【課題】改善された血清半減期を有する薬物組成物（例えば、薬物結合体、非共有結合薬物結合体、薬物融合体）を提供する。
【解決手段】薬物の組成物、融合体および結合体。薬物融合体および結合体は、血清アルブミンを結合する抗体の抗原結合断片に融合されるかまたは結合される治療剤または診断剤を含む。薬物の組成物、融合体および結合体は、結合されていないまたは融合されていない治療剤または診断剤と比較してより長いインビボ半減期を有する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
a-(X)_n1-b-(Y)_n2-c-(Z)_n3-dまたはa-(Z)_n3-b-(Y)_n2-c-(X)_n1-d、
（式中、
Ｘは、第１の標的に対して結合特異性を有するポリペプチド薬物であり；
Ｙは、血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）であり；
Ｚは、第２の標的に対して結合特異性を有するポリペプチド薬物であり；
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、独立して１〜約１００アミノ酸残基を含むポリペプチドまたは非存在であり；
ｎ１は、１〜約１０であり；
ｎ２は、１〜約１０であり；および
ｎ３は、０〜約１０であり；
ただし、ｎ１およびｎ２が、両方１であり、ｎ３が０である場合、Ｘは、抗体鎖または抗体鎖の断片を含まない）
を有する薬物融合体。
【請求項２】
ｎ１およびｎ３が両方０であり、ｎ２が２〜約１０である、請求項１記載の薬物融合体。
【請求項３】
Ｙが配列番号：10、配列番号：11、配列番号：12、配列番号：13、配列番号：14、配列番号：15、配列番号：24、配列番号：25および配列番号：26からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１記載の薬物融合体。
【請求項４】
Ｙが、配列番号：16、配列番号：17、配列番号：18、配列番号：19、配列番号：20、配列番号：21、配列番号：22および配列番号：23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１記載の薬物融合体。
【請求項５】
ＸがＩＬ−１ｒａまたはＩＬ−１ｒａの機能的改変体である、請求項１記載の薬物融合体。
【請求項６】
Ｘが鎮痛剤、抗癌剤、ホルモンまたは抗微生物ポリペプチドもしくはペプチドである、請求項１記載の薬物結合体。
【請求項７】
Ｘが免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、細胞毒または細胞傷害性薬剤である、請求項１記載の薬物結合体。
【請求項８】
Ｘがプロテアーゼインヒビターである、請求項１記載の薬物結合体。
【請求項９】
部分Ｘ'およびＹ'を含む薬物融合体であって、
Ｘ'は、ポリペプチド薬物であり、ただし、Ｘ'は、抗体鎖または抗体鎖の断片を含まない；および
Ｙ'は、血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）である、
薬物融合体。
【請求項１０】
Ｘ'がＹ'に対してアミノ末端側に位置する、請求項９記載の薬物融合体。
【請求項１１】
Ｙ'がＸ'に対してアミノ末端側に位置する、請求項９記載の薬物融合体。
【請求項１２】
Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌがヒト血清アルブミンに対して結合特異性を有する、請求項９記載の薬物融合体。
【請求項１３】
Ｙ'が配列番号：10、配列番号：11、配列番号：12、配列番号：13、配列番号：14、配列番号：15、配列番号：24、配列番号：25および配列番号：26からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１２記載の薬物融合体。
【請求項１４】
Ｙ'が配列番号：16、配列番号：17、配列番号：18、配列番号：19、配列番号：20、配列番号：21、配列番号：22および配列番号：23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１２記載の薬物融合体。
【請求項１５】
ＸがＩＬ−１ｒａまたはＩＬ−１ｒａの機能的改変体である、請求項９記載の薬物融合体。
【請求項１６】
血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）および該Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌに共有結合された薬物を含む薬物結合体。
【請求項１７】
単鎖Ｖ_Ｈを含む、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項１８】
単鎖Ｖ_Ｌを含む、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項１９】
前記薬物が前記Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌにリンカー部分を介して共有結合される、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項２０】
２つ以上の異なる薬物が前記Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌに共有結合される、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項２１】
薬物がポリペプチドである、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項２２】
前記ポリペプチドがＩＬ−１ｒａまたはＩＬ−１ｒａの機能的改変体である、請求項２１記載の薬物結合体。
【請求項２３】
薬物が鎮痛剤、抗癌剤、ホルモンまたは抗微生物ポリペプチドもしくはペプチドである、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項２４】
薬物が免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、細胞毒または細胞傷害性薬剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アントラサイクリン、放射性核種である、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項２５】
薬物がプロテアーゼインヒビターである、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項２６】
前記血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）が、配列番号：10、配列番号：11、配列番号：12、配列番号：13、配列番号：14、配列番号：15、配列番号：24、配列番号：25、配列番号：26、配列番号：16、配列番号：17、配列番号：18、配列番号：19、配列番号：20、配列番号：21、配列番号：22および配列番号：23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１６記載の薬物結合体。
【請求項２７】
請求項１または９記載の薬物融合体をコードする組換え核酸。
【請求項２８】
請求項２７記載の組換え核酸を含む核酸構築物。
【請求項２９】
請求項２７記載の組換え核酸を含む宿主細胞。
【請求項３０】
請求項２９記載の宿主細胞を前記組換え核酸の発現に適切な条件下で維持し、それによって、薬物融合体を産生させることを含む、薬物融合体の産生方法。
【請求項３１】
請求項１または９記載の薬物融合体および生理学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１６記載の薬物結合体および生理学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項５、１５および２２のいずれか記載の薬物結合体または薬物融合体の治療有効量を個体に投与することを含む、炎症性疾患を有する固体を処置する方法。
【請求項３４】
前記炎症性疾患が関節炎である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
治療、診断または予防における使用のための請求項３、４、１３、１４および２６のいずれか記載の薬物結合体または薬物融合体。
【請求項３６】
治療、診断または予防における使用のための請求項５、１５および２２のいずれか記載の薬物結合体または薬物融合体。
【請求項３７】
炎症性疾患の処置のための医薬の製造のための請求項５、１５および２２のいずれか記載の薬物結合体または薬物融合体の使用。
【請求項３８】
前記炎症性疾患が関節炎である、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）または血清アルブミンに対して結合特異性を有する免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）および該Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌに非共有結合により結合された薬物を含む非共有結合薬物結合体。
【請求項４０】
前記Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌおよび前記薬物が相補的結合パートナーを介して非共有結合により結合される、請求項３９記載の非共有結合薬物結合体。
【請求項４１】
前記相補的結合パートナーがビオチンおよびアビジンまたはビオチンおよびストレプトアビジンである、請求項４０記載の非共有結合薬物結合体。
【請求項４２】
薬物の活性を約１０％を超えて減少させずに該薬物のインビボ血清半減期を増加するための医薬の製造のための、インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分の使用であって、該医薬は、該薬物が該ポリペプチド結合部分に結合された薬物組成物を含む、使用。
【請求項４３】
薬物のインビボ血清半減期を増加し薬物の免疫原性を減少させるための医薬の製造のための、インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分の使用であって、該医薬は、該薬物が該ポリペプチド結合部分に結合された薬物組成物を含む、使用。
【請求項４４】
薬物の活性を約１０％を超えて減少させずに薬物の免疫原性を減少させるための医薬の製造のための、インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分の使用であって、該医薬は、該薬物が該ポリペプチド結合部分に結合された薬物組成物を含む、使用。
【請求項４５】
薬物の活性を約１０％を超えて減少させずに薬物のインビボ血清半減期を増加し薬物の免疫原性を減少させるための医薬の製造のための、インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分の使用であって、該医薬は、該薬物が該ポリペプチド結合部分に結合された薬物組成物を含む、使用。
【請求項４６】
医薬が、薬物が前記ポリペプチド結合部分に共有結合された薬物組成物を含む、請求項４２〜４５のいずれか記載の使用。
【請求項４７】
薬物組成物が薬物融合体または薬物結合体である、請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
医薬が、薬物が前記ポリペプチド結合部分に非共有結合により結合された薬物組成物を含む、請求項４２〜４５のいずれか記載の使用。
【請求項４９】
薬物組成物が非共有結合薬物結合体である、請求項４８記載の使用。
【請求項５０】
前記ポリペプチド結合部分が血清アルブミンに対して結合特異性を有する、請求項４２〜４９いずれか記載の使用。
【請求項５１】
前記ポリペプチド結合部分が血清アルブミンに対して結合特異性を有する抗体の抗原結合断片である、請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
医薬が、前記薬物より大きな活性を有する薬物組成物を含む、請求項４２〜５１いずれか記載の使用。
【請求項５３】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に薬物を結合し、それによって薬物組成物を作製することを含み、
ここで該薬物組成物は、該薬物に比べてより長いインビボ血清半減期を有し、該薬物の少なくとも約９０％の活性を有する、
薬物の活性を実質的に減少させずに薬物のインビボ血清半減期を増加する方法。
【請求項５４】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に薬物を結合し、それによって薬物組成物を作製することを含み、
ここで該薬物組成物は、該薬物に比べてより長いインビボ血清半減期を有し、該薬物より低い免疫原性である、
薬物のインビボ血清半減期を増加し薬物の免疫原性を減少させる方法。
【請求項５５】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に薬物を結合し、それによって薬物組成物を作製することを含み、
ここで該薬物組成物は、該薬物より低い免疫原性であり、該薬物の少なくとも約９０％の活性を有する、
薬物の活性を実質的に減少させずに薬物の免疫原性を減少させる方法。
【請求項５６】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に薬物を結合し、それによって薬物組成物を作製することを含み、
ここで該薬物組成物は、該薬物に比べてより長いインビボ血清半減期を有し、該薬物より低い免疫原性であり、該薬物の少なくとも約９０％の活性を有する、
薬物の活性を実質的に減少させずに薬物のインビボ血清半減期を増加し薬物の免疫原性を減少させる方法。
【請求項５７】
前記薬物を前記ポリペプチド結合部分に共有結合させることを含む請求項５３〜５６のいずれか記載の方法。
【請求項５８】
薬物組成物が薬物融合体または薬物結合体である、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記薬物を前記ポリペプチド結合部分に非共有結合により結合させることを含む請求項５３〜５６のいずれか記載の方法。
【請求項６０】
薬物組成物が非共有結合薬物結合体である、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
１つ以上のポリペプチドから前記ポリペプチド結合部分を選択することをさらに含み、ここで、選択されたポリペプチド結合部分がインビボ血清半減期を増加するポリペプチドを少なくとも約５ｍＭのＫＤで結合する、請求項５３〜６０いずれか記載の方法。
【請求項６２】
前記ポリペプチド結合部分が血清アルブミンに対して結合特異性を有する、請求項５３〜６１いずれか記載の方法。
【請求項６３】
前記ポリペプチド結合部分が血清アルブミンに対して結合特異性を有する抗体の抗原結合断片である、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
薬物組成物が前記薬物より大きな活性を有する、請求項５３〜６３いずれかの方法。
【請求項６５】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に結合される薬物を含む薬物組成物であって、該薬物に比べてより長いインビボ血清半減期を有し、該薬物の少なくとも約９０％の活性を有する、薬物組成物。
【請求項６６】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に結合される薬物を含む薬物組成物であって、該薬物に比べてより長いインビボ血清半減期を有し、該薬物より低い免疫原性である、薬物組成物。
【請求項６７】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に結合される薬物を含む薬物組成物であって、該薬物より低い免疫原性であり、該薬物の少なくとも約９０％の活性を有する、薬物組成物。
【請求項６８】
インビボ血清半減期を増加するポリペプチドに対して結合特異性を有する結合部位を有するポリペプチド結合部分に結合される薬物を含む薬物組成物であって、該薬物に比べてより長いインビボ血清半減期を有し、該薬物より低い免疫原性であり、該薬物の少なくとも約９０％の活性を有する、薬物組成物。
【請求項６９】
薬物が前記ポリペプチド結合部分に共有結合される、請求項６５〜６８のいずれか記載の薬物組成物。
【請求項７０】
前記薬物組成物が薬物融合体または薬物結合体である、請求項６９記載の薬物組成物。
【請求項７１】
薬物が前記ポリペプチド結合部分に非共有結合により結合される、請求項６５〜６８のいずれか記載の薬物組成物。
【請求項７２】
非共有結合薬物結合体である、請求項７１記載の薬物組成物。
【請求項７３】
前記ポリペプチド結合部分が血清アルブミンに対して結合特異性を有する、請求項６５〜７２のいずれか記載の薬物組成物。
【請求項７４】
前記ポリペプチド結合部分が血清アルブミンに対して結合特異性を有する抗体の抗原結合断片である、請求項７３記載の薬物組成物。
【請求項７５】
前記薬物より大きな活性を有する、請求項６５〜７４のいずれか記載の薬物組成物。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図２Ｅ】

【図２Ｆ】

【図２Ｇ】

【図２Ｈ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６Ａ−１】

【図６Ａ−２】

【図６Ｂ−１】

【図６Ｂ−２】

【図６Ｃ−１】

【図６Ｃ−２】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ−１】

【図１１Ａ−２】

【図１１Ａ−３】

【図１１Ｂ】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１４Ｄ】

【図１４Ｅ】

【図１４Ｆ】

【図１４Ｇ】

【図１５】

【公開番号】特開２０１２−１３５３１１（Ｐ２０１２−１３５３１１Ａ）
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２０８８（Ｐ２０１２−２２０８８）
【出願日】平成２４年２月３日（２０１２．２．３）
【分割の表示】特願２００７−５１４１２６（Ｐ２００７−５１４１２６）の分割
【原出願日】平成１７年５月３１日（２００５．５．３１）
【出願人】（５０２１９７０４６）ドマンティス　リミテッド (47)
【Ｆターム（参考）】