本発明は、変異型重鎖を含む分子、特にポリペプチド、より具体的には免疫グロブリン(例えば、抗体)に関し、この変異型重鎖は、複数のIgGアイソタイプ由来の定常ドメインを含む。本発明の変異型重鎖はさらに、前記変異型重鎖のFc領域が、野生型重鎖を含む比較可能な分子と比べて改変された親和性でFcγRに結合するように、親重鎖と比べて少なくとも1つのアミノ酸改変を含むことができる。本発明の分子は、疾患、障害または感染に伴う1種または複数の症状を予防、治療または改善するのに特に有用である。本発明の分子は、特に、FcγRによって媒介されるエフェクター細胞機能(例えば、ADCC)の効率が向上することが望ましい疾患または障害、例えば、癌、感染症を治療または予防するのに、またその効果がADCCによって媒介される治療用抗体の治療効率を向上させる上で有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトIgG1のCH1ドメイン、ヒトIgG1のヒンジドメインおよびヒトIgG2、IgG3またはIgG4の変異型Fc領域を含む抗体であって、前記抗体が、野生型Fc領域を含む抗体と比べて改変された親和性でFcγRに結合するように、前記変異型Fc領域は、ヒトIgG2、IgG3またはIgG4の対応する野生型Fc領域と比べて少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、前記変異型Fc領域がIgG2の変異型Fc領域である場合、前記少なくとも1つのアミノ酸改変は、233位でのグルタミン酸による置換、234位でのロイシンによる置換、235位でのロイシンによる置換、および237位でのグリシンによる挿入;または234位でのロイシンによる置換、235位でのロイシンによる置換、および237位でのグリシンによる挿入を単に含まない、前記抗体。
【請求項２】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域を含む比較可能な抗体がFcγRIIIAに結合するよりも高い親和性でFcγRIIIAと結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項３】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域を含む比較可能な抗体がFcγRIIAに結合するよりも高い親和性でFcγRIIAと結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項４】
前記変異型Fc領域が、対応する野生型Fc領域を含む比較可能な抗体がFcγRIIBに結合するよりも低い親和性でFcγRIIBと結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項５】
前記ヒトFc領域がヒトIgG2 Fc領域である、請求項1、2、3または4に記載の抗体。
【請求項６】
前記ヒトFc領域がヒトIgG3 Fc領域である、請求項1、2、3または4に記載の抗体。
【請求項７】
前記ヒトFc領域がヒトIgG4 Fc領域である、請求項1、2、3または4に記載の抗体。
【請求項８】
キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項1に記載の抗体。
【請求項９】
ヒト化抗体である、請求項8に記載の抗体。
【請求項１０】
CD16AまたはCD32Bに結合する可変ドメインを含む、請求項1、2、3または4に記載の抗体。
【請求項１１】
CD16AまたはCD32Bに結合する可変ドメインを含む、請求項8に記載の抗体。
【請求項１２】
請求項1に記載の抗体の重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項１３】
請求項12に記載の核酸を含むベクター。
【請求項１４】
発現ベクターである、請求項13に記載のベクター。
【請求項１５】
請求項14に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１６】
請求項1に記載の抗体を組換えによって産生するための方法であって、(i)培地中で、前記抗体の重鎖をコードする核酸と、前記抗体の軽鎖をコードする核酸とを含む宿主細胞を前記抗体の発現に適した条件下で培養すること、および(ii)前記抗体を前記培地から回収することを含む、前記方法。
【請求項１７】
癌抗原に特異的に結合する、ヒトIgG1のCH1ドメイン、ヒトIgG1のヒンジドメインおよびヒトIgG2、IgG3またはIgG4の変異型Fc領域を含む治療用抗体であって、前記抗体が、野生型Fc領域を含む抗体と比べて改変された親和性でFcγRに結合するように、前記変異型Fc領域は、ヒトIgG2、IgG3またはIgG4の対応する野生型Fc領域と比べて少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、前記変異型Fc領域がIgG2の変異型Fc領域である場合、前記少なくとも1つのアミノ酸改変は、233位でのグルタミン酸による置換、234位でのロイシンによる置換、235位でのロイシンによる置換、および237位でのグリシンによる挿入;または234位でのロイシンによる置換、235位でのロイシンによる置換、および237位でのグリシンによる挿入を含まない、前記治療用抗体。
【請求項１８】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域を含む比較可能な抗体がFcγRIIIAに結合するよりも高い親和性でFcγRIIIAと結合する、請求項17に記載の抗体。
【請求項１９】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域を含む比較可能な抗体がFcγRIIAに結合するよりも高い親和性でFcγRIIAと結合する、請求項17に記載の抗体。
【請求項２０】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域を含む比較可能な抗体がFcγRIIBに結合するよりも低い親和性でFcγRIIBと結合する、請求項17に記載の抗体。
【請求項２１】
野生型Fc領域を含む比較可能な治療用抗体と比べて増強された抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を媒介する、請求項17に記載の治療用抗体。
【請求項２２】
Herceptin(登録商標)、Rituxan(登録商標)、IC14、PANOREX(商標)、IMC-225、VITAXIN(商標)、Campath 1H/LDP-03、LYMPHOCIDE(商標)、またはZEVLIN(商標)である、請求項17に記載の治療用抗体。
【請求項２３】
前記癌抗原が、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、N-アセチルグルコサミン転移酵素、p15、β-カテニン、MUM-1、CDK4、HER-2/neu、ヒトパピローマウイルス-E6、ヒトパピローマウイルス-E7、MUC-1、CD20、またはCD32Bである、請求項17に記載の治療用抗体。
【請求項２４】
4D5である、請求項23に記載の治療用抗体。
【請求項２５】
ヒト化4D5である、請求項23に記載の治療用抗体。
【請求項２６】
癌抗原によって特徴付けられる癌を有する患者の癌を治療または管理する方法であって、前記患者に、前記癌抗原に結合する治療上有効量の請求項17に記載の治療用抗体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記癌抗原が、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、N-アセチルグルコサミン転移酵素、p15、β-カテニン、MUM-1、CDK4、HER-2/neu、ヒトパピローマウイルス-E6、ヒトパピローマウイルス-E7、MUC-1、CD20、またはCD32Bである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌抗原が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、または膵癌の抗原である、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
1つまたは複数の追加の癌治療を施すことをさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
前記追加の癌治療が、化学療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法、および外科手術からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者がヒトである、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
治療上有効量の請求項1に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
治療上有効量の請求項8に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
治療上有効量の請求項17に記載の治療用抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
1つまたは複数の追加の抗癌剤をさらに含む、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記1つまたは複数の抗癌剤が、化学療法剤、放射線治療剤、ホルモン療法剤、または免疫療法剤である、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
癌抗原によって特徴付けられる癌を有する患者の癌を治療または管理する方法であって、前記患者に、前記癌抗原に結合する治療上有効量の請求項1に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。

【図１−１】

【図１−２】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８−１】

【図１８−２】

【図１８−３】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【公表番号】特表２００９−５２９３３１（Ｐ２００９−５２９３３１Ａ）
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５８５２８（Ｐ２００８−５５８５２８）
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６３５４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０６７０７
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】