（ｄｄ，ＪＨＨ＝４．２Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，ＣＨＯＨ）；４．０４（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０−２．６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８３（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
２０のグルタミン酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２７００；Ｍｗ＝３３８０；ＰＤＩ＝１．２５．
【０１０４】
ポリ（ＢｎＧｌｕ）５０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、４ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（１．０５ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でＤＣＭ中０．０５Ｍネオペンチルアルコール溶液（２１μｍｏｌ、１４０μＬ）、続いてＤＣＭ中０．０６６Ｍ ＤＭＡＰ溶液（２１μｍｏｌ、１４０μＬ）を加える。１５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。５ｍＬ ＤＣＭを加え、この反応媒質を１０ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（２１０ｍｇ、９１％）。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；３．８２（ｓ，ＯＣＨ２ｔＢｕ）；２．０−２．６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；０．９０（ｓ，ＯＣＨ２ｔＢｕ）．
５０のグルタミン酸モチーフ当たり１つのアルコールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝６２９０；Ｍｗ＝７４４０；ＰＤＩ＝１．１８．
【０１０６】
ポリ（Ｇｌｕ）１０ＯＡｃ
【化１２】
【０１０７】
１）重合
予め真空乾燥させたシュレンク管に、５ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．８１ｍｍｏｌ、２１５ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０８ｍｍｏｌ、９μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０８ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｄｄ，ＪＨＨ＝４．２Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．６０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８８（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
９のグルタミン酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２０６０；Ｍｗ＝２５６０；ＰＤＩ＝１．２４．
【０１０９】
２）末端アルコール官能基の保護
反応媒質に２当量の無水酢酸（０．１６ｍｍｏｌ、１６μＬ）を加え、周囲温度での攪拌下で１時間放置する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより末端アルコール官能基の完全保護（ＣＨＯＨシグナルの消失）を確認する。この反応媒質を５ｍＬ ２Ｎ Ｈｃｌ、次に５ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて（トルエン同時蒸発後）、粘性油を得る。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．１０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０５−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；２．０６（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．６０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８６（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
ＣＨＯＨシグナルの消失およびアセチルモチーフの組込み、２．０６ｐｐｍにおける一重線。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１９６０；Ｍｗ＝２４３０；ＰＤＩ＝１．２４．
【０１１１】
３）カルボン酸官能基の脱保護
２５ｍＬ酢酸エチル中のアセチル化共重合体の溶液の水素分解を水素雰囲気中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下、大気圧下で１時間行う。セライトに通し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。ＴＨＦに再度溶かし、乾固させる。このポリマーをクロロホルム中でトリチュレートし、クロロホルムを除去し、乾固させて、白色の「泡沫物質」を得る。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ：５．００−５．３０（ｍ，ＣＨＯＣＯ）；４．０２（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；１．９０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；２．０５（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．５５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．７７（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．完全脱ベンジル化．
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１８６０；Ｍｗ＝２２３０；ＰＤＩ＝１．１９．
【０１１３】
統計共重合 ｌａｃ−ＯＣＡ／ＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ
【化１３】
【０１１４】
−ポリ（Ｌａｃ）１０ポリ（ＢｎＧｌｕ）１０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、３ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．９５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）およびＬａｃ−ＯＣＡ（０．９５ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０９５ｍｍｏｌ、１０μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０９５ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、２つのモノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。さらに５ｍＬ ＤＣＭを加え、次いでこの反応媒質を５ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび５ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（２５０ｍｇ、８７％）。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．０７（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５３（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．１０のグルタミン酸モチーフおよび１０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２８００；Ｍｗ＝３８６０；ＰＤＩ＝１．３８．
【０１１６】
ポリ（Ｌａｃ）１０ポリ（ＢｎＧｌｕ）１
予め真空乾燥させたシュレンク管に、５ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．１２ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）およびＬａｃ−ＯＣＡ（１．２０ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．１２ｍｍｏｌ、１２μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、２つのモノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。この反応媒質を２回の５ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび５ｍＬブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（９０ｍｇ、８１％）。
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．１のグルタミン酸モチーフおよび１０の乳酸モチーフ当たり１つのペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１１２５；Ｍｗ＝１５５０；ＰＤＩ＝１．３８．
【０１１８】
ポリ（Ｌａｃ）１０ポリ（Ｇｌｕ）２ＯＡｃ
【化１４】
【０１１９】
１）重合
予め真空乾燥させたシュレンク管に、１０ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．４５ｍｍｏｌ、１１９ｍｇ）およびＬａｃ−ＯＣＡ（２．３３ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．２３ｍｍｏｌ、２６μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．２３ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０−１．２０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．１．８のグルタミン酸モチーフおよび１０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１５６０；Ｍｗ＝２０７０；ＰＤＩ＝１．３３．
【０１２１】
２）末端アルコール官能基の保護
反応媒質に２当量の無水酢酸（０．４６ｍｍｏｌ、４４μＬ）を加え、周囲温度で１時間の攪拌下で放置する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより末端アルコール官能基の完全保護（ＣＨＯＨシグナルの消失）を確認する。この反応媒質を１０ＭＬ ２Ｎ ＨＣｌ、次に５ｍｌブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて（トルエン同時蒸発後）、粘性油を得る（２５０ｍｇ、９１％）。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０５−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；２．０５（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．５０−１．２０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
ＣＨＯＨシグナルの消失および１つのアセチルモチーフの組込み、２．０５ｐｐｍにおける一重線。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１５３０；Ｍｗ＝２０２０；ＰＤＩ＝１．３２．
【０１２３】
３）カルボン酸官能基の脱保護
２５ｍＬ酢酸エチル中のアセチル化共重合体（２２０ｍｇ）の溶液の水素分解を水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下、大気圧下で１時間行う。セライトに通し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。ＴＨＦに再度溶かし、乾固させて、白色の「泡沫物質」を得る（１９０ｍｇ）。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ：５．１０（ｍ，ＣＨＯＣＯ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０５−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；２．０７（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．５０−１．２０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．完全脱ベンジル化．
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１３７０；Ｍｗ＝１７９０；ＰＤＩ＝１．３０．
【０１２５】
ｌａｃ−ＯＣＡ／ＢｎＧｌｕ−ＯＣＡブロックにおける共重合
【化１５】
【０１２６】
ポリ（Ｌａｃ）２０ポリ（ＢｎＧｌｕ）１０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、３ｍＬ ＤＣＭ中のＬａｃ−ＯＣＡ（１．７７ｍｍｏｌ、２０５ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０８８ｍｍｏｌ、１０μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０８８ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ：５．１５（ｍ，ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．１０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；１．５０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．９０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．２０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１４４０；Ｍｗ＝１７８０；ＰＤＩ＝１．２４．
【０１２８】
ポリ（ｌａｃ）２０の前記溶液に、２ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡの溶液を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって再度確認する。４．３０ｐｐｍにおけるＣＨＯＨシグナルの消失により、ポリ（ｌａｃ）２０がマクロ開始剤としてのその役割を効果的に果たすことが確認される。この反応媒質を２回の１０ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＬブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、白色の泡沫物質を得る（３３０ｍｇ、８８％）。
【０１２９】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．１０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．９０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．ポリ（ＢｎＧｌｕ）鎖へのポリ（Ｌａｃ）２０の末端アルコールの組込み。１０のグルタミン酸モチーフおよび２０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの存在。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２５４０；Ｍｗ＝３１２０；ＰＤＩ＝１．２３．
【０１３０】
実施例３：ＯＣＡ−Ｂｎセリンの合成
Ｌ−Ｂｎ−セリンのジアゾ化 (Deechongkit S. et al, Org. Lett 2004, 6, 497-500)
【化１６】
【０１３１】
８：２ Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ混合物２００ｍＬ中のＬ−Ｂｎセリン（３．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０ｍＬの２Ｍ ＮａＮＯ２水溶液（４０．０ｍｍｏｌ）を３０分以内に０℃において加える。この反応媒質は０℃で１時間後に均質になる。周囲温度で５時間の攪拌下で放置して、この反応を完了する（ＣＣＭ対照：ＤＣＭ ９０−ＭｅＯＨ ９−ＡｃＯＨ １）。２５０ｍＬ水を加え、ＡｃＯＥｔ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出する。これらの有機相を集め、それらをブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて、３．８５ｇの油を得る。クロマトグラフィー（ＤＣＭ ９５−ＭｅＯＨ ４．５−ＡｃＯＨ ０．５）により精製する。油を回収し、この油は結晶化する（３．１５ｇ、８２％）。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．３Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．３Ｈｚ）；７．３３（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：７０．４；７１．０；７３．６；１２７．９−１２８．５；１３７．２；１７６．２．
融点：５５−５６℃．
【０１３３】
Ｂｎセリン ＯＣＡの合成
【化１７】
【０１３４】
５ｍＬ無水ＴＨＦ中のヒドロキシル酸（２４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、担持されたジイソプロピルエチルアミン（４００ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を加える。ジホスゲン（１．２２ｍｍｏｌ；０．１５ｍＬ）を０℃において加え、この反応媒質を周囲温度での攪拌下で４時間放置する。樹脂を濾過し、すすいだ後、ＴＨＦを蒸発させる。この残渣をペンタン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾固させて、無色の油を得る（２４０ｍｇ、８８％）。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：３．８４（ｍ，２Ｈ）；４．４９（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．１Ｈｚ）；４．５４（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．１Ｈｚ）；５．０３（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：６６．１；７３．８；７９．６；１２７．７；１２８．３；１２８．７；１３６．２；１４８．４；１６５．５．
融点：６３−６４℃．
ＩＲ（ｃｍ−１；ＣＣｌ４）：１９０５，１８１５
ＭＳ（ＤＣＩ，ＣＨ４）：２２２；１９８；１８１；１３１；１１９；１０７（Ｍ＝２２２．１９）．
【０１３６】
実施例４：Ｃｂｚリジン−ＯＣＡの合成
Ｌ−Ｃｂｚリジンのジアゾ化 (Deechongkit S. et al, Org. Lett. 2004, 6, 497-500; Shin I. et al J. Org. Chem. 2000, 65, 7667-7575).
【化１８】
【０１３７】
氷浴で冷却したＨ２Ｏ／ＡｃＯＨの１：１混合物２００ｍＬ中のＬ−Ｃｂｚリジン（１０．０ｇ；３５．７ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）の懸濁液に、４００ｍＬの２Ｍ ＮａＮＯ２溶液（５．０ｇ；７０．０ｍｍｏｌ）を３０分以内に加える。この反応媒質は周囲温度での攪拌下で１８時間放置すると、均質になる。
【０１３８】
２００ｍＬ水を加え、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。これらの有機相を集め、それらをブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、この油性残渣をトルエンに再度溶かして、最大限の量の酢酸を除去する。蒸発乾固して、ｌｌ．５ｇの黄色の油（大部分はＯ−アセチル誘導体）を得る。
【０１３９】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１混合物１００ｍＬ中、６．０ｇ炭酸カリウムの存在下（ｐＨ９〜１０）で脱アセチル化を行う。反応は３時間３０分後に完了した。
【０１４０】
５０ｍＬ水を加え、メタノールを蒸発させる。この水相を１００ｍＬ酢酸エチルで抽出する。この水相を酸性化し（ｐＨ２）、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させて、８．７０ｇの粘着性の白っぽい粉末を得る。１００ｍｌペンタン中でトリチュレートする。溶媒を除去して、白色の粉末を得る（７．２２ｇ；７２％）。
【０１４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：２１．９；２９．３；３３．５；４０．９；６６．９；７０．１；１２８．０−１２８．５；１３６．４；１５８．０；１７７．７．
融点：７４−７６℃（床(bed)温:７９−８１℃）．
【０１４２】
Ｃｂｚリジン−ＯＣＡの合成
【化１９】
【０１４３】
３ｍＬ無水ＴＨＦ中のヒドロキシル酸（１６０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、担持されたジイソプロピルエチルアミン（３８０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を加える。ジホスゲン（０．５７ｍｍｏｌ；７０μＬ）を０℃において加え、この反応媒質を周囲温度での攪拌下で１時間放置する。樹脂を濾過し、すすいだ後、ＴＨＦを蒸発させる。この残渣をペンタン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾固させて、無色の油を得る（１６０ｍｇ；９１％）。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：１．５５（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：２１．３；２９．１；３０．３；４０．３；６６．７；７９．６；１２８．１；１２８．２；１２８．６；１３６．６；１４８．３；１５６．６；１６７．１．
融点：５７−５８℃．
ＩＲ（ｃｍ−１；ＣＣｌ４）：１８９６，１８１２，１７１８．
ＭＳ（ＤＣＩ，ＣＨ４）：３５４；３２５；３０８；２９０；２６４；２１８；１９２；１７４；１５６；１１９（Ｍ＝３０７．２９）．
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、Ｏ−カルボン酸無水物（ＯＣＡ）とも呼ばれ、塩化しやすい官能基を含む、１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン、これらＯＣＡの制御重合法およびこれらＯＣＡから得られるポリ（α−ヒドロキシ酸）に関する。
【０００２】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）は、手術において、そして医薬品の送達のために特に興味深い、生分解性の生体適合性ポリエステルである。特に、ポリ（α−ヒドロキシ酸）は、補綴物、インプラントを製造するための原料として使用し得る生体材料を形成することができ、あるいは、有効成分の放出のための担体としても使用することができる。これらのポリ（α−ヒドロキシ酸）は、吸収性縫合糸、一時的な代用皮膚または織物繊維としての適用も可能である。
【０００３】
生物医学用生分解性ポリマーの分野では、手術（縫合、整形外科手術など）の場合であろうと有効成分の送達の場合であろうと、問題点は特定の適用に必要な特性の制御にある。
【０００４】
活性分子のin vivoアドレッシング系の設計では、またはより正確には薬物の関連治療標的への制御運搬および送達では、種々の生理的障害の通過を可能にする寸法、物理的構造および化学的構造の材料を開発する必要があり、標的の探索および認識に引き続いてその処置または破壊が行われる。立体共重合（鏡像異性体の共重合）を含む生体適合性モノマーの共重合および化学修飾は、高分子物質の特性を適合させるために用いることができる(Vert M.: 1' Actualite Chimique, Nov-Dec.2003, p.20-25)。
【０００５】
これまで、最もよく使用されているポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、およびポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）であり、これらは、生細胞の生化学的作用下で生分解性、すなわち、切断可能であるだけでなく、放出されたα−ヒドロキシ酸の特性そのものによって生体取込みも受けるポリマーである。
【０００６】
ＰＧＡおよびＰＬＡは、グリコール酸（グリコリド）またはＬ−乳酸（Ｌ−ラクチド）の環状ジエステルの重合によって、あるいは該ヒドロキシ酸を重縮合することによって調製することができる。最も研究されている経路は、２−エチルヘキサン酸スズの存在下でのグルコリド(glucolide)およびラクチド（Ｌ型およびＤ型）の開環による共重合であろう(Kowalski A., Libiszowski J., Duda A., Penczek S.: Macromolecules, 2000, 33, 1964)。
【０００７】
α−ヒドロキシ酸のジエステル型ヘテロ環の開環による重合または共重合は、グリコール酸および乳酸での実施が限定され、これにより必要な特性への適合可能性が明らかに制限され、アミノ酸由来のＮ−カルボン酸無水物などの他の環状モノマーとの困難な共重合が必要となる（ＦＲ ２ ８３８ ９６４）。
【０００８】
ＰＧＡおよびＰＬＡの共重合および立体共重合が数多くの分解性高分子化合物への経路を切り開くならば、これらのポリマーは一般に官能化されない。さらに、現時点において、特性の多様化および増加さえしている要求の厳しい仕様に適合するニーズには、特に薬理学における、広範囲に及ぶ治療用途を扱うには、官能化ポリマーの合成が必要である。
【０００９】
一般にＯ−カルボン酸無水物（ＯＣＡ）と呼ばれている１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンは、それらの数多くの潜在的用途から、文献において主として研究されている５員ヘテロ環である。それらは、例えば抗生物質の側鎖の化学修飾に用いられる(Lilly, Eli & Co: ＵＳ ３ ６４１ ０２１)。対応するα−ヒドロキシ酸のホスゲン化によるそれらの調製は、特にW. H. Daviesによる研究を通じて長く知られている(J.. Chem. Soc., 1951, 1357-1359)。
【００１０】
ＯＣＡ、特に５−メチル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン（乳酸の誘導体）で行われた総ての重合試験では、H.R.KricheldorfおよびJ.M. Jonteによる研究(Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281)で明確に示されるように、オリゴマーがランダムに導かれている（モル質量Ｍｎ ３０００ｇ／ｍｏｌ未満）。いくつかの塩基触媒が試験されている（ピリジン、トリエチルアミン、カリウム ｔ−ブチレート、チタン酸テトラブチル）が、上記に引用した著者らは、３０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有するポリマーを合成しただけであった。
【００１１】
Smith J、Tighe Jによる刊行物: Makromol. Chem, 1981, 182, 313には、ピリジンまたは置換ピリジンの存在下での５−フェニル−１，３−ジオキソラン−２，４−ジオンの重合について記載されている。記載されている方法によれば、２１００〜３９４０ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量を有するポリマーの形成がもたらされ；その多分散性指数は１．２〜１．３であった。これらの結果を考慮して、この刊行物の著者らは、得られたポリマーのモル質量は初期ピリジン濃度とは無関係であると記している。
【００１２】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）の対象とする用途との関係において、合成されるポリマーのモル質量を制御できることが望ましい。
【００１３】
生物医学的用途では、例えば有効成分の放出のための担体として、ポリマーのモル質量を想定される治療用途の種類に適応させることができることが好ましい：例えば注射製剤の場合には質量５００〜５０００、パッチの場合には質量５００００〜１０００００。吸収性縫合糸または一時的な代用皮膚などの生物医学的用途では、ポリマーのモル質量が１５０００ｇ／ｍｏｌより大きいことが好ましい。
【００１４】
また、これらのポリマーを塩化しやすい（salifiable）側鎖により官能化することができることも重要である。特に、天然アミノ酸由来の官能化鎖を存在させることで、天然ポリアミノ酸（またはタンパク質）の模倣が可能になるため、これらの化合物の取込みおよび生体適合性の改善が可能になる。カルボキシル鎖またはヒドロキシル鎖を含む一部のポリマーは、保護され、ラクチドの重合から誘導されるかどうかにかかわらず、文献に記載されている。塩化しやすい基により官能化されるＯＣＡと構造的に最も近いポリマーは、OuchiおよびFujinoによって報告されているポリ−ｐ−マレートである(Makromol. Chem. 1989, 190, 1523)。しかしながら、ジベンジルエステルマリドモノマー(the dibenzylester malide monomer)はその場合に収量１４％で得られるだけであり、その単独重合時の変換は２００℃での加熱時間１０時間にもかかわらず１５％以下である。さらに、ラクチドの重合には、一般に、毒性がよく知られているスズ触媒の使用が必要とされる。
【００１５】
酸により官能化された側鎖を有するＯＣＡは既に文献に記載されている(Al-Mesfer et al, Biomaterials, (1987), 8 (5), 353-359)。このＯＣＡはタルトロン酸のＯＣＡである。しかしながら、リンゴ酸などの他の酸からＯＣＡを調製する試みは失敗に終わり、無水リンゴ酸が得られただけであった。加えて、記載されている合成法は、対応するＯＣＡの合成に有利に働くタルトロン酸（タルトロン酸では対応する無水物は知られていない）の場合に用いることができるだけである。
【００１６】
最後に、タルトロン酸のＯＣＡの重合は非常に迅速であり、あまりにも迅速すぎて非官能性ＯＣＡの重合と比較することができず、共重合を考える可能性が排除されることに留意されたい。
【００１７】
タルトロン酸のＯＣＡの酸官能基はポリマー鎖と非常に近接しており、そのため、このＯＣＡは本発明者らが発見したものとは異なっている。さらに、この文献では本発明の重合法を用いていないため、α−ヒドロキシ酸重合の制御を提供していない。
【発明の開示】
【００１８】
従って、本発明の目的の１つは、塩化しやすい官能基（salifiable function）によって官能化された新規ＯＣＡと、これらのＯＣＡからポリ（α−ヒドロキシ酸）を合成するための方法を提供することであり、これらのＯＣＡを用いることにより、最終生成物、すなわち、この塩化しやすい官能基を含み、制御可能な数平均モル質量Ｍｎを有するポリマーを得ることが可能となる。これらの新規ＯＣＡは公知の非官能化ＯＣＡと容易に共重合することができる。
【００１９】
本発明者らは、新規官能化ＯＣＡ、ならびに官能化ＯＣＡの制御重合によってα−ヒドロキシ酸のポリエステルを調製するために使用することができる新規触媒系を見出した。本発明は、６員環状ジエステルの開環によってこれらのポリマーを作り出す従来の方法の、より一般的な代替技術を提供する。
【００２０】
本発明の対象は、次の一般式Ｉ：
【化１】
｛式中：
ｎは１〜１０、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、さらに好ましくは２〜４の整数であり；
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳの中から選択されるヘテロ原子、または−ＣＯＯ基または−ＮＨ基であり、
ＢはＡのプロテクター基であり、
ｍは１または２であり、
Ｒは
・水素、
・（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｂ）ｍ基（式中、ｎ、ｍ、ＡおよびＢは前に定義されているとおりである）、
・直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、
・Ｃ７〜Ｃ２０アラルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ２〜Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ６〜Ｃ１４芳香族基、および
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４複素芳香族基
からなる群から選択される基である｝
のＯＣＡ、またはそれらの付加塩、それらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物である。
【００２１】
前記Ｒ基は、好ましくは水素、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、５または６個の環員を有する（ヘテロ）シクロアルキル基、および５または６個の環員を有する（ヘテロ）芳香族基からなる群から選択される基を表す。前記Ｒ基は、さらに好ましくは水素原子を表す。
【００２２】
本発明において、「Ａのプロテクター基」とは、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からＡＨ官能基を保護する任意の基を意味する。
【００２３】
「プロテクター基」または「保護基」との用語は、多官能性化合物における反応性部位（ここでは部位Ａ）を選択的にブロックし、これにより、合成化学における通常の意味で、保護されていない別の反応性部位において選択的に化学反応が行われることを可能とする基を意味する。
【００２４】
Ａが酸素原子または−ＣＯＯ基を表すならば、Ａのプロテクター基はＯ−プロテクター基である。この場合、ｍは１に等しい。
【００２５】
本発明における「Ｏ−プロテクター基」との用語は、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からそのヒドロキシル基またはカルボニル基、すなわち、反応性酸素原子を保護する、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York,(1981))、およびHarrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods" Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons 1971 to 1996)に記載されているＯ−プロテクター基のような任意の置換基を意味する。Ｏ−プロテクター基には、置換または非置換のメチルまたはアルキルエーテルまたはエステル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル、ベンジルエーテル（置換または非置換）、テトラヒドロピラニルエーテル、アリルエーテル、置換エチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチル、シリルエーテルまたはアルキルシリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、ヘテロ環エーテル；ならびにヒドロキシル基とカルボン酸との反応によって調製されるエステル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはメチルエステル、炭酸エステル、特にベンジルまたはハロゲノアルキル炭酸エステル、その酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステルなどが含まれる。Ｏ−プロテクター基はベンジル基であることが有利である。
【００２６】
ＡがＮＨ基またはそのＮヘテロ原子を表すならば、Ａのプロテクター基はＮ−プロテクター基である。この場合、ｍの値は１または２である。
【００２７】
本発明において「Ｎ−プロテクター基」とは、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からそのＮＨ２基を保護する、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York,(1981))、およびHarrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods" Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons 1971 to 1996)に記載されているＮ−プロテクター基のような任意の置換基を意味する。Ｎ−プロテクター基には、カルバミン酸エステル、アミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。特に、Ｎ−プロテクター基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル(benzloxycarbonyl)（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、ベンジルカルバミン酸エステル（置換または非置換）などが含まれる。例えばＢＯＣに関しては弱酸、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸エチル中塩酸による、またはＣｂｚに関しては接触水素化による除去の相対的な容易さから、Ｎ−プロテクター基としてＢＯＣまたはＣｂｚのいずれかを使用することが有利である。Ｎ−プロテクター基はＣｂｚ基であることが有利である。
【００２８】
Ａが硫黄原子を表すならば、Ａのプロテクター基はＳ−プロテクター基である。この場合、ｍの値は１である。
【００２９】
本発明において「Ｓ−プロテクター基」とは、ＯＣＡの重合中の望ましくない反応からそのチオール基を保護する、Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York,(1981))に記載されているＳ−プロテクター基のような任意の置換基を意味する。Ｓ−プロテクター基には、ベンジルエーテル（置換または非置換）、例えばｐ−メトキシベンジルまたはｐ−ニトロベンジル、トリチルエーテル、チオアセテート、チオアセタールおよびチオエーテルが含まれる。
【００３０】
本発明において「異性体」とは、同一分子式を有するが原子の空間的配置が異なる化合物を意味する。原子の空間的配置の点で異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」または時には光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基と結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
【００３１】
「キラル異性体」とは、キラル中心を有する化合物を意味する。キラル異性体には正反対のキラリティーを有する２つの鏡像異性体形態が含まれ、個別の鏡像異性体の形態で、または鏡像異性体の混合物として存在し得る。正反対のキラリティーを有する個別鏡像異性体形態を等量ずつ含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３２】
本発明において化合物の「付加塩」とは、次のとおり形成される該化合物の塩を意味する：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とともに形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフェルスルホン酸(camphersulfonic acid)、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸(hydroxynaphtoic acid)、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸(naphtalenesulfonic acid)、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸とともに形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンに置換されるときに形成される塩；または有機もしくは無機塩基の配位化合物。有利な有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。有利な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００３３】
好ましい付加塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸およびリン酸から形成される塩である。
【００３４】
本発明によるＯＣＡは、式（Ｉ）においてＢがベンジルオキシカルボニル基を表し、かつＡがＮＨを表すか、またはＢがベンジル基を表し、かつＡがＯまたは−ＣＯＯ基を表すものであることが有利である。
【００３５】
本発明のＯＣＡは、
【化２】
の中から選択されることが有利である。
【００３６】
本発明によるＯＣＡは、当業者に公知の合成法に従って、対応するα−ヒドロキシ酸のホスゲン化によって得ることができる。
【００３７】
第一の実施態様によれば、前記ＯＣＡは、ホスゲン化剤と反応しない有機溶媒の存在下、−２０℃〜＋４０℃、好ましくは−５℃〜＋３０℃、より好ましくは−２０℃〜−５℃の温度において、第３級アミン塩基を加えないホスゲン化剤との反応により、次式（ＶＩ）：
【化３】
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、ｍおよびＲは一般式（Ｉ）において定義されているとおりである）
のα−ヒドロキシ酸リチウム塩をホスゲン化することによって得られる。
【００３８】
先行技術に記載されている方法とは異なり、この実施態様による方法では塩酸を捕捉するためのＮ−メチルモルホリンタイプの第３級アミン塩基の存在は不要である。
【００３９】
そのため、この実施態様による方法においては、所望のＯＣＡを得るために必要とされるのは、ホスゲン化剤、式（ＶＩ）の化合物および溶媒のみである。
【００４０】
第二の実施態様によれば、前記ＯＣＡは、所望により担体（例えばポリスチレン）上に存在していてよい有機第３級アミン塩基の存在下、対応するα−ヒドロキシ酸、またはその塩の１つをホスゲン化することによって得られる。
【００４１】
前記有機第３級アミン塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
【００４２】
以下に示すＯＣＡ合成法の特徴は、前記方法の第一の実施態様および前記方法の第二の実施態様の両方に関するものである。
【００４３】
好ましくは、前記ホスゲン化剤は、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの中から選択され、好ましくはホスゲンとされる。ホスゲン化剤の量と式（ＶＩ）化合物の量は等モルであることが有利であり、あるいは、ホスゲン化剤が式（ＶＩ）化合物と比べてわずかに過剰に存在してもよいが、この過剰分は式（ＶＩ）化合物の１０〜５０％以下である。
【００４４】
好ましくは、前記溶媒は、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ）、芳香族炭化水素（例えばトルエン）、およびエステル（例えばメチルホルミアート(methyl formiate)）の中から選択される。さらに好ましくは、前記溶媒は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルである。
【００４５】
好ましくは、前記反応時間は２０時間未満、さらに好ましくは２時間〜６時間である。
【００４６】
前記式（ＶＩ）化合物は、当業者に周知の方法を用いて、対応するアミノ酸から容易に得ることができる。
【００４７】
本発明のさらなる対象は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）の製造のための、本発明による一般式（Ｉ）のＯＣＡの使用である。
【００４８】
本発明のもう１つの対象は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）を製造する方法であり、この方法は次の連続的工程を含んでなる：
ｉ）少なくとも１個の環内窒素原子を含有する５−または６−員芳香族ヘテロ環である塩基を含む触媒系の存在下において、有機溶媒、好ましくは無水溶媒中、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜５０℃の温度で、本発明による式（Ｉ）ＯＣＡのモノマーを制御重合させる工程（ただし、該触媒系において該塩基を単独で用いるときには、該塩基はピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは２−メトキシピリジンではない）、そして
ｉｉ）所望により、工程ｉ）で得られたポリマーを精製する工程、
ｉｉｉ）工程ｉ）またはｉｉ）で得られたポリマーを回収する工程、
ｉｖ）所望により、Ｂとは異なるＯ−プロテクター基によって、工程ｉｉｉ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を保護する工程、
ｖ）所望により、工程ｉｖ）で得られたポリマーのＡ基を脱保護してＡＨ基を得る工程、
ｖｉ）所望により、工程ｖ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を脱保護する工程。
【００４９】
「脱保護」または「脱保護された」との用語は、保護されていない基に対して選択的な反応を行った後にプロテクター基を除去するプロセスが完了したことを意味する。一部のプロテクター基は、それらの実用性または除去の相対的な容易さから他のものより好ましいことがある。保護されたヒドロキシル基またはカルボキシル基の脱保護試薬には、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、パラジウム触媒の存在下での水素、塩酸もしくは硫酸、水酸化ナトリウムおよび有機塩基（例えばＦｍｏｃ基を除去するためのピペリジン）または三臭化ホウ素などが含まれる。
【００５０】
本発明の１つの本質的な特徴によれば、工程ｉ）での重合反応は制御下で行われる。すなわち、合成反応の終わりに得られるポリマーの数平均または重量平均モル質量は、モノマーの初期モル量に対して加える触媒系のモル量を調整することによって、すなわち、初期モノマー／（触媒系）モル比を調整することによって予め定めることができる。本発明者らは、得られるポリマーのモル質量は、数平均であろうと重量平均であろうと、初期モノマー／（触媒系）モル比の準線形関数であり、そのガイディング係数(the guiding coefficient)は反応が起こる溶媒によって決まる（溶媒効果）ということを事実上見出した。よって、モノマーの初期モル量に対して必要なモル量の触媒系を加えることによって、３０００ｇ／ｍｏｌを超える数平均モル質量を有するポリマーを合成することは容易である。
【００５１】
高モル質量のポリマーを得ることが望まれるほど、モノマー／（触媒系）の初期モル比は高くなる、すなわち、モノマーの初期モル量に対して加える触媒系のモル量は低くならなければならない。
【００５２】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、前記重合法は、前記モノマー／（触媒系）モル比は１０より大きく、好ましくは２０〜１０００、より好ましくは５０〜１０００、さらに好ましくは１２０〜１０００、一層さらに好ましくは２００〜１０００であることを特徴とする。
【００５３】
本発明の触媒系に存在する塩基は、好ましくは別の環内または環外窒素原子との少なくとも１個の環内窒素原子コンジュゲートを含む５−または６−員芳香族ヘテロ環である。
【００５４】
本発明の１つの実施態様によれば、前記塩基は、式（ＩＩ）：
【化４】
（式中、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、またはＲ５およびＲ６は一緒に５−または６−員ヘテロシクロアルキルを形成し、該−ＮＲ５Ｒ６基は２位もしくは４位に存在する）
のアミノ−ピリジンである。
【００５５】
ピリジンのコアはまた、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい。
【００５６】
特に、前記塩基は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００５７】
本発明の別の実施態様によれば、前記塩基は、好ましくは式（ＩＩＩ）：
【化５】
（式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル基である）
のイミダゾールである。
【００５８】
イミダゾールコアもまた、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい。
【００５９】
特に、前記塩基はＮ−メチル−イミダゾールである。
【００６０】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、本発明による触媒系は単に１つの塩基を含むだけである。この場合では、ポリマーの直線表示においてＺ基は水素原子を表し、Ｘは酸素原子を表す。
【００６１】
前記初期モノマー／塩基モル比は、好ましくは１０より大きく、より好ましくは２０〜１０００、さらに好ましくは５０〜１０００、さらに好ましくは１２０〜１０００、さらに好ましくは２００〜１０００である。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、前記触媒系はプロトン性試薬も含む。
【００６３】
本発明において、「プロトン性試薬」とは、プロトンの形で放出され得る水素原子を含む任意の試薬を意味する。
【００６４】
前記プロトン性試薬は、少なくとも１個のプロトンの放出を通じて、重合反応を開始させる。一度、重合反応が開始されたら、このようにして形成されるオリゴマーのアルコール官能基によって重合反応は自立する。
【００６５】
従って、工程ｉ）までの重合反応を以下のように記載することができる：
【化６】
（Ｚは残りのプロトン性試薬を表し、ＸはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を表す）。
【００６６】
本発明において、前記プロトン性試薬は、好ましくは水、アルコール、第１級および第２級アミン、チオール、およびアルコール官能基、アミノ官能基またはチオール官能基を有するポリマーからなる群から選択される。
【００６７】
本発明において、プロトン性試薬として、第１級、第２級または第３級にかかわらず任意のアルコールを使用することができる。例えば、エタノール、ペンタノール、Ｂｏｃ−エタノールアミン、ネオペンチルアルコールまたはより複雑な構造のアルコールを使用することができる。同様に、任意の第１級または第２級アミンも本発明に使用することができる。例えば、ベンジルアミン、ヘキシルアミン、オレイルアミン、エタノールアミン、塩基性アミノ酸（例えばリジン）またはより複雑な構造のＣ−保護ペプチドもしくはアミンが挙げられる。任意のチオールもプロトン性試薬として使用してよい。例えば、ベンジルチオール、システイン(cystein)誘導体を使用してよい。
【００６８】
本発明において、「アルコール官能基、アミノ官能基またはチオール官能基を有するポリマー」との表現は、−ＯＨ官能基、−ＮＨ２官能基および−ＳＨ官能基からなる群から選択される少なくとも１つの反応性官能基を含む置換基を有する総てのポリマーを示す。
【００６９】
前記プロトン性試薬は、好ましくは水、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族アルコール、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、前記プロトン性試薬は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択される。この場合、（ラクチドおよび／またはグリコリド）−ＯＣＡのブロックコポリマーが得られる。
【００７１】
前記触媒系中に存在するプロトン性試薬は、１に近い多分散性指数（ＰＤＩ）（分子量分布）のより優れた制御を可能にし、ポリマー質量の制御も促す。
【００７２】
工程ｉ）では、前記溶媒は、好ましくは塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環状エーテル、芳香族化合物、アミドまたはラクタム（例えばＮ−メチルピロリドン）からなる群から選択される。
【００７３】
工程ｉ）の後に得られるポリマーは、所望により工程ｉｉ）において精製してよく、その後、そのポリマーを工程ｉｉｉ）において回収する。
【００７４】
ポリマーのこれらの精製および回収操作は、従来のように、例えば溶媒除去、真空蒸発、反応媒質の濃縮の実施または非実施、続いて、非溶媒（例えばＣ１〜Ｃ６アルカン）の添加による沈殿または二相洗浄によって行われる。
【００７５】
工程ｉｖ）〜ｖｉ）により、前記塩化しやすい官能基（Ａ−（Ｂ）ｍ）のプロテクター基を切断し、塩化しやすい官能基が保護されていないポリマー（ＡＨ）を得ることが可能になる。
【００７６】
特に、これらの塩化しやすい官能基を脱保護する（工程ｖ）ためには、予め、工程ｉｉｉ）において得られたポリマーの末端ヒドロキシル官能基を保護する（工程ｉｖ）ことが有利である。この保護は、Ｂとは異なるＯ−プロテクター基、好ましくはアセチルを用いて実施しなければならない。よって、この保護工程は、当業者に周知の方法を用いて行われる。
【００７７】
工程ｖ）は、用いるＢプロテクター基に応じて、当業者に周知の方法を用いて行われる。例えばＢがＢｎ基を表す場合には、脱保護は、工程ｉｖ）において得られたポリマーの接触水素化によって、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒（１０％）の存在下で行うことができる。
【００７８】
任意の工程ｖｉ）により、末端ＯＨ官能基が保護されていないポリマーを回収することが可能になる。これは当業者に周知の方法を用いて得られる。
【００７９】
よって、本発明は、本発明の方法を用いて得られるポリ（α−ヒドロキシ酸）ポリマーに関する。
【００８０】
ゆえに、α−ヒドロキシ酸から誘導されるポリエステルについて想定される総ての用途に必要な寸法的、機械的、化学的、生化学的および生物学的特性を有するポリマーおよび材料が得られる：
インプラント、歯科医術、体内補綴物、整形外科医術；
すなわち、医療分野または化粧品分野にかかわらず、選択された生物学的標的への有効成分の輸送および制御送達のための、活性分子のin vivoアドレッシング系。
【００８１】
本発明は、先行技術の方法の実施によって必然的に引き起こされる問題に対して有効な解決をもたらす：
適切に保護された官能基を含む極めて多数のα−ヒドロキシ酸の重合および共重合の可能性；
コストに関連する理由だけでなく、「統計」コポリマーまたは「ブロック」コポリマーの調製にも望ましい重合速度の増加および調和；
「テイラード」ポリマー(tailored polymers)、すなわち、所望の物理的特性および化学構造を有し、かつそのペンダント基が塩化しやすいポリマーへのアクセス。
【００８２】
本発明の方法を用いて得られるポリマーは、好ましくは１〜２、より好ましくは１〜１．５、さらに好ましくは１〜１．４の多分散性指数を有する。よって、本発明の方法を用いて得られるポリマーは、狭い分子量分布曲線を有しているため、モル質量はほとんど分散しない。多分散性指数値が１に近いほど、形成される同じモル質量を有する高分子の数は多くなる。
【００８３】
本発明の方法に従って得られるポリマーを活性分子のin vivoアドレッシング系に用いる場合には、これらのポリマーが１に近い多分散性指数を有することが特に有利である。
【００８４】
１に近い多分散性指数により、重合の「リビング」性、すなわち、二次反応の不在と、活性末端を含むポリマーの正確な定義づけが確認される。また、狭い分子分布は、所望の標的および関連する生物学的機構との関連で、医薬製剤の質量組成をより正確に調整することも可能にする。例えば、注射用製剤では、前記分子が、特に毛細血管通過を容易にするために、同じサイズのものであることが好ましい。最後に規制の観点から、単分子有効成分に関する薬物承認はより得やすい。
【００８５】
本発明の１つの実施態様によれば、本発明の方法により得られるポリマーは、好ましくは１０００ｇ／ｍｏｌより大きい、さらに好ましくは２０００ｇ／ｍｏｌより大きい数平均モル質量を有する。
【００８６】
本発明はまた、本発明の方法を用いて得ることができる、式（ＩＶ）：
【化７】
（式中：
・ｎおよびＲは式（Ｉ）のＯＣＡの場合と同じ定義を有し：
・Ｒ１は−Ａ−（Ｂ）ｍ基または−Ａ−Ｈ基を表し、ここで、Ａ、Ｂおよびｍは式（Ｉ）のＯＣＡの場合と同じ定義を有し；
・Ｒ２はＢとは異なるＯ−プロテクター基、または水素原子を表し；
・ＸはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯ、またはポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを表し、該ポリマーは−Ｘ’基を末端とし、ここで、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯであり；
・Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を表し；
・ｒは１以上である）
の新規ポリマーにも関し、ｒは好ましくは１〜５００、より好ましくは１〜４００、さらに好ましくは１１〜３５０である。
【００８７】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、式（ＩＶ）において、Ｘはヘテロ原子Ｏを表し、ＺはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００８８】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、式（ＩＶ）において、−Ｘ−Ｚは式（Ｖ）：
【化８】
（式中、ｏは１以上であり、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アリールアルキル基を表し、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯを表し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である）
の基を表す。好ましくは、Ｘ’はヘテロ原子Ｏであり、ＺはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００８９】
式（ＩＶ）のポリマーは、好ましくは１〜２、より好ましくは１〜１．５、さらに好ましくは１〜１．４の多分散性指数を有する。
【００９０】
本発明の１つの実施態様によれば、式（ＩＶ）のポリマーは、好ましくは１０００ｇ／ｍｏｌより大きい、より好ましくは２０００ｇ／ｍｏｌより大きい数平均モル質量を有する。
【００９１】
最後に、本発明は、有効成分の送達のため、および生体材料の製造のための、本発明の方法に従って得ることができるポリマーの使用に関する。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は本発明を例証するものであり、限定するものではない。以下の実施例において、特に断りのない限り：
・使用するペンタノールおよびＴＨＦはナトリウムで蒸留した。ＤＣＭはＰ２Ｏ５で蒸留した。ＤＭＡＰはトルエン中で再結晶させた。Ｌａｃ−ＯＣＡはエチルエーテル中で再結晶させた後、昇華させた。
ＢｎＧｌｕ−ＯＣＡはｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏの２／１混合物中で再結晶させた。
・数平均（Ｍｎ）モル質量および重量平均（Ｍｗ）モル質量はＴＨＦ中でのＧＰＣによって決定した（Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ２４１０屈折率検出器；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ１カラム）。多分散性指数が低いポリスチレン標品を用いて、検量線を描いた。
・１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３中で記録した（３００ＭＨｚのBrucker社製分光計）。
【００９３】
実施例１：ＢｎＯＧｌｕ−ＯＣＡの合成
γ−ベンジル−２−ヒドロキシグルタル酸の合成：
(Deechongkit S. et al, Org. Lett. 2004, 6, 497-500; Civitello E.R. et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 3775-3782)．
【化９】
【００９４】
０℃において、Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨの８：２混合物１００ｍＬ中のＬ−ＢｎＯＧｌｕ（２．３７ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＮＯ２溶液を３０分以内に加える。周囲温度で４時間の攪拌下で放置すると、この反応媒質は均質になる。１００ｍＬの水を加え、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて、２．７０ｇの粘性油を得る。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカ）により精製する。溶離剤：ＤＣＭ ９５：ＭｅＯＨ ４．５：ＡｃＯＨ ０．５。淡色の油を回収する（１．３８ｇ、５８％）。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：７．３５（ｍ，５Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｄｄ，ＩＨ，ＪＨＨ＝７．６および３．９Ｈｚ）；２．６（ｍ，２Ｈ）；２．０−２．３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：１７１．２；１６６．６；１４７．９；１３５．２；１２８．７−１２８．２；７８．０；６７．１；２８．４；２６．０．
【００９６】
グルタミン酸−ＯＣＡの合成：
プロトコールＮ°１
【化１０】
【００９７】
無水ジエチルエーテル中のヒドロキシル酸（４．２０ｍｍｏｌ；１．０ｇ）の溶液に、ＢｕＬｉ（４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃で１５分以内に加える。この反応媒質は急速に不均質になる。−２０℃で１時間の攪拌下で放置する。−２０℃において、リチウム塩の懸濁液にジホスゲン（４．２０ｍｍｏｌ；０．５０ｍＬ）を加える。この反応媒質を−２０℃で２．５時間の攪拌下で放置し、その後、１Ｈ ＮＭＲによって制御する。不溶性リチウム塩を不活性雰囲気中での濾過により除去し、１０ｍＬ無水ジエチルエーテルですすぐ。溶媒を真空除去し、得られた油をペンタン（２ｘ１０ｍｌ）ですすぐ。この油性残渣をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートする。予想される生成物はこの媒質中で白色の結晶として結晶化する（０．４１ｇ、３７％）。
【００９８】
プロトコールＮ°２：
０℃において、無水ＴＨＦ中のヒドロキシル酸溶液（６．３０ｍｍｏｌ；１．５０ｇ）にジイソプロピルエチルアミン（６．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｍＬ）を加える。この反応媒質を周囲温度で３０分の攪拌下で放置する。０℃において、前記溶液にジホスゲン（６．３０ｍｍｏｌ；０．７６ｍＬ）を加える。この反応媒質を０℃で１時間、次に周囲温度で３時間の攪拌下で放置する。ＴＨＦを蒸発させる。得られた油をペンタン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄する。この油性残渣をジエチルエーテルに溶かし、不溶性物質を除去する。ジエチルエーテルを真空蒸発させて、油を得、この油は結晶化する（０．９９ｇ、５９％）。
【００９９】
プロトコールＮ°３：
０℃において、２０ｍＬ無水ジエチルエーテル中の、ヒドロキシル酸ジシクロヘキシルアミン塩（３．０ｍｍｏｌ；１．２６ｇ）およびポリスチレン上にグラフトされたジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ；３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にジホスゲン（３．０ｍｍｏｌ；０．３６ｍＬ）を加える。この反応媒質を周囲温度で４時間の攪拌下で放置する。この樹脂を濾過し、１５ｍＬ無水ジエチルエーテルですすぐ。これらのエーテル相を集めた後、溶媒を蒸発させる。得られた油をペンタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。生成物を真空乾燥させて、油を得、この油は冷凍庫内で結晶化する（０．５３ｇ；６７％）。
【０１００】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−２００ ＭＨｚ）：２．４４−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ，ＪＨＨ＝６．７Ｈｚ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝７．８および５．４Ｈｚ）；７．３６（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：２６．０；２８．３；６７．１；７８．０；１２８．２−１２８．７；１３５．２；１４７．９；１６６．６；１７１．２．
融点：５９−６０℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１８９１；１８０５；１７４０．
ＭＳ（ＩＥ）：２６４；２３６；２１０；１７４；１０８；９１；６５（Ｍ＝２６４．２３）．
【０１０１】
実施例２：実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡの重合
単独重合：
【化１１】
【０１０２】
ポリ（ＢｎＧｌｕ）２０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、５ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（１．５８ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０７９ｍｍｏｌ、９μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０７９ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。５ｍＬ ＤＣＭを加え、この反応媒質を１０ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（１２０ｍｇ、７５％）。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．２９（ｄｄ，ＪＨＨ＝４．２Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，ＣＨＯＨ）；４．０４（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０−２．６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８３（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
２０のグルタミン酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２７００；Ｍｗ＝３３８０；ＰＤＩ＝１．２５．
【０１０４】
ポリ（ＢｎＧｌｕ）５０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、４ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（１．０５ｍｍｏｌ、２７７ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でＤＣＭ中０．０５Ｍネオペンチルアルコール溶液（２１μｍｏｌ、１４０μＬ）、続いてＤＣＭ中０．０６６Ｍ ＤＭＡＰ溶液（２１μｍｏｌ、１４０μＬ）を加える。１５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。５ｍＬ ＤＣＭを加え、この反応媒質を１０ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（２１０ｍｇ、９１％）。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；３．８２（ｓ，ＯＣＨ２ｔＢｕ）；２．０−２．６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；０．９０（ｓ，ＯＣＨ２ｔＢｕ）．
５０のグルタミン酸モチーフ当たり１つのアルコールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝６２９０；Ｍｗ＝７４４０；ＰＤＩ＝１．１８．
【０１０６】
ポリ（Ｇｌｕ）１０ＯＡｃ
【化１２】
【０１０７】
１）重合
予め真空乾燥させたシュレンク管に、５ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．８１ｍｍｏｌ、２１５ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０８ｍｍｏｌ、９μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０８ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｄｄ，ＪＨＨ＝４．２Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．６０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８８（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
９のグルタミン酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２０６０；Ｍｗ＝２５６０；ＰＤＩ＝１．２４．
【０１０９】
２）末端アルコール官能基の保護
反応媒質に２当量の無水酢酸（０．１６ｍｍｏｌ、１６μＬ）を加え、周囲温度での攪拌下で１時間放置する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより末端アルコール官能基の完全保護（ＣＨＯＨシグナルの消失）を確認する。この反応媒質を５ｍＬ ２Ｎ Ｈｃｌ、次に５ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて（トルエン同時蒸発後）、粘性油を得る。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．１０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０５−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；２．０６（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．６０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８６（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
ＣＨＯＨシグナルの消失およびアセチルモチーフの組込み、２．０６ｐｐｍにおける一重線。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１９６０；Ｍｗ＝２４３０；ＰＤＩ＝１．２４．
【０１１１】
３）カルボン酸官能基の脱保護
２５ｍＬ酢酸エチル中のアセチル化共重合体の溶液の水素分解を水素雰囲気中、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下、大気圧下で１時間行う。セライトに通し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。ＴＨＦに再度溶かし、乾固させる。このポリマーをクロロホルム中でトリチュレートし、クロロホルムを除去し、乾固させて、白色の「泡沫物質」を得る。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ：５．００−５．３０（ｍ，ＣＨＯＣＯ）；４．０２（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；１．９０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；２．０５（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．５５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．７７（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．完全脱ベンジル化．
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１８６０；Ｍｗ＝２２３０；ＰＤＩ＝１．１９．
【０１１３】
統計共重合 ｌａｃ−ＯＣＡ／ＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ
【化１３】
【０１１４】
−ポリ（Ｌａｃ）１０ポリ（ＢｎＧｌｕ）１０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、３ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．９５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）およびＬａｃ−ＯＣＡ（０．９５ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０９５ｍｍｏｌ、１０μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０９５ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、２つのモノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。さらに５ｍＬ ＤＣＭを加え、次いでこの反応媒質を５ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび５ｍＬブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（２５０ｍｇ、８７％）。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．０７（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５３（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．１０のグルタミン酸モチーフおよび１０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２８００；Ｍｗ＝３８６０；ＰＤＩ＝１．３８．
【０１１６】
ポリ（Ｌａｃ）１０ポリ（ＢｎＧｌｕ）１
予め真空乾燥させたシュレンク管に、５ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．１２ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）およびＬａｃ−ＯＣＡ（１．２０ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．１２ｍｍｏｌ、１２μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．１２ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、２つのモノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。この反応媒質を２回の５ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび５ｍＬブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る（９０ｍｇ、８１％）。
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．２０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．１のグルタミン酸モチーフおよび１０の乳酸モチーフ当たり１つのペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１１２５；Ｍｗ＝１５５０；ＰＤＩ＝１．３８．
【０１１８】
ポリ（Ｌａｃ）１０ポリ（Ｇｌｕ）２ＯＡｃ
【化１４】
【０１１９】
１）重合
予め真空乾燥させたシュレンク管に、１０ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡ（０．４５ｍｍｏｌ、１１９ｍｇ）およびＬａｃ−ＯＣＡ（２．３３ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．２３ｍｍｏｌ、２６μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．２３ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０−１．２０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．１．８のグルタミン酸モチーフおよび１０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１５６０；Ｍｗ＝２０７０；ＰＤＩ＝１．３３．
【０１２１】
２）末端アルコール官能基の保護
反応媒質に２当量の無水酢酸（０．４６ｍｍｏｌ、４４μＬ）を加え、周囲温度で１時間の攪拌下で放置する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより末端アルコール官能基の完全保護（ＣＨＯＨシグナルの消失）を確認する。この反応媒質を１０ＭＬ ２Ｎ ＨＣｌ、次に５ｍｌブラインで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて（トルエン同時蒸発後）、粘性油を得る（２５０ｍｇ、９１％）。
【０１２２】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０５−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；２．０５（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．５０−１．２０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．
ＣＨＯＨシグナルの消失および１つのアセチルモチーフの組込み、２．０５ｐｐｍにおける一重線。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１５３０；Ｍｗ＝２０２０；ＰＤＩ＝１．３２．
【０１２３】
３）カルボン酸官能基の脱保護
２５ｍＬ酢酸エチル中のアセチル化共重合体（２２０ｍｇ）の溶液の水素分解を水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の存在下、大気圧下で１時間行う。セライトに通し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。ＴＨＦに再度溶かし、乾固させて、白色の「泡沫物質」を得る（１９０ｍｇ）。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ：５．１０（ｍ，ＣＨＯＣＯ）；４．０５（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．０５−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；２．０７（ｓ，ＯＣＯＣＨ３）；１．５０−１．２０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．完全脱ベンジル化．
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１３７０；Ｍｗ＝１７９０；ＰＤＩ＝１．３０．
【０１２５】
ｌａｃ−ＯＣＡ／ＢｎＧｌｕ−ＯＣＡブロックにおける共重合
【化１５】
【０１２６】
ポリ（Ｌａｃ）２０ポリ（ＢｎＧｌｕ）１０
予め真空乾燥させたシュレンク管に、３ｍＬ ＤＣＭ中のＬａｃ−ＯＣＡ（１．７７ｍｍｏｌ、２０５ｍｇ）の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でｎ−ペンタノール（０．０８８ｍｍｏｌ、１０μＬ）、次にＤＭＡＰ（０．０８８ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって確認する。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ：５．１５（ｍ，ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．１０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；１．５０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．９０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．２０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの組込み。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１４４０；Ｍｗ＝１７８０；ＰＤＩ＝１．２４．
【０１２８】
ポリ（ｌａｃ）２０の前記溶液に、２ｍＬ ＤＣＭ中の、実施例１で得られたＢｎＧｌｕ−ＯＣＡの溶液を加える。５分（ＣＯ２放出の終了）後、モノマーの全消費量を１Ｈ ＮＭＲによって再度確認する。４．３０ｐｐｍにおけるＣＨＯＨシグナルの消失により、ポリ（ｌａｃ）２０がマクロ開始剤としてのその役割を効果的に果たすことが確認される。この反応媒質を２回の１０ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＬブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、白色の泡沫物質を得る（３３０ｍｇ、８８％）。
【０１２９】
１Ｈ ＮＭＲ：７．３０（ｍ，Ａｒ）；５．１０（ｍ，ＣＨ２Ａｒ＋ＣＨＯＣＯ）；４．３０（ｍ，ＣＨＯＨ）；４．１０（ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１０−２．５０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ）；１．５０（ｍ，ＣＨ３ＣＨ＋ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．９０（ｔ，ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．ポリ（ＢｎＧｌｕ）鎖へのポリ（Ｌａｃ）２０の末端アルコールの組込み。１０のグルタミン酸モチーフおよび２０の乳酸モチーフ当たり１つのｎ−ペンタノールモチーフの存在。
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２５４０；Ｍｗ＝３１２０；ＰＤＩ＝１．２３．
【０１３０】
実施例３：ＯＣＡ−Ｂｎセリンの合成
Ｌ−Ｂｎ−セリンのジアゾ化 (Deechongkit S. et al, Org. Lett 2004, 6, 497-500)
【化１６】
【０１３１】
８：２ Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ混合物２００ｍＬ中のＬ−Ｂｎセリン（３．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０ｍＬの２Ｍ ＮａＮＯ２水溶液（４０．０ｍｍｏｌ）を３０分以内に０℃において加える。この反応媒質は０℃で１時間後に均質になる。周囲温度で５時間の攪拌下で放置して、この反応を完了する（ＣＣＭ対照：ＤＣＭ ９０−ＭｅＯＨ ９−ＡｃＯＨ １）。２５０ｍＬ水を加え、ＡｃＯＥｔ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出する。これらの有機相を集め、それらをブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて、３．８５ｇの油を得る。クロマトグラフィー（ＤＣＭ ９５−ＭｅＯＨ ４．５−ＡｃＯＨ ０．５）により精製する。油を回収し、この油は結晶化する（３．１５ｇ、８２％）。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．３Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．３Ｈｚ）；７．３３（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：７０．４；７１．０；７３．６；１２７．９−１２８．５；１３７．２；１７６．２．
融点：５５−５６℃．
【０１３３】
Ｂｎセリン ＯＣＡの合成
【化１７】
【０１３４】
５ｍＬ無水ＴＨＦ中のヒドロキシル酸（２４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、担持されたジイソプロピルエチルアミン（４００ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を加える。ジホスゲン（１．２２ｍｍｏｌ；０．１５ｍＬ）を０℃において加え、この反応媒質を周囲温度での攪拌下で４時間放置する。樹脂を濾過し、すすいだ後、ＴＨＦを蒸発させる。この残渣をペンタン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾固させて、無色の油を得る（２４０ｍｇ、８８％）。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：３．８４（ｍ，２Ｈ）；４．４９（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．１Ｈｚ）；４．５４（ｄ，１Ｈ，ＪＨＨ＝１２．１Ｈｚ）；５．０３（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：６６．１；７３．８；７９．６；１２７．７；１２８．３；１２８．７；１３６．２；１４８．４；１６５．５．
融点：６３−６４℃．
ＩＲ（ｃｍ−１；ＣＣｌ４）：１９０５，１８１５
ＭＳ（ＤＣＩ，ＣＨ４）：２２２；１９８；１８１；１３１；１１９；１０７（Ｍ＝２２２．１９）．
【０１３６】
実施例４：Ｃｂｚリジン−ＯＣＡの合成
Ｌ−Ｃｂｚリジンのジアゾ化 (Deechongkit S. et al, Org. Lett. 2004, 6, 497-500; Shin I. et al J. Org. Chem. 2000, 65, 7667-7575).
【化１８】
【０１３７】
氷浴で冷却したＨ２Ｏ／ＡｃＯＨの１：１混合物２００ｍＬ中のＬ−Ｃｂｚリジン（１０．０ｇ；３５．７ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）の懸濁液に、４００ｍＬの２Ｍ ＮａＮＯ２溶液（５．０ｇ；７０．０ｍｍｏｌ）を３０分以内に加える。この反応媒質は周囲温度での攪拌下で１８時間放置すると、均質になる。
【０１３８】
２００ｍＬ水を加え、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。これらの有機相を集め、それらをブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、この油性残渣をトルエンに再度溶かして、最大限の量の酢酸を除去する。蒸発乾固して、ｌｌ．５ｇの黄色の油（大部分はＯ−アセチル誘導体）を得る。
【０１３９】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１混合物１００ｍＬ中、６．０ｇ炭酸カリウムの存在下（ｐＨ９〜１０）で脱アセチル化を行う。反応は３時間３０分後に完了した。
【０１４０】
５０ｍＬ水を加え、メタノールを蒸発させる。この水相を１００ｍＬ酢酸エチルで抽出する。この水相を酸性化し（ｐＨ２）、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させて、８．７０ｇの粘着性の白っぽい粉末を得る。１００ｍｌペンタン中でトリチュレートする。溶媒を除去して、白色の粉末を得る（７．２２ｇ；７２％）。
【０１４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：２１．９；２９．３；３３．５；４０．９；６６．９；７０．１；１２８．０−１２８．５；１３６．４；１５８．０；１７７．７．
融点：７４−７６℃（床(bed)温:７９−８１℃）．
【０１４２】
Ｃｂｚリジン−ＯＣＡの合成
【化１９】
【０１４３】
３ｍＬ無水ＴＨＦ中のヒドロキシル酸（１６０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、担持されたジイソプロピルエチルアミン（３８０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を加える。ジホスゲン（０．５７ｍｍｏｌ；７０μＬ）を０℃において加え、この反応媒質を周囲温度での攪拌下で１時間放置する。樹脂を濾過し、すすいだ後、ＴＨＦを蒸発させる。この残渣をペンタン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾固させて、無色の油を得る（１６０ｍｇ；９１％）。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−３００ ＭＨｚ）：１．５５（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−７５ ＭＨｚ）：２１．３；２９．１；３０．３；４０．３；６６．７；７９．６；１２８．１；１２８．２；１２８．６；１３６．６；１４８．３；１５６．６；１６７．１．
融点：５７−５８℃．
ＩＲ（ｃｍ−１；ＣＣｌ４）：１８９６，１８１２，１７１８．
ＭＳ（ＤＣＩ，ＣＨ４）：３５４；３２５；３０８；２９０；２６４；２１８；１９２；１７４；１５６；１１９（Ｍ＝３０７．２９）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式ＩのＯＣＡ、またはそれらの付加塩、それらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物：
【化１】
｛式中：
ｎは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり；
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳの中から選択されるヘテロ原子、または−ＣＯＯ基もしくは−ＮＨ基であり、
ＢはＡのプロテクター基であり、
ｍは１または２であり、
Ｒは、
・水素、
・（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｂ）ｍ基（式中、ｎ、ｍ、ＡおよびＢは前に定義されているとおりである）、
・直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、
・Ｃ７〜Ｃ２０アラルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ２〜Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ６〜Ｃ１４芳香族基、および
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４複素芳香族基
からなる群から選択される基である｝。
【請求項２】
ＲがＨを表す、請求項１に記載のＯＣＡ。
【請求項３】
Ｂがベンジルオキシカルボニル基を表し、ＡがＮＨを表す、請求項１または２に記載のＯＣＡ。
【請求項４】
Ｂがベンジル基を表し、ＡがＯまたは−ＣＯＯ基を表す、請求項１または２に記載のＯＣＡ。
【請求項５】
【化２】
の中から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＯＣＡ。
【請求項６】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）のＯＣＡの使用。
【請求項７】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）を製造する方法であって、次の連続的工程：
ｉ）少なくとも１個の環内窒素原子を含有する５−または６−員芳香族ヘテロ環である塩基を含む触媒系の存在下において、有機溶媒、好ましくは無水溶媒中、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜５０℃の温度で、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）ＯＣＡのモノマーを制御重合させる工程（ただし、該触媒系において該塩基を単独で用いるときには、該塩基はピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは２−メトキシピリジンではない）、そして
ｉｉ）所望により、工程ｉ）で得られたポリマーを精製する工程、
ｉｉｉ）工程ｉ）またはｉｉ）で得られたポリマーを回収する工程、
ｉｖ）所望により、Ｂとは異なるＯ−プロテクター基によって、工程ｉｉｉ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を保護する工程、
ｖ）所望により、工程ｉｖ）で得られたポリマーのＡ基を脱保護してＡＨ基を得る工程、
ｖｉ）所望により、工程ｖ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を脱保護する工程
を含んでなる、方法。
【請求項８】
前記塩基が、式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、またはＲ５およびＲ６は一緒に５または６個の環員を有するヘテロシクロアルキルを形成し、該−ＮＲ５Ｒ６基は２位もしくは４位に存在する）
のアミノ−ピリジンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が４−ジメチルアミノピリジンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｉ）における前記触媒系がプロトン性試薬も含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロトン性試薬が、水、アルコール、第１級および第２級アミン、チオール、およびアルコール官能基、アミノ官能基またはチオール官能基を有するポリマーからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロトン性試薬が、水、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族アルコール、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｉ）において、前記有機溶媒が塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環状エーテル、芳香族化合物、アミドまたはラクタムからなる群から選択される、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）のポリ（α−ヒドロキシ酸）：
【化４】
（式中：
・ｎおよびＲは請求項１〜５のいずれか一項に定義されているとおりであり、
・Ｒ１は−Ａ−（Ｂ）ｍ基または−Ａ−Ｈ基を表し、ここで、Ａ、Ｂおよびｍは請求項１〜５のいずれか一項に定義されているとおりであり、
・Ｒ２はＢとは異なるＯ−プロテクター基、または水素原子を表し；
・ＸはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯ、またはポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを表し、該ポリマーは−Ｘ’基を末端とし、ここで、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯであり；
・Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を表し；
・ｒは１以上である）。
【請求項１５】
ｒが１〜５００、好ましくは１〜４００、さらに好ましくは１〜５０である、請求項１４に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１６】
Ｘがヘテロ原子Ｏを表し、ＺがＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１４または１５に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１７】
−Ｘ−Ｚが式（Ｖ）：
【化５】
（式中、ｏは１以上であり、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アリールアルキル基を表し、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯを表し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である）
の基を表す、請求項１４または１５に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１８】
Ｘ’がヘテロ原子Ｏを表し、ＺがＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１７に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１９】
有効成分の送達のための、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）の使用。
【請求項２０】
生体材料の製造のための、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）の使用。
【請求項１】
次の一般式ＩのＯＣＡ、またはそれらの付加塩、それらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物：
【化１】
｛式中：
ｎは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり；
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳの中から選択されるヘテロ原子、または−ＣＯＯ基もしくは−ＮＨ基であり、
ＢはＡのプロテクター基であり、
ｍは１または２であり、
Ｒは、
・水素、
・（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（Ｂ）ｍ基（式中、ｎ、ｍ、ＡおよびＢは前に定義されているとおりである）、
・直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、
・Ｃ７〜Ｃ２０アラルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ２〜Ｃ１４ヘテロシクロアルキル基、
・単純もしくは縮合Ｃ６〜Ｃ１４芳香族基、および
・単純もしくは縮合Ｃ３〜Ｃ１４複素芳香族基
からなる群から選択される基である｝。
【請求項２】
ＲがＨを表す、請求項１に記載のＯＣＡ。
【請求項３】
Ｂがベンジルオキシカルボニル基を表し、ＡがＮＨを表す、請求項１または２に記載のＯＣＡ。
【請求項４】
Ｂがベンジル基を表し、ＡがＯまたは−ＣＯＯ基を表す、請求項１または２に記載のＯＣＡ。
【請求項５】
【化２】
の中から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＯＣＡ。
【請求項６】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）のＯＣＡの使用。
【請求項７】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）を製造する方法であって、次の連続的工程：
ｉ）少なくとも１個の環内窒素原子を含有する５−または６−員芳香族ヘテロ環である塩基を含む触媒系の存在下において、有機溶媒、好ましくは無水溶媒中、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜５０℃の温度で、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）ＯＣＡのモノマーを制御重合させる工程（ただし、該触媒系において該塩基を単独で用いるときには、該塩基はピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは２−メトキシピリジンではない）、そして
ｉｉ）所望により、工程ｉ）で得られたポリマーを精製する工程、
ｉｉｉ）工程ｉ）またはｉｉ）で得られたポリマーを回収する工程、
ｉｖ）所望により、Ｂとは異なるＯ−プロテクター基によって、工程ｉｉｉ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を保護する工程、
ｖ）所望により、工程ｉｖ）で得られたポリマーのＡ基を脱保護してＡＨ基を得る工程、
ｖｉ）所望により、工程ｖ）で得られたポリマーの末端ＯＨ基を脱保護する工程
を含んでなる、方法。
【請求項８】
前記塩基が、式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、またはＲ５およびＲ６は一緒に５または６個の環員を有するヘテロシクロアルキルを形成し、該−ＮＲ５Ｒ６基は２位もしくは４位に存在する）
のアミノ−ピリジンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が４−ジメチルアミノピリジンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｉ）における前記触媒系がプロトン性試薬も含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロトン性試薬が、水、アルコール、第１級および第２級アミン、チオール、およびアルコール官能基、アミノ官能基またはチオール官能基を有するポリマーからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロトン性試薬が、水、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族アルコール、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｉ）において、前記有機溶媒が塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環状エーテル、芳香族化合物、アミドまたはラクタムからなる群から選択される、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）のポリ（α−ヒドロキシ酸）：
【化４】
（式中：
・ｎおよびＲは請求項１〜５のいずれか一項に定義されているとおりであり、
・Ｒ１は−Ａ−（Ｂ）ｍ基または−Ａ−Ｈ基を表し、ここで、Ａ、Ｂおよびｍは請求項１〜５のいずれか一項に定義されているとおりであり、
・Ｒ２はＢとは異なるＯ−プロテクター基、または水素原子を表し；
・ＸはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯ、またはポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを表し、該ポリマーは−Ｘ’基を末端とし、ここで、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯであり；
・Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基を表し；
・ｒは１以上である）。
【請求項１５】
ｒが１〜５００、好ましくは１〜４００、さらに好ましくは１〜５０である、請求項１４に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１６】
Ｘがヘテロ原子Ｏを表し、ＺがＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１４または１５に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１７】
−Ｘ−Ｚが式（Ｖ）：
【化５】
（式中、ｏは１以上であり、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アリールアルキル基を表し、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはＯを表し、Ｚは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基である）
の基を表す、請求項１４または１５に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１８】
Ｘ’がヘテロ原子Ｏを表し、ＺがＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１７に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１９】
有効成分の送達のための、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）の使用。
【請求項２０】
生体材料の製造のための、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）の使用。
【公表番号】特表２００９−５３２４３５（Ｐ２００９−５３２４３５Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０３５７８（Ｐ２００９−５０３５７８）
【出願日】平成１９年４月３日（２００７．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３２５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３３０４
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５９９１０９３５３）
【出願人】（５９４０１６８７２）サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） (83)
【出願人】（５０６１３８８７８）ユニベルシテ・ポール・サバティエール・トゥールーズ・トロワ (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月３日（２００７．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３２５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１３３０４
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（５９９１０９３５３）
【出願人】（５９４０１６８７２）サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） (83)
【出願人】（５０６１３８８７８）ユニベルシテ・ポール・サバティエール・トゥールーズ・トロワ (4)
【Ｆターム（参考）】
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