増殖分化因子受容体、そのアゴニスト、およびアンタゴニスト、ならびにそれらの使用方法
【課題】GDF-8（ミオスタチン）受容体を含む実質的に精製された増殖分化因子（GDF）受容体と共にその機能的ペプチド部分、さらに、GDF受容体またはその機能的ペプチド部分の仮想表示を提供する。
【解決手段】GDF受容体またはその機能的ペプチド部分を用い、細胞におけるミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす物質を細胞に接触させることによって、細胞に及ぼすミオスタチンの影響を調節する方法であり、被験者の筋細胞または脂肪組織細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を調節することによって、被験者における筋または脂肪組織の異常な量の代謝活性の発達を少なくとも部分的に特徴とする病態の重症度を改善する方法。ミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす物質を生物に投与することによって、真核生物における筋組織または脂肪組織の増殖を調節する方法。
【解決手段】GDF受容体またはその機能的ペプチド部分を用い、細胞におけるミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす物質を細胞に接触させることによって、細胞に及ぼすミオスタチンの影響を調節する方法であり、被験者の筋細胞または脂肪組織細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を調節することによって、被験者における筋または脂肪組織の異常な量の代謝活性の発達を少なくとも部分的に特徴とする病態の重症度を改善する方法。ミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす物質を生物に投与することによって、真核生物における筋組織または脂肪組織の増殖を調節する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖分化因子（GDF）受容体ポリペプチドまたは受容体ポリペプチドの機能的ペプチド部分をコードする実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２】
GDF-8受容体およびGDF-11受容体からなる群より選択されるGDF受容体をコードする、請求項１記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
オリゴヌクレオチドの長さが少なくとも15ヌクレオチドである、GDF受容体をコードする、ポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
ベクターに含まれる、請求項１記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
請求項１記載のポリヌクレオチドを含む、組換え型宿主細胞。
【請求項６】
ポリヌクレオチドによってコードされるGDF受容体またはその機能的ペプチド部分が発現される、請求項５記載の組換え型宿主細胞。
【請求項７】
実質的に純粋な増殖分化因子（GDF）受容体またはその機能的ペプチド部分。
【請求項８】
GDF-8受容体およびGDF受容体からなる群より選択される、請求項７記載のGDF受容体。
【請求項９】
ドミナントネガティブGDF受容体活性を有する、請求項７記載のGDF受容体またはその機能的ペプチド部分。
【請求項１０】
請求項７記載のGDF受容体またはその機能的ペプチド部分に特異的に結合する抗体。
【請求項１１】
GDF受容体またはGDF受容体のその機能的ペプチド部分の仮想表示。
【請求項１２】
GDF受容体がGDF-8受容体およびGDF-11受容体からなる群より選択される、請求項11記載の仮想表示。
【請求項１３】
GDF受容体と特異的に相互作用する作用物質をさらに含む、請求項11記載の仮想表示。
【請求項１４】
細胞においてミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす作用物質を細胞に接触させることを含む、細胞に及ぼすミオスタチンの作用を調節する方法。
【請求項１５】
作用物質が、細胞によって発現されるミオスタチン受容体とミオスタチンとの特異的相互作用を変化させる、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
ミオスタチン受容体がアクチビン受容体である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
アクチビン受容体がアクチビンIIB型受容体である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
作用物質がペプチドを含む、請求項14記載の方法。
【請求項１９】
ペプチドが、ミオスタチンと特異的に相互作用することができるミオスタチン受容体の細胞外ドメインを含み、それによって、細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害する、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
ペプチドが増殖分化因子（GDF）プロドメインまたはその機能的ペプチド部分を含み、およびプロドメインまたはその機能的ペプチド部分がミオスタチンと特異的に相互作用して、それによって細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することができる、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
GDFプロドメインがミオスタチンプロドメインである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
ミオスタチンプロドメインが、配列番号：２、４、６、８、10、12、14、16、18、および20からなる群より選択されるプロミオスタチンポリペプチドのアミノ酸残基約20〜262個、またはミオスタチンプロドメインの機能的ペプチド部分を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
ミオスタチンプロドメインが、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列：
配列番号：４に記載のアミノ酸残基約20〜263個；
配列番号：２に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：10に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：12に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：８に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：６に記載のアミノ酸残基約20〜263個；
配列番号：18に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：14に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：16に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：20に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
および
その機能的ペプチド部分、を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
ミオスタチンプロドメインがミオスタチンシグナルペプチドをさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
ペプチドが、アミノ酸配列：
Arg-Xaa-Xaa-Arg（配列番号：21）
を含む蛋白質分解切断部位での蛋白質分解切断に対して抵抗性である変異体プロミオスタチンポリペプチドである、請求項18記載の方法。
【請求項２６】
変異体ミオスタチンポリペプチドがアミノ酸配列：
Arg-Xaa-Xaa-Arg（配列番号：21）
において変異を含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
ペプチドが細胞によって発現されるミオスタチン受容体と特異的に相互作用するが、ミオスタチンシグナル伝達を活性化しない、請求項18記載の方法。
【請求項２８】
ペプチドが抗ミオスタチン受容体抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
ペプチドが抗ミオスタチン抗体の抗イディオタイプ抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
ペプチドが細胞によって発現されるミオスタチン受容体と特異的に相互作用して、ミオスタチンシグナル伝達を活性化する、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
ペプチドが抗ミオスタチン受容体抗体である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
ペプチドが変異体ミオスタチン受容体である、請求項18記載の方法。
【請求項３３】
作用物質がフォリスタチンである、請求項15記載の方法。
【請求項３４】
作用物質がポリヌクレオチドであって、接触する段階が細胞にポリヌクレオチドを導入する段階を含む、請求項14記載の方法。
【請求項３５】
ポリヌクレオチドが、細胞において発現可能なペプチドをコードする、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
ポリヌクレオチドが変異体ミオスタチン受容体をコードする請求項34記載の方法。
【請求項３７】
変異体ミオスタチン受容体が、ミオスタチンシグナル伝達を活性化しないという条件でミオスタチンに結合するミオスタチン受容体細胞外ドメインを含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
変異体ミオスタチン受容体が、ミオスタチン受容体細胞外ドメインに機能的に会合した膜接着ドメインを含む、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
膜接着ドメインが、ミオスタチン受容体膜貫通ドメインの少なくとも膜接着部分を含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
変異体ミオスタチン受容体が蛋白質キナーゼ活性を欠損する、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
ペプチドがミオスタチンシグナル伝達経路において細胞内ポリペプチドのレベルまたは活性に影響を及ぼす、請求項35記載の方法。
【請求項４２】
細胞内ポリペプチドがSmadポリペプチドである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
ペプチドがドミナントネガティブSmadポリペプチドである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
SmadポリペプチドがSmad2、Smad3、およびSmad4からなる群より選択され、細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含み、ドミナントネガティブSmadポリペプチドが燐酸化部位を欠損する、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を増加させることを含み、ドミナントネガティブSmadポリペプチドがSmad6およびSmad7からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
ミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含み、細胞内ポリペプチドがc-skiポリペプチドである、請求項41記載の方法。
【請求項４７】
ポリヌクレオチドがアンチセンスヌクレオチド配列であるか、またはアンチセンスヌクレオチド配列をコードする、請求項35記載の方法。
【請求項４８】
ミオスタチンシグナル伝達を増加させることを含み、アンチセンスヌクレオチド配列がアンチセンスc-skiヌクレオチド配列である、請求項47記載の方法。
【請求項４８】
アンチセンスヌクレオチド配列が、アンチセンスSmadヌクレオチド配列である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
被験者における筋細胞または脂肪組織細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を調節することを含み、被験者における筋または脂肪組織の異常な量の発達または代謝活性を少なくとも部分的に特徴とする病態の重症度を改善する方法。
【請求項５０】
筋細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含み、病態が消耗性障害である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
消耗性障害がカヘキシアおよび食欲不振からなる群より選択される、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
消耗性障害が、筋ジストロフィーおよび神経筋疾患からなる群より選択される筋消耗性障害である、請求項50記載の方法。
【請求項５３】
病態が代謝障害である、請求項49記載の方法。
【請求項５４】
代謝障害が肥満およびII型糖尿病からなる群より選択される、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
筋細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含む、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
脂肪組織細胞におけるミオスタチンシグナル伝達の増加を含む、請求項54記載の方法。
【請求項５７】
生物において増殖分化因子（GDF）受容体によるシグナル伝達に影響を及ぼす作用物質を生物に投与することを含む、真核生物における筋組織または脂肪組織の増殖を調節する方法。
【請求項５８】
作用物質が変異体GDF受容体である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
変異体GDF受容体がドミナントネガティブGDF受容体である、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
作用物質が、GDF受容体によって媒介されるシグナル伝達経路において細胞内ポリペプチドのレベルまたは活性に影響を及ぼす、請求項57記載の方法。
【請求項６１】
GDF受容体がミオスタチン受容体である、請求項57記載の方法。
【請求項６２】
作用物質がミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼし、それによって生物における筋組織または脂肪組織の増殖を調節する、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
作用物質が、ミオスタチン受容体とミオスタチンとの特異的相互作用を変化させ、それによってミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
作用物質が、ミオスタチン受容体とミオスタチンとの特異的相互作用を減少または阻害して、それによって生物の増殖を増加させる、請求項62記載の方法。
【請求項６５】
作用物質がポリヌクレオチドであり、投与する段階が生物の細胞にポリヌクレオチドを導入することを含む、請求項61記載の方法。
【請求項６６】
ポリヌクレオチドが、細胞において発現可能なペプチドをコードする、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
ペプチドが変異体ミオスタチン受容体である、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
生物において筋組織の増殖を増加させること、脂肪組織の増殖を減少させること、またはその双方を含み、変異体ミオスタチン受容体が、ミオスタチンに結合することができるがミオスタチンシグナル伝達を活性化しないミオスタチン受容体細胞外ドメインを含む、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
ペプチドがミオスタチンシグナル伝達経路における細胞内ポリペプチドのレベルまたは活性に影響を及ぼす、請求項66記載の方法。
【請求項７０】
細胞内ポリペプチドがSmadポリペプチドである、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
SmadポリペプチドがSmad2、Smad3、およびSmad4からなる群より選択され、生物において筋組織の増殖を増加させること、脂肪組織の増殖を減少させること、またはその双方を含み、ペプチドがドミナントネガティブSmadポリペプチドである、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
SmadポリペプチドがSmad6およびSmad7からなる群より選択され、生物において筋組織の増殖を減少させること、脂肪組織の増殖を増加させること、またはその双方を含み、ペプチドがドミナントネガティブSmadポリペプチドである、請求項70記載の方法。
【請求項７３】
生物において筋組織の増殖を増加させること、脂肪組織の増殖を減少させること、またはその双方を含み、細胞内ポリペプチドがc-skiポリペプチドである、請求項69記載の方法。
【請求項７４】
真核生物が脊椎生物である、請求項57記載の方法。
【請求項７５】
脊椎生物がウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、および魚類生物からなる群より選択される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
真核生物が無脊椎生物である、請求項57記載の方法。
【請求項７７】
無脊椎生物が軟体動物である、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
ミオスタチンとミオスタチン受容体との特異的相互作用を減少または阻害して、それによって軟体動物の増殖を増加させる作用物質を軟体動物に投与することを含む、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
軟体動物がエビ、ホタテ貝、ヤリイカ、タコ、およびマキガイからなる群より選択される、請求項77記載の方法。
【請求項８０】
ミオスタチンシグナル伝達を増加させ、それによって軟体動物における筋組織の増殖を減少させる作用物質を軟体動物に投与することを含む、請求項77記載の方法。
【請求項８１】
軟体動物がナメクジである、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
以下を含む、増殖分化因子（GDF）受容体と特異的に相互作用する作用物質を同定する方法：
a）GDF受容体を試験作用物質と接触させる段階、および
b）作用物質がGDF受容体と特異的に相互作用するか否かを決定して、それによってGDF受容体と特異的に相互作用する作用物質を同定する段階。
【請求項８３】
GDF受容体がミオスタチン受容体である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
作用物質がミオスタチンシグナル伝達を増加させるミオスタチン受容体アゴニストである、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
ミオスタチン受容体アゴニストがミオスタチンの機能的ペプチド部分である、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
ミオスタチン受容体アゴニストが抗体である、請求項84記載の方法。
【請求項８７】
作用物質が、ミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害するミオスタチン受容体アンタゴニストである、請求項83記載の方法。
【請求項８８】
ミオスタチン受容体アンタゴニストが変異体プロミオスタチンポリペプチドである、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
試験作用物質が試験作用物質の組み合わせライブラリを含む、請求項82記載の方法。
【請求項９０】
試験作用物質の組み合わせライブラリにおける試験作用物質がペプチド、ポリヌクレオチド、ペプチド模倣体、有機低分子、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項89記載の方法。
【請求項９１】
以下を含む、増殖分化因子（GDF）受容体を同定する方法：
a）GDFがGDFの受容体と特異的に相互作用するために適した条件で、GDFまたはその機能的ペプチド部分と、GDF受容体を含むことが疑われる試料とを接触させる段階；および
b）試料中のGDFとGDF受容体との特異的相互作用を検出して、それによってGDF受容体を同定する段階。
【請求項９２】
GDFがミオスタチンである、請求項91記載の方法。
【請求項９３】
試料が筋細胞試料である、請求項91記載の方法。
【請求項９４】
以下を含む、増殖分化因子（GDF）受容体またはGDF受容体の機能的ペプチド部分と特異的に相互作用する作用物質を同定する方法：
a）コンピューターシステムにおいて、仮想GDF受容体またはその機能的ペプチド部分との特異的相互作用能に関して仮想試験物質を調べる段階；および
b）仮想GDF受容体またはその機能的ペプチド部分と仮想試験物質との特異的相互作用を検出して、それによってGDF受容体またはその機能的ペプチド部分と特異的に相互作用する作用物質を同定する段階。
【請求項１】
増殖分化因子（GDF）受容体ポリペプチドまたは受容体ポリペプチドの機能的ペプチド部分をコードする実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２】
GDF-8受容体およびGDF-11受容体からなる群より選択されるGDF受容体をコードする、請求項１記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
オリゴヌクレオチドの長さが少なくとも15ヌクレオチドである、GDF受容体をコードする、ポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
ベクターに含まれる、請求項１記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
請求項１記載のポリヌクレオチドを含む、組換え型宿主細胞。
【請求項６】
ポリヌクレオチドによってコードされるGDF受容体またはその機能的ペプチド部分が発現される、請求項５記載の組換え型宿主細胞。
【請求項７】
実質的に純粋な増殖分化因子（GDF）受容体またはその機能的ペプチド部分。
【請求項８】
GDF-8受容体およびGDF受容体からなる群より選択される、請求項７記載のGDF受容体。
【請求項９】
ドミナントネガティブGDF受容体活性を有する、請求項７記載のGDF受容体またはその機能的ペプチド部分。
【請求項１０】
請求項７記載のGDF受容体またはその機能的ペプチド部分に特異的に結合する抗体。
【請求項１１】
GDF受容体またはGDF受容体のその機能的ペプチド部分の仮想表示。
【請求項１２】
GDF受容体がGDF-8受容体およびGDF-11受容体からなる群より選択される、請求項11記載の仮想表示。
【請求項１３】
GDF受容体と特異的に相互作用する作用物質をさらに含む、請求項11記載の仮想表示。
【請求項１４】
細胞においてミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす作用物質を細胞に接触させることを含む、細胞に及ぼすミオスタチンの作用を調節する方法。
【請求項１５】
作用物質が、細胞によって発現されるミオスタチン受容体とミオスタチンとの特異的相互作用を変化させる、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
ミオスタチン受容体がアクチビン受容体である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
アクチビン受容体がアクチビンIIB型受容体である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
作用物質がペプチドを含む、請求項14記載の方法。
【請求項１９】
ペプチドが、ミオスタチンと特異的に相互作用することができるミオスタチン受容体の細胞外ドメインを含み、それによって、細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害する、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
ペプチドが増殖分化因子（GDF）プロドメインまたはその機能的ペプチド部分を含み、およびプロドメインまたはその機能的ペプチド部分がミオスタチンと特異的に相互作用して、それによって細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することができる、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
GDFプロドメインがミオスタチンプロドメインである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
ミオスタチンプロドメインが、配列番号：２、４、６、８、10、12、14、16、18、および20からなる群より選択されるプロミオスタチンポリペプチドのアミノ酸残基約20〜262個、またはミオスタチンプロドメインの機能的ペプチド部分を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
ミオスタチンプロドメインが、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列：
配列番号：４に記載のアミノ酸残基約20〜263個；
配列番号：２に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：10に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：12に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：８に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：６に記載のアミノ酸残基約20〜263個；
配列番号：18に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：14に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：16に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
配列番号：20に記載のアミノ酸残基約20〜262個；
および
その機能的ペプチド部分、を含む、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
ミオスタチンプロドメインがミオスタチンシグナルペプチドをさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
ペプチドが、アミノ酸配列：
Arg-Xaa-Xaa-Arg（配列番号：21）
を含む蛋白質分解切断部位での蛋白質分解切断に対して抵抗性である変異体プロミオスタチンポリペプチドである、請求項18記載の方法。
【請求項２６】
変異体ミオスタチンポリペプチドがアミノ酸配列：
Arg-Xaa-Xaa-Arg（配列番号：21）
において変異を含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
ペプチドが細胞によって発現されるミオスタチン受容体と特異的に相互作用するが、ミオスタチンシグナル伝達を活性化しない、請求項18記載の方法。
【請求項２８】
ペプチドが抗ミオスタチン受容体抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
ペプチドが抗ミオスタチン抗体の抗イディオタイプ抗体である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
ペプチドが細胞によって発現されるミオスタチン受容体と特異的に相互作用して、ミオスタチンシグナル伝達を活性化する、請求項18記載の方法。
【請求項３１】
ペプチドが抗ミオスタチン受容体抗体である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
ペプチドが変異体ミオスタチン受容体である、請求項18記載の方法。
【請求項３３】
作用物質がフォリスタチンである、請求項15記載の方法。
【請求項３４】
作用物質がポリヌクレオチドであって、接触する段階が細胞にポリヌクレオチドを導入する段階を含む、請求項14記載の方法。
【請求項３５】
ポリヌクレオチドが、細胞において発現可能なペプチドをコードする、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
ポリヌクレオチドが変異体ミオスタチン受容体をコードする請求項34記載の方法。
【請求項３７】
変異体ミオスタチン受容体が、ミオスタチンシグナル伝達を活性化しないという条件でミオスタチンに結合するミオスタチン受容体細胞外ドメインを含む、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
変異体ミオスタチン受容体が、ミオスタチン受容体細胞外ドメインに機能的に会合した膜接着ドメインを含む、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
膜接着ドメインが、ミオスタチン受容体膜貫通ドメインの少なくとも膜接着部分を含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
変異体ミオスタチン受容体が蛋白質キナーゼ活性を欠損する、請求項36記載の方法。
【請求項４１】
ペプチドがミオスタチンシグナル伝達経路において細胞内ポリペプチドのレベルまたは活性に影響を及ぼす、請求項35記載の方法。
【請求項４２】
細胞内ポリペプチドがSmadポリペプチドである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
ペプチドがドミナントネガティブSmadポリペプチドである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
SmadポリペプチドがSmad2、Smad3、およびSmad4からなる群より選択され、細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含み、ドミナントネガティブSmadポリペプチドが燐酸化部位を欠損する、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を増加させることを含み、ドミナントネガティブSmadポリペプチドがSmad6およびSmad7からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４６】
ミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含み、細胞内ポリペプチドがc-skiポリペプチドである、請求項41記載の方法。
【請求項４７】
ポリヌクレオチドがアンチセンスヌクレオチド配列であるか、またはアンチセンスヌクレオチド配列をコードする、請求項35記載の方法。
【請求項４８】
ミオスタチンシグナル伝達を増加させることを含み、アンチセンスヌクレオチド配列がアンチセンスc-skiヌクレオチド配列である、請求項47記載の方法。
【請求項４８】
アンチセンスヌクレオチド配列が、アンチセンスSmadヌクレオチド配列である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
被験者における筋細胞または脂肪組織細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を調節することを含み、被験者における筋または脂肪組織の異常な量の発達または代謝活性を少なくとも部分的に特徴とする病態の重症度を改善する方法。
【請求項５０】
筋細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含み、病態が消耗性障害である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
消耗性障害がカヘキシアおよび食欲不振からなる群より選択される、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
消耗性障害が、筋ジストロフィーおよび神経筋疾患からなる群より選択される筋消耗性障害である、請求項50記載の方法。
【請求項５３】
病態が代謝障害である、請求項49記載の方法。
【請求項５４】
代謝障害が肥満およびII型糖尿病からなる群より選択される、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
筋細胞におけるミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害することを含む、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
脂肪組織細胞におけるミオスタチンシグナル伝達の増加を含む、請求項54記載の方法。
【請求項５７】
生物において増殖分化因子（GDF）受容体によるシグナル伝達に影響を及ぼす作用物質を生物に投与することを含む、真核生物における筋組織または脂肪組織の増殖を調節する方法。
【請求項５８】
作用物質が変異体GDF受容体である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
変異体GDF受容体がドミナントネガティブGDF受容体である、請求項58記載の方法。
【請求項６０】
作用物質が、GDF受容体によって媒介されるシグナル伝達経路において細胞内ポリペプチドのレベルまたは活性に影響を及ぼす、請求項57記載の方法。
【請求項６１】
GDF受容体がミオスタチン受容体である、請求項57記載の方法。
【請求項６２】
作用物質がミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼし、それによって生物における筋組織または脂肪組織の増殖を調節する、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
作用物質が、ミオスタチン受容体とミオスタチンとの特異的相互作用を変化させ、それによってミオスタチンシグナル伝達に影響を及ぼす、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
作用物質が、ミオスタチン受容体とミオスタチンとの特異的相互作用を減少または阻害して、それによって生物の増殖を増加させる、請求項62記載の方法。
【請求項６５】
作用物質がポリヌクレオチドであり、投与する段階が生物の細胞にポリヌクレオチドを導入することを含む、請求項61記載の方法。
【請求項６６】
ポリヌクレオチドが、細胞において発現可能なペプチドをコードする、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
ペプチドが変異体ミオスタチン受容体である、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
生物において筋組織の増殖を増加させること、脂肪組織の増殖を減少させること、またはその双方を含み、変異体ミオスタチン受容体が、ミオスタチンに結合することができるがミオスタチンシグナル伝達を活性化しないミオスタチン受容体細胞外ドメインを含む、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
ペプチドがミオスタチンシグナル伝達経路における細胞内ポリペプチドのレベルまたは活性に影響を及ぼす、請求項66記載の方法。
【請求項７０】
細胞内ポリペプチドがSmadポリペプチドである、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
SmadポリペプチドがSmad2、Smad3、およびSmad4からなる群より選択され、生物において筋組織の増殖を増加させること、脂肪組織の増殖を減少させること、またはその双方を含み、ペプチドがドミナントネガティブSmadポリペプチドである、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
SmadポリペプチドがSmad6およびSmad7からなる群より選択され、生物において筋組織の増殖を減少させること、脂肪組織の増殖を増加させること、またはその双方を含み、ペプチドがドミナントネガティブSmadポリペプチドである、請求項70記載の方法。
【請求項７３】
生物において筋組織の増殖を増加させること、脂肪組織の増殖を減少させること、またはその双方を含み、細胞内ポリペプチドがc-skiポリペプチドである、請求項69記載の方法。
【請求項７４】
真核生物が脊椎生物である、請求項57記載の方法。
【請求項７５】
脊椎生物がウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、および魚類生物からなる群より選択される、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
真核生物が無脊椎生物である、請求項57記載の方法。
【請求項７７】
無脊椎生物が軟体動物である、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
ミオスタチンとミオスタチン受容体との特異的相互作用を減少または阻害して、それによって軟体動物の増殖を増加させる作用物質を軟体動物に投与することを含む、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
軟体動物がエビ、ホタテ貝、ヤリイカ、タコ、およびマキガイからなる群より選択される、請求項77記載の方法。
【請求項８０】
ミオスタチンシグナル伝達を増加させ、それによって軟体動物における筋組織の増殖を減少させる作用物質を軟体動物に投与することを含む、請求項77記載の方法。
【請求項８１】
軟体動物がナメクジである、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
以下を含む、増殖分化因子（GDF）受容体と特異的に相互作用する作用物質を同定する方法：
a）GDF受容体を試験作用物質と接触させる段階、および
b）作用物質がGDF受容体と特異的に相互作用するか否かを決定して、それによってGDF受容体と特異的に相互作用する作用物質を同定する段階。
【請求項８３】
GDF受容体がミオスタチン受容体である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
作用物質がミオスタチンシグナル伝達を増加させるミオスタチン受容体アゴニストである、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
ミオスタチン受容体アゴニストがミオスタチンの機能的ペプチド部分である、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
ミオスタチン受容体アゴニストが抗体である、請求項84記載の方法。
【請求項８７】
作用物質が、ミオスタチンシグナル伝達を減少または阻害するミオスタチン受容体アンタゴニストである、請求項83記載の方法。
【請求項８８】
ミオスタチン受容体アンタゴニストが変異体プロミオスタチンポリペプチドである、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
試験作用物質が試験作用物質の組み合わせライブラリを含む、請求項82記載の方法。
【請求項９０】
試験作用物質の組み合わせライブラリにおける試験作用物質がペプチド、ポリヌクレオチド、ペプチド模倣体、有機低分子、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項89記載の方法。
【請求項９１】
以下を含む、増殖分化因子（GDF）受容体を同定する方法：
a）GDFがGDFの受容体と特異的に相互作用するために適した条件で、GDFまたはその機能的ペプチド部分と、GDF受容体を含むことが疑われる試料とを接触させる段階；および
b）試料中のGDFとGDF受容体との特異的相互作用を検出して、それによってGDF受容体を同定する段階。
【請求項９２】
GDFがミオスタチンである、請求項91記載の方法。
【請求項９３】
試料が筋細胞試料である、請求項91記載の方法。
【請求項９４】
以下を含む、増殖分化因子（GDF）受容体またはGDF受容体の機能的ペプチド部分と特異的に相互作用する作用物質を同定する方法：
a）コンピューターシステムにおいて、仮想GDF受容体またはその機能的ペプチド部分との特異的相互作用能に関して仮想試験物質を調べる段階；および
b）仮想GDF受容体またはその機能的ペプチド部分と仮想試験物質との特異的相互作用を検出して、それによってGDF受容体またはその機能的ペプチド部分と特異的に相互作用する作用物質を同定する段階。
【図１】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−１】
【図２−２】
【公開番号】特開２０１２−２３５７８１（Ｐ２０１２−２３５７８１Ａ）
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１４７８３２（Ｐ２０１２−１４７８３２）
【出願日】平成２４年６月２９日（２０１２．６．２９）
【分割の表示】特願２００２−５１５９４３（Ｐ２００２−５１５９４３）の分割
【原出願日】平成１３年７月２６日（２００１．７．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０３０３６１７３）ザ ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月２９日（２０１２．６．２９）
【分割の表示】特願２００２−５１５９４３（Ｐ２００２−５１５９４３）の分割
【原出願日】平成１３年７月２６日（２００１．７．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
【出願人】（５０３０３６１７３）ザ ジョーンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン (1)
【Ｆターム（参考）】
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