変性放出アモキシシリン製剤
開示されるものは、最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤であり、ここで最低１個の変性放出成分は最低１個のアモキシシリンと薬理許容担体を含む。ある実施例において、摂食状態で患者または被験者に投与された時、アモキシシリン製剤は、（１）投与から投与２時間後に測定されるＡＵＣの部分に対する投与２時間後から投与５時間後に測定されるＡＵＣの部分の比率は最低２．０：１であり、また投与から投与２時間後に測定されるＡＵＣの部分に対する投与５時間後から投与１２時間後に測定されるＡＵＣの部分の比率は最低１．１：１である、ということで特徴付けられる血漿内のアモキシシリンに対する薬物動態プロファイルを提示する。更なる実施例において、アモキシシリン製剤は、１）０．２５時間で溶解するパーセントは２５乃至５５パーセントの間にあり、２）０．５時間で溶解するパーセントは３０乃至６０パーセントの間にあり、３）１時間で溶解するパーセントは５０乃至８５パーセントの間にあり、４）１．５時間で溶解するパーセントは７０乃至９５パーセントの間にあり、また５）２時間で溶解するパーセントは最低８５パーセントである、ということで特徴付けられる決定範囲内での平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを提示する。望ましい実施例において、アモキシシリン製剤はこれらの特徴双方を提示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアモキシシリン製剤、およびその使用法に関する。
【０００２】
細菌感染を処置する際に、アモキシシリンはいずれか与えられた２４時間の経過にわたり複数の投与を必要とする即時放出（ＩＲ）処方でしばしば投与される。先行技術で知られるように、そのような投薬処方は、組成物が１２時間毎に投与される一日二回（ｂ．ｉ．ｄ．）、組成物が８時間毎に投与される一日三回（ｔ．ｉ．ｄ．）、組成物が６時間毎に投与される一日四回（ｑ．ｉ．ｄ．）であることができ、あるいはそのような投薬処方は一日四回投与を上回る組成物を投薬するということさえ考慮するものである。
【０００３】
アモキシシリンは、例えばＡＵＧＭＥＮＴＩＮ ＸＲ(登録商標)の商標名で販売される変性放出処方で利用することもできる。
【０００４】
本発明はアモキシシリン製剤およびその使用法に関し、アモキシシリンのすべてまたは一部は変性放出成分として存在する。
【０００５】
一実施例において、（ｘ）アモキシシリン製剤は、（ｉ）投与２時間後から投与５時間後までの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分、対（ｉｉ）投与から投与２時間後までの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分の比率が最低２．０：１であり、また（ｙ）、（ｉｉｉ）投与５時間後から投与１２時間後またはの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分、対（ｉｉ）投与から投与２時間後までの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分、の比率が最低１．１：１であるような平均ＡＵＣを持つようなやり方でアモキシシリン製剤が処方される。
【０００６】
特定期間に対するＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）は、期間に対する「部分ＡＵＣ」として引用される。
【０００７】
本明細書および請求項で使用されるように、ＡＵＣ（０−２）は、アモキシシリン製剤の投与０時間から投与２時間後までに実施例１の手順に従って事実上決定されるアモキシシリンＡＵＣの部分を意味する。
【０００８】
ＡＵＣ（２−５）は、アモキシシリン製剤の投与２時間後から５時間後までに実施例１の手順に従って事実上決定されるアモキシシリンＡＵＣの部分を意味する。
【０００９】
ＡＵＣ（５−１２）は、アモキシシリン製剤の投与５時間後から１２時間後までに実施例１の手順に従って事実上決定されるアモキシシリンＡＵＣの部分を意味する。
【００１０】
一実施例において、アモキシシリン製剤は、ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低２．２：１、またもう一つでは最低２．４：１を有する。
【００１１】
もう一つの実施例では、ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．２：１、またある場合には最低１．３：１である。
【００１２】
一般にＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率は１０：１を越えず、またはある場合には８：１、あるいは他の場合には６：１を越えない。
【００１３】
一般にＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率は１０：１を越えず、またはある場合には８：１、あるいは他の場合には６：１を越えない。
【００１４】
本明細書および請求項の目的のために、アモキシシリン製剤は実施例１の高脂肪または低脂肪摂食状態処方のいずれかの使用により実施例１に従って事実上試験され、またこのようなアモキシシリン製剤は、前記アモキシシリン製剤がそのような摂食状態処方のいずれか一つに従ってそのような範囲内に含まれるならば、前記アモキシシリン製剤は、特定範囲の部分ＡＵＣ比率に含まれるものと見做される。
【００１５】
ここで使用されるように、「アモキシシリン」という用語は、活性成分のみならず、すべての多形体、塩、およびまたはその水和物を含むものと広く解釈されべきである。
【００１６】
先行技術で知られるように、ヒト血漿におけるアモキシシリンのＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）は、アモキシシリン製剤のヒトへの投与後ヒト血漿における製剤のアモキシシリンの薬物動態プロファイルであり、ここでＡＵＣは、Ｙ軸がアモキシシリン製剤投与後のヒト血漿におけるアモキシシリン濃度であり、Ｘ軸は投与後の時間を表す投与後の時間関数として人血漿におけるアモキシシリン濃度のプロットから生じる薬物血中濃度−時間曲線下面積である。
【００１７】
前記比率は実施例１で設定された手続きに基づき事実上決定され、ここで薬物動態プロファイルは実施例１に基づき、事実上摂食状態でのアモキシシリン製剤の単一用量の投与から決定され、ヒト血漿サンプルは実施例１に基づき事実上獲得かつ分析され、またＡＵＣ比率は実施例１に基づき事実上決定される。
【００１８】
実施例１は、アモキシシリン製剤が前に記載の部分ＡＵＣ比率を持つかどうかを決定するために分析用具として提供される。本実施例のこのような分析用具は、摂食状態においてのみアモキシシリン製剤をヒトに投与することに本発明を限定するものではなく、また実施例１のプロトコルに従って患者を処置することに本発明を限定するものでもない。
【００１９】
その結果、本明細書および請求項で使用されているように、たとえアモキシシリン製剤が実施例１とは異なるやり方で使用され、または投与されるにしても、またたとえアモキシシリン製剤のための調節仕上げにおいてＡＵＣおよびまたは部分ＡＵＣが実施例１とは異なるやり方で決定されるにしても、部分ＡＵＣ比率は実施例１に従って事実上摂食状態で決定されるものとなる。
【００２０】
もう一つの実施例では、本発明は実施例８の方法で検査が行われる際の平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤に指向し、ここで続く特定期間に、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントが下記の少なくとも特定された最小時間であり、また下記の特定された最大溶解パーセントを越えないものである。
【００２１】
【００２２】
一実施例において、アモキシシリン製剤は、特定された時間で下記の範囲の溶解パーセントに含まれる平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００２３】
【００２４】
もう一つの実施例において、アモキシシリン製剤は特定された時間で下記の範囲の溶解パーセントに含まれる平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００２５】
【００２６】
平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルは、実施例８の溶解方法に従って決定される。実施例８の溶解方法を用いて生成された平均結果は、１０％以下の一定ＲＳＤ％（標準偏差％）を一般に提示するであろう。
【００２７】
その結果本明細書および請求項がアモキシシリン製剤の平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを引用する際には、アモキシシリン製剤が特定の時間に特定された最小および最大溶解パーセント内に含まれる平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つかどうかを決定するために、実施例８の溶解方法が使用される。
【００２８】
アモキシシリン製剤のｉｎ−ｖｉｖｏ溶解プロファイルは、前に記載された平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル範囲に含まれることもあり、そうでない場合もあることは理解されねばならない。
【００２９】
本明細書および請求項は限定することを意図するものではないけれども、アモキシシリン製剤は、一方で曲線下の許容面積：ＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）を維持しながら、ｉｎ ｖｉｖｏアモキシシリン製剤のＴｍａｘを延長し、またそれにより血漿内の最小阻止濃度（ＭＩＣ）におよぶ時間を延長するための前記記載の平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つように処方される。
【００３０】
本発明の一実施例において、最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤が提供され、ここで前記製品が絶食状態で投与される場合には、摂食状態で投与された場合の前記製剤のそれと等値の吸収範囲を持つ。
【００３１】
ここで使用されるように、「等値の吸収範囲」という用語は、ＦＤＡ（食品医薬品局）産業用ガイダンス−食物効果生物学的利用能および摂食生物同等性研究、２００２年１２月で規定されたように、絶食状態での吸収が９０％の信頼区間での摂食状態での吸収の８０％乃至１２５％内にあることを意味する。
【００３２】
このような指針に従って、「絶食状態」での吸収範囲を決定するためのプロトコルは、最低１０時間一晩中絶食に続き、被験者は医薬製剤を２４０ｍＬ（８液量オンス）の水と共に投与される。投薬後最低４時間食事は与えられない。水は薬剤投与前後１時間を除き、欲しい時に与えられる。被験者には研究各期の同じ時間に予定通り標準食が与えられる。このような指針に従って、「摂食状態」での吸収範囲を決定するためのプロトコルは、最低１０時間一晩中絶食に続き、被験者は、医薬製剤に投与先立ち３０分推薦食を取らされる。研究被験者は前記食事を３０分間で接食しなければならない。しかし前記医薬製剤は、食事の開始から３０分後に投与されねばならない。医薬製剤は２４０ｍＬ（８液量オンス）の水と共に投与される。投薬後最低４時間食事は与えられない。水は薬剤投与前後１時間を除き欲しい時に与えられる。被験者に研究各期の同時間に予定通り標準食が与えられる。
【００３３】
「推薦食」とは、高脂肪食（食事の総カロリー量の約５０％）と高カロリー食（約８００乃至１０００カロリー）が、食物効果ＢＡ（生物学的利用能）および摂食ＢＥ（生物学的同等性）研究用の試験食事として推薦されることを意味する。前記試験食事は、タンパク質、炭水化物、および脂肪それぞれ約１５０、２５０、および５００−６００カロリーを得ることになる。実施例１の手順は、絶食および摂食状態に対するこのような指針に合致する。
【００３４】
吸収範囲は、一般に薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）により決定される。２種の型のＡＵＣが典型として報告され、典型的にＡＵＣ０−ｔとして引用され、ここでＡＵＣは時間ゼロから最終血漿サンプルが採取される時間ｔまでの範囲にわたり計数され、またしばしばＡＵＣｉｎｆと示されるＡＵＣ０−ｉｎｆは時間ｔから無限点まで外挿され、後者は個々の被験者データから決定される消去率に基づく最終測定濃度からの外挿法により決定される活性成分濃度が０に到達する時間点である。
【００３５】
前に記載の通り、部分ＡＵＣ比率、およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ、溶解プロファイルを持つように調製される少なくとも１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤は、広範囲のアモキシシリンの形態と調剤で生産され、また各種異なるプロトコル、例えば一日一回、一日二回、一日三回などのプロトコルに従って投与され得る。
【００３６】
一実施例において、製剤は即時放出成分および遅延放出成分を含む。もう一つの実施例では、製剤は即時放出成分および２個またはそれ以上の遅延放出成分を含む。
【００３７】
もう一つの実施例では、製剤は１個、２個、または３個またはそれ以上の遅延放出成分を含み、また即時放出成分を欠いている。
【００３８】
もう一つの実施例では、製剤は１個、２個またはそれ以上の延長（持続）放出成分を含み、また即時放出成分を欠いている。
【００３９】
更なる実施例においては、製剤は即時放出成分および１個、２個またはそれ以上の遅延放出成分を含む。
【００４０】
またもう一つの実施例では、製剤は即時放出成分、および１個またはそれ以上の遅延放出成分更に１個またはそれ以上の遅延放出成分の組合せを含む。
【００４１】
ここで使用されまた従来の技術で明らかなように、即時放出成分は、活性成分の放出の開始、およびまたは放出速度が製剤の投与後に遅延しない、およびまたは減速しない、およびまたは持続しないものである。ここで使用されまた従来の技術で明らかように、変性放出成分は即時放出成分以外のものである。そのような変性放出成分の限定されない例は、遅延後に放出が一定期間にわたり持続しないものである遅延放出成分、および活性成分の放出が一定期間にわたり持続するものである持続（または延長）放出成分、およびまたは前記のものの組合せを含む。即時放出、遅延放出、および持続（延長）放出成分は、従来の技術で公知の成分および用語であり、その調製は十分に従来の技術の範囲内に存在する。前記成分の各種組合せた使用法は、本出願の開示の見地で通常の知識を有する者には明らかであり、更に合衆国特許出願連続番号１０／８９４，７８７号、同１０／８９４，７８６号、同１０／８９４，９９４号、同１０／９１７，０５９号、同１０／９２２，４１２号の開示、および合衆国特許番号６，５４４，５５５号、同６，６２３，７５７号、および６，６６９，９４８号の開示により案内され、これらすべてはその全体を引用例として本出願に組み込まれている。本発明の実施例に従って、最低１個の変性放出を含むアモキシシリン製剤で使用される各種成分にも拘らず、このような成分はアモキシシリン製剤が前に記載の部分ＡＵＣ比率を有するように調製されている。
【００４２】
本発明の一実施例に従って、少なくとも２個の成分（少なくともその一つは変性放出成分）が存在する。少なくとも２個の成分の内の１個は即時放出成分であり、これによりそれからのアモキシシリンの放出開始はアモキシシリン組成物の投与後事実上遅延し、またはその１個は遅延放出成分であり、これによりそれからのアモキシシリンの放出開始はアモキシシリン組成物の投与後事実上遅延する。少なくとも２個の成分の第二のものは遅延放出成分ぶあり（各遅延放出成分はアモキシシリン組成物の型に依存してｐＨ感受性またはｐＨ非感受性遅延放出成分であり）、これによりそれから放出されるアモキシシリンは即時放出または最初の遅延放出成分からのアモキシシリンの放出開始後まで遅延する。より詳細には、少なくとも２個の成分の第二のものから放出されるアモキシシリンは、少なくとも２個の成分の第一のものから放出されるアモキシシリンが血漿内Ｃｍａｘ（血清内最高濃度、最高血中濃度）を達成した後の時点でＣｍａｘを達成する。
【００４３】
本発明の一実施例に従って、少なくとも３個の成分（少なくともその一つは変性放出成分である）が存在する。少なくとも３個の成分の内の１個は即時放出成分であり、これによりそれからのアモキシシリンの放出開始はアモキシシリン組成物の投与後事実上遅れることはない。少なくとも３個の成分の内、第二および第三のものは遅延放出成分であり（そのそれぞれはアモキシシリン組成物の型に依存してｐＨ感受性またはｐＨ非感受性遅延放出成分であり）、それによりそれから放出されるアモキシシリンは即時放出成分からのアモキシシリンの放出開始後まで遅延する。より詳細には、少なくとも３個の成分の第二のものから放出されるアモキシシリンは、少なくとも３個の成分の第一のものから放出されるアモキシシリンが血漿内でＣｍａｘ（血漿内最高濃度）を達成した後の時点でＣｍａｘを達成し、また第三成分から放出されるアモキシシリンは、第二成分から放出されるＣｍａｘ後に血漿内Ｃｍａｘを達成する。
【００４４】
一実施例においては、少なくとも３個の成分の第二のものは第一成分の少なくとも１時間後にそこに含有されるアモキシシリンの放出を開始し、それからの放出開始は、少なくとも３個の成分の内、第一のものからのアモキシシリン放出開始の僅か６時間後に一般に始まる。
【００４５】
前に記載の通り、アモキシシリン組成物のいくつかの実施例は、（少なくとも１個のものが変性放出成分であるという条件の下で）２個、３個、４個またはそれ以上の異なる成分を含有することができる。
【００４６】
三成分のある実施例において、第三成分から放出されるアモキシシリンは、第一および第二成分それぞれから放出されるアモキシシリンでＣｍａｘが達成された後の時点でＣｍａｘに到達する。望ましい実施例では、第三成分からのアモキシシリンの放出は、第一成分および第二成分両方からのアモキシシリンの放出開始後に開始される。一実施例では、第三成分から放出されるアモキシシリンのＣｍａｘは８時間以内に達成される。
【００４７】
もう一つの第三成分実施例では、第二成分からのアモキシシリンの放出は、第一成分からのアモキシシリンの放出開始と同時であることもある。
【００４８】
もう一つの三成分実施例では、第三成分からのアモキシシリンの放出は、第二成分からのアモキシシリンの放出開始と同時であることもできる。
【００４９】
もう一つの実施例では、アモキシシリン組成物は４個の成分を含み（少なくともその内の１個は変性放出成分であり）、４個の成分それぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより４個の異なる成分それぞれから放出されるアモキシシリンは異なる時間にＣｍａｘに到達する。
【００５０】
望ましい実施例において、アモキシシリン製剤はそれぞれが異なる放出プロファイルを持つ最低２個または最低３個あるいは最低４個の異なる成分を含有し、これらのアモキシシリン製剤から放出されるすべてのアモキシシリンのＣｍａｘは１２時間以内に、またはより一般的には１１時間以内に達成される。
【００５１】
一実施例において、アモキシシリン製剤は１日１回組成物であり、これによりアモキシシリン製剤の投与後、更なる組成物は当日投与されない。すなわち投薬計画は、前記製剤が２４時間にわたり１回のみ投与されるということである。かくして本実施例に従って、アモキシシリン組成物のすべてのＣｍａｘが１２時間以内に到達するようなやり方ですべてのアモキシシリン放出が異なる放出プロファイルで実行されるようにアモキシシリンが放出されるアモキシシリン製剤の単一投与が存在する。単一投与という用語は、２４時間の間隔にわたり投与される全アモキシシリンは同時に投与され、それは単一用量ユニット（錠剤、カプセル、または微粒子スプリンクル／サシェ）またはそれらが基本的に同時に投与されるという条件下で２個以上のものであってもよい。
【００５２】
一実施例において、１日１回製剤は１個の即時放出成分および２個の遅延放出成分より成り、第一遅延放出成分は即時放出成分からのアモキシシリンの放出後にアモキシシリンの放出を開始し、また第二遅延放出成分は第一遅延放出成分からのアモキシシリンの放出後にアモキシシリンの放出を開始する。
【００５３】
１日１回アモキシシリン製剤において、このような製剤は前に記載の通り成分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００５４】
一実施例において、アモキシシリン製剤は１日２回製剤であり、アモキシシリン製剤の最初の投与後、当日中に別の時間にアモキシシリン製剤の更なる投与が行われる。すなわち前記組成物が２４時間の期間に２回のみ投与されるという投薬計画である。
【００５５】
一実施例において、１日２回アモキシシリン製剤は２個またはそれ以上の成分を含み、２個の場合その内１個は即時放出成分であり、２個の内他のものは変性放出成分である。
【００５６】
もう一つの実施例において、１日２回アモキシシリン製剤は１個の即時放出成分と２個またはそれ以上の変性放出成分を含有し、特異的な実施例では２個の変性放出成分を含む。
【００５７】
１日２回アモキシシリン製剤において、このような製剤は前に記載の通り部分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００５８】
かくして一実施例に従って、アモキシシリン製剤のｂ．ｉ．ｄ．投与（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ，１日２回投与）が存在し、アモキシシリン製剤の２回の投与それぞれの全Ｃｍａｘが各投与の１２時間後までに到達されるようなやり方で全アモキシシリン放出が異なる放出ファイルで実行されるように放出される。２回の投与それぞれ投与される用量は、単一アモキシシリン製剤または複数のアモキシシリン製剤であることができる。
【００５９】
一実施例において、前に記載の部分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ前記アモキシシリン製剤は、アモキシシリンの即時放出のみを提供するアモキシシリン製剤の吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）の最低７５％、望ましい実施例では最低８０％である吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を有する。一般に本発明のアモキシシリン製剤の吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は、アモキシシリンの即時放出のみを提供するアモキシシリン製剤の吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を越えない。吸収範囲を決定するために前記製剤を比較する場合に、ＡＵＣ０−ｉｎｆは前記ＦＤＡ産業用ガイダンスで前に引用したものに従って摂食状態または絶食状態で決定され、製剤それぞれは等量のアモキシシリンを有する。
【００６０】
アモキシシリン製剤が経口でヒトに投与される場合には、前記製剤は摂食状態または絶食状態で、望ましくは摂食状態で摂取される。
【００６１】
従来の技術で周知のように、摂食または絶食状態でのヒトへのそのような製剤の経口投与は、吸収範囲を試験するＦＤＡ要件とは異なる意味を持つ。ある製剤の使用のためにヒトに製剤を投与することに関し、摂食状態とは（食物摂取の直前、同時または直後で）食物と連絡していることを意味する。絶食すなわち非摂食状態とは、食物の摂取と連絡していないことを意味する。
【００６２】
ある成分がもう一つの成分の後で放出を開始するということがここで開示されると、そういう定義には前記成分がそういう後期開始放出を産出するように設計され、またそれを意図したものを意味することは理解されねばならない。しかし、そのような設計または意図にも拘らず、抗生物質の何らかの「漏出」の起こることが従来の技術では周知である。このような「漏出」はここで使用される「放出」ではない。
【００６３】
前に記載したように、本発明のアモキシシリン製剤は各種の投与ルートでの投与に向くような処方することができる。例えばアモキシシリン組成物は、局所投与、眼または耳での投与、直腸また膣投与、鼻調合薬、吸入、注射用、あるいは経口投与に適したやり方で処方できる。望ましい実施例では、アモキシシリン組成物は経口投与に適したやり方で処方される。
【００６４】
例えば、皮膚への適用などのように局所投与用アモキシシリン製剤を処方する際に、それぞれにアモキシシリンを含有する成分は、そのような成分を水中油形エマルジョンまたは油中水形エマルジョンに含ませることで局所投与用として処方され得る。このような処方において、即時放出成分は、連続相にあり、また遅延放出成分は分散相にあることができる。処方は更に、前に記載したように、三成分送達のやり方で生産することもできる。例えば即時放出成分を含む連続相にある油、第一遅延放出成分を含む油に分散された水、および第三遅延放出成分を含む水に分散された油を持つ油中水形エマルジョンが提供される。
【００６５】
前に記載したように、異なる放出プロファイルを持つアモキシシリン成分を含むパッチの形態でアモキシシリン製剤を提供することも本発明の範囲内である。
【００６６】
更にアモキシシリン製剤は、例えば液体エマルジョンとして眼または耳あるいは鼻での使用に処方することもできる。例えば成分は疎水性ポリマーで被覆され、それにより成分はエマルジョンの油相にあり、また成分は親水性ポリマーで被覆され、それによって成分はエマルジョンの水相に存在する。
【００６７】
更に（複数の異なる放出プロファイルを提供するように追加成分と組合わせたかそうでない場合の）少なくとも１個の変性放出成分を持つアモキシシリン製剤は、従来の技術で知られるように直腸または膣投与用として処方され得る。これは局所投与に使用されるものに類似したクリーム、エマルジョン、座薬、または他の融解可能成分の形態をとる。
【００６８】
アモキシシリン製剤は、製剤の形態に依存して約２００ｍｇ乃至約２５００ｍｇのアモキシシリン量を含む。限定されない例として、アモキシシリン製剤は、アモキシシリン４７５ｍｇまたは７７５ｍｇあるいは１２５０ｍｇまたは１５５０ｍｇあるいは２３２５ｍｇを含む。
【００６９】
望ましい実施例において、アモキシシリン製剤は経口投与に適したやり方で処方される。かくして例えば経口投与向けとして、各成分はペレットまたは粒子として使用され、ペレットまたは粒子は次いで一体の医薬組成物、例えばカプセルに形成され、または錠剤に包埋され、スプリンクルとして、あるいは経口投与のための液に懸濁される。限定されない例として、錠剤は急速分解錠剤とすることができ、これにより製剤の各種成分は摂取に際し、ペレットまたは顆粒の形態で腸への更なる輸送で放出される。
【００７０】
選択肢として経口送達システムを処分する際に、組成物の各成分は錠剤で処方され、各錠剤は一体アモキシシリン製剤を生産するためにカプセル内に挿入される。かくして限定されない例として、三成分アモキシシリン製剤は即時放出錠剤である錠剤の形態で第一成分を含み、更に前に記載の通りアモキシシリンの遅延放出および持続放出を提供する２個またはそれ以上の錠剤を含むことができる。
【００７１】
アモキシシリン製剤は、例えば（ペレットなどの）粒子形態での製剤の各種成分を、同時に粒子形状で成分を投与するのに使用できるサシェ、カプセルまたは他の形態に入れることにより、スプリンクル製剤の形態をとることもできる。
【００７２】
異なる投与ルートで異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の成分を含むアモキシシリン製剤の処方は、ここでの教示から先行技術の範囲内にあるものと見做される。従来の技術で公知のように、遅延放出に関して、放出時間は、ｐＨトリガー点、コーティング厚み、ポリマーの選択、可塑剤の選別、浸透圧、物理的膨張圧およびそれらの組合わせなどの各種メカニズムにより制御できる。
【００７３】
本発明の一実施例に基づき、アモキシシリン製剤を処方する際に、即時放出成分は、一般に製剤内のアモキシシリン全用量の約４５％（すべて重量％、以下同じ）を含み、第一遅延放出成分は、一般に製剤内のアモキシシリン全用量の約３０％を含み、また第二遅延放出成分は、一般に製剤内のアモキシシリン全用量の約２５％を含む。本実施例は非限定性であり、ここでの開示が必然的に従来の通常の技術水準を通知する更なる知識全体と共に考慮される場合、従来の通常の知識を有する人は、アモキシシリン製剤を形成するために組合された際にその割合が前に記載部分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ限定されない実施例で示されたものとは異なる成分割合を容易に理解するであろう。
【００７４】
本発明の実施例に従って、成分それぞれはアモキシシリンを含有する。しかし前記各成分はもう一つの抗生物質または他の型の活性成分を含むこともできる。
【００７５】
ここに記載された実施例において、アモキシシリン製剤は前に記載の部分ＡＵＣ比率およびまたは前に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。一つの望ましい実施例では、アモキシシリン製剤は、前に記載の部分ＡＵＣ比率およびここに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルの両方を持つこともある。
【００７６】
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、アモキシシリンを放出するために投与後、直ちに分解する成分の混合物であることができる。これは製剤内の他の成分と混合されまたは圧縮される個々の錠剤、ペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとり得る。
【００７７】
更に摂取または投与後に薬剤の溶解または成分の分解を助ける本システムの他の成分を持つことも有用となるであろう。これらの成分は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸、グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酢酸グリセリルなどの界面活性剤、界面活性剤のプルロニック系などの非イオン性界面活性剤、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のいずれかの組合わせであってよい。
【００７８】
非ｐＨ感受性遅延放出成分
本組成物の成分は即時放出ユニットと同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、またはペレットあるいは顆粒にコーティングを施されたものである。
【００７９】
非ｐＨ依存性ポリマーを持つ遅延放出に影響を与えるいくつかの方法は、通常の知識を有する者に周知である。これらは他にいくつもあるが、可溶または浸食能障壁システム、酵素分解障壁システム、破裂可能コーティングシステム、プラグ詰めカプセルシステムなどを含む。これらのシステムは文献（アメリカ医薬品レビュー、２００１年冬号、バッスマーおよびボドマイヤー「パルス型薬剤送達についての考察」参照）に十分に記載されており、この処方および製造法についは、ここで引用例として含まれている。
【００８０】
本発明の当該成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもそれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（カーボワックス、ポリオックス等）、白ろうまたは蜜ろうなどのろう、パラフィン、アクリル酸誘導体（オイドラギット）、プロピレングリコール、およびエチルセルロースなどである。
【００８１】
これらの物質は、典型的には本成分の０．５−４０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある）。
【００８２】
ｐＨ感受性（腸溶）放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、または放出を遅らせるためにペレットまたは顆粒にコーティングを施されたものである。
【００８３】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＦＳ、その他セルロース）誘導体のフタル酸塩である。
【００８４】
これらの物質は、４−３０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在する。
【００８５】
持続放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、または薬剤の持続放出を提供するために錠剤、ペレットまたは顆粒にコーティングを施されたものである。
【００８６】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、オイドラギットＲ、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、カルボポール、または８，０００ダルトンを越える分子量を持つポリエチレングリコールである。
【００８７】
これの物質は４−４０（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在する。
【００８８】
持続放出成分の放出開始を遅らせることが望ましい場合には、ｐＨ感受性または非ｐＨ感受性コーティングなどの適切なコーティングが持続放出の開始を遅らせるために使用できる。
【００８９】
持続放出成分のための非ｐＨ感受性コーティング
本発明の当該成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもそれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（カーボワックス、ポリオックス等）白ろうまたは蜜ろうなどのろう、パラフィン、アクリル酸誘導体（オイドラギットＲＳ）、酢酸セルロース、およびアセチルセルロースである。
【００９０】
これらの物質は、典型的には本成分の０．５−２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある。これらの物質は、望ましくは適切なｉｎ ｖｉｖｏラグタイムとＴｍａｘを提供するのに十分な量で存在する。
【００９１】
持続性放出成分のためのｐＨ感受性コーティング
本目的のための物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＦＳ、および他のセルロース誘導体のフタル酸塩などである。
【００９２】
これらの物質は、典型的には本成分の４−３０％（Ｗ／Ｗ）またはそれ以上の濃度で存在し得る。望ましくはこれらの物質は、適切なｉｎ ｖｉｖｏラグタイムとＴｍａｘを提供するのに丁度十分な量で存在する。
【００９３】
前に記載の通り、本発明のアモキシシリン組成物を含むユニットは、個々のペレットまたはカプセル内に包含される粒子、あるいは錠剤に包埋されまたは液体懸濁液に懸濁される粒子の形態をとることができる。
【００９４】
本発明のアモキシシリン製剤は、例えば、舌下、経粘膜、経皮、腸管外などの投与ルートのいずれかにより投与され、望ましくは経口投与される。前記製剤はアモキシシリンの治療有効量を含み、この量は処置される疾病または感染、および製剤が１日に送達される回数と共に変化する。前記製剤は患者または被験者（すなわちヒトまたは動物）に細菌感染を処置するのに有効な量で投与される。
【００９５】
一実施例に従って、アモキシシリン製剤は、ヒトに投与された場合、製剤から放出される全アモキシシリンの最大血漿濃度が１２時間以下、望ましくは１１時間以下で達成されるような全放出プロファイルを持つ。
【００９６】
更なる見地において、本発明は、細菌性病原により生じるヒトでの各種感染を処置する方法を提供し、この処置は前記アモキシシリン製剤を患者または被験者に投与することを含む。患者を処置するためにアモキシシリン製剤が使用される兆候の限定されない例としては、咽頭炎、扁桃炎、副鼻腔炎、気管支炎、肺炎、耳感染症（中耳炎）、合併症のない皮膚および皮膚構造感染、および合併症のない尿路感染などがあげられる。
【００９７】
アモキシシリン製剤が使用される感染性細菌病原の限定されない例としては、黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、表皮ブドウ球菌、サプロファイティクス球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、およびビリダンスグループ連鎖球菌などのグラム陽性菌；エンテロバクター属、大腸菌、ヘモフィルス属、クレブシエラ属、モラクセラカタラリス菌、アイケネラ・コロデンス（非運動性杆状グラム陰性通性嫌気性細菌）、淋菌、およびミラビリス変形菌などのグラム陰性菌；バクテロイデス・フラギリスを含むバクテロイデス属、フソバクテリウム属およびペプトストレプトコッカス属を含む嫌気性細菌などがあげられる。
【００９８】
一実施例において、アモキシシリン製剤は化膿連鎖球菌に続発性である扁桃咽頭炎を特に標的とするよう処方される。
【００９９】
アモキシシリン製剤に関し記載された方法と処方は、ベータラクタマーゼ産生病原が原発性感染、または副次感染を意味するような感染を特に処置するクラブラン酸塩と併用されるアモキシシリン、または他のベータラクタマーゼ阻害薬と併用されるアモキシシリンにも適用されるということを通常の知識を有する者は理解するであろう。
【０１００】
細菌感染を処置する場合、アモキシシリン製剤は、細菌感染を処置するのに有効な毎日一定時間細菌性病原のＭＩＣ（最小阻害濃度）を上回る血漿内アモキシシリン濃度を提供するように処方される。アモキシシリン製剤は、細菌感染を処置するのに有効なＭＩＣを上回る全時間（ＭＩＣを上回る毎日の時間×処置日数）にわたり血漿内ＭＩＣ濃度を提供する日数の間投与される。
【０１０１】
本発明は、更に下記の実施例と関連して記述されるものであろう。しかし本発明の範囲は、このような実施例により限定されるものではない。特に明示のない限り、部分と割合は重量で表される。
【０１０２】
実施例１
ヒト被験者での単一用量薬物動態研究が、アモキシシリン変性放出製剤の性能を特徴付けるために利用される。
【０１０３】
（ａ）摂食状態レジメン
高脂肪レジメン：高脂肪食事条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は彼等の計画投薬時間の３０分前まで最低１０時間絶食を必要とし、その投薬時間に被験者は高脂肪（食事の全カロリー量の約５０％）および高カロリー（約８００乃至１０００カロリー）朝食が与えられ、３０分以内に消化される。この朝食はスライスバタートースト２枚、フライエッグ２個、ベーコン２片、ハッシュブラウンポテト１盛り、全乳２４０ｍＬより成る。研究投薬は水２４０ｍＬと一緒に投与される。水は投薬１時間前から投薬１時間後まで除き、随意に与えられる。すべての被験者は薬剤投与後、最低４時間は絶食を続けるものとする。
【０１０４】
低脂肪レジメン：標準食事条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は彼等の計画投薬時間の３０分前まで最低１０時間絶食を必要とし、その投薬時間に被験者は標準朝食（脂肪が食事の全カロリー量の約２５−３０％で、全カロリー量は約４７０カロリー）が与えられ、３０分以内に消化される。この朝食はバターがテーブルスプーン１杯分のスライストースト２枚、全乳１２０ｍＬでのコーンフレークシリアル１オンス、オレンジジュース１５０ｍＬより成る。研究投薬は水２４０ｍＬと一緒に投与される。水は投薬１時間前から投薬１時間後までを除き、随意に与えられる。すべての被験者は薬剤投与後最低４時間は絶食を続けるものとする。
【０１０５】
（ｂ）絶食レジメン
絶食条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は投薬前最低１０時間絶食を必要とする。水は投薬１時間前から投薬１時間後までを除き、研究期中飲用を許可される。すべての被験者は薬剤投与後最低４時間絶食を続けるものとする。
【０１０６】
（ｃ）薬剤投与プロトコル
摂食条件下で、各被験者は研究確率化により高脂肪／高カロリー朝食または低脂肪／標準朝食の投与後０時間、３０分後に生水２４０ｍＬと共に経口アモキシシリン製剤を受ける。
【０１０７】
典型的な臨床部位食事が投与４時間後、９時間後およびその後適切な時間に提供される。同一メニューおよび食事スケジュールが均一にすべての被験者に投与される。
【０１０８】
アルコール，カフェイン，キサンチンおよびまたはグレープフルーツを含む飲料は、研究の制限期間中、禁止される。
【０１０９】
各用量の摂食を確実なものとするために、手と口の検査の遵守が実行される。
【０１１０】
薬剤投与後、最初に４時間被験者は歩行または椅子に姿勢よく坐った状態を維持する。しかしもしどの時間でも悪い事態が起こった場合には、被験者は適切な位置に置かれ、または右側を下にして横になってもよい。被験者は、この制限時間はいつでも激しい運動をしないものとする。
【０１１１】
（ｄ）血液試料採取プロトコル
血液試料（３ｍＬ）が以下の時間にラベンダートップ／ＥＤＴＡ真空容器管に吸入される：投薬前（０時間）および投薬後０．５，１，１．５，２，２．５，３，３．５，４，４．５，５，５．５，６，６．５，７，８，１０，１２，１４，１６および２４時間．直針刺に対する代案として静脈カテーテルを使用できる。各時点で２１個の血液試料、被験者１人当り６３個の血液試料が集められる。この結果、被験者は、薬剤分析の研究期間内に集められた１８９ｍＬの血液および臨床実験評価のための６０ｍＬの血液（スクリーニング用の１５ｍＬおよび各期末または早期終結での１５ｍＬ）を持つことになる。もう一つ追加の２０ｍＬ（スクリーニング用５ｍＬおよび各チェックイン時の５ｍＬ）は血漿妊娠検査用に女性から集められる。
【０１１２】
血液試料は加工および貯蔵に先立ち氷で保存される（蛍光照明は許容される）。血漿試料は出来る限り速やかに（３０分以内に）遠心分離（４℃で約２５００ｒｐｍ×１５分）で分離される。各試料からの血漿は一対の管（管当り最低０．５ｍＬ）にほぼ等量でアリコートされねばならない。収集後、約９０分以内に試料は検定用に搬出されるまで−８０℃以下に設定された冷凍装置に明確に標識された容器（ポリプロプレン製）で保存される。試料保存容器は臨床研究サイト標準バーコード標識で明示される。
【０１１３】
期間の終結時に、試料はドライアイス入りの夜間急便で生化学分析研究所に分析のために搬出されるであろう。
【０１１４】
（ｅ）血漿分析用の生物学的分析
血漿試料は、２００１年５月のＦＤＡ産業用ガイダンス−生物学的確認に基づき、０．０５μｇ／ｍＬ−２５μｇ／ｍＬの範囲にわたり確認されるアモキシシリンに適した生物学的分析法を用いて分析される。
【０１１５】
（ｆ）部分ＡＵＣｓの算定法
部分ＡＵＣ算定については、各時間期間にわたる標準線形台形加算法が使用される。部分ＡＵＣｓは平均薬物速度プロファイルから算定され、すなわち単一平均ＰＫプロファイルは、各時点でのすべての対象物の平均アモキシシリン血漿濃度として算定される。０時間から２時間は部分ＡＵＣはＡＵＣ（０−２）であり、２時間から５時間までは部分ＡＵＣはＡＵＣ（２−５）であり、また５時間から１２時間まではＡＵＣ（５−１２）であり、ここで各部分ＡＵＣは下記記載で与えられる標準薬剤産業薬物速度算定法に基づき算定される。
【０１１６】
ＡＵＣ（０−２） ゼロ時間から２時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
ＡＵＣ（２−５） ２時間から５時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
ＡＵＣ（５−１２） ５時間から１２時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
前記比率は次いでＡＵＣ（２−５）値およびＡＵＣ（５−１２）値をＡＵＣ（０−２）値で割って算定される。
【０１１７】
実施例２
処方
アモキシシリン錠剤（出願人のＭＰ）は、即時放出成分（パルス１）、第一遅延放出成分（パルス２）、および第二遅延放出成分（パルス３）をとり込むように作製される。錠剤は摂取により急速に分解する。
【０１１８】
１ 製剤明細
出願人のＭＰ錠剤、７７５ｍｇは３パルス剤形である。前記錠剤は即時放出顆粒（パルス１,４５％）を２個の機能的被覆遅延放出ペレット（パルス２，３０％、パルス３，２５％）と組合せて製造される。非機能的保護フィルムが次いで錠剤に適用される。
【０１１９】
各剤形を含む個別成分の質的構成、薬剤グレードおよび機能は表１−１で示される。
【０１２０】
【表１−１】
【０１２１】
２ 出願人のＭＰ錠剤７７５ｍｇの量的構成
出願人のＭＰ錠剤７７５ｍｇアモキシシリン顆粒、アモキシシリンコアペレットおよび脈動ペレットの量的構成は、表２−１から表２−５で示される。
【０１２２】
２．１ 出願人のＭＰ錠剤、７７５ｍｇ
アモキシシリン７７５ｍｇに相当する三水和アモキシシリン８９１．２ｍｇを含む出願人のＭＰ錠剤７７５ｍｇの１４４．９Ｋｇのバッチが作製される。全錠剤重量は、約１．５ｇである。出願人のＭＰ錠剤、７７５ｍｇの量的構成は下記の表２−１で示される。
【０１２３】
【表２−１】
【０１２４】
２．２ 三水和アモキシシリン（９７％）顆粒
三水和アモキシシリン（９７％）顆粒の２０Ｋｇのバッチが作成される。アモキシシリン顆粒は、最終処方のパルス１として役立つ。前記顆粒は、錠剤コアを形成するためにパルス２およびパルス３ペレットと共に圧縮される。
【０１２５】
当業者に公知の湿式造粒工程がアモキシシリン顆粒の調製に使用される。湿式造粒顆粒は放出され、ドーム押出し造粒機に供給される。湿潤押出し顆粒は、次いで一定時間または顆粒のＬＯＤ（乾燥ロス）が処方に適したものになる（典型的には１５％以下）まで乾燥される。乾燥顆粒は、次いで回転インペラースクリーニングミルで仕上げ加工される。ミルにかけられた材料はドラムに集められる。三水和アモキシシリン（９７％）顆粒の量的構成は、下記の表２−２に示される。
【０１２６】
【表２−２】
【０１２７】
２．３ 三水和アモキシシリン（９２％）コアペレッ
三水和アモキシシリン（９２％）コアペレットの２０ｋｇのバッチが作成される。アモキシシリンコアペレットは、パルス２およびパルス３ペレットを産出するために機能性フィルムコーティングで被覆される。
【０１２８】
コアペレットは、湿式造粒、押出し、円形化、流動床乾燥およびサイジングのユニットオペレーションを用いて調製される。三水和アモキシシリン（９２％）のコアペレットの量的構成は下記表２−３で示される。
【０１２９】
【表２−３】
【０１３０】
２．４ 三水和アモキシシリン（７６％）パルス２ペレット
三水和アモキシシリン（７６．２％）パルス２ペレットのバッチ１６．８ｋｇは、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５の全固形分重量２０％増分を三水和アモキシシリン（９２％）コアペレットに適用することによって製作される。
【０１３１】
パルス２ペレットは、それまでに調節されたコアペレットをメタクリル酸コポリマー分散液２０重量／重量％の機能性フィルム被覆コーティングで被覆することにより調製される。コーティング工程に先立ち、メタクリル酸コポリマーの分散液は製造業者の指針に基づき行われる。分散液は、適切な噴霧ノズルと固定カラムギャップ距離を備えた流動床ボトムスプレーコーターを用いてアモキシシリンコアペレットに適用される。
【０１３２】
ペレットは次いで適切に仕上げられる。アモキシシリンパルス２ペレットは更なる加工の前は周囲保管条件の下で置かれる。三水和アモキシシリン（７６．７％）パルス２ペレット量的構成は、下記の表２−４で示される。
【０１３３】
【表２−４】
【０１３４】
２．５ 三水和アモキシシリン（７６．０％）パルス３ペレット
三水和アモキシシリン（７３．６％）パルス３ペレットのバッチ１２．５ｋｇは、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５の５％全固形分重量増分サブコートとＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦの全固形分重量２０％増分のオーバーコートを三水和アモキシシリン（９２％）コアペレットに適用することによって製作される。
【０１３５】
サブコーティング工程に先立ち、メタクリル酸コポリマーの分散液は、製造業者の指針に基づき行われる。第二コーティング材料は製造業者の指針に基づき調製される。サブコート層はパルス２ペレットの調製で使用されたように同じ流動床ボトムスプレーコーターを用いてアモキシシリンコアペレットに適用される。
【０１３６】
第二コーティング分散液はまだ流動床ボトムスプレーコーターにあるサブコートペレットに直ちに適用される。第二コーティング工程で使用される噴霧化圧縮空気は、サブコーティング工程で使用されるのに同じ圧で設定される。すべての分散が適用された時点でコーティング工程は終了する。乾燥期間に続けて最終コートペレットは冷却される。三水和アモキシシリン（７３．６％）パルス３ペレットの量的構成は下記の表２−５で示される。
【０１３７】
【表２−５】
【０１３８】
例えば前記製剤は、この種の製剤を人に１日１回、１０日間投与することで成人の化膿連鎖球菌を処置するのに使用することができる。
【０１３９】
実施例３
実施例２の２．３に記載のコアペレットは、パルス１ペレットを生産するために非機能性即時放出フィルムコーティングで被覆される。パルス１ペレットは実施例２のパルス２およびパルス２３ペレットをサシェ・カプセルまたは粒子形態で３種のペレットを同時送達で利用できる形態に置くことで撒布製剤として使用することができる。一実施例では、パルス１，パルス２およびパルス３がそれぞれ４５％，３０％，２５％を提供するように組合わせることができる。
【０１４０】
パルス１，２、および３のこのような組合わせは撒布製剤、例えばアモキシシリン４７５ｍｇまたは７７５ｍｇを含む１日２回製剤に処方することができる。もう一つの実施例においては、パルス１，２および３アモキシシリン７７５ｍｇまたは１２５０ｍｇあるいは１５５０ｍｇを含む１日１回撒布製剤に組合わせることができる。撒布製剤は投与のためにアップルソース、ヨーグルト、または他のソフトフードに撒布することができる。製剤はかみくだいたり押しつぶしてはならない。
【０１４１】
実施例４
実施例２のアモキシシリン製剤は、実施例１の手順および実施例１の低脂肪摂取レジメンを使用して試験された。下記の部分ＡＵＣ比率は、本研究のアモキシシリン製剤用に決定された。
【０１４２】
【０１４３】
加えて実施例２の製剤は、実施例１の手順および実施例１の低脂肪摂取レジメンで、但し複数用量の様式を使用して試験された。製剤は１日１回で７日間投与された。第１日および第７日に行われた。第７日のゼロ時間での明らかな累積結果は存在せず、従ってこの複数用量のデータは２個の単一用量研究と見ることができた。かくして部分ＡＵＣ比率はアモキシシリン製剤の第１日および第７日で記録され、下記の表として提供される。
【０１４４】
【０１４５】
実施例５
実施例２のアモキシシリン製剤は、高脂肪摂取レジメンで実施例１の手順で試験された。
【０１４６】
部分ＡＵＣ比率は以下の通りであった。
【０１４７】
【０１４８】
実施例６
実施例２のアモキシシリン製剤は、絶食、低脂肪摂食状態、および高脂肪摂取状態で実施例１の手順を用いて試験された。ＡＵＣｏ−ｉｎｆは約３１．５μｇ＊時間／ｍＬであった。
【０１４９】
実施例７
実施例１の製剤は、アモキシシリンの用量が一つのレジメン（２ｘ）で１５５０ｍｇ、また第二のレジメン（３ｘ）で２３２５ｍｇであることを除き実施例１の手順に従って試験された。
【０１５０】
【０１５１】
実施例８
溶解方法
製剤溶解速度はＵＳＰアパレータスＩＩ（パドル）を使用して３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで測定される。この手順はＵＳＰ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞溶解の手順に基づくものである。この試験方法の実施に関する追加のパラメーターが以下で述べられる。当初使用された溶解媒質はｐＨ約２．０で０．０５Ｍリン酸塩緩衝液である。溶解が約２．０のｐＨで３０分行われた後、媒質のｐＨの５ＭのＫＯＨ溶液で約５分間、約６．０に調節される。ｐＨが約６．０で安定すると、媒質のｐＨは２．５時間にわたる０．５ＭのＫＯＨ溶液を用いて約７．８のｐＨ終点まで直線的に増加する。溶解のｐＨ終点に到着した後、パドルは更に追加の３０分間運転される。試料は１５分、３０分、６０分、９０分、および２１０分で取出される。資料は試料２３０ｎｍでの外部標準を用いてＵＶ／ＶＩＳ分光測光器で分析される。
【０１５２】
実施例９
実施例２のアモキシシリン製剤が実施例８の手順を用いて試験された。
【０１５３】
溶解プロファイルは以下の通りであった。
【０１５４】
【０１５５】
本発明の数多くの修飾と変更が前記教示と照らして可能である。従って、請求項で説明された以外本発明は記載された実施例に限定されるものではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明はアモキシシリン製剤、およびその使用法に関する。
【０００２】
細菌感染を処置する際に、アモキシシリンはいずれか与えられた２４時間の経過にわたり複数の投与を必要とする即時放出（ＩＲ）処方でしばしば投与される。先行技術で知られるように、そのような投薬処方は、組成物が１２時間毎に投与される一日二回（ｂ．ｉ．ｄ．）、組成物が８時間毎に投与される一日三回（ｔ．ｉ．ｄ．）、組成物が６時間毎に投与される一日四回（ｑ．ｉ．ｄ．）であることができ、あるいはそのような投薬処方は一日四回投与を上回る組成物を投薬するということさえ考慮するものである。
【０００３】
アモキシシリンは、例えばＡＵＧＭＥＮＴＩＮ ＸＲ(登録商標)の商標名で販売される変性放出処方で利用することもできる。
【０００４】
本発明はアモキシシリン製剤およびその使用法に関し、アモキシシリンのすべてまたは一部は変性放出成分として存在する。
【０００５】
一実施例において、（ｘ）アモキシシリン製剤は、（ｉ）投与２時間後から投与５時間後までの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分、対（ｉｉ）投与から投与２時間後までの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分の比率が最低２．０：１であり、また（ｙ）、（ｉｉｉ）投与５時間後から投与１２時間後またはの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分、対（ｉｉ）投与から投与２時間後までの期間中の製剤のアモキシシリンに対する平均ＡＵＣの部分、の比率が最低１．１：１であるような平均ＡＵＣを持つようなやり方でアモキシシリン製剤が処方される。
【０００６】
特定期間に対するＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）は、期間に対する「部分ＡＵＣ」として引用される。
【０００７】
本明細書および請求項で使用されるように、ＡＵＣ（０−２）は、アモキシシリン製剤の投与０時間から投与２時間後までに実施例１の手順に従って事実上決定されるアモキシシリンＡＵＣの部分を意味する。
【０００８】
ＡＵＣ（２−５）は、アモキシシリン製剤の投与２時間後から５時間後までに実施例１の手順に従って事実上決定されるアモキシシリンＡＵＣの部分を意味する。
【０００９】
ＡＵＣ（５−１２）は、アモキシシリン製剤の投与５時間後から１２時間後までに実施例１の手順に従って事実上決定されるアモキシシリンＡＵＣの部分を意味する。
【００１０】
一実施例において、アモキシシリン製剤は、ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低２．２：１、またもう一つでは最低２．４：１を有する。
【００１１】
もう一つの実施例では、ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．２：１、またある場合には最低１．３：１である。
【００１２】
一般にＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率は１０：１を越えず、またはある場合には８：１、あるいは他の場合には６：１を越えない。
【００１３】
一般にＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率は１０：１を越えず、またはある場合には８：１、あるいは他の場合には６：１を越えない。
【００１４】
本明細書および請求項の目的のために、アモキシシリン製剤は実施例１の高脂肪または低脂肪摂食状態処方のいずれかの使用により実施例１に従って事実上試験され、またこのようなアモキシシリン製剤は、前記アモキシシリン製剤がそのような摂食状態処方のいずれか一つに従ってそのような範囲内に含まれるならば、前記アモキシシリン製剤は、特定範囲の部分ＡＵＣ比率に含まれるものと見做される。
【００１５】
ここで使用されるように、「アモキシシリン」という用語は、活性成分のみならず、すべての多形体、塩、およびまたはその水和物を含むものと広く解釈されべきである。
【００１６】
先行技術で知られるように、ヒト血漿におけるアモキシシリンのＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）は、アモキシシリン製剤のヒトへの投与後ヒト血漿における製剤のアモキシシリンの薬物動態プロファイルであり、ここでＡＵＣは、Ｙ軸がアモキシシリン製剤投与後のヒト血漿におけるアモキシシリン濃度であり、Ｘ軸は投与後の時間を表す投与後の時間関数として人血漿におけるアモキシシリン濃度のプロットから生じる薬物血中濃度−時間曲線下面積である。
【００１７】
前記比率は実施例１で設定された手続きに基づき事実上決定され、ここで薬物動態プロファイルは実施例１に基づき、事実上摂食状態でのアモキシシリン製剤の単一用量の投与から決定され、ヒト血漿サンプルは実施例１に基づき事実上獲得かつ分析され、またＡＵＣ比率は実施例１に基づき事実上決定される。
【００１８】
実施例１は、アモキシシリン製剤が前に記載の部分ＡＵＣ比率を持つかどうかを決定するために分析用具として提供される。本実施例のこのような分析用具は、摂食状態においてのみアモキシシリン製剤をヒトに投与することに本発明を限定するものではなく、また実施例１のプロトコルに従って患者を処置することに本発明を限定するものでもない。
【００１９】
その結果、本明細書および請求項で使用されているように、たとえアモキシシリン製剤が実施例１とは異なるやり方で使用され、または投与されるにしても、またたとえアモキシシリン製剤のための調節仕上げにおいてＡＵＣおよびまたは部分ＡＵＣが実施例１とは異なるやり方で決定されるにしても、部分ＡＵＣ比率は実施例１に従って事実上摂食状態で決定されるものとなる。
【００２０】
もう一つの実施例では、本発明は実施例８の方法で検査が行われる際の平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤に指向し、ここで続く特定期間に、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントが下記の少なくとも特定された最小時間であり、また下記の特定された最大溶解パーセントを越えないものである。
【００２１】
【００２２】
一実施例において、アモキシシリン製剤は、特定された時間で下記の範囲の溶解パーセントに含まれる平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００２３】
【００２４】
もう一つの実施例において、アモキシシリン製剤は特定された時間で下記の範囲の溶解パーセントに含まれる平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００２５】
【００２６】
平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルは、実施例８の溶解方法に従って決定される。実施例８の溶解方法を用いて生成された平均結果は、１０％以下の一定ＲＳＤ％（標準偏差％）を一般に提示するであろう。
【００２７】
その結果本明細書および請求項がアモキシシリン製剤の平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを引用する際には、アモキシシリン製剤が特定の時間に特定された最小および最大溶解パーセント内に含まれる平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つかどうかを決定するために、実施例８の溶解方法が使用される。
【００２８】
アモキシシリン製剤のｉｎ−ｖｉｖｏ溶解プロファイルは、前に記載された平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル範囲に含まれることもあり、そうでない場合もあることは理解されねばならない。
【００２９】
本明細書および請求項は限定することを意図するものではないけれども、アモキシシリン製剤は、一方で曲線下の許容面積：ＡＵＣ（薬物血中濃度−時間曲線下面積）を維持しながら、ｉｎ ｖｉｖｏアモキシシリン製剤のＴｍａｘを延長し、またそれにより血漿内の最小阻止濃度（ＭＩＣ）におよぶ時間を延長するための前記記載の平均ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つように処方される。
【００３０】
本発明の一実施例において、最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤が提供され、ここで前記製品が絶食状態で投与される場合には、摂食状態で投与された場合の前記製剤のそれと等値の吸収範囲を持つ。
【００３１】
ここで使用されるように、「等値の吸収範囲」という用語は、ＦＤＡ（食品医薬品局）産業用ガイダンス−食物効果生物学的利用能および摂食生物同等性研究、２００２年１２月で規定されたように、絶食状態での吸収が９０％の信頼区間での摂食状態での吸収の８０％乃至１２５％内にあることを意味する。
【００３２】
このような指針に従って、「絶食状態」での吸収範囲を決定するためのプロトコルは、最低１０時間一晩中絶食に続き、被験者は医薬製剤を２４０ｍＬ（８液量オンス）の水と共に投与される。投薬後最低４時間食事は与えられない。水は薬剤投与前後１時間を除き、欲しい時に与えられる。被験者には研究各期の同じ時間に予定通り標準食が与えられる。このような指針に従って、「摂食状態」での吸収範囲を決定するためのプロトコルは、最低１０時間一晩中絶食に続き、被験者は、医薬製剤に投与先立ち３０分推薦食を取らされる。研究被験者は前記食事を３０分間で接食しなければならない。しかし前記医薬製剤は、食事の開始から３０分後に投与されねばならない。医薬製剤は２４０ｍＬ（８液量オンス）の水と共に投与される。投薬後最低４時間食事は与えられない。水は薬剤投与前後１時間を除き欲しい時に与えられる。被験者に研究各期の同時間に予定通り標準食が与えられる。
【００３３】
「推薦食」とは、高脂肪食（食事の総カロリー量の約５０％）と高カロリー食（約８００乃至１０００カロリー）が、食物効果ＢＡ（生物学的利用能）および摂食ＢＥ（生物学的同等性）研究用の試験食事として推薦されることを意味する。前記試験食事は、タンパク質、炭水化物、および脂肪それぞれ約１５０、２５０、および５００−６００カロリーを得ることになる。実施例１の手順は、絶食および摂食状態に対するこのような指針に合致する。
【００３４】
吸収範囲は、一般に薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）により決定される。２種の型のＡＵＣが典型として報告され、典型的にＡＵＣ０−ｔとして引用され、ここでＡＵＣは時間ゼロから最終血漿サンプルが採取される時間ｔまでの範囲にわたり計数され、またしばしばＡＵＣｉｎｆと示されるＡＵＣ０−ｉｎｆは時間ｔから無限点まで外挿され、後者は個々の被験者データから決定される消去率に基づく最終測定濃度からの外挿法により決定される活性成分濃度が０に到達する時間点である。
【００３５】
前に記載の通り、部分ＡＵＣ比率、およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ、溶解プロファイルを持つように調製される少なくとも１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤は、広範囲のアモキシシリンの形態と調剤で生産され、また各種異なるプロトコル、例えば一日一回、一日二回、一日三回などのプロトコルに従って投与され得る。
【００３６】
一実施例において、製剤は即時放出成分および遅延放出成分を含む。もう一つの実施例では、製剤は即時放出成分および２個またはそれ以上の遅延放出成分を含む。
【００３７】
もう一つの実施例では、製剤は１個、２個、または３個またはそれ以上の遅延放出成分を含み、また即時放出成分を欠いている。
【００３８】
もう一つの実施例では、製剤は１個、２個またはそれ以上の延長（持続）放出成分を含み、また即時放出成分を欠いている。
【００３９】
更なる実施例においては、製剤は即時放出成分および１個、２個またはそれ以上の遅延放出成分を含む。
【００４０】
またもう一つの実施例では、製剤は即時放出成分、および１個またはそれ以上の遅延放出成分更に１個またはそれ以上の遅延放出成分の組合せを含む。
【００４１】
ここで使用されまた従来の技術で明らかなように、即時放出成分は、活性成分の放出の開始、およびまたは放出速度が製剤の投与後に遅延しない、およびまたは減速しない、およびまたは持続しないものである。ここで使用されまた従来の技術で明らかように、変性放出成分は即時放出成分以外のものである。そのような変性放出成分の限定されない例は、遅延後に放出が一定期間にわたり持続しないものである遅延放出成分、および活性成分の放出が一定期間にわたり持続するものである持続（または延長）放出成分、およびまたは前記のものの組合せを含む。即時放出、遅延放出、および持続（延長）放出成分は、従来の技術で公知の成分および用語であり、その調製は十分に従来の技術の範囲内に存在する。前記成分の各種組合せた使用法は、本出願の開示の見地で通常の知識を有する者には明らかであり、更に合衆国特許出願連続番号１０／８９４，７８７号、同１０／８９４，７８６号、同１０／８９４，９９４号、同１０／９１７，０５９号、同１０／９２２，４１２号の開示、および合衆国特許番号６，５４４，５５５号、同６，６２３，７５７号、および６，６６９，９４８号の開示により案内され、これらすべてはその全体を引用例として本出願に組み込まれている。本発明の実施例に従って、最低１個の変性放出を含むアモキシシリン製剤で使用される各種成分にも拘らず、このような成分はアモキシシリン製剤が前に記載の部分ＡＵＣ比率を有するように調製されている。
【００４２】
本発明の一実施例に従って、少なくとも２個の成分（少なくともその一つは変性放出成分）が存在する。少なくとも２個の成分の内の１個は即時放出成分であり、これによりそれからのアモキシシリンの放出開始はアモキシシリン組成物の投与後事実上遅延し、またはその１個は遅延放出成分であり、これによりそれからのアモキシシリンの放出開始はアモキシシリン組成物の投与後事実上遅延する。少なくとも２個の成分の第二のものは遅延放出成分ぶあり（各遅延放出成分はアモキシシリン組成物の型に依存してｐＨ感受性またはｐＨ非感受性遅延放出成分であり）、これによりそれから放出されるアモキシシリンは即時放出または最初の遅延放出成分からのアモキシシリンの放出開始後まで遅延する。より詳細には、少なくとも２個の成分の第二のものから放出されるアモキシシリンは、少なくとも２個の成分の第一のものから放出されるアモキシシリンが血漿内Ｃｍａｘ（血清内最高濃度、最高血中濃度）を達成した後の時点でＣｍａｘを達成する。
【００４３】
本発明の一実施例に従って、少なくとも３個の成分（少なくともその一つは変性放出成分である）が存在する。少なくとも３個の成分の内の１個は即時放出成分であり、これによりそれからのアモキシシリンの放出開始はアモキシシリン組成物の投与後事実上遅れることはない。少なくとも３個の成分の内、第二および第三のものは遅延放出成分であり（そのそれぞれはアモキシシリン組成物の型に依存してｐＨ感受性またはｐＨ非感受性遅延放出成分であり）、それによりそれから放出されるアモキシシリンは即時放出成分からのアモキシシリンの放出開始後まで遅延する。より詳細には、少なくとも３個の成分の第二のものから放出されるアモキシシリンは、少なくとも３個の成分の第一のものから放出されるアモキシシリンが血漿内でＣｍａｘ（血漿内最高濃度）を達成した後の時点でＣｍａｘを達成し、また第三成分から放出されるアモキシシリンは、第二成分から放出されるＣｍａｘ後に血漿内Ｃｍａｘを達成する。
【００４４】
一実施例においては、少なくとも３個の成分の第二のものは第一成分の少なくとも１時間後にそこに含有されるアモキシシリンの放出を開始し、それからの放出開始は、少なくとも３個の成分の内、第一のものからのアモキシシリン放出開始の僅か６時間後に一般に始まる。
【００４５】
前に記載の通り、アモキシシリン組成物のいくつかの実施例は、（少なくとも１個のものが変性放出成分であるという条件の下で）２個、３個、４個またはそれ以上の異なる成分を含有することができる。
【００４６】
三成分のある実施例において、第三成分から放出されるアモキシシリンは、第一および第二成分それぞれから放出されるアモキシシリンでＣｍａｘが達成された後の時点でＣｍａｘに到達する。望ましい実施例では、第三成分からのアモキシシリンの放出は、第一成分および第二成分両方からのアモキシシリンの放出開始後に開始される。一実施例では、第三成分から放出されるアモキシシリンのＣｍａｘは８時間以内に達成される。
【００４７】
もう一つの第三成分実施例では、第二成分からのアモキシシリンの放出は、第一成分からのアモキシシリンの放出開始と同時であることもある。
【００４８】
もう一つの三成分実施例では、第三成分からのアモキシシリンの放出は、第二成分からのアモキシシリンの放出開始と同時であることもできる。
【００４９】
もう一つの実施例では、アモキシシリン組成物は４個の成分を含み（少なくともその内の１個は変性放出成分であり）、４個の成分それぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより４個の異なる成分それぞれから放出されるアモキシシリンは異なる時間にＣｍａｘに到達する。
【００５０】
望ましい実施例において、アモキシシリン製剤はそれぞれが異なる放出プロファイルを持つ最低２個または最低３個あるいは最低４個の異なる成分を含有し、これらのアモキシシリン製剤から放出されるすべてのアモキシシリンのＣｍａｘは１２時間以内に、またはより一般的には１１時間以内に達成される。
【００５１】
一実施例において、アモキシシリン製剤は１日１回組成物であり、これによりアモキシシリン製剤の投与後、更なる組成物は当日投与されない。すなわち投薬計画は、前記製剤が２４時間にわたり１回のみ投与されるということである。かくして本実施例に従って、アモキシシリン組成物のすべてのＣｍａｘが１２時間以内に到達するようなやり方ですべてのアモキシシリン放出が異なる放出プロファイルで実行されるようにアモキシシリンが放出されるアモキシシリン製剤の単一投与が存在する。単一投与という用語は、２４時間の間隔にわたり投与される全アモキシシリンは同時に投与され、それは単一用量ユニット（錠剤、カプセル、または微粒子スプリンクル／サシェ）またはそれらが基本的に同時に投与されるという条件下で２個以上のものであってもよい。
【００５２】
一実施例において、１日１回製剤は１個の即時放出成分および２個の遅延放出成分より成り、第一遅延放出成分は即時放出成分からのアモキシシリンの放出後にアモキシシリンの放出を開始し、また第二遅延放出成分は第一遅延放出成分からのアモキシシリンの放出後にアモキシシリンの放出を開始する。
【００５３】
１日１回アモキシシリン製剤において、このような製剤は前に記載の通り成分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００５４】
一実施例において、アモキシシリン製剤は１日２回製剤であり、アモキシシリン製剤の最初の投与後、当日中に別の時間にアモキシシリン製剤の更なる投与が行われる。すなわち前記組成物が２４時間の期間に２回のみ投与されるという投薬計画である。
【００５５】
一実施例において、１日２回アモキシシリン製剤は２個またはそれ以上の成分を含み、２個の場合その内１個は即時放出成分であり、２個の内他のものは変性放出成分である。
【００５６】
もう一つの実施例において、１日２回アモキシシリン製剤は１個の即時放出成分と２個またはそれ以上の変性放出成分を含有し、特異的な実施例では２個の変性放出成分を含む。
【００５７】
１日２回アモキシシリン製剤において、このような製剤は前に記載の通り部分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。
【００５８】
かくして一実施例に従って、アモキシシリン製剤のｂ．ｉ．ｄ．投与（ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ，１日２回投与）が存在し、アモキシシリン製剤の２回の投与それぞれの全Ｃｍａｘが各投与の１２時間後までに到達されるようなやり方で全アモキシシリン放出が異なる放出ファイルで実行されるように放出される。２回の投与それぞれ投与される用量は、単一アモキシシリン製剤または複数のアモキシシリン製剤であることができる。
【００５９】
一実施例において、前に記載の部分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ前記アモキシシリン製剤は、アモキシシリンの即時放出のみを提供するアモキシシリン製剤の吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）の最低７５％、望ましい実施例では最低８０％である吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を有する。一般に本発明のアモキシシリン製剤の吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は、アモキシシリンの即時放出のみを提供するアモキシシリン製剤の吸収範囲（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を越えない。吸収範囲を決定するために前記製剤を比較する場合に、ＡＵＣ０−ｉｎｆは前記ＦＤＡ産業用ガイダンスで前に引用したものに従って摂食状態または絶食状態で決定され、製剤それぞれは等量のアモキシシリンを有する。
【００６０】
アモキシシリン製剤が経口でヒトに投与される場合には、前記製剤は摂食状態または絶食状態で、望ましくは摂食状態で摂取される。
【００６１】
従来の技術で周知のように、摂食または絶食状態でのヒトへのそのような製剤の経口投与は、吸収範囲を試験するＦＤＡ要件とは異なる意味を持つ。ある製剤の使用のためにヒトに製剤を投与することに関し、摂食状態とは（食物摂取の直前、同時または直後で）食物と連絡していることを意味する。絶食すなわち非摂食状態とは、食物の摂取と連絡していないことを意味する。
【００６２】
ある成分がもう一つの成分の後で放出を開始するということがここで開示されると、そういう定義には前記成分がそういう後期開始放出を産出するように設計され、またそれを意図したものを意味することは理解されねばならない。しかし、そのような設計または意図にも拘らず、抗生物質の何らかの「漏出」の起こることが従来の技術では周知である。このような「漏出」はここで使用される「放出」ではない。
【００６３】
前に記載したように、本発明のアモキシシリン製剤は各種の投与ルートでの投与に向くような処方することができる。例えばアモキシシリン組成物は、局所投与、眼または耳での投与、直腸また膣投与、鼻調合薬、吸入、注射用、あるいは経口投与に適したやり方で処方できる。望ましい実施例では、アモキシシリン組成物は経口投与に適したやり方で処方される。
【００６４】
例えば、皮膚への適用などのように局所投与用アモキシシリン製剤を処方する際に、それぞれにアモキシシリンを含有する成分は、そのような成分を水中油形エマルジョンまたは油中水形エマルジョンに含ませることで局所投与用として処方され得る。このような処方において、即時放出成分は、連続相にあり、また遅延放出成分は分散相にあることができる。処方は更に、前に記載したように、三成分送達のやり方で生産することもできる。例えば即時放出成分を含む連続相にある油、第一遅延放出成分を含む油に分散された水、および第三遅延放出成分を含む水に分散された油を持つ油中水形エマルジョンが提供される。
【００６５】
前に記載したように、異なる放出プロファイルを持つアモキシシリン成分を含むパッチの形態でアモキシシリン製剤を提供することも本発明の範囲内である。
【００６６】
更にアモキシシリン製剤は、例えば液体エマルジョンとして眼または耳あるいは鼻での使用に処方することもできる。例えば成分は疎水性ポリマーで被覆され、それにより成分はエマルジョンの油相にあり、また成分は親水性ポリマーで被覆され、それによって成分はエマルジョンの水相に存在する。
【００６７】
更に（複数の異なる放出プロファイルを提供するように追加成分と組合わせたかそうでない場合の）少なくとも１個の変性放出成分を持つアモキシシリン製剤は、従来の技術で知られるように直腸または膣投与用として処方され得る。これは局所投与に使用されるものに類似したクリーム、エマルジョン、座薬、または他の融解可能成分の形態をとる。
【００６８】
アモキシシリン製剤は、製剤の形態に依存して約２００ｍｇ乃至約２５００ｍｇのアモキシシリン量を含む。限定されない例として、アモキシシリン製剤は、アモキシシリン４７５ｍｇまたは７７５ｍｇあるいは１２５０ｍｇまたは１５５０ｍｇあるいは２３２５ｍｇを含む。
【００６９】
望ましい実施例において、アモキシシリン製剤は経口投与に適したやり方で処方される。かくして例えば経口投与向けとして、各成分はペレットまたは粒子として使用され、ペレットまたは粒子は次いで一体の医薬組成物、例えばカプセルに形成され、または錠剤に包埋され、スプリンクルとして、あるいは経口投与のための液に懸濁される。限定されない例として、錠剤は急速分解錠剤とすることができ、これにより製剤の各種成分は摂取に際し、ペレットまたは顆粒の形態で腸への更なる輸送で放出される。
【００７０】
選択肢として経口送達システムを処分する際に、組成物の各成分は錠剤で処方され、各錠剤は一体アモキシシリン製剤を生産するためにカプセル内に挿入される。かくして限定されない例として、三成分アモキシシリン製剤は即時放出錠剤である錠剤の形態で第一成分を含み、更に前に記載の通りアモキシシリンの遅延放出および持続放出を提供する２個またはそれ以上の錠剤を含むことができる。
【００７１】
アモキシシリン製剤は、例えば（ペレットなどの）粒子形態での製剤の各種成分を、同時に粒子形状で成分を投与するのに使用できるサシェ、カプセルまたは他の形態に入れることにより、スプリンクル製剤の形態をとることもできる。
【００７２】
異なる投与ルートで異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の成分を含むアモキシシリン製剤の処方は、ここでの教示から先行技術の範囲内にあるものと見做される。従来の技術で公知のように、遅延放出に関して、放出時間は、ｐＨトリガー点、コーティング厚み、ポリマーの選択、可塑剤の選別、浸透圧、物理的膨張圧およびそれらの組合わせなどの各種メカニズムにより制御できる。
【００７３】
本発明の一実施例に基づき、アモキシシリン製剤を処方する際に、即時放出成分は、一般に製剤内のアモキシシリン全用量の約４５％（すべて重量％、以下同じ）を含み、第一遅延放出成分は、一般に製剤内のアモキシシリン全用量の約３０％を含み、また第二遅延放出成分は、一般に製剤内のアモキシシリン全用量の約２５％を含む。本実施例は非限定性であり、ここでの開示が必然的に従来の通常の技術水準を通知する更なる知識全体と共に考慮される場合、従来の通常の知識を有する人は、アモキシシリン製剤を形成するために組合された際にその割合が前に記載部分ＡＵＣ比率およびまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ限定されない実施例で示されたものとは異なる成分割合を容易に理解するであろう。
【００７４】
本発明の実施例に従って、成分それぞれはアモキシシリンを含有する。しかし前記各成分はもう一つの抗生物質または他の型の活性成分を含むこともできる。
【００７５】
ここに記載された実施例において、アモキシシリン製剤は前に記載の部分ＡＵＣ比率およびまたは前に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ。一つの望ましい実施例では、アモキシシリン製剤は、前に記載の部分ＡＵＣ比率およびここに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルの両方を持つこともある。
【００７６】
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、アモキシシリンを放出するために投与後、直ちに分解する成分の混合物であることができる。これは製剤内の他の成分と混合されまたは圧縮される個々の錠剤、ペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとり得る。
【００７７】
更に摂取または投与後に薬剤の溶解または成分の分解を助ける本システムの他の成分を持つことも有用となるであろう。これらの成分は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸、グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酢酸グリセリルなどの界面活性剤、界面活性剤のプルロニック系などの非イオン性界面活性剤、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のいずれかの組合わせであってよい。
【００７８】
非ｐＨ感受性遅延放出成分
本組成物の成分は即時放出ユニットと同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、またはペレットあるいは顆粒にコーティングを施されたものである。
【００７９】
非ｐＨ依存性ポリマーを持つ遅延放出に影響を与えるいくつかの方法は、通常の知識を有する者に周知である。これらは他にいくつもあるが、可溶または浸食能障壁システム、酵素分解障壁システム、破裂可能コーティングシステム、プラグ詰めカプセルシステムなどを含む。これらのシステムは文献（アメリカ医薬品レビュー、２００１年冬号、バッスマーおよびボドマイヤー「パルス型薬剤送達についての考察」参照）に十分に記載されており、この処方および製造法についは、ここで引用例として含まれている。
【００８０】
本発明の当該成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもそれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（カーボワックス、ポリオックス等）、白ろうまたは蜜ろうなどのろう、パラフィン、アクリル酸誘導体（オイドラギット）、プロピレングリコール、およびエチルセルロースなどである。
【００８１】
これらの物質は、典型的には本成分の０．５−４０％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある）。
【００８２】
ｐＨ感受性（腸溶）放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、または放出を遅らせるためにペレットまたは顆粒にコーティングを施されたものである。
【００８３】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＦＳ、その他セルロース）誘導体のフタル酸塩である。
【００８４】
これらの物質は、４−３０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在する。
【００８５】
持続放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、追加ポリマーが組成物に組み込まれたり、または薬剤の持続放出を提供するために錠剤、ペレットまたは顆粒にコーティングを施されたものである。
【００８６】
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、オイドラギットＲ、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、カルボポール、または８，０００ダルトンを越える分子量を持つポリエチレングリコールである。
【００８７】
これの物質は４−４０（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在する。
【００８８】
持続放出成分の放出開始を遅らせることが望ましい場合には、ｐＨ感受性または非ｐＨ感受性コーティングなどの適切なコーティングが持続放出の開始を遅らせるために使用できる。
【００８９】
持続放出成分のための非ｐＨ感受性コーティング
本発明の当該成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもそれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（カーボワックス、ポリオックス等）白ろうまたは蜜ろうなどのろう、パラフィン、アクリル酸誘導体（オイドラギットＲＳ）、酢酸セルロース、およびアセチルセルロースである。
【００９０】
これらの物質は、典型的には本成分の０．５−２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲内にある。これらの物質は、望ましくは適切なｉｎ ｖｉｖｏラグタイムとＴｍａｘを提供するのに十分な量で存在する。
【００９１】
持続性放出成分のためのｐＨ感受性コーティング
本目的のための物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、オイドラギットＦＳ、および他のセルロース誘導体のフタル酸塩などである。
【００９２】
これらの物質は、典型的には本成分の４−３０％（Ｗ／Ｗ）またはそれ以上の濃度で存在し得る。望ましくはこれらの物質は、適切なｉｎ ｖｉｖｏラグタイムとＴｍａｘを提供するのに丁度十分な量で存在する。
【００９３】
前に記載の通り、本発明のアモキシシリン組成物を含むユニットは、個々のペレットまたはカプセル内に包含される粒子、あるいは錠剤に包埋されまたは液体懸濁液に懸濁される粒子の形態をとることができる。
【００９４】
本発明のアモキシシリン製剤は、例えば、舌下、経粘膜、経皮、腸管外などの投与ルートのいずれかにより投与され、望ましくは経口投与される。前記製剤はアモキシシリンの治療有効量を含み、この量は処置される疾病または感染、および製剤が１日に送達される回数と共に変化する。前記製剤は患者または被験者（すなわちヒトまたは動物）に細菌感染を処置するのに有効な量で投与される。
【００９５】
一実施例に従って、アモキシシリン製剤は、ヒトに投与された場合、製剤から放出される全アモキシシリンの最大血漿濃度が１２時間以下、望ましくは１１時間以下で達成されるような全放出プロファイルを持つ。
【００９６】
更なる見地において、本発明は、細菌性病原により生じるヒトでの各種感染を処置する方法を提供し、この処置は前記アモキシシリン製剤を患者または被験者に投与することを含む。患者を処置するためにアモキシシリン製剤が使用される兆候の限定されない例としては、咽頭炎、扁桃炎、副鼻腔炎、気管支炎、肺炎、耳感染症（中耳炎）、合併症のない皮膚および皮膚構造感染、および合併症のない尿路感染などがあげられる。
【００９７】
アモキシシリン製剤が使用される感染性細菌病原の限定されない例としては、黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、表皮ブドウ球菌、サプロファイティクス球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、およびビリダンスグループ連鎖球菌などのグラム陽性菌；エンテロバクター属、大腸菌、ヘモフィルス属、クレブシエラ属、モラクセラカタラリス菌、アイケネラ・コロデンス（非運動性杆状グラム陰性通性嫌気性細菌）、淋菌、およびミラビリス変形菌などのグラム陰性菌；バクテロイデス・フラギリスを含むバクテロイデス属、フソバクテリウム属およびペプトストレプトコッカス属を含む嫌気性細菌などがあげられる。
【００９８】
一実施例において、アモキシシリン製剤は化膿連鎖球菌に続発性である扁桃咽頭炎を特に標的とするよう処方される。
【００９９】
アモキシシリン製剤に関し記載された方法と処方は、ベータラクタマーゼ産生病原が原発性感染、または副次感染を意味するような感染を特に処置するクラブラン酸塩と併用されるアモキシシリン、または他のベータラクタマーゼ阻害薬と併用されるアモキシシリンにも適用されるということを通常の知識を有する者は理解するであろう。
【０１００】
細菌感染を処置する場合、アモキシシリン製剤は、細菌感染を処置するのに有効な毎日一定時間細菌性病原のＭＩＣ（最小阻害濃度）を上回る血漿内アモキシシリン濃度を提供するように処方される。アモキシシリン製剤は、細菌感染を処置するのに有効なＭＩＣを上回る全時間（ＭＩＣを上回る毎日の時間×処置日数）にわたり血漿内ＭＩＣ濃度を提供する日数の間投与される。
【０１０１】
本発明は、更に下記の実施例と関連して記述されるものであろう。しかし本発明の範囲は、このような実施例により限定されるものではない。特に明示のない限り、部分と割合は重量で表される。
【０１０２】
実施例１
ヒト被験者での単一用量薬物動態研究が、アモキシシリン変性放出製剤の性能を特徴付けるために利用される。
【０１０３】
（ａ）摂食状態レジメン
高脂肪レジメン：高脂肪食事条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は彼等の計画投薬時間の３０分前まで最低１０時間絶食を必要とし、その投薬時間に被験者は高脂肪（食事の全カロリー量の約５０％）および高カロリー（約８００乃至１０００カロリー）朝食が与えられ、３０分以内に消化される。この朝食はスライスバタートースト２枚、フライエッグ２個、ベーコン２片、ハッシュブラウンポテト１盛り、全乳２４０ｍＬより成る。研究投薬は水２４０ｍＬと一緒に投与される。水は投薬１時間前から投薬１時間後まで除き、随意に与えられる。すべての被験者は薬剤投与後、最低４時間は絶食を続けるものとする。
【０１０４】
低脂肪レジメン：標準食事条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は彼等の計画投薬時間の３０分前まで最低１０時間絶食を必要とし、その投薬時間に被験者は標準朝食（脂肪が食事の全カロリー量の約２５−３０％で、全カロリー量は約４７０カロリー）が与えられ、３０分以内に消化される。この朝食はバターがテーブルスプーン１杯分のスライストースト２枚、全乳１２０ｍＬでのコーンフレークシリアル１オンス、オレンジジュース１５０ｍＬより成る。研究投薬は水２４０ｍＬと一緒に投与される。水は投薬１時間前から投薬１時間後までを除き、随意に与えられる。すべての被験者は薬剤投与後最低４時間は絶食を続けるものとする。
【０１０５】
（ｂ）絶食レジメン
絶食条件の下で実験研究薬剤を投与している間、すべての被験者は投薬前最低１０時間絶食を必要とする。水は投薬１時間前から投薬１時間後までを除き、研究期中飲用を許可される。すべての被験者は薬剤投与後最低４時間絶食を続けるものとする。
【０１０６】
（ｃ）薬剤投与プロトコル
摂食条件下で、各被験者は研究確率化により高脂肪／高カロリー朝食または低脂肪／標準朝食の投与後０時間、３０分後に生水２４０ｍＬと共に経口アモキシシリン製剤を受ける。
【０１０７】
典型的な臨床部位食事が投与４時間後、９時間後およびその後適切な時間に提供される。同一メニューおよび食事スケジュールが均一にすべての被験者に投与される。
【０１０８】
アルコール，カフェイン，キサンチンおよびまたはグレープフルーツを含む飲料は、研究の制限期間中、禁止される。
【０１０９】
各用量の摂食を確実なものとするために、手と口の検査の遵守が実行される。
【０１１０】
薬剤投与後、最初に４時間被験者は歩行または椅子に姿勢よく坐った状態を維持する。しかしもしどの時間でも悪い事態が起こった場合には、被験者は適切な位置に置かれ、または右側を下にして横になってもよい。被験者は、この制限時間はいつでも激しい運動をしないものとする。
【０１１１】
（ｄ）血液試料採取プロトコル
血液試料（３ｍＬ）が以下の時間にラベンダートップ／ＥＤＴＡ真空容器管に吸入される：投薬前（０時間）および投薬後０．５，１，１．５，２，２．５，３，３．５，４，４．５，５，５．５，６，６．５，７，８，１０，１２，１４，１６および２４時間．直針刺に対する代案として静脈カテーテルを使用できる。各時点で２１個の血液試料、被験者１人当り６３個の血液試料が集められる。この結果、被験者は、薬剤分析の研究期間内に集められた１８９ｍＬの血液および臨床実験評価のための６０ｍＬの血液（スクリーニング用の１５ｍＬおよび各期末または早期終結での１５ｍＬ）を持つことになる。もう一つ追加の２０ｍＬ（スクリーニング用５ｍＬおよび各チェックイン時の５ｍＬ）は血漿妊娠検査用に女性から集められる。
【０１１２】
血液試料は加工および貯蔵に先立ち氷で保存される（蛍光照明は許容される）。血漿試料は出来る限り速やかに（３０分以内に）遠心分離（４℃で約２５００ｒｐｍ×１５分）で分離される。各試料からの血漿は一対の管（管当り最低０．５ｍＬ）にほぼ等量でアリコートされねばならない。収集後、約９０分以内に試料は検定用に搬出されるまで−８０℃以下に設定された冷凍装置に明確に標識された容器（ポリプロプレン製）で保存される。試料保存容器は臨床研究サイト標準バーコード標識で明示される。
【０１１３】
期間の終結時に、試料はドライアイス入りの夜間急便で生化学分析研究所に分析のために搬出されるであろう。
【０１１４】
（ｅ）血漿分析用の生物学的分析
血漿試料は、２００１年５月のＦＤＡ産業用ガイダンス−生物学的確認に基づき、０．０５μｇ／ｍＬ−２５μｇ／ｍＬの範囲にわたり確認されるアモキシシリンに適した生物学的分析法を用いて分析される。
【０１１５】
（ｆ）部分ＡＵＣｓの算定法
部分ＡＵＣ算定については、各時間期間にわたる標準線形台形加算法が使用される。部分ＡＵＣｓは平均薬物速度プロファイルから算定され、すなわち単一平均ＰＫプロファイルは、各時点でのすべての対象物の平均アモキシシリン血漿濃度として算定される。０時間から２時間は部分ＡＵＣはＡＵＣ（０−２）であり、２時間から５時間までは部分ＡＵＣはＡＵＣ（２−５）であり、また５時間から１２時間まではＡＵＣ（５−１２）であり、ここで各部分ＡＵＣは下記記載で与えられる標準薬剤産業薬物速度算定法に基づき算定される。
【０１１６】
ＡＵＣ（０−２） ゼロ時間から２時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
ＡＵＣ（２−５） ２時間から５時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
ＡＵＣ（５−１２） ５時間から１２時間までの期間の線形台形加算法を用いて算定される薬剤濃度−時間曲線の下での領域
前記比率は次いでＡＵＣ（２−５）値およびＡＵＣ（５−１２）値をＡＵＣ（０−２）値で割って算定される。
【０１１７】
実施例２
処方
アモキシシリン錠剤（出願人のＭＰ）は、即時放出成分（パルス１）、第一遅延放出成分（パルス２）、および第二遅延放出成分（パルス３）をとり込むように作製される。錠剤は摂取により急速に分解する。
【０１１８】
１ 製剤明細
出願人のＭＰ錠剤、７７５ｍｇは３パルス剤形である。前記錠剤は即時放出顆粒（パルス１,４５％）を２個の機能的被覆遅延放出ペレット（パルス２，３０％、パルス３，２５％）と組合せて製造される。非機能的保護フィルムが次いで錠剤に適用される。
【０１１９】
各剤形を含む個別成分の質的構成、薬剤グレードおよび機能は表１−１で示される。
【０１２０】
【表１−１】
【０１２１】
２ 出願人のＭＰ錠剤７７５ｍｇの量的構成
出願人のＭＰ錠剤７７５ｍｇアモキシシリン顆粒、アモキシシリンコアペレットおよび脈動ペレットの量的構成は、表２−１から表２−５で示される。
【０１２２】
２．１ 出願人のＭＰ錠剤、７７５ｍｇ
アモキシシリン７７５ｍｇに相当する三水和アモキシシリン８９１．２ｍｇを含む出願人のＭＰ錠剤７７５ｍｇの１４４．９Ｋｇのバッチが作製される。全錠剤重量は、約１．５ｇである。出願人のＭＰ錠剤、７７５ｍｇの量的構成は下記の表２−１で示される。
【０１２３】
【表２−１】
【０１２４】
２．２ 三水和アモキシシリン（９７％）顆粒
三水和アモキシシリン（９７％）顆粒の２０Ｋｇのバッチが作成される。アモキシシリン顆粒は、最終処方のパルス１として役立つ。前記顆粒は、錠剤コアを形成するためにパルス２およびパルス３ペレットと共に圧縮される。
【０１２５】
当業者に公知の湿式造粒工程がアモキシシリン顆粒の調製に使用される。湿式造粒顆粒は放出され、ドーム押出し造粒機に供給される。湿潤押出し顆粒は、次いで一定時間または顆粒のＬＯＤ（乾燥ロス）が処方に適したものになる（典型的には１５％以下）まで乾燥される。乾燥顆粒は、次いで回転インペラースクリーニングミルで仕上げ加工される。ミルにかけられた材料はドラムに集められる。三水和アモキシシリン（９７％）顆粒の量的構成は、下記の表２−２に示される。
【０１２６】
【表２−２】
【０１２７】
２．３ 三水和アモキシシリン（９２％）コアペレッ
三水和アモキシシリン（９２％）コアペレットの２０ｋｇのバッチが作成される。アモキシシリンコアペレットは、パルス２およびパルス３ペレットを産出するために機能性フィルムコーティングで被覆される。
【０１２８】
コアペレットは、湿式造粒、押出し、円形化、流動床乾燥およびサイジングのユニットオペレーションを用いて調製される。三水和アモキシシリン（９２％）のコアペレットの量的構成は下記表２−３で示される。
【０１２９】
【表２−３】
【０１３０】
２．４ 三水和アモキシシリン（７６％）パルス２ペレット
三水和アモキシシリン（７６．２％）パルス２ペレットのバッチ１６．８ｋｇは、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５の全固形分重量２０％増分を三水和アモキシシリン（９２％）コアペレットに適用することによって製作される。
【０１３１】
パルス２ペレットは、それまでに調節されたコアペレットをメタクリル酸コポリマー分散液２０重量／重量％の機能性フィルム被覆コーティングで被覆することにより調製される。コーティング工程に先立ち、メタクリル酸コポリマーの分散液は製造業者の指針に基づき行われる。分散液は、適切な噴霧ノズルと固定カラムギャップ距離を備えた流動床ボトムスプレーコーターを用いてアモキシシリンコアペレットに適用される。
【０１３２】
ペレットは次いで適切に仕上げられる。アモキシシリンパルス２ペレットは更なる加工の前は周囲保管条件の下で置かれる。三水和アモキシシリン（７６．７％）パルス２ペレット量的構成は、下記の表２−４で示される。
【０１３３】
【表２−４】
【０１３４】
２．５ 三水和アモキシシリン（７６．０％）パルス３ペレット
三水和アモキシシリン（７３．６％）パルス３ペレットのバッチ１２．５ｋｇは、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５の５％全固形分重量増分サブコートとＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦの全固形分重量２０％増分のオーバーコートを三水和アモキシシリン（９２％）コアペレットに適用することによって製作される。
【０１３５】
サブコーティング工程に先立ち、メタクリル酸コポリマーの分散液は、製造業者の指針に基づき行われる。第二コーティング材料は製造業者の指針に基づき調製される。サブコート層はパルス２ペレットの調製で使用されたように同じ流動床ボトムスプレーコーターを用いてアモキシシリンコアペレットに適用される。
【０１３６】
第二コーティング分散液はまだ流動床ボトムスプレーコーターにあるサブコートペレットに直ちに適用される。第二コーティング工程で使用される噴霧化圧縮空気は、サブコーティング工程で使用されるのに同じ圧で設定される。すべての分散が適用された時点でコーティング工程は終了する。乾燥期間に続けて最終コートペレットは冷却される。三水和アモキシシリン（７３．６％）パルス３ペレットの量的構成は下記の表２−５で示される。
【０１３７】
【表２−５】
【０１３８】
例えば前記製剤は、この種の製剤を人に１日１回、１０日間投与することで成人の化膿連鎖球菌を処置するのに使用することができる。
【０１３９】
実施例３
実施例２の２．３に記載のコアペレットは、パルス１ペレットを生産するために非機能性即時放出フィルムコーティングで被覆される。パルス１ペレットは実施例２のパルス２およびパルス２３ペレットをサシェ・カプセルまたは粒子形態で３種のペレットを同時送達で利用できる形態に置くことで撒布製剤として使用することができる。一実施例では、パルス１，パルス２およびパルス３がそれぞれ４５％，３０％，２５％を提供するように組合わせることができる。
【０１４０】
パルス１，２、および３のこのような組合わせは撒布製剤、例えばアモキシシリン４７５ｍｇまたは７７５ｍｇを含む１日２回製剤に処方することができる。もう一つの実施例においては、パルス１，２および３アモキシシリン７７５ｍｇまたは１２５０ｍｇあるいは１５５０ｍｇを含む１日１回撒布製剤に組合わせることができる。撒布製剤は投与のためにアップルソース、ヨーグルト、または他のソフトフードに撒布することができる。製剤はかみくだいたり押しつぶしてはならない。
【０１４１】
実施例４
実施例２のアモキシシリン製剤は、実施例１の手順および実施例１の低脂肪摂取レジメンを使用して試験された。下記の部分ＡＵＣ比率は、本研究のアモキシシリン製剤用に決定された。
【０１４２】
【０１４３】
加えて実施例２の製剤は、実施例１の手順および実施例１の低脂肪摂取レジメンで、但し複数用量の様式を使用して試験された。製剤は１日１回で７日間投与された。第１日および第７日に行われた。第７日のゼロ時間での明らかな累積結果は存在せず、従ってこの複数用量のデータは２個の単一用量研究と見ることができた。かくして部分ＡＵＣ比率はアモキシシリン製剤の第１日および第７日で記録され、下記の表として提供される。
【０１４４】
【０１４５】
実施例５
実施例２のアモキシシリン製剤は、高脂肪摂取レジメンで実施例１の手順で試験された。
【０１４６】
部分ＡＵＣ比率は以下の通りであった。
【０１４７】
【０１４８】
実施例６
実施例２のアモキシシリン製剤は、絶食、低脂肪摂食状態、および高脂肪摂取状態で実施例１の手順を用いて試験された。ＡＵＣｏ−ｉｎｆは約３１．５μｇ＊時間／ｍＬであった。
【０１４９】
実施例７
実施例１の製剤は、アモキシシリンの用量が一つのレジメン（２ｘ）で１５５０ｍｇ、また第二のレジメン（３ｘ）で２３２５ｍｇであることを除き実施例１の手順に従って試験された。
【０１５０】
【０１５１】
実施例８
溶解方法
製剤溶解速度はＵＳＰアパレータスＩＩ（パドル）を使用して３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで測定される。この手順はＵＳＰ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞溶解の手順に基づくものである。この試験方法の実施に関する追加のパラメーターが以下で述べられる。当初使用された溶解媒質はｐＨ約２．０で０．０５Ｍリン酸塩緩衝液である。溶解が約２．０のｐＨで３０分行われた後、媒質のｐＨの５ＭのＫＯＨ溶液で約５分間、約６．０に調節される。ｐＨが約６．０で安定すると、媒質のｐＨは２．５時間にわたる０．５ＭのＫＯＨ溶液を用いて約７．８のｐＨ終点まで直線的に増加する。溶解のｐＨ終点に到着した後、パドルは更に追加の３０分間運転される。試料は１５分、３０分、６０分、９０分、および２１０分で取出される。資料は試料２３０ｎｍでの外部標準を用いてＵＶ／ＶＩＳ分光測光器で分析される。
【０１５２】
実施例９
実施例２のアモキシシリン製剤が実施例８の手順を用いて試験された。
【０１５３】
溶解プロファイルは以下の通りであった。
【０１５４】
【０１５５】
本発明の数多くの修飾と変更が前記教示と照らして可能である。従って、請求項で説明された以外本発明は記載された実施例に限定されるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤であって、前記最低１個の変性放出成分は、少なくともアモキシシリンおよび薬理許容担体を含み、前記製剤は、摂食状態で単一用量とて投与される場合、本願実施例１に基づき決定されるように、ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低２．０：１、またＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．１：１であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が、最低２．２：１であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低２．４：１であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項４】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．２：１であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．３：１であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が１０：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が８：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項８】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が６：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項９】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が１０：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１０】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が８：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１１】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が６：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１２】
アモキシシリンを含有する最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤であって、前記製剤は本願実施例８の方法により決定される平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持ち、下記表１の時間において、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントがそのような時間で特定される下記の最小溶解パーセント以上であり、また下記の最大溶解パーセント以下であることを特徴とする製剤。
【請求項１３】
本願実施例８の方法により決定される平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ請求項１乃至１２のいずれか１項記載の製剤であって、下記表２の時間において、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントがそのような時間で特定される下記の最小溶解パーセント以上であり、また下記の最大溶解パーセント以下であることを特徴とする製剤。
【請求項１４】
本願実施例８の方法により決定される平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ請求項１乃至１３のいずれか１項記載の製剤であって、下記表３の時間において、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントがそのような時間で特定される下記の最小溶解パーセント以上であり、また下記の最大溶解パーセント以下であることを特徴とする製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、更に即時放出成分を含むことを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１６】
前記変性放出成分が、遅延放出成分、持続放出成分、および前記成分の組合せより成るグループから選択されることを特徴とする請求項１乃至１５いずれか１項記載の製剤。
【請求項１７】
前記変性放出成分が、持続放出成分であることをと朽ちようとする請求項１乃至１６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１８】
前記変性放出成分が遅延放出成分であることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が摂食状態または絶食状態で単一用量として投与される場合、前記製剤が即時放出アモキシシリン製剤のＡＵＣ０−ｉｎｆの最低７５％のＡＵＣ０−ｉｎｆを持ち、前記即時放出アモキシシリン製剤のＡＵＣ０−ｉｎｆが摂食状態または絶食状態のいずれかで決定されることを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２０】
アモキシシリンを含有し、即時放出成分の後に、アモキシシリンの放出を開始する第１遅延放出成分、およびアモキシシリンを含有し第１遅延放出成分の後にアモキシシリンの放出を開始する第２遅延放出成分を含むことをと特徴とする請求項１乃至１９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤が一日二回製剤であることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤がアモキシシリンの一日の用量を含有する一日一回製剤であることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２３】
前記製剤がアモキシシリンの約２００ｍｇから約２５００ｍｇを含有することを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤がアモキシシリンの約７７５ｍｇを含有することを特徴とする請求項１乃至２３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が摂食状態および絶食状態の両方で投与される場合、等値の吸収範囲を持つことを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２６】
患者または被験者に請求項１乃至２５のいずれか１項記載の製剤を投与することを含むことを特徴とする患者または被験者における細菌感染を処置する方法。
【請求項２７】
患者または被験者における細菌感染を処置するための医薬の製造での請求項１乃至２５のいずれか１項記載の製剤の使用法。
【請求項２８】
クラブラン酸塩または他のベータラクタマーゼ阻害剤を更に含むことを特徴とする請求項１乃至２７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２９】
患者または被験者に請求項２８記載の製剤を投与することを含むことを特徴とする患者または被験者における細菌感染を処置する方法。
【請求項１】
最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤であって、前記最低１個の変性放出成分は、少なくともアモキシシリンおよび薬理許容担体を含み、前記製剤は、摂食状態で単一用量とて投与される場合、本願実施例１に基づき決定されるように、ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低２．０：１、またＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．１：１であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が、最低２．２：１であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低２．４：１であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項４】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．２：１であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が最低１．３：１であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項６】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が１０：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が８：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項８】
ＡＵＣ（２−５）対ＡＵＣ（０−２）の比率が６：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項９】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が１０：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１０】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が８：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１１】
ＡＵＣ（５−１２）対ＡＵＣ（０−２）の比率が６：１を超えないことを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１２】
アモキシシリンを含有する最低１個の変性放出成分を含むアモキシシリン製剤であって、前記製剤は本願実施例８の方法により決定される平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持ち、下記表１の時間において、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントがそのような時間で特定される下記の最小溶解パーセント以上であり、また下記の最大溶解パーセント以下であることを特徴とする製剤。
【請求項１３】
本願実施例８の方法により決定される平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ請求項１乃至１２のいずれか１項記載の製剤であって、下記表２の時間において、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントがそのような時間で特定される下記の最小溶解パーセント以上であり、また下記の最大溶解パーセント以下であることを特徴とする製剤。
【請求項１４】
本願実施例８の方法により決定される平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを持つ請求項１乃至１３のいずれか１項記載の製剤であって、下記表３の時間において、製剤の全アモキシシリンの溶解パーセントがそのような時間で特定される下記の最小溶解パーセント以上であり、また下記の最大溶解パーセント以下であることを特徴とする製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、更に即時放出成分を含むことを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１６】
前記変性放出成分が、遅延放出成分、持続放出成分、および前記成分の組合せより成るグループから選択されることを特徴とする請求項１乃至１５いずれか１項記載の製剤。
【請求項１７】
前記変性放出成分が、持続放出成分であることをと朽ちようとする請求項１乃至１６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１８】
前記変性放出成分が遅延放出成分であることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が摂食状態または絶食状態で単一用量として投与される場合、前記製剤が即時放出アモキシシリン製剤のＡＵＣ０−ｉｎｆの最低７５％のＡＵＣ０−ｉｎｆを持ち、前記即時放出アモキシシリン製剤のＡＵＣ０−ｉｎｆが摂食状態または絶食状態のいずれかで決定されることを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２０】
アモキシシリンを含有し、即時放出成分の後に、アモキシシリンの放出を開始する第１遅延放出成分、およびアモキシシリンを含有し第１遅延放出成分の後にアモキシシリンの放出を開始する第２遅延放出成分を含むことをと特徴とする請求項１乃至１９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤が一日二回製剤であることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤がアモキシシリンの一日の用量を含有する一日一回製剤であることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２３】
前記製剤がアモキシシリンの約２００ｍｇから約２５００ｍｇを含有することを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤がアモキシシリンの約７７５ｍｇを含有することを特徴とする請求項１乃至２３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤が摂食状態および絶食状態の両方で投与される場合、等値の吸収範囲を持つことを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２６】
患者または被験者に請求項１乃至２５のいずれか１項記載の製剤を投与することを含むことを特徴とする患者または被験者における細菌感染を処置する方法。
【請求項２７】
患者または被験者における細菌感染を処置するための医薬の製造での請求項１乃至２５のいずれか１項記載の製剤の使用法。
【請求項２８】
クラブラン酸塩または他のベータラクタマーゼ阻害剤を更に含むことを特徴とする請求項１乃至２７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２９】
患者または被験者に請求項２８記載の製剤を投与することを含むことを特徴とする患者または被験者における細菌感染を処置する方法。
【公表番号】特表２０１０−５１１６０７（Ｐ２０１０−５１１６０７Ａ）
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３９２２６（Ｐ２００９−５３９２２６）
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６９８０６
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５０３１３９０６１）ミドルブルック ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６９８０６
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５０３１３９０６１）ミドルブルック ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
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