説明

増殖性疾患の治療において使用するためのイミダゾリル−ピリミジン化合物



細胞周期阻害活性を保有する、式(I)の化合物が記載される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I):
【化1】

[式中:
は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、Rは、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;
は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
は、水素又はハロであり;
は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Rによって所望により置換されていることができ;
は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルから選択され;ここにおいて、Rは、独立に一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはRは、−NHR、−NR1011又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてRの意義は、同一又は異なっていることができ;
は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
、R、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R、R、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって、炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、フェニルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;]
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項2】
が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項3】
が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項4】
が、水素、フルオロ又はクロロである、請求項1−3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項5】
が、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである、請求項1−4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項6】
環Aが、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、Rによって所望により置換されていることができ;ここにおいて、
は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、Rは、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
13は、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される、請求項1−5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項7】
が、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、aが2であるC1−6アルキルS(O)又はヘテロシクリルから選択されれ;ここにおいて、Rは、独立に、一つ又はそれより多いRによって炭素において所望により置換されていることができ;或いはRは、−NHR又は−NR1011であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、
は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
は、ヒドロキシ、アミノ又はフェニルアミノから選択され;そして
13は、カルボシクリル及びC1−3アルコキシから選択される、
請求項1−6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項8】
nが、0又は1である、請求項1−7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項9】
以下の式(I):
【化2】

[式中:
は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
は、水素、フルオロ又はクロロであり:
は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(5−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−2−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、N−メチル−N−(シクロプロピルメチル)アミノ、N−メチル−N−シクロプロピルアミノ、N−メチル−N−イソブチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ又はN−メチル−N−シクロブチルアミノから選択され;
nは、0又は1である;]
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項10】
以下の式(I)の化合物であって:
【化3】

4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−{4−[(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−(4−プロパン−2−イル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン;
から選択される、前記式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項11】
請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法であって:
方法a) 以下の式(II):
【化4】

[式中、Lは、置換可能な基である;]
のピリミジンの、以下の式(III):
【化5】

のアニリンとの反応;又は
方法b) 以下の式(IV):
【化6】

の化合物を、以下の式(V):
【化7】

[式中、Tは、O又はSであり;Rは、同一又は異なっていることができ、そしてC1−6アルキルから選択される;]
の化合物と反応させること;又は
方法c) 以下の式(VI):
【化8】

の酸又は活性化されたその酸誘導体を、以下の式(VII):
【化9】

のアミンと反応させること;又は
方法d) 式(I)の化合物のために、以下の式(VIII):
【化10】

のピリミジンを、以下の式(IX):
【化11】

[式中、Yは、置換可能な基である;]
の化合物と反応させること;
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる前記方法。
【請求項12】
請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項13】
医薬として使用するための、請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル。
【請求項14】
抗細胞増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項15】
CDK2阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項16】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項17】
白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項18】
癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルの使用。
【請求項19】
抗細胞増殖効果を産生する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項20】
CDK2阻害効果を産生する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項21】
癌を治療する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項22】
白血病又はリンパ系腫瘍或いは乳房、肺、大腸、直腸、胃、肝臓、腎臓、前立腺、膀胱、膵臓、外陰部、皮膚又は卵巣の癌を治療する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項23】
癌、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローマ性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病を治療する、そのような治療を必要とする温血動物における方法であって、有効な量の請求項1−10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。

【公表番号】特表2008−542350(P2008−542350A)
【公表日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−514205(P2008−514205)
【出願日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【国際出願番号】PCT/GB2006/002801
【国際公開番号】WO2007/015064
【国際公開日】平成19年2月8日(2007.2.8)
【出願人】(300022641)アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Fターム(参考)】