増殖性疾患の治療のためのPI3K及びMTOR阻害剤としての2−ベンゾイミダゾリル−6−モルホリノ−4−(アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼピン)ピリミジン誘導体
本発明は、式(I)のピリミジン誘導体(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t、X1及びQ1はそれぞれ明細書中に定義したいずれかの意味を有する)、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における増殖抑制作用を発現させる方法におけるそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iのピリミジン誘導体:
【化1】
〔式中、pは0、1、2又は3であり、
R1基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される:
Q2−X2−
{式中、X2は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2及びN(R5)C(R5)2[式中、R5は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q2はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}、又は(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、
かつ、R1置換基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択された置換基を有していてもよく:
−X3−Q3
{式中、X3は直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)[式中、R6は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q3はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}、
かつ、R1上の置換基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式:
−X4−R7
{式中、X4は直接結合であるか、又はO及びN(R8)[式中、R8は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R7はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル又はN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである}、又は
−X5−Q4
{式中、X5は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)[式中、R9は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q4はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}の基から選択され、
かつ、R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、R1置換基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びC≡C[式中、R10は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択された基の該鎖への挿入よって分離されてもよく;
R2はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルであり;
qは0、1、2、3又は4であり;
R3基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、(1−8C)アルキル又は下記式の基である:
−X6−R11
{式中、X6は直接結合であるか、又はO及びN(R12)[式中、R12は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R11はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである}、
又は、2つのR3基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
rは0、1、2、3又は4であり;
R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、2つのR4基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
sは1又は2であり;
tは1、2又は3であり;
X1は直接結合であるか、又はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)CO(式中、R13は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択され;かつ
Q1は(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキル又はN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルである、
あるいは、Q1はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X7−R14
{式中、X7は直接結合であるか、又はO及びN(R15)[式中、R15は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R14はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}、又は
−X8−Q5
{式中、X8は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R17)[式中、R17は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q5はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、該Q1基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡C[式中、R16は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は、(1−8C)アルキル基を有していてもよい〕
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0、1、2又は3であり、
R1基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される:
Q2−X2−
{式中、X2は直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2及びN(R5)C(R5)2[式中、R5は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q2はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである)}、又は(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、
かつ、R1置換基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される置換基を有していてもよく:
−X3−Q3
{式中、X3は直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)[式中、R6は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q3はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}、
かつ、R1上の置換基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X4−R7
{式中、X4は直接結合であるか、又はO及びN(R8)[式中、R8は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R7はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル又はN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである}、又は
−X5−Q4
{式中、X5は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)[式中、R9は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q4はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、R1置換基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びC≡C(式中、R10は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく;
R2はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルであり;
qは0、1、2、3又は4であり;
R3基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、(1−8C)アルキル又は下記式の基である:
−X6−R11
{式中、X6は直接結合であるか、又はO及びN(R12)[式中、R12は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R11はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである}、
又は、2つのR3基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
rは0、1、2、3又は4であり;
R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、2つのR4基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
sは1又は2であり;
tは1、2又は3であり;
X1はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)CO[式中、R13は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され;かつ
Q1は(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキル、又はN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルである、
あるいは、Q1はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X7−R14
{式中、X7は直接結合であるか、又はO及びN(R15)[式中、R15は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R14はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}、又は
−X8−Q5
{式中、X8は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R17)[式中、R17は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q5はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、該Q1基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡C(式中、R16は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は、(1−8C)アルキル基を有していてもよい。
【請求項3】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は、該ベンゾイミダゾリル基の4、5又は6位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され;
R2は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり;
qは0であるか、又は、qは1又は2であり、かつ、R3基はそれぞれメチルであり;
rは0であるか、又は、rは1、2、3又は4であり、かつ、R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである;又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH及びCON(Me)から選択され;かつ
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル又はアセトアミドメチルである、あるいは、Q1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、2−(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル又はホモピペラジニルメチルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN−メチルアセトアミドから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、かつ、該Q1基内のそのようなアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択された置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項4】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4、5又は6位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され;
R2は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり;
qは0であるか、又は、qは1又は2であり、かつ、R3基はそれぞれメチルであり;
rは0であるか、又は、rは1、2、3又は4であり、かつ、R4基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである;又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;かつ
該X1−Q1基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N−ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、2−メチルアラニルアミノ、(N−メチルアラニル)アミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−バリルアミノ、(N−メチル−L−バリル)アミノ、2−アミノペンタ−4−イノイルアミノ、2−アミノペンタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノ、(N−メチル−L−ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O−メチル−L−セリル)アミノ、(N−メチル−L−セリル)アミノ、(O−メチル−L−ホモセリル)アミノ、L−トレオニルアミノ、(S−メチル−L−システイニル)アミノ、(S−メチル−L−ホモシステイニル)アミノ、L−メチオニルアミノ、(N−メチル−L−リシル)アミノ、(N−メチル−L−オルニチル)アミノ、D−アスパラギニルアミノ、D−グルタミニルアミノ、L−チロシルアミノ、プロリルアミノ及びヒスチジルアミノから選択され;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項5】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルである、又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1はCONH又はCON(Me)であり;かつ
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチルエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、メチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、メトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロプロパ−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、アゼチジン−2−イル、ピロリジン−2−イル、5−アミノピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、N−メチルピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、2−オキソ−1,3−チアゾリジン−4−イル、6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルメチル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−カルバモイルフェニル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、ベンジル、2−アミノベンジル、3−アミノベンジル、4−アミノベンジル、3−ヒドロキシベンジル、4−メシルベンジル、1−ホルムアミド−1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、3−(4−メトキシフェニル)プロピル、1−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル、2−フリル、3−フリル、3−メチルフラン−2−イル、5−メチルフラン−3−イル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、2−イミダゾリル、N−メチルイミダゾル−2−イル、3−ピラゾリル、1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル、4−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−メチルオキサゾル−4−イル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、4−イソオキサゾリル、3−メチルイソオキサゾル−4−イル、5−メチルイソオキサゾル−4−イル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、4−メチルチアゾル−5−イル、1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル、4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル、3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル、5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル、1,2,3−チアジアゾル−4−イル、2,1,3−チアジアゾル−4−イル、5−テトラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、3−アミノピラジン−2−イル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ヒドロキシ−4−メチルピリミジン−5−イル、3−チエニルメチル、2−イミダゾリルメチル、4−イミダゾリルメチル、5−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル、1H−ピラゾル−1−イルメチル、1H−ピラゾル−3−イルメチル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イルメチル、4−オキサゾリルメチル、3−イソオキサゾリルメチル、5−メチルイソオキサゾル−3−イルメチル、5−イソオキサゾリルメチル、1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−5−イルメチル、2−(1H−ピラゾル−1−イル)エチル、2−(3−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)エチル、2−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、4−ピリダジニルメチル、4−ピリミジニルメチル、2−ピラジニルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリミジン−4−イルエチル又は2−ピリダジン−4−イルエチルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項6】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルである、又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1はCOであり;かつ
Q1は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルエチル、メトキシメチル、シクロプロピル、1−ヒドロキシシクロプロパ−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−メトキシエチル)ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、ピペリジノ、4−アミノピペリジノ、3−フルオロピペリジノ、4−フルオロピペリジノ、3−シアノメチルピペリジノ、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、フェニル、3−カルバモイルフェニル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、3−ヒドロキシベンジル、2−フリル、2−チエニル、2−ピロリル、N−メチルイミダゾル−2−イル、3−ピラゾリル、1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル、4−ピラゾリル、2−メチルオキサゾル−4−イル、5−イソオキサゾリル、1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル、1,2,3−チアジアゾル−4−イル、3−ピリジル、4−ピリダジニル、3−チエニルメチル、1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−5−イルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル又は2−ピリダジン−4−イルエチルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項7】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルであり;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1はCOであり;かつ
Q1は、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、モルホリノ、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、ピペリジノ、4−アミノピペリジノ、4−フルオロピペリジノ、3−シアノメチルピペリジノ、ピペラジン−1−イル又は3−オキソピペラジン−1−イルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項8】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルであり;
sは2であり;
tは2であり;
X1はCONHであり;かつ
Q1は、メチル、エチル、アリル、4−アミノブチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、2−アミノベンジル、3−アミノベンジル、4−アミノベンジル、シクロプロピルメチル、5−メチルイソオキサゾル−3−イルメチル、4−ピリジルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル又はピペリジン−4−イルメチルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項9】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、メトキシ及びエトキシから選択され;
R2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
qは0であるか、又は、qは1であり、かつ、該R3基はメチルであり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである;又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2であり;
X1は直接結合であるか、又は、CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;かつ
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、1−イソプロピル−1−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル又は5−ジエチルアミノペンチルである、
あるいは、Q1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され;
かつ、該Q1基内の該ヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項10】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、メトキシであり;
R2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であり;
sは2であり、かつ、tも2であり;
X1は直接結合であるか、又は、CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;かつ
Q1は、メチル、エチル、アミノメチル、2−アミノエチル又は2−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Q1は、2−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、アミノ、メチル及びエチルから選択され、
かつ、該Q1基内の該ヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項11】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であり;
R2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であり;
sは2であり、かつ、tも2であり;
X1は直接結合であるか、又は、CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;かつ
Q1は、アミノメチル、2−アミノエチル又は2−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Q1は、2−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項12】
pが0である、請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項13】
R2がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項14】
qが0である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項15】
rが0である、請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項16】
X1が直接結合であるか、又はCO、N(R13)CO及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、R13が水素又は(1−2C)アルキルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項17】
請求項1又は16に記載の式Iのピリミジン誘導体又は又はその医薬的に許容される塩:
式中、Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである、
あるいは、Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X7−R14
{式中、X7は直接結合であるか、又はO及びN(R15)[式中、R15は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}、又は
−X8−Q5
{式中、X8は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R17)[R17は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q5はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、該Q1基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡C(式中、R16は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択された基の該鎖への挿入よって分離されていてもよい。
【請求項18】
4−[4−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(2−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
2−(2−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
2−(2−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)−6−モルホリノ−4−(4−プロリルアミノピペリジン−1−イル)ピリミジン;
2−アミノ−N−[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]アセトアミド;
(2R)−N−[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]−2−メチルアミノ−3−フェニル−プロパンアミド;
(2S)−N−[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]ピペリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−[[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]カルバモイルメチル]ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
4−(4−グリシルアミノピペリジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(2−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)ピリミジン
のうちの1つ以上から選択された式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項19】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
(a)式IIのピリミジン:
【化2】
(式中、Lは置換可能な基であり、p、R1、R2及びqは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式IIIの複素環式化合物:
【化3】
(式中、r、R4、s、t、X1及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)との反応、及び反応後の存在する保護基の除去;
(b)X1がCON(R13)である式Iの化合物を製造するための、式IVのカルボン酸:
【化4】
又はその反応誘導体(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s及びtは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式Vのアミン:
【化5】
(式中、R13及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(c)X1がCOであり、Q1がNH基を含有するヘテロシクリル基である式Iの化合物を製造するための、必要に応じて任意の官能基(該反応性NH基以外)が保護されているNH含有ヘテロシクリル基と、式IVのカルボン酸:
【化6】
又はその反応誘導体(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s及びtは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(d)式VIのピリミジン:
【化7】
(式中、Lは置換可能な基であり、p、R1、R2、r、R4、s、t、X1及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式VIIのモルホリン化合物:
【化8】
(式中、q及びR3は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)との反応、及び反応後の存在する保護基の除去;
(e)X1がN(R13)COであり、Q1がNH基を含有するヘテロシクリル基である式Iの化合物を製造するための、ホスゲン又はその化学的等価物と、必要に応じて任意の官能基(該反応性NH基以外)が保護されているNH含有ヘテロシクリル基及び式VIIIのピリミジン:
【化9】
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(f)X1がN(R13)CON(R13)である式Iの化合物を製造するための、ホスゲン又はその化学的等価物と、式VIIIのピリミジン:
【化10】
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)及び式Vのアミン:
【化11】
(式中、R13及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(g)式IXのピリミジン:
【化12】
(式中、Lは置換可能な基であり、q、R3、r、R4、s、t、X1及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式Xのベンゾイミダゾール:
【化13】
(式中、p、R1及びR2は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)との反応、及び反応後の存在する保護基の除去;又は
(h)X1がN(R13)CO又はN(R13)COC(R13)2N(R13)COである式Iの化合物を製造するための、好都合には好適な塩基の存在下における、式VIIIのピリミジン:
【化14】
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式Q1−CO2H又はQ1−CON(R13)C(R13)2CO2H(式中、Q1及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)のカルボン酸又は上に定義したその反応誘導体との反応、及び反応後の存在する保護基の慣用的な手段による除去を含み;
そして、酸付加塩のような式Iのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩が必要な場合には、該ピリミジン誘導体と好適な塩との反応によってそれを得ることができる、方法。
【請求項20】
医薬的に許容される希釈剤又は担体といっしょに、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項21】
薬剤として使用される、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項22】
ヒトのような温血動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において増殖抑制作用を発現させる方法。
【請求項23】
ヒトのような動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において固形腫瘍性疾患の封じ込め及び/又は治療によって抗浸潤作用を発現させる方法。
【請求項24】
腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与するPI3K酵素及び/又はmTORキナーゼの阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療方法であって、該動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む方法。
【請求項25】
ヒトのような温血動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物における乳癌、結腸直腸癌、肺癌及び前立腺癌の治療方法。
【請求項26】
ヒトのような温血動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物における胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療方法。
【請求項1】
式Iのピリミジン誘導体:
【化1】
〔式中、pは0、1、2又は3であり、
R1基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される:
Q2−X2−
{式中、X2は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2及びN(R5)C(R5)2[式中、R5は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q2はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}、又は(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、
かつ、R1置換基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択された置換基を有していてもよく:
−X3−Q3
{式中、X3は直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)[式中、R6は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q3はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}、
かつ、R1上の置換基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式:
−X4−R7
{式中、X4は直接結合であるか、又はO及びN(R8)[式中、R8は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R7はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル又はN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである}、又は
−X5−Q4
{式中、X5は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)[式中、R9は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q4はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}の基から選択され、
かつ、R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、R1置換基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びC≡C[式中、R10は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択された基の該鎖への挿入よって分離されてもよく;
R2はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルであり;
qは0、1、2、3又は4であり;
R3基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、(1−8C)アルキル又は下記式の基である:
−X6−R11
{式中、X6は直接結合であるか、又はO及びN(R12)[式中、R12は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R11はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである}、
又は、2つのR3基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
rは0、1、2、3又は4であり;
R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、2つのR4基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
sは1又は2であり;
tは1、2又は3であり;
X1は直接結合であるか、又はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)CO(式中、R13は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択され;かつ
Q1は(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキル又はN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルである、
あるいは、Q1はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X7−R14
{式中、X7は直接結合であるか、又はO及びN(R15)[式中、R15は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R14はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}、又は
−X8−Q5
{式中、X8は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R17)[式中、R17は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q5はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、該Q1基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡C[式中、R16は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は、(1−8C)アルキル基を有していてもよい〕
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0、1、2又は3であり、
R1基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(3−6C)アルケノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノ、(3−6C)アルキノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される:
Q2−X2−
{式中、X2は直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2及びN(R5)C(R5)2[式中、R5は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q2はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである)}、又は(R1)pは(1−3C)アルキレンジオキシであり、
かつ、R1置換基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基から選択される置換基を有していてもよく:
−X3−Q3
{式中、X3は直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)[式中、R6は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q3はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである}、
かつ、R1上の置換基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルウレイド、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X4−R7
{式中、X4は直接結合であるか、又はO及びN(R8)[式中、R8は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R7はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル又はN,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキルである}、又は
−X5−Q4
{式中、X5は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R9)[式中、R9は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q4はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、R1上の置換基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、R1置換基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びC≡C(式中、R10は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく;
R2はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルであり;
qは0、1、2、3又は4であり;
R3基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、(1−8C)アルキル又は下記式の基である:
−X6−R11
{式中、X6は直接結合であるか、又はO及びN(R12)[式中、R12は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R11はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル又は(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである}、
又は、2つのR3基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
rは0、1、2、3又は4であり;
R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、
又は、2つのR4基は一緒になってメチレン、エチレン又はトリメチレン基を形成し;
sは1又は2であり;
tは1、2又は3であり;
X1はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)CO[式中、R13は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され;かつ
Q1は(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、メルカプト−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’−(1−6C)アルキルウレイド−(1−6C)アルキル、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキル、又はN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ−(1−6C)アルキルである、
あるいは、Q1はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルケニル、(3−8C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基のそれぞれに、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X7−R14
{式中、X7は直接結合であるか、又はO及びN(R15)[式中、R15は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R14はハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}、又は
−X8−Q5
{式中、X8は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R17)[式中、R17は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q5はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、該Q1基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡C(式中、R16は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択された基の該鎖への挿入によって分離されていてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は、(1−8C)アルキル基を有していてもよい。
【請求項3】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は、該ベンゾイミダゾリル基の4、5又は6位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され;
R2は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり;
qは0であるか、又は、qは1又は2であり、かつ、R3基はそれぞれメチルであり;
rは0であるか、又は、rは1、2、3又は4であり、かつ、R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである;又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH及びCON(Me)から選択され;かつ
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル、3−エトキシプロピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプロピル、1−シアノ−1−メチルエチル、4−シアノブチル、5−シアノペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル、5−ジエチルアミノペンチル、2−メチルスルホニルエチル又はアセトアミドメチルである、あるいは、Q1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3−ジオキソラニルメチル、1,4−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、2−(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2−(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2−(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2−(ピペラジニル)エチル又はホモピペラジニルメチルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN−メチルアセトアミドから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され、かつ、該Q1基内のそのようなアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択された置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項4】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4、5又は6位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ及びアセトアミドから選択され;
R2は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド又はアセトアミドであり;
qは0であるか、又は、qは1又は2であり、かつ、R3基はそれぞれメチルであり;
rは0であるか、又は、rは1、2、3又は4であり、かつ、R4基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである;又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;かつ
該X1−Q1基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N−ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L−アラニルアミノ、2−メチルアラニルアミノ、(N−メチルアラニル)アミノ、(2S)−2−アミノブタノイルアミノ、L−バリルアミノ、(N−メチル−L−バリル)アミノ、2−アミノペンタ−4−イノイルアミノ、2−アミノペンタノイルアミノ、L−イソロイシルアミノ、L−ロイシルアミノ、2−メチル−L−ロイシルアミノ、(N−メチル−L−ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O−メチル−L−セリル)アミノ、(N−メチル−L−セリル)アミノ、(O−メチル−L−ホモセリル)アミノ、L−トレオニルアミノ、(S−メチル−L−システイニル)アミノ、(S−メチル−L−ホモシステイニル)アミノ、L−メチオニルアミノ、(N−メチル−L−リシル)アミノ、(N−メチル−L−オルニチル)アミノ、D−アスパラギニルアミノ、D−グルタミニルアミノ、L−チロシルアミノ、プロリルアミノ及びヒスチジルアミノから選択され;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項5】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルである、又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1はCONH又はCON(Me)であり;かつ
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチルエチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、メチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、メトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロプロパ−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、アゼチジン−2−イル、ピロリジン−2−イル、5−アミノピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、N−メチルピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、N−メチルピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、2−オキソ−1,3−チアゾリジン−4−イル、6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルメチル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イルメチル、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−カルバモイルフェニル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、ベンジル、2−アミノベンジル、3−アミノベンジル、4−アミノベンジル、3−ヒドロキシベンジル、4−メシルベンジル、1−ホルムアミド−1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、3−(4−メトキシフェニル)プロピル、1−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル、2−フリル、3−フリル、3−メチルフラン−2−イル、5−メチルフラン−3−イル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、2−イミダゾリル、N−メチルイミダゾル−2−イル、3−ピラゾリル、1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル、4−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−メチルオキサゾル−4−イル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、4−イソオキサゾリル、3−メチルイソオキサゾル−4−イル、5−メチルイソオキサゾル−4−イル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、4−メチルチアゾル−5−イル、1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル、4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル、3−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル、5−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル、1,2,3−チアジアゾル−4−イル、2,1,3−チアジアゾル−4−イル、5−テトラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、3−アミノピラジン−2−イル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ヒドロキシ−4−メチルピリミジン−5−イル、3−チエニルメチル、2−イミダゾリルメチル、4−イミダゾリルメチル、5−メチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル、1H−ピラゾル−1−イルメチル、1H−ピラゾル−3−イルメチル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イルメチル、4−オキサゾリルメチル、3−イソオキサゾリルメチル、5−メチルイソオキサゾル−3−イルメチル、5−イソオキサゾリルメチル、1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−5−イルメチル、2−(1H−ピラゾル−1−イル)エチル、2−(3−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)エチル、2−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)エチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、4−ピリダジニルメチル、4−ピリミジニルメチル、2−ピラジニルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、2−ピリミジン−4−イルエチル又は2−ピリダジン−4−イルエチルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項6】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルである、又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってメチレン又はエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1はCOであり;かつ
Q1は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルエチル、メトキシメチル、シクロプロピル、1−ヒドロキシシクロプロパ−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、2−(2−メトキシエチル)ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、ピペリジノ、4−アミノピペリジノ、3−フルオロピペリジノ、4−フルオロピペリジノ、3−シアノメチルピペリジノ、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、ピペリジン−3−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、フェニル、3−カルバモイルフェニル、3−アミノメチルフェニル、4−アミノメチルフェニル、3−ヒドロキシベンジル、2−フリル、2−チエニル、2−ピロリル、N−メチルイミダゾル−2−イル、3−ピラゾリル、1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル、4−ピラゾリル、2−メチルオキサゾル−4−イル、5−イソオキサゾリル、1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル、1,2,3−チアジアゾル−4−イル、3−ピリジル、4−ピリダジニル、3−チエニルメチル、1H−1,2,4−トリアゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−1−イルメチル、1H−テトラゾル−5−イルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル又は2−ピリダジン−4−イルエチルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項7】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルであり;
sは2であり、かつ、tも2である、又は、sは1であり、かつ、tは3であり;
X1はCOであり;かつ
Q1は、ピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、2−カルバモイルピロリジン−1−イル、モルホリノ、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、ピペリジノ、4−アミノピペリジノ、4−フルオロピペリジノ、3−シアノメチルピペリジノ、ピペラジン−1−イル又は3−オキソピペラジン−1−イルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項8】
請求項1又は2に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、ヒドロキシ及びメトキシから選択され;
R2はジフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれメチルであり;
sは2であり;
tは2であり;
X1はCONHであり;かつ
Q1は、メチル、エチル、アリル、4−アミノブチル、N−イソプロピルカルバモイルメチル、2−アミノベンジル、3−アミノベンジル、4−アミノベンジル、シクロプロピルメチル、5−メチルイソオキサゾル−3−イルメチル、4−ピリジルメチル、2−ピリジン−3−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル又はピペリジン−4−イルメチルであり;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項9】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、メトキシ及びエトキシから選択され;
R2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
qは0であるか、又は、qは1であり、かつ、該R3基はメチルであり;
rは0であるか、又は、rは1又は2であり、かつ、R4基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル又はプロピルである;又は、rは2であり、かつ、該2つのR4基は一緒になってエチレン基を形成し;
sは2であり、かつ、tも2であり;
X1は直接結合であるか、又は、CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;かつ
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、5−アミノペンチル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、5−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2−エチルアミノエチル、3−エチルアミノプロピル、4−エチルアミノブチル、5−エチルアミノペンチル、1−イソプロピル−1−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、4−ジメチルアミノブチル、5−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2−ジエチルアミノエチル、3−ジエチルアミノプロピル、4−ジエチルアミノブチル又は5−ジエチルアミノペンチルである、
あるいは、Q1は、フェニル、ベンジル、2−フェニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイルから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され;
かつ、該Q1基内の該ヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項10】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であるか、又は、pは1であり、かつ、該R1基は該ベンゾイミダゾリル基の4位に位置し、メトキシであり;
R2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であり;
sは2であり、かつ、tも2であり;
X1は直接結合であるか、又は、CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;かつ
Q1は、メチル、エチル、アミノメチル、2−アミノエチル又は2−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Q1は、2−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール又はヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、アミノ、メチル及びエチルから選択され、
かつ、該Q1基内の該ヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項11】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩:
式中、
pは0であり;
R2はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
qは0であり;
rは0であり;
sは2であり、かつ、tも2であり;
X1は直接結合であるか、又は、CO、NHCO、CONH、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され;かつ
Q1は、アミノメチル、2−アミノエチル又は2−ジメチルアミノエチルである、あるいは、Q1は、2−フェニルエチル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された置換基を有していてもよく;
かつ、該ピリミジン環の5位は置換されていない。
【請求項12】
pが0である、請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項13】
R2がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項14】
qが0である、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項15】
rが0である、請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項16】
X1が直接結合であるか、又はCO、N(R13)CO及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、R13が水素又は(1−2C)アルキルである、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項17】
請求項1又は16に記載の式Iのピリミジン誘導体又は又はその医薬的に許容される塩:
式中、Q1は、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである、
あるいは、Q1は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
かつ、該Q1基内のCH、CH2又はCH3基はいずれも、該CH、CH2又はCH3基にそれぞれ、1つ以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基及び/又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択された置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル又はヘテロシクリル基はいずれも、1、2又は3つの置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N’−(1−6C)アルキルウレイド、N’,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルウレイド、N,N’−ジ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’−トリ−[(1−6C)アルキル]ウレイド、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は下記式の基:
−X7−R14
{式中、X7は直接結合であるか、又はO及びN(R15)[式中、R15は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、R14は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである}、又は
−X8−Q5
{式中、X8は直接結合であるか、又はO、CO及びN(R17)[R17は水素又は(1−8C)アルキルである]から選択され、Q5はアリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、それらは、1又は2つの置換基を有していてもよく、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される}から選択され、
かつ、該Q1基内のヘテロシクリル基はいずれも、1又は2つのオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく、
かつ、該Q1基内の任意の(2−6C)アルキレン鎖内の隣接する2つの炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡C(式中、R16は水素又は(1−8C)アルキルである)から選択された基の該鎖への挿入よって分離されていてもよい。
【請求項18】
4−[4−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(2−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)−6−モルホリノピリミジン;
2−(2−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)−4−[4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペリジン−1−イル]−6−モルホリノピリミジン;
2−(2−ジフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)−6−モルホリノ−4−(4−プロリルアミノピペリジン−1−イル)ピリミジン;
2−アミノ−N−[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]アセトアミド;
(2R)−N−[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]−2−メチルアミノ−3−フェニル−プロパンアミド;
(2S)−N−[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]ピペリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−[[1−[2−[2−(ジフルオロメチル)ベンゾイミダゾル−1−イル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−ピペリジル]カルバモイルメチル]ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
4−(4−グリシルアミノピペリジン−1−イル)−6−モルホリノ−2−(2−トリフルオロメチルベンゾイミダゾル−1−イル)ピリミジン
のうちの1つ以上から選択された式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項19】
請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
(a)式IIのピリミジン:
【化2】
(式中、Lは置換可能な基であり、p、R1、R2及びqは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式IIIの複素環式化合物:
【化3】
(式中、r、R4、s、t、X1及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)との反応、及び反応後の存在する保護基の除去;
(b)X1がCON(R13)である式Iの化合物を製造するための、式IVのカルボン酸:
【化4】
又はその反応誘導体(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s及びtは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式Vのアミン:
【化5】
(式中、R13及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(c)X1がCOであり、Q1がNH基を含有するヘテロシクリル基である式Iの化合物を製造するための、必要に応じて任意の官能基(該反応性NH基以外)が保護されているNH含有ヘテロシクリル基と、式IVのカルボン酸:
【化6】
又はその反応誘導体(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s及びtは、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(d)式VIのピリミジン:
【化7】
(式中、Lは置換可能な基であり、p、R1、R2、r、R4、s、t、X1及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式VIIのモルホリン化合物:
【化8】
(式中、q及びR3は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)との反応、及び反応後の存在する保護基の除去;
(e)X1がN(R13)COであり、Q1がNH基を含有するヘテロシクリル基である式Iの化合物を製造するための、ホスゲン又はその化学的等価物と、必要に応じて任意の官能基(該反応性NH基以外)が保護されているNH含有ヘテロシクリル基及び式VIIIのピリミジン:
【化9】
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(f)X1がN(R13)CON(R13)である式Iの化合物を製造するための、ホスゲン又はその化学的等価物と、式VIIIのピリミジン:
【化10】
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)及び式Vのアミン:
【化11】
(式中、R13及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)とのカップリング、及びその後の存在する保護基の除去;
(g)式IXのピリミジン:
【化12】
(式中、Lは置換可能な基であり、q、R3、r、R4、s、t、X1及びQ1は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式Xのベンゾイミダゾール:
【化13】
(式中、p、R1及びR2は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)との反応、及び反応後の存在する保護基の除去;又は
(h)X1がN(R13)CO又はN(R13)COC(R13)2N(R13)COである式Iの化合物を製造するための、好都合には好適な塩基の存在下における、式VIIIのピリミジン:
【化14】
(式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、s、t及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)と、式Q1−CO2H又はQ1−CON(R13)C(R13)2CO2H(式中、Q1及びR13は、必要に応じて任意の官能基が保護されていること以外は請求項1に定義したいずれかの意味を有する)のカルボン酸又は上に定義したその反応誘導体との反応、及び反応後の存在する保護基の慣用的な手段による除去を含み;
そして、酸付加塩のような式Iのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩が必要な場合には、該ピリミジン誘導体と好適な塩との反応によってそれを得ることができる、方法。
【請求項20】
医薬的に許容される希釈剤又は担体といっしょに、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項21】
薬剤として使用される、請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項22】
ヒトのような温血動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において増殖抑制作用を発現させる方法。
【請求項23】
ヒトのような動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物において固形腫瘍性疾患の封じ込め及び/又は治療によって抗浸潤作用を発現させる方法。
【請求項24】
腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤及び遊走能力を引き起こすシグナル伝達工程に関与するPI3K酵素及び/又はmTORキナーゼの阻害に感受性を示す腫瘍の予防又は治療方法であって、該動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む方法。
【請求項25】
ヒトのような温血動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物における乳癌、結腸直腸癌、肺癌及び前立腺癌の治療方法。
【請求項26】
ヒトのような温血動物への請求項1に記載の式Iのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、そのような治療を必要とする該動物における胆管癌、骨肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療方法。
【公表番号】特表2010−503648(P2010−503648A)
【公表日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−527878(P2009−527878)
【出願日】平成19年9月12日(2007.9.12)
【国際出願番号】PCT/GB2007/003394
【国際公開番号】WO2008/032028
【国際公開日】平成20年3月20日(2008.3.20)
【出願人】(300022641)アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年9月12日(2007.9.12)
【国際出願番号】PCT/GB2007/003394
【国際公開番号】WO2008/032028
【国際公開日】平成20年3月20日(2008.3.20)
【出願人】(300022641)アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Fターム(参考)】
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