説明

増加されたタンパク質分解酵素抵抗性を表す修飾型エリスロポエチン(EPO)ポリペプチド及びその医薬組成物

修飾型エリスロポエチン(EPO)ポリペプチド及び他の修飾型治療用ポリペプチドが提供される。EPOポリペプチド及び他の修飾型治療用ポリペプチドは、それぞれ対応する未修飾型EPOポリペプチド及び他の未修飾型治療用ポリペプチドとは異なる物理的特性及び活性を示す。また、これらのポリペプチドをコードする核酸分子が提供される。さらに、上記ポリペプチドを用いた治療及び診断方法が提供される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
相異する糖化部位により遮蔽された遮蔽is−HIT残基における2つのアミノ酸修飾、及び遮蔽されていないis−HIT残基における1つ以上の追加のアミノ酸修飾を含み、かつ前記修飾は、R4H/K20Q/R139H/L80I;E159N/K20Q/R139H/L93I;L153V/K20Q/R139H/L80I;及びE159N/K20Q/R139H/L80Iのうちから選択されないものである、修飾型エリスロポエチン(EPO)ポリペプチド。
【請求項2】
前記修飾は、K20Q/R139H/R4H;K20Q/R139H/K52N;K20Q/R139H/E159N;L80I/R139H/R4H;L80I/R139H/E159N;L80I/R139H/K52N;L80I/R139H/L153V;L93V/R139H/R4H;L93V/R139H/E159N;L93V/R139H/K52N;L93V/R139H/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H;K20Q/L93I/R139H/K52N;K20Q/L93I/R139H/L153V;K20Q/K52N/L80I/R139H;K20Q/L93V/R139H/R4H;K20Q/L93V/R139H/E159N;K20Q/L93V/R139H/K52N;K20Q/L93V/R139H/L153V;L93I/R139H/E159N;L93I/R139H/K52N;L93I/R139H/L153V;L93I/R139H/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L80I/R139H/L153V/E159N;K20Q/L80I/R139H/E159N/L93I;K20Q/L80I/R139H/L153V/R4H;K20Q/K52N/L80I/R139H/L153V;K20Q/L80I/R139H/L153V/L93I;K20Q/R139H/E159N/R4H;K20Q/R139H/E159N;K20Q/R139H/E159N/L153V;K20Q/L93I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L93I/R139H/E159N/L153V;R4H/K20Q/K52N/L80I/R139H;R4H/K20Q/L80I/R139H/L93I;K20Q/R139H/L153V/R4H;K20Q/R139H/K52N/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H/K52N;R4H/K20Q/L93I/R139H/L153V;K20Q/L93V/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93V/R139H/E159N/K52N; 及びK20Q/R139H/R4H/K52Nのうちから選択される、請求項1に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項3】
前記修飾は、K20Q/L80I/R139H/E159N;K20Q/L80I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L80I/R139H/L153V/R4H;K20Q/R139H/E159N/K52N;K20Q/R139H/E159N/L153V;K20Q/L93I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L93I/R139H/E159N/L153V;及びK20Q/L93V/R139H/E159N/K52Nのうちから選択される、請求項1または2に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項4】
L80I/R139H/L93I;K20Q/L80I/R139H/L93I;K20Q/L93I;K20Q/L153V;K20Q/E159N;K20Q/R4H;K20Q/K52N;K20Q/L80I;及びK20Q/L93Vのうちから選択された2つ以上のアミノ酸修飾を、未修飾型EPOポリペプチドにおいて含む、修飾型エリスロポエチン(EPO)ポリペプチド。
【請求項5】
前記ポリペプチドは、糖化、部分的糖化、または脱糖化されたものである、請求項1から4のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項6】
前記ポリペプチドは部分的に糖化されるか、糖化部位N24、N38、またはN83のうちの1つ以上で、1つ以上の追加のアミノ酸修飾により脱糖化されたものであり、前記追加のアミノ酸修飾は前記糖化部位で糖化を除去するものである、請求項5に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項7】
前記修飾は、N24H、N38H、N83H、N24K、N38K、及びN83Kのうちから選択されたアミノ酸置換である、請求項6に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項8】
R4H/R150H;R4H/R143H;R4H/E159N;R4H/R139Q;R4H/L93I;R4H/D96Q;R4H/L130I;R4H/L153V;R4H/K20Q;R4H/F48I;R4H/R131Q;R4H/K45N;R4H/K52N;R4H/K52Q;R4H/L80I;R4H/K116T;R4H/D123N;R4H/D136N;R4H/P90S;R4H/D165Q;R4H/D165H;R4H/D165N;R4H/K116N;R4H/R143H;R4H/R166H;R4H/L16I;R4H/L16V;R4H/L93I/R143Q;R4H/L93I/R150H;R4H/R143Q/R150H;及びR4H/L93I/E159Nのうちから選択された2つ以上のアミノ酸修飾を、未修飾型EPOポリペプチドで含む、修飾型EPOポリペプチド。
【請求項9】
EPOポリペプチドにおいて2つ以上の修飾を含み、かつ前記修飾のうちの1つ以上は配列番号2または配列番号237に記載されたアミノ酸残基に対応するR4Hである、修飾型エリスロポエチン(EPO)ポリペプチド。
【請求項10】
前記1つ以上の追加のアミノ酸修飾は、P2S、P2A、P3S、P3A、R4Q、L5I、L5V、C7S、C7V、C7A、C7I、C7T、D8Q、D8H、D8N、R10H、R10Q、L12V、L12I、E13Q、E13H、E13N、R14H、R14Q、Y15H、Y15I、L16I、L16V、L17I、L17V、E18Q、E18H、E18N、K20Q、K20T、K20N、E21Q、E21H、E21N、E23Q、E23H、E23N、C29S、C29V、C29A、C29I、C29T、E31Q、E31H、E31N、L35V、L35I、E37Q、E37H、E37N、P42S、P42A、D43H、K45T、W51S、W51H、K52T、M54V、M54I、E62Q、E62H、E62N、W64S、W64H、L67I、L67V、L69V、L69I、L70I、L70V、L80V、L80I、L81I、L81V、P87S、P87A、W88S、W88H、E89Q、E89H、E89N、P90S、P90A、L91I、L91V、L93V、L93I、D96Q、D96H、D96N、K97Q、K97T、K97N、L102V、L102I、R103H、R103Q、L105I、L105V、L108I、L108V、L109I、L109V、R110H、R110Q、L112V、L112I、K116Q、K116T、K116N、E117Q、E117H、E117N、D123H、D136Q、D136H、D136N、F138I、F138V、R139H、R139Q、K140N、K140Q、L141I、L141V、F142I、F142V、R143H、R143Q、Y145H、Y145I、F148I、F148V、L149I、L149V、R150H、R150Q、K152Q、K152T、K152N、L153I、L153V、K154Q、K154T、K154N、L155V、L155I、Y156H、Y156I、E159Q、E159H、E159N、D165H、R166H、及びR166Qのうちから選択される、請求項9に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項11】
前記追加のアミノ酸修飾は、K20Q;F48I;K52Q;L80I;P90S;L93V;L93I;D96Q;K116T;L130I;R131H;R131Q;R143H;R143Q;R150H;D123N;D136N;E159N;K116N;K45N;K52N;D165Q;D165H;D165N;R166H;L16I;L16V;R139H;R139Q;及びL153Vのうちから選択される、請求項10に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項12】
前記追加のアミノ酸修飾は、K20Q;F48I;K52Q;L80I;L93V;L93I;K116T;L130I;R131H;R143H;R143Q;R150H;D123N;E159N;K116N;K45N;K52N;D165H;D165N;L16I;R139H;R139Q;及びL153Vのうちから選択される、請求項11に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項13】
前記修飾型EPOは、R4H/R150H;R4H/R143H;R4H/E159N;R4H/R139H;R4H/R139Q;R4H/L93I;R4H/D96Q;R4H/L130I;R4H/L153V;R4H/K20Q;R4H/F48I;R4H/R131Q;R4H/K45N;R4H/K52N;R4H/K52Q;R4H/L80I;R4H/K116T;R4H/D123N;R4H/D136N;R4H/P90S;R4H/D165Q;R4H/D165H;R4H/D165N;R4H/K116N;R4H/R143H;R4H/R166H;R4H/L16I;R4H/L16V;R4H/L93I/R143Q;R4H/L93I/R150H;R4H/R143Q/R150H、及びR4H/L93I/E159Nのうちから選択される、請求項9から12のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項14】
前記未修飾型EPOポリペプチドは、160、161、162、163、164、165、または166個のアミノ酸長を有する、請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項15】
前記EPOポリペプチドは、配列番号2または237に記載されたアミノ酸配列、または配列番号2または237で記載された配列を有するポリペプチドと少なくとも、または少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項16】
前記未修飾型EPOポリペプチドは、配列番号2または237に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項17】
前記ポリペプチドは追加で修飾され、その修飾は、カルボキシ化、水酸化、ハシル化、カルバミル化、硫酸化、燐酸化、アルブミン化、酸化、またはポリエチレン(PEG)グリコールへの接合のうちの1つ以上である、請求項1から16のいずれかに記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項18】
前記ポリペプチドは、免疫原性、カルボキシ化、水酸化、ハシル化、カルバミル化、硫酸化、燐酸化、酸化、PEG化、またはポリペプチドのタンパク質分解酵素抵抗性の変化に寄与する1つ以上の追加のアミノ酸修飾を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチド。
【請求項19】
請求項1から18のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチドをコードする核酸分子。
【請求項20】
請求項19に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項21】
請求項19に記載の核酸分子を含む、細胞。
【請求項22】
請求項20に記載のベクターを含む、細胞。
【請求項23】
前記細胞は、原核細胞または真核細胞である、請求項21または22に記載の細胞。
【請求項24】
請求項1から18のいずれか一項に記載の修飾型EPOポリペプチドを含む、医薬組成物。
【請求項25】
前記組成物は、液体、溶液、懸濁液、エアゾール、錠剤、トローチ錠、またはカプセルの形態である、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記組成物は、錠剤またはカプセルの形態である、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記錠剤またはカプセルは、腸溶コーティングされたものである、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記組成物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、口腔、吸入、筋肉内、直腸、または局所投与用に剤形化されている、請求項24から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記組成物は、経口投与用に剤形化されている、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項30】
前記組成物は、胃腸管への経口投与用に剤形化されている、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項31】
エリスロポエチン(EPO)で治療できる疾病または障害の治療のために、請求項24から30のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項32】
前記医薬組成物は経口投与される、請求項31に記載の治療方法。
【請求項33】
前記疾病または障害は、腎不全、AIDS、悪性及び慢性炎症、手術前後処置、鉄過剰症、止血異常、組織保護療法、神経学的疾患、及び自家輸血のための献血に伴われる貧血症のうちから選択される、請求項31または32に記載の治療方法。
【請求項34】
前記貧血症は、地中海性貧血、鎌状赤血球性貧血、未熟児貧血、及びcis-platinumを用いた化学療法(cis-platinum chemotherapy)に伴われる貧血、及び集中的な放射線療法及び/または化学療法及び骨髄移植後の貧血のうちから選択される、請求項33に記載の治療方法。
【請求項35】
修飾型治療用ポリペプチド、または修飾を含む前記ポリペプチドの活性断片を含む経口投与用に剤形化した医薬組成物であって、
前記治療用ポリペプチドまたはその活性断片は、1つ以上の糖化部位を含むポリペプチドであり、
前記治療用ポリペプチドまたはその活性断片は遮蔽されていないis−HIT残基で1つ以上のアミノ酸修飾を含み、
前記治療用ポリペプチドまたはその活性断片は前記1つ以上のアミノ酸修飾を含まない未修飾型治療用ポリペプチドと比較して増加されたタンパク質分解酵素抵抗性を表すものである、医薬組成物。
【請求項36】
前記遮蔽されたis−HIT残基は、前記ポリペプチド上の糖化部位から0乃至25Å以内に位置したis−HIT残基のうちから選択される請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項37】
前記遮蔽されたis−HIT残基は、前記ポリペプチドの上の糖化部位から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25Å以内に位置したis−HIT残基のうちから選択される、請求項35または36に記載の医薬組成物。
【請求項38】
前記修飾型治療用ポリペプチドは、糖化、部分的糖化、または脱糖化されたものである、請求項35から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
前記治療用ポリペプチドはサイトカインである、請求項35から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
前記治療用ポリペプチドは、エリスロポエチン(EPO)、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)インターロイキン−5(IL−5)、インターロイキン−6(IL−6)インターロイキン−9(IL−9)、インターロイキン−ベータ(IFN−β)、インターロイキン−ガンマ(IFN−γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、トロンボポエチン(TPO)、白血病抑制因子(LIF)、幹細胞因子(SCF)、オンコスタチンM(OSM)、及び血管内皮成長因子(VEGF)のうちから選択される、請求項39に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記治療用ポリペプチドは、配列番号2、237、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、及び306、その活性断片、または配列番号2、237、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、及び306のうち、いずれか1つに記載されたポリペプチドと少なくとも、または少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはその以上の配列同一性を有する変異体のうちから選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項42】
前記治療用ポリペプチドは、少なくとも2つのアミノ酸修飾を含み、
前記2つのアミノ酸修飾は、相異する糖化部位により遮蔽されたis−HIT残基に位置する、請求項35から41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
前記治療用ポリペプチドは、配列番号2または配列番号237に記載されたエリスロポエチン(EPO)ポリペプチド、または配列番号2または配列番号237に記載された配列を有するポリペプチドと少なくとも、または少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはその以上の配列同一性を有する変異体である、請求項35から42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記遮蔽されたis−HIT残基は、N24、N38、N83、及びS126のうちから選択された1つ以上の糖化部位での糖化により遮蔽された残基から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記遮蔽されたis−HIT残基は、配列番号2または配列番号237のアミノ酸残基に該当するアミノ酸残基R14、L16、L17、E18、K20、E21、E23、E31、L35、E37、P42、D43、E62、W64、L67、L69、L70、E72、L75、R76、L80、L81、P87、W88、E89、P90、L91、L93、D96、K97、P121、P122、D123、P129、L130、R131、D136、F138、R139、K140、L141、F142、R143、及びY145うちから選択される、請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項46】
前記遮蔽されたHIT残基は、R14H、R14Q、L16I、L16V、L17I、L17V、E18Q、E18H、E18N、K20Q、K20T、K20N、E21Q、E21H、E21N、E23Q、E23H、E31Q、E31H、L35V、L35I、E37Q、E37H、P42S、P42A、D43Q、D43H、E62Q、E62H、W64S、W64H、L67I、L67V、L69V、L69I、L70I、L70V、E72Q、E72H、L75V、L75I、R76H、R76Q、L80V、L80I、L81I、L81V、P87S、P87A、W88S、W88H、E89Q、E89H、P90S、P90A、L91I、L91V、L93V、L93I、D96Q、D96H、K97Q、K97T、P121S、P121A、P122S、P122A、D123H、D123N、P129S、P129A、L130V、L130I、R131H、R131Q、D136Q、D136H、D136N、F138I、F138V、R139H、R139Q、K140N、K140Q、L141I、L141V、F142I、F142V、R143H、R143Q、Y145H、及びY145Iのうちから選択された1つ以上のアミノ酸修飾により修飾型ものである、請求項45に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記遮蔽されたis−HIT残基は、K20Q、L80I、P90S、L93I、L93V、D96Q、D123N、L130I、R131H、R131Q、D136N、R139H、R139Q、R143H、及びR143Qのうちから選択された1つ以上のアミノ酸修飾により修飾型ものである、請求項46に記載の医薬組成物。
【請求項48】
前記遮蔽されたis−HIT残基は、K20Q、L80I、L93I、L93V、及びR139Hのうちから選択された1つ以上のアミノ酸修飾により修飾型ものである、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項49】
前記治療用ポリペプチドは、R139H;L93I;K20Q/R139H;K20Q/R139H/L93I;L80I/R139H/L93I;K20Q/R139H/L80I;K20Q/R139H/L93V;K20Q/L80I/R139H/L93I;R139H/L80I;R139H/L93V;R139H/L93I;K20Q;K20Q/L93I;L80I;L93V;K20Q/L80I;及びK20Q/L93Vのうちから選択された修飾型EPOである、請求項48に記載の医薬組成物。
【請求項50】
前記治療用ポリペプチドは、R139H、R139H/K20Q、K20Q/R139H/L93I;L80I/R139H/L93I;K20Q/R139H/L80I;K20Q/R139H/L93V;K20Q/L80I/R139H/L93I;R139H/L80I;R139H/L93V、及びR139H/L93Iのうちから選択された修飾型EPOである、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項51】
前記治療用ポリペプチドは、遮蔽されていないis−HIT残基で1つ以上のアミノ酸残基を追加で含むものである、請求項35から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項52】
前記治療用ポリペプチドはエリスロポエチン(EPO)ポリペプチドであり、前記遮蔽されていないis−HIT残基は配列番号2または237に該当するアミノ酸残基であるP2、P3、R4、L5、C7、D8、R10、L12、E13、Y15、C29、K45、F48、Y49、W51、K52、R53、M54、E55、L102、R103、L105、L108、L109、R110、L112、K116、E117、F148、L149、R150、K152、L153、K154、L155、Y156、E159、R162、D165、及びR166のうちから選択されるものである、請求項51に記載の医薬組成物。
【請求項53】
前記遮蔽されていないis−HIT残基に位置した追加の修飾は、P2A、P3S、P3A、R4H、R4Q、L5I、L5V、C7S、C7V、C7A、C7I、C7T、D8Q、D8H、D8N、R10H、R10Q、L12V、L12I、E13Q、E13H、E13N、Y15H、Y15I、C29S、C29V、C29A、C29I、C29T、K45Q、K45T、K45N、F48I、F48V、Y49H、Y49I、W51S、W51H、K52Q、K52T、K52N、R53H、R53Q、M54V、M54I、E55Q、E55H、E55N、E62N、L102V、L102I、R103H、R103Q、L105I、L105V、L108I、L108V、L109I、L109V、R110H、R110Q、L112V、L112I、K116Q、K116T、K116N、E117Q、E117H、E117N、D123Q、F148I、F148V、L149I、L149V、R150H、R150Q、K152Q、K152T、K152N、L153I、L153V、K154Q、K154T、K154N、L155V、L155I、Y156H、Y156I、E159Q、E159H、E159N、R162H、R162Q、D165Q、D165H、D165N、R166H、及びR166Qのうちから選択される、請求項52に記載の医薬組成物。
【請求項54】
前記遮蔽されていないis−HIT残基に位置した追加の修飾は、R4H;F48I;K52Q;K116T;R150H;E159N;K116N;K45N;K52N;D165Q;D165H;D165N;R166H;及びL153Vのうちから選択される、請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項55】
前記遮蔽されていないis−HIT残基に位置した追加の修飾は、R4H、K52N、L153V、及びE159Nのうちから選択される、請求項54に記載の医薬組成物。
【請求項56】
前記治療用ポリペプチドは、R139H/R4H;R139H/K52N;R139H/L153V;R139H/E159N;K20Q/R139H/R4H;K20Q/R139H/K52N;K20Q/R139H/L153V;K20Q/R139H/E159N;L80I/R139H/R4H;L80I/R139H/E159N;L80I/R139H/K52N;L80I/R139H/L153V;L93V/R139H/R4H;L93V/R139H/E159N;L93V/R139H/K52N;L93V/R139H/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H;K20Q/L93I/R139H/E159N;K20Q/L93I/R139H/K52N;K20Q/L93I/R139H/L153V;R4H/K20Q/L80I/R139H;K20Q/L80I/R139H/E159N;K20Q/K52N/80I/R139H;K20Q/L80I/R139H/L153V;K20Q/L93V/R139H/R4H;K20Q/L93V/R139H/E159N;K20Q/L93V/R139H/K52N;K20Q/L93V/R139H/L153V;L93I/R139H/E159N;L93I/R139H/K52N;L93I/R139H/L153V;L93I/R139H/R4H;K20Q/L153V;K20Q/E159N;K20Q/R4H;K20Q/K52N;K20Q/L80I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L80I/R139H/L153V/E159N;K20Q/L80I/R139H/E159N/L93I;K20Q/L80I/R139H/L153V/R4H;K20Q/K52N/L80I/R139H/L153V;K20Q/L80I/R139H/L153V/L93I;K20Q/R139H/E159N/R4H;K20Q/R139H/E159N/K52N;K20Q/R139H/E159N/L153V;K20Q/L93I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L93I/R139H/E159N/L153V;R4H/K20Q/K52N/L80I/R139H;R4H/K20Q/L80I/R139H/L93I;K2
0Q/R139H/L153V/R4H;K20Q/R139H/K52N/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H/K52N;R4H/K20Q/L93I/R139H/L153V;K20Q/L93V/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93V/R139H/E159N/K52N;及びK20Q/R139H/R4H/K52Nのうちから選択された修飾を有する修飾型EPOポリペプチドである、請求項51から55のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項57】
前記治療用ポリペプチドは、R139H/R4H;R139H/K52N;R139H/L153V;R139H/E159N;K20Q/R139H/R4H;K20Q/R139H/K52N;K20Q/R139H/L153V;K20Q/R139H/E159N;L80I/R139H/R4H;L80I/R139H/E159N;L80I/R139H/K52N;L80I/R139H/L153V;L93V/R139H/R4H;L93V/R139H/E159N;L93V/R139H/K52N;L93V/R139H/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H;K20Q/L93I/R139H/E159N;K20Q/L93I/R139H/K52N;K20Q/L93I/R139H/L153V;R4H/K20Q/L80I/R139H;K20Q/L80I/R139H/E159N;K20Q/L80I/R139H/L153V;K20Q/L93V/R139H/R4H;K20Q/L93V/R139H/E159N; K20Q/L93V/R139H/K52N;K20Q/L93V/R139H/L153V;L93I/R139H/E159N;L93I/R139H/K52N;L93I/R139H/L153V;L93I/R139H/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L80I/R139H/L153V/E159N;K20Q/L80I/R139H/E159N/L93I;K20Q/L80I/R139H/L153V/R4H;K20Q/L80I/R139H/L153V/L93I;K20Q/R139H/E159N/R4H;K20Q/R139H/E159N/K52N;K20Q/R139H/E159N/L153V;K20Q/L93I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L93I/R139H/E159N/L153V;R4H/K20Q/L80I/R139H/L93I;K20Q/R139H/L153V/R4H;K20Q/R139H/K52N/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H/K52N;R4H/K20Q/L93I/R139H/L153V;K20Q/L93V/R139H/E159
N/R4H;K20Q/L93V/R139H/E159N/K52N;及びK20Q/R139H/R4H/K52Nのうちから選択された修飾を有する修飾型EPOポリペプチドである、請求項56に記載の医薬組成物。
【請求項58】
前記治療用ポリペプチドは、K20Q/R139H/R4H;K20Q/R139H/K52N;K20Q/R139H/L153V;K20Q/R139H/E159N;L80I/R139H/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H;K20Q/L93I/R139H/E159N;K20Q/L93I/R139H/K52N;K20Q/L93I/R139H/L153V;R4H/K20Q/L80I/R139H;K20Q/L80I/R139H/E159N;K20Q/L80I/R139H/L153V;K20Q/L93V/R139H/E159N;K20Q/L80I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L80I/R139H/E159N/L93I;K20Q/L80I/R139H/L153V/R4H;K20Q/L80I/R139H/L153V/L93I;K20Q/R139H/E159N/R4H;K20Q/R139H/E159N/K52N;K20Q/R139H/E159N/L153V;K20Q/L93I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L93I/R139H/E159N/L153V;R4H/K20Q/L80I/R139H/L93I;K20Q/R139H/L153V/R4H;K20Q/R139H/K52N/L153V;R4H/K20Q/L93I/R139H/K52N;R4H/K20Q/L93I/R139H/L153V;K20Q/L93V/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93V/R139H/E159N/K52N;及びK20Q/R139H/R4H/K52Nのうちから選択された修飾を有する修飾型EPOポリペプチドである、請求項57に記載の医薬組成物。
【請求項59】
前記治療用ポリペプチドは、K20Q/L80I/R139H/E159N;K20Q/L80I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L80I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L80I/R139H/L153V/R4H;K20Q/R139H/E159N/K52N;K20Q/R139H/E159N/L153V;K20Q/L93I/R139H/E159N/R4H;K20Q/L93I/R139H/E159N/K52N;K20Q/L93I/R139H/E159N/L153V;K20Q/L93V/R139H/E159N/K52Nのうちから選択された修飾を有する修飾型EPOポリペプチドである、請求項58に記載の医薬組成物。
【請求項60】
糖化部位であるN24、N38、及びN83のうちの1つ以上で1つ以上のアミノ修飾を含み、その修飾は前記部位の糖化を除去するものである、請求項43から59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項61】
前記修飾は、N24H、N38H、N83H、N24K、N38K、及びN83Kのうちから選択されたアミノ酸置換である、請求項60に記載の医薬組成物。
【請求項62】
前記未修飾型EPOポリペプチドは、160、161、162、163、164、165、または166個のアミノ酸長を有する、請求項43から61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項63】
前記未修飾型EPOポリペプチドは、配列番号2または237に記載されたアミノ酸配列を含む、請求項43から62のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項64】
前記修飾型治療用ポリペプチドは追加で修飾され、その修飾はカルボキシル化、水酸化、ハシル化、カルバミル化、硫酸化、燐酸化、アルブミン化、酸化、またはエチレングリコール(EPO)部分への接合のうちの1つ以上である、請求項35から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項65】
前記修飾型治療用ポリペプチドは、その免疫原性、カルボキシル化、水酸化、ハシル化、カルバミル化、硫酸化、燐酸化、PEG化、またはタンパク質分解酵素抵抗性の変化に寄与する1つ以上の追加のアミノ酸修飾を含む、請求項35から64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項66】
前記組成物は錠剤またはカプセルに剤形化される、請求項35から65のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項67】
前記錠剤またはカプセルは腸溶コーティングされたものである、請求項66に記載の医薬組成物。
【請求項68】
前記組成物は液体で剤形化される、請求項35から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項69】
治療用ポリペプチドで治療できる疾病または障害の治療のために、請求項35から68のいずれか一項に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、治療方法。
【請求項70】
前記医薬組成物の修飾型治療用ポリペプチドは修飾型エリスロポエチン(EPO)であり、前記疾病または障害は、腎不全、AIDS、悪性及び慢性炎症、手術前後処置、鉄過剰症、止血異常、組織保護療法、神経学的疾患、及び自家輸血のための献血に伴われる貧血症のうちから選択される、請求項69に記載の治療方法。
【請求項71】
前記貧血症は、地中海性貧血、鎌状赤血球性貧血、未熟児貧血、cis-platinumを用いた化学療法(cis-platinum chemotherapy)に伴われる貧血、及び集中的な放射線療法及び/または化学療法及び骨髄移植以後の貧血のうちから選択される、請求項70に記載の治療方法。
【請求項72】
エリスロポエチン(EPO)ポリペプチドまたは治療用ポリペプチドで治療できる疾病または状態の治療のための医薬の剤形化のための請求項24から請求項30、または請求項35から68のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項73】
エリスロポエチン(EPO)ポリペプチドまたは治療用ポリペプチドで治療できる疾病または状態を治療するための請求項24から30、または請求項35から68のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【図2】
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【公表番号】特表2011−520472(P2011−520472A)
【公表日】平成23年7月21日(2011.7.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−510898(P2011−510898)
【出願日】平成21年5月29日(2009.5.29)
【国際出願番号】PCT/EP2009/003862
【国際公開番号】WO2009/152944
【国際公開日】平成21年12月23日(2009.12.23)
【出願人】(509121835)ハナル バイオファーマ カンパニー リミテッド (6)
【Fターム(参考)】