変性及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物
式(I)で表される式を有する[1.2.4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン化合物を開示する。本化合物は医薬組成物として製造することができ、非限定的な例としては、軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン誘導性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）、又は増殖性疾患を含む、ヒトを含む哺乳動物における様々な状態の予防及び治療に使用することができる。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩であって、
【化１】
式中：
Cy1は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
L1は、単結合、-O-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-又は-N(R4a)SO2-から選択され；
各R1は独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、置換又は非置換アミノ、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択され；
各R3aは独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、置換又は非置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、置換又は非置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ及びチオールから選択され；
R2aは、置換又は非置換C1-C6アルキル、及び置換又は非置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
R3bは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択されるか；又はR3bは独立に、O-R3c、NH-R3c、CO-R3c及びCON(R4a)-R3cから選択され；かつR3cは独立に、置換C1-C6アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R4a、R4b及びR4cは独立に、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、又は置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換アシルから選択され；
m1は、0、1又は2であり；m2は、0、1、2又は3であり；かつn1は、0、1、2、3又は4であり；
但し、
i) L1が-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-、-CON(R4a)-又は-SO2N(R4a)-であり、かつR3bがシクロアルキル、アリール又は5〜10員ヘテロアリール以外である場合、n1は1、2、3又は4であり；
ii) Cy1がPhであり、L1が結合であり、n1が0であり、かつR3bが-OR3cである場合、R3cはMe又はCF3以外であることを条件とする；
軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン誘導性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）、又は増殖性疾患の治療及び/又は予防における、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
Cy1が、アリール及びヘテロアリールから選択され；
L1が、単結合、-O-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-又は-N(R4a)SO2-から選択され；
各R1が独立に、非置換C1-C6アルキル、非置換アシル、非置換アシルアミノ、非置換C1-C6アルコキシ、非置換アミド、非置換アミノ、非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシ、シアノ、非置換C3-C7シクロアルキル、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択され；
各R3aが独立に、非置換C1-C6アルキル、非置換アシル、非置換アシルアミノ、非置換C1-C6アルコキシ、非置換アミド、非置換アルコキシカルボニル、非置換アリールアルキルオキシ、非置換アミノ、非置換アリール、非置換アリールアルキル、アミノスルホニル（該アミノスルホニルは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、スルホン酸、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、シアノ、非置換C3-C7シクロアルキル、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ及びチオールから選択され；
R2aが、非置換C1-C6アルキル及び非置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
R3bが独立に、アリール（該アリールは、ハロ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ハロアルコキシ、非置換5〜7員ヘテロアリール、非置換アシルアミノ、非置換アミノ、シアノ、-(CH2)1-4-CNで置換されてもよい。）、C3-C7シクロアルキル（該C3-C7シクロアルキルは、シアノで置換されてもよい。）、4〜7員ヘテロシクロアルキル（該4〜7員ヘテロシクロアルキルは、C1-C4アルキル（該C1-C4アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルコキシ、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、OHで置換されてもよい。）、非置換C1-C4ハロアルキル、アリール（該アリールは、ハロ、非置換C1-C4アルコキシで置換されてもよい。）、OH、ハロ、シアノ、アシル（該アシルは、非置換アリール、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロで置換されてもよい。）、C1-C4ジアルキルアミノ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換-O-ヘテロアリール、アミド（該ヘテロアリールは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、非置換C1-C4アルコキシで置換されてもよい。）、5〜10員ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、C1-C4アルキル（該C1-C4アルキルは、非置換アリールで置換されてもよい。）、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換アミド、ハロ、4〜7員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、非置換C1-C4アルコキシ、CN、非置換C3-C7シクロアルキル、OH、アリール（該アリールは、非置換C1-C4ハロアルキルで置換されてもよい。）、非置換5〜7員ヘテロアリール、カルボキシ（該カルボキシは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）から選択されるか、
又はR3bが独立に、O-R3c、NH-R3c、CO-R3c、及びCON(R4a)-R3cから選択され；かつR3cが独立に、
C1-C6アルキル（該C1-C4アルキルは、アリール（該アリールは、ハロ、CN、非置換C1-C4アルキル、非置換5〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換5〜10員ヘテロアリールで置換されてもよい。）、5〜10員ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）で置換される。）、アリール（該アリールは、ハロ、CN、非置換C1-C4アルコキシ、非置換アミド、非置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ハロアルキル、-(CH2)1-4-CNで置換されてもよい。）、C3-C7シクロアルキル（該C3-C7シクロアルキルは、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、非置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4アルコキシ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）から選択され；
各R4a、R4b及びR4cは独立に、H、C1-C6アルキル（該C1-C4アルキルは、非置換C1-C4アルコキシ、非置換ジアルキルアミノ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい。）、非置換C3-C7シクロアルキル、アシル（該アシルは、非置換C1-C6アルキルで置換されてもよい。）から選択され；
m1が0、1又は2であり；m2が0、1、2又は3であり；かつn1が0、1、2、3又は4であり；
但し、
L1が-O-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-又は-SO2N(R4a)-であり、かつR3bがシクロアルキル、アリール又は5〜10員ヘテロアリール以外である場合、n1は1、2、3又は4であることを条件とする；
軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン誘導性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）、又は増殖性疾患の治療及び/又は予防における、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
m1が0である、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
m1が1又は2であり；かつ各R1が独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びハロから選択される、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
m1が1又は2であり；かつ各R1が独立に、Me、CF3、Cl及びFから選択される、請求項4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
R2aが置換又は非置換C1-C6アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
R2aが置換又は非置換C3-C7シクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
R2aが、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである、請求項7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
R4b及びR4cが独立に、H及びMeから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式IIであり：
【化２】
式中、Cy1、L1、R3a、R3b、m2及びn1は、請求項1又は2に記載されたものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
Cy1がフェニルであり；かつm2が0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
Cy1がフェニルであり；m2が1、2又は3であり；かつ各R3aが独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はハロである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
Cy1がフェニルであり；m2が1、2又は3であり；かつ各R3aが独立に、Cl、F、Me、Et、OMe、CF3、CONH2、CONMe2、CONHMe、CN、NHCOMe、COOH、OH又はCOOEtである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
Cy1が、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換オキサゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換インダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾジオキサニル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換キノリニル、又は置換若しくは非置換イソキノリニルであり；かつm2が0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１５】
前記化合物が式IIIであり：
【化３】
式中、L1、R3b及びn1は、請求項1又は2に記載されたものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１６】
R3bが、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換C3-C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
L1が、単結合、-0-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-C0N(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-及び-N(R4a)CO-から選択され；n1がO、1、2、3又は4であり；かつR3bが置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１８】
R3bが置換又は非置換C3-C7シクロアルキルである、請求項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１９】
R3bが、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
R3bが置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
R3bが、置換若しくは非置換Ph、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換テトラゾリル、置換若しくは非置換オキサゾリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換チオフェニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換インダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾジオキサニル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換キノリニル、又は置換若しくは非置換イソキノリニルである、請求項20記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
R3bが置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、但し：
該ヘテロ環がヘテロ原子を介して結合され、かつL1が-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-及び-CON(R4a)-である場合、n1は0又は1でないことを条件とする、請求項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２３】
R3bがピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニルであり、その各々が非置換であるか、又はC1-C6アルキル、アシル、フェニル若しくはOHで置換されていてもよく、但し：
該ヘテロ環がヘテロ原子を介して結合され、かつL1が-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-及び-CON(R4a)-である場合、n1は0又は1でないことを条件とする、請求項22記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２４】
R4aがH、置換又は非置換C1-C4アルキル、置換又は非置換C1-C4アルコキシである、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２５】
R4aがHである、請求項24記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２６】
R4aが-(CH2)n2-R6aであり；式中、n2が0、1又は2であり；かつR6aがH、CN、NMe2又はテトラヒドロフラニルである、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２７】
R4aが-CH(CH3)-(CH2)n2-R6aであり；式中n2が0又は1であり、かつR6aがH又はOMeである、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２８】
R3bがOPh又はO-(4-F-Ph)である、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２９】
R3bがCO-R3cであり、かつR3cが下記：
【化４】
である、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３０】
前記-Ph-L1-(CH2)n1-R3bが、下記：
【化５】
から選択され、式中、n2はn1であり；R3b及びn2は請求項1又は2に記載されたものであり；かつCy3は置換又は非置換4〜7員N含有4〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項15記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３１】
R3bが下記：
【化６】
から選択され、式中、各R5aは独立に、C1-C4アルキル、ハロ、オキソ、CF3又はフェニルであり；R5bはH、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり；かつm5は0、1又は2である、請求項15又は30記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３２】
Cy3が下記：
【化７】
から選択され、式中、各R5aは独立に、C1-C4アルキル、ハロ、オキソ、CF3又はPhであり；R5bはH、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり；R5cはH、C1-C4アルキルであり；m5は0、1又は2であり；かつn5は0、1又は2である、請求項30記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３３】
前記化合物が、表1に記載された化合物から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項３４】
前記疾患が、炎症を伴う、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
前記疾患が、免疫応答又は自己免疫疾患を伴う状態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
前記疾患が、軟骨代謝回転の障害を伴う、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
前記疾患が、増殖性疾患である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
前記状態が、先天性軟骨形成異常である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
前記疾患が、IL6の分泌過多と関連する、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
前記状態が、移植拒絶反応である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
式X又はXIの化合物：
【化８】
式中、R3bは置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルであり；但し、該化合物が、式Xである場合、該ヘテロシクロアルキル環は、非置換モルホリン-1-イル以外である。
【請求項４２】
R3bが、非置換アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリドニル、ピラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、2-ピラゾリネイル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル-S-オキシド、及びチオモルホリニル-S,S-ジオキシドピペリドニル、又はピペラゾニルである、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
R3bが、非置換アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、チオモルホリン-1-イル-S,S-ジオキシド、ピペラジン-1-イル、又はアゼピン-1-イルである、請求項41記載の化合物。
【請求項４４】
R3bが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、ピペラジン-1-イル、又はアゼピン-1-イルであり；C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシ、ハロ、アシル、アシルアミノ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、カルボキサミド、及びC1-C4ジアルキルカルボキサミドから選択される1つ以上の基で置換される、請求項41記載の化合物。
【請求項４５】
R3bが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、ピペラジン-1-イル、又はアゼピン-1-イルであり；Me、CF3、F、Cl、ジフルオロ、ジメチル、ヒドロキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド、N,N-ジメチルカルボキサミド、メトキシ、エトキシ、又は2,2,2,-トリフルオロエチルで置換される、請求項41記載の化合物。
【請求項１】
式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩であって、
【化１】
式中：
Cy1は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
L1は、単結合、-O-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-又は-N(R4a)SO2-から選択され；
各R1は独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、置換又は非置換アミノ、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択され；
各R3aは独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、アシル、置換アシル、置換又は非置換アシルアミノ、置換又は非置換C1-C6アルコキシ、置換又は非置換アミド、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、置換又は非置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換又は非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、シアノ、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、置換又は非置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ及びチオールから選択され；
R2aは、置換又は非置換C1-C6アルキル、及び置換又は非置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
R3bは独立に、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択されるか；又はR3bは独立に、O-R3c、NH-R3c、CO-R3c及びCON(R4a)-R3cから選択され；かつR3cは独立に、置換C1-C6アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R4a、R4b及びR4cは独立に、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、又は置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換アシルから選択され；
m1は、0、1又は2であり；m2は、0、1、2又は3であり；かつn1は、0、1、2、3又は4であり；
但し、
i) L1が-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-、-CON(R4a)-又は-SO2N(R4a)-であり、かつR3bがシクロアルキル、アリール又は5〜10員ヘテロアリール以外である場合、n1は1、2、3又は4であり；
ii) Cy1がPhであり、L1が結合であり、n1が0であり、かつR3bが-OR3cである場合、R3cはMe又はCF3以外であることを条件とする；
軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン誘導性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）、又は増殖性疾患の治療及び/又は予防における、前記化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
Cy1が、アリール及びヘテロアリールから選択され；
L1が、単結合、-O-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-又は-N(R4a)SO2-から選択され；
各R1が独立に、非置換C1-C6アルキル、非置換アシル、非置換アシルアミノ、非置換C1-C6アルコキシ、非置換アミド、非置換アミノ、非置換アミノスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、カルボキシ、シアノ、非置換C3-C7シクロアルキル、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ及びヒドロキシルから選択され；
各R3aが独立に、非置換C1-C6アルキル、非置換アシル、非置換アシルアミノ、非置換C1-C6アルコキシ、非置換アミド、非置換アルコキシカルボニル、非置換アリールアルキルオキシ、非置換アミノ、非置換アリール、非置換アリールアルキル、アミノスルホニル（該アミノスルホニルは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、スルホン酸、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、シアノ、非置換C3-C7シクロアルキル、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ及びチオールから選択され；
R2aが、非置換C1-C6アルキル及び非置換C3-C7シクロアルキルから選択され；
R3bが独立に、アリール（該アリールは、ハロ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ハロアルコキシ、非置換5〜7員ヘテロアリール、非置換アシルアミノ、非置換アミノ、シアノ、-(CH2)1-4-CNで置換されてもよい。）、C3-C7シクロアルキル（該C3-C7シクロアルキルは、シアノで置換されてもよい。）、4〜7員ヘテロシクロアルキル（該4〜7員ヘテロシクロアルキルは、C1-C4アルキル（該C1-C4アルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-C4アルコキシ、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、OHで置換されてもよい。）、非置換C1-C4ハロアルキル、アリール（該アリールは、ハロ、非置換C1-C4アルコキシで置換されてもよい。）、OH、ハロ、シアノ、アシル（該アシルは、非置換アリール、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロで置換されてもよい。）、C1-C4ジアルキルアミノ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換-O-ヘテロアリール、アミド（該ヘテロアリールは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、非置換C1-C4アルコキシで置換されてもよい。）、5〜10員ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、C1-C4アルキル（該C1-C4アルキルは、非置換アリールで置換されてもよい。）、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換アミド、ハロ、4〜7員ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）、非置換C1-C4アルコキシ、CN、非置換C3-C7シクロアルキル、OH、アリール（該アリールは、非置換C1-C4ハロアルキルで置換されてもよい。）、非置換5〜7員ヘテロアリール、カルボキシ（該カルボキシは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）から選択されるか、
又はR3bが独立に、O-R3c、NH-R3c、CO-R3c、及びCON(R4a)-R3cから選択され；かつR3cが独立に、
C1-C6アルキル（該C1-C4アルキルは、アリール（該アリールは、ハロ、CN、非置換C1-C4アルキル、非置換5〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換5〜10員ヘテロアリールで置換されてもよい。）、5〜10員ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換C1-C4アルキルで置換されてもよい。）で置換される。）、アリール（該アリールは、ハロ、CN、非置換C1-C4アルコキシ、非置換アミド、非置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4ハロアルキル、-(CH2)1-4-CNで置換されてもよい。）、C3-C7シクロアルキル（該C3-C7シクロアルキルは、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、非置換C1-C4アルキル、非置換C1-C4アルコキシ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）から選択され；
各R4a、R4b及びR4cは独立に、H、C1-C6アルキル（該C1-C4アルキルは、非置換C1-C4アルコキシ、非置換ジアルキルアミノ、非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルで置換されてもよい。）、非置換C3-C7シクロアルキル、アシル（該アシルは、非置換C1-C6アルキルで置換されてもよい。）から選択され；
m1が0、1又は2であり；m2が0、1、2又は3であり；かつn1が0、1、2、3又は4であり；
但し、
L1が-O-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-又は-SO2N(R4a)-であり、かつR3bがシクロアルキル、アリール又は5〜10員ヘテロアリール以外である場合、n1は1、2、3又は4であることを条件とする；
軟骨破壊、骨及び/又は関節破壊を伴う疾患、例えば、変形性関節症；及び/又は炎症若しくは免疫応答を伴う状態、例えば、クローン病、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性気道疾患（例えば、喘息、鼻炎）、若年性特発性関節炎、大腸炎、炎症性腸疾患、エンドトキシン誘導性病状（例えば、バイパス手術後の合併症若しくは例えば、慢性心不全をもたらす慢性的なエンドトキシン状態）、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患（例えば、軟骨細胞の同化刺激を伴う疾患）、先天性軟骨形成異常、IL6の分泌過多に関連する疾患、及び移植拒絶反応（例えば、臓器移植拒絶反応）、又は増殖性疾患の治療及び/又は予防における、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
m1が0である、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
m1が1又は2であり；かつ各R1が独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びハロから選択される、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
m1が1又は2であり；かつ各R1が独立に、Me、CF3、Cl及びFから選択される、請求項4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
R2aが置換又は非置換C1-C6アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
R2aが置換又は非置換C3-C7シクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
R2aが、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである、請求項7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
R4b及びR4cが独立に、H及びMeから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式IIであり：
【化２】
式中、Cy1、L1、R3a、R3b、m2及びn1は、請求項1又は2に記載されたものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
Cy1がフェニルであり；かつm2が0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
Cy1がフェニルであり；m2が1、2又は3であり；かつ各R3aが独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はハロである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
Cy1がフェニルであり；m2が1、2又は3であり；かつ各R3aが独立に、Cl、F、Me、Et、OMe、CF3、CONH2、CONMe2、CONHMe、CN、NHCOMe、COOH、OH又はCOOEtである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
Cy1が、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換オキサゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換インダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾジオキサニル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換キノリニル、又は置換若しくは非置換イソキノリニルであり；かつm2が0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１５】
前記化合物が式IIIであり：
【化３】
式中、L1、R3b及びn1は、請求項1又は2に記載されたものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１６】
R3bが、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換C3-C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
L1が、単結合、-0-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[=N(R4a)]-、-C0N(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-及び-N(R4a)CO-から選択され；n1がO、1、2、3又は4であり；かつR3bが置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換C3-C7シクロアルキル、置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１８】
R3bが置換又は非置換C3-C7シクロアルキルである、請求項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１９】
R3bが、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
R3bが置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
R3bが、置換若しくは非置換Ph、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換テトラゾリル、置換若しくは非置換オキサゾリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換チオフェニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換インダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾジオキサニル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換キノリニル、又は置換若しくは非置換イソキノリニルである、請求項20記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
R3bが置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、但し：
該ヘテロ環がヘテロ原子を介して結合され、かつL1が-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-及び-CON(R4a)-である場合、n1は0又は1でないことを条件とする、請求項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２３】
R3bがピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニルであり、その各々が非置換であるか、又はC1-C6アルキル、アシル、フェニル若しくはOHで置換されていてもよく、但し：
該ヘテロ環がヘテロ原子を介して結合され、かつL1が-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-及び-CON(R4a)-である場合、n1は0又は1でないことを条件とする、請求項22記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２４】
R4aがH、置換又は非置換C1-C4アルキル、置換又は非置換C1-C4アルコキシである、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２５】
R4aがHである、請求項24記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２６】
R4aが-(CH2)n2-R6aであり；式中、n2が0、1又は2であり；かつR6aがH、CN、NMe2又はテトラヒドロフラニルである、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２７】
R4aが-CH(CH3)-(CH2)n2-R6aであり；式中n2が0又は1であり、かつR6aがH又はOMeである、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２８】
R3bがOPh又はO-(4-F-Ph)である、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２９】
R3bがCO-R3cであり、かつR3cが下記：
【化４】
である、請求項15〜23のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３０】
前記-Ph-L1-(CH2)n1-R3bが、下記：
【化５】
から選択され、式中、n2はn1であり；R3b及びn2は請求項1又は2に記載されたものであり；かつCy3は置換又は非置換4〜7員N含有4〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項15記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３１】
R3bが下記：
【化６】
から選択され、式中、各R5aは独立に、C1-C4アルキル、ハロ、オキソ、CF3又はフェニルであり；R5bはH、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり；かつm5は0、1又は2である、請求項15又は30記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３２】
Cy3が下記：
【化７】
から選択され、式中、各R5aは独立に、C1-C4アルキル、ハロ、オキソ、CF3又はPhであり；R5bはH、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり；R5cはH、C1-C4アルキルであり；m5は0、1又は2であり；かつn5は0、1又は2である、請求項30記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３３】
前記化合物が、表1に記載された化合物から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項３４】
前記疾患が、炎症を伴う、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
前記疾患が、免疫応答又は自己免疫疾患を伴う状態である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
前記疾患が、軟骨代謝回転の障害を伴う、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
前記疾患が、増殖性疾患である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
前記状態が、先天性軟骨形成異常である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
前記疾患が、IL6の分泌過多と関連する、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
前記状態が、移植拒絶反応である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
式X又はXIの化合物：
【化８】
式中、R3bは置換又は非置換4〜7員ヘテロシクロアルキルであり；但し、該化合物が、式Xである場合、該ヘテロシクロアルキル環は、非置換モルホリン-1-イル以外である。
【請求項４２】
R3bが、非置換アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリドニル、ピラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、2-ピラゾリネイル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル-S-オキシド、及びチオモルホリニル-S,S-ジオキシドピペリドニル、又はピペラゾニルである、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
R3bが、非置換アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、チオモルホリン-1-イル-S,S-ジオキシド、ピペラジン-1-イル、又はアゼピン-1-イルである、請求項41記載の化合物。
【請求項４４】
R3bが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、ピペラジン-1-イル、又はアゼピン-1-イルであり；C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、シアノ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノメチル、ヒドロキシ、ハロ、アシル、アシルアミノ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、カルボキサミド、及びC1-C4ジアルキルカルボキサミドから選択される1つ以上の基で置換される、請求項41記載の化合物。
【請求項４５】
R3bが、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、ピペラジン-1-イル、又はアゼピン-1-イルであり；Me、CF3、F、Cl、ジフルオロ、ジメチル、ヒドロキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド、N,N-ジメチルカルボキサミド、メトキシ、エトキシ、又は2,2,2,-トリフルオロエチルで置換される、請求項41記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５２９０３２（Ｐ２０１１−５２９０３２Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１９１８８（Ｐ２０１１−５１９１８８）
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９６０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１０１９０
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０４０６４３６４）ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ (27)
【氏名又は名称原語表記】Ｇａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９６０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１０１９０
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０４０６４３６４）ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ (27)
【氏名又は名称原語表記】Ｇａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
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