説明

外用剤及びこれを担持したパッチ

【課題】トラネキサム酸の含有量を増加させることなく、皮膚内へのトラネキサム酸の移行量を増大させることが出来る外用剤の提供。
【解決手段】1〜4%のトラネキサム酸、その誘導体又はその塩を含有する外用剤又はこれを担持したパッチにおいて、1,2−ペンタンジオールを配合する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、皮膚の美白や色素沈着症の予防等に使用される外用剤に関する。
【背景技術】
【0002】
トラネキサム酸は、日焼けによるしみ・そばかすや肝斑などに対する美白作用を有することが知られている(特許文献1,2)。
【0003】
日焼けによるしみ・そばかす、肝斑等の皮膚症状は、紫外線等の刺激により基底層にあるメラノサイト内において生産されたメラニン色素が皮膚内で沈着することにより生じるものである。したがって、トラネキサム酸を含有する外用剤によって上記皮膚症状に対する十分な緩和、軽減作用を得るためには、有効量のトラネキサム酸を皮膚(表皮及び真皮)内に浸透させ、さらに滞留させることが必要と考えられる。
【0004】
一般には、外用剤の成分の経皮的な浸透量は成分濃度に比例するため、投与成分の含有量を高めていけば浸透量を増加させることが可能である。
【0005】
しかし、トラネキサム酸は経皮的な浸透性に劣る物質であり、トラネキサム酸の含有量が5%未満では十分な浸透量を得ることが困難である。また、トラネキサム酸の含有量を5%を越えて増大させると、安全性や製剤の安定性、コストなどに問題を生じることが考えられるばかりでなく、トラネキサム酸は皮膚表面における高い再結晶性を有するために、期待するほどの浸透量の増大を得ることもできないことが知られている(特許文献3)。
【0006】
このため、限られたトラネキサム酸の含有量で美白作用を高め、及び/又は、日焼けによるしみ・そばかす、肝斑等の皮膚症状を効果的に軽減、緩和等できる外用剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特許第2618657号
【特許文献2】特開平9−020611号公報
【特許文献3】特開2010−229100号公報
【特許文献4】特開2006−045140号公報
【特許文献5】特開2002−087926号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩を含有する外用剤であって、トラネキサム酸の皮膚(表皮及び真皮)内への浸透量及び滞留量を増大させた外用剤及びこれを担持したパッチ、及び/又は、より高い美白作用及び/又は日焼けによるしみ・そばかすや肝斑等の色素沈着症における皮膚症状に対する緩和作用を有する外用剤及びこれを担持したパッチを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、鋭意研究の結果、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩に、1,2−ペンタンジオールを添加することによって、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の経皮的な浸透量、特に、皮膚(表皮及び真皮)内への浸透量及び滞留量を増大させ、従来よりも皮膚における美白効果又は色素沈着抑制効果を高めることを見出し、本発明を完成させた。さらに、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩に、1,2−ペンタンジオール、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを添加することにより、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の皮膚内への浸透量及び滞留量がさらに増大することを見出した。
すなわち、本発明は、
(1)トラネキサム酸、その誘導体又はその塩及び1,2−ペンタンジオールを含有し、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して1〜4%であることを特徴とする外用剤であり、好適には、
(2)トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して1.8〜2.2%であることを特徴とする上記(1)に記載の外用剤、
(3)1,2−ペンタンジオールの含有量が全量に対して2〜8%であることを特徴とする上記(1)又は(2)に記載の外用剤、
(4)グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを更に含有することを特徴とする上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の外用剤、
(5)皮膚に対して適用されることを特徴とする上記(1)〜(4)のいずれか一項に記載の外用剤、
(6)医薬品、医薬部外品又は化粧品であることを特徴とする上記(1)〜(5)のいずれか一項に記載の外用剤、または、
(7)上記(1)〜(6)のいずれか一項の外用剤を担持したパッチ、である。
【発明の効果】
【0010】
本発明は、トラネキサム酸、その誘導体又は塩に、1,2−ペンタンジオールを添加することによって、トラネキサム酸、その誘導体又は塩の経皮的な浸透量、特に、皮膚内への浸透量及び滞留量を増大させ、従来よりも皮膚における色素沈着抑制効果を高めることが可能な外用剤を提供できる。さらに、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを加えることにより、上記効果を顕著に増強することができる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】実施例1の結果を示す説明図であって、組成1〜5に関するトラネキサム酸の皮膚への浸透試験の結果を表したグラフである。
【図2】実施例2の結果を示す説明図であって、組成6〜10に関するトラネキサム酸の皮膚への浸透試験の結果を表したグラフである。
【図3】紫外線の照射方法を示す説明図である。
【図4】画像補正の方法を示す説明図である。
【図5】メラニン指数の求め方を示す説明図である。
【図6】実施例3を示す説明図であって、組成11〜13に関する皮膚におけるメラニン減少率の結果を表した表である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明における「トラネキサム酸」は、トランス−4−アミノエチルシクロヘキサンカルボン酸である。本発明では、トラネキサム酸に代えて、又は、これとともに、トラネキサム酸の誘導体又はその塩を使用することが可能である。トラネキサム酸の誘導体又はその塩には、トラネキサム酸の二量体(例えば、塩酸トランス−4−(トランスアミノメチルシクロへキサンカルボニル)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸)、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体(例えば、トランス−4−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸4’−ヒドロキシフェニルエステル)、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体(例えば、2−(トランス−4−アミノメチルシクロへキサンカルボニルオキシ)−5−ヒドロキシ安息香酸およびその塩)、トラネキサム酸のアミド体(例えば、トランス−4−アミノメチルシクロへキサンカルボン酸メチルアミドおよびその塩、トランス−4−(P−メトキシビンゾイル)アミノメチルシクロへキサンカルボン酸およびその塩、トランス−4−グアニジノアミノメチルシクロへキサンカルボン酸およびその塩)が含まれる。本発明では、トラネキサム酸を使用することが好ましい。
【0013】
本発明におけるトラネキサム酸、その誘導体又はその塩の外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、1〜4%であり、より好ましくは、1.8〜2.2%である。なお、本明細書における含有量は、すべて質量%である。
【0014】
本発明における「1,2−ペンタンジオール」は、保湿効果や抗菌作用を有することから化粧品等の溶剤として一般に使用される成分であり、幾つかの医薬物質については経皮的な浸透を増進させる効果を有することが知られている(特許文献4、5)。しかし、1,2−ペンタンジオールがトラネキサム酸の経皮的な浸透を増進させる効果、特に、皮下組織への浸透を抑制しつつ、皮膚内への浸透及び滞留を増進させる効果を有することは、本願において初めて見出されたものである。
【0015】
本発明における1,2−ペンタンジオールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、1〜10%であり、より好ましくは、2〜8%であり、特に好ましくは、4〜6%である。
【0016】
本発明における「外用剤」は、皮膚への適用に適するローション、乳液、クリーム、軟膏等の任意の剤型を有し得る。
【0017】
本発明における「パッチ」は、皮膚への適用を便宜にするために外用剤を織布、不織布、プラスチックフィルム等の担体に担持させたものである。皮膚への適用に不適切でない限り、担体の形状、サイズ、材質等は任意である。本発明の「パッチ」は、皮膚に対する粘着性/接着性を有するか否かを問わない。
【0018】
本発明における「医薬品」、「医薬部外品」および「化粧品」は、各々薬事法に規定されているものを言う。
【0019】
本発明の外用剤は、美白用として、及び/又は、日焼けによるしみ・そばかす、肝斑等の色素沈着症における皮膚症状の緩和、軽減、及び/又は、メラニン色素の生成及び/又は沈着の抑制に好ましく使用される。
【0020】
本発明の外用剤は、上記成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で皮膚外用剤に通常用いられる成分、例えば、上記必須成分以外の美白成分、水性成分、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pH調節剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、香料、水等を更に含有し得る。
【0021】
本発明では、グリチルリチン酸ジカリウムを更に含有することが好ましく、或いは、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを更に含有することが好ましく、これにより、トラネキサム酸の皮下組織への浸透を抑制しつつ、皮膚内への浸透及び滞留を増進する効果を一層高めることが可能である。なお、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールは、第15改正日本薬局方、医薬品添加物辞典2005や医薬部外品原料規格等に収載されており、容易に入手することができる。
【0022】
グリチルリチン酸ジカリウムの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、0.01〜5%であり、より好ましくは、0.1〜1%であり、特に好ましくは、0.2〜0.4%である。
【0023】
エタノールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、1〜20%であり、特に好ましくは3〜10%である。
【0024】
1,3−ブチレングリコールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、0.5〜10%であり、特に好ましくは1〜5%である。
【0025】
フェノキシエタノールの外用剤全量に対する含有量は、好ましくは、0.2〜1%である。
【0026】
以下、実施例において本発明の効果検証試験の結果を説明する。
【実施例】
【0027】
(実施例1)皮膚浸透試験
下表1に示す5種類の組成1〜5について皮膚浸透試験を実施した。表中の数値(%)は、各組成における各成分の含有量である。AD100は残部が精製水であることを示す。組成5は、市販の美白用外用剤(Navision TA Lotion (W)(登録商標))であり、「○」で示される成分は含有量が非開示であり、表に示されない成分の情報は非開示である。
【0028】
組成4の調製は、室温下で下記手順に従って行った。
手順1.精製水にトラネキサム酸を添加
手順2.続いて、グリチルリチン酸ジカリウムを添加
手順3.続いて、手順1,2で添加した成分が完全に溶解するまで攪拌
手順4.続いて、1,3−ブチレングリコールを添加して攪拌
手順5.続いて、フェノキシエタノールを溶解したエタノールを添加して攪拌
手順6.続いて、1,2−ペンタンジオールを添加
手順7.続いて、30分間の攪拌
【0029】
組成3は、手順6を、組成2は、手順2,4,5を、組成1は、手順2,4〜6を省略した点を除いて組成4と同様にして調製した。調製に際して使用した精製水及び他の成分の添加量は、表中の含有量(重量比)となるように秤量した。
【0030】
【表1】

【0031】
フランツ等(Franz,T., 1975, Percutaneous absorption-Relevance of in vitro data. J. Invest. Dermatol. 64, 190-195)の方法に従い、7週齢雄性ヘアレスマウス(日本SLC)のフレッシュな腹部皮膚(表皮及び真皮)の全層をガラス製のフランツセル(石井商店、東京)に装着した。
【0032】
2mLの被験溶液を皮膚の角質層側のセル(ドナー相)に、11mLのリン酸緩衝液−生理食塩液(pH7.4)を真皮側のセル(レシーバー相)に適用した。両相ともに32±1℃に維持した。被験溶液適用8時間後のレシーバー相溶液を採取すると共に、皮膚を回収し、100mLの蒸留水を用いて皮膚表面を2回洗浄し、皮膚両面の被験溶液を取り除いた。レシーバー相溶液と採取・洗浄した皮膚はトラネキサム量を測定するまでは−20℃のフリーザーにて凍結保存した。凍結皮膚から直径8mmのトレパンを用いて皮膚組織を採取し、1mLの蒸留水中でホモジネートし、これを遠心分離(13、000回転、4℃、10分間)した上清を皮膚サンプル処理液とした。
【0033】
蒸留水:アセトニトリル=1:1溶液を用いて皮膚サンプル処理液及びレシーバー相溶液からトラネキサム酸を抽出し、ブスピロンを内部標準物質としてLC/MS/MSを用いて測定し、この測定結果に基づいて、単位皮膚面積当たりのトラネキサム酸の皮膚内量(A)及びレシーバー層内量(B)を算出した。さらに、この両者を加算したものをトラネキサム酸の単位皮膚面積あたりの皮膚への総移行量(C)とした。
【0034】
実施例1の結果を図1に示す。
【0035】
図1に示されるように、1,2−ペンタンジオール(5%)を配合した本発明の組成2,4では、非配合の組成1,3に対してトラネキサム酸の皮膚内量(A)及び皮膚への総移行量(C)が増加し、また、皮膚への総移行量(C)に対する皮膚内量(A)の割合が増大した。特に、1,2−ペンタンジオールに加え、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを配合した組成4では、皮膚内量(A)の増加が顕著である。このように、1,2−ペンタンジオールを配合することにより、或いは、更にグリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを配合することにより、皮下組織への透過が抑制され、トラネキサム酸が皮膚内に集中的に浸透及び滞留されることが確認された。
(実施例2)皮膚浸透試験
【0036】
1,2−ペンタンジオールの含有量によるトラネキサム酸の浸透量への影響を確認するため、下表2に示す組成6〜10を用いて皮膚浸透試験を実施した。実験方法及びトラネキサム酸移行量の評価方法は実施例1と同じである。組成8〜10は組成4と、組成7は組成3と、組成6は組成1とそれぞれ同様の手順で調製した。
【0037】
【表2】

【0038】
実施例2の結果を図2に示す。
【0039】
図2に示されるように、1,2−ペンタンジオール含有量に依存してトラネキサム酸の皮膚内移行量(A)の明らかな増大が確認できた。1,2−ペンタンジオールの含有量が2〜8%、特に4〜6%のときの皮膚内移行量(A)の増加が顕著であった。
(実施例3)紅斑・色素沈着試験
【0040】
下表3の組成11〜13を用いて紅斑・色素沈着抑制効果の確認試験を行った。組成13は組成5と同一である。組成11,12は、それぞれ組成3,4と同様の手順で調製した。
【0041】
【表3】

【0042】
実施例3の試験方法は以下の通りである。
【0043】
被験者(4名)の左腕に紫外線を照射し、各被験者のMED(最少紅斑量)を測定した。次いで、穴開きの遮光パッチを各被験者の右腕に貼付し、各々の2MED分の紫外線を照射することで各被験者の右腕の4箇所a〜dに紅斑を生じさせた(図3)。
【0044】
以降、1日2回、各被験者の右腕皮膚に組成11〜13のローション3種を塗布し、塗布から所定日数(0,7,14,21,28日)経過後の紅斑の変化を写真撮影により記録した。
【0045】
上記ローションの塗布は、ある1人の被験者は毎回、箇所aに組成13、箇所bに組成11、箇所cに組成12のローションを塗布し、箇所dには何も塗布せず、他の1人の被験者は毎回、箇所aに組成11、箇所bに組成13を塗布し、箇所cに何も塗布せず、箇所dに組成12を塗布するというふうに、被験者によってどの組成をどの箇所に塗布し、どの箇所に何も塗布しないようにするか異なるようにした。
【0046】
評価は、タツマ ヤマモト等、「Derivation and clinical application of special imaging by means of digital cameras and Image J freeware for quantification of erythema and pigmentation」、Skin Research and Technology 2008; 14: 2634に開示される手法により求められるメラニン指数(-log Red)を用いて行った。
【0047】
すなわち、被験者の右腕20にキャスマッチ21を載せた状態で写真撮影を行い、Photoshop(アドビ システムズ インコーポレイテッド)(登録商標)の機能を用いてキャスマッチ21のホワイトバランスが一定となるように各撮影画像22を補正することで解析用画像23を得た(図4)。続いて、フリーソフトウェアのImage J(http://rsbweb.nih.gov/ij/)を用いて解析用画像23からR画像24を生成し、これから得られる-log R画像25における各部位a〜dの平均画素値からメラニン指数(-log Red)を求めた(図5)。
【0048】
紫外線照射から所定日数経過後の撮影画像22から得られるメラニン指数と紫外線照射直後(0日経過後)の写真画像22から得られるメラニン指数の差(Δメラニン指数)の各被験者(N=4)についての平均値を図6に示す。
【0049】
図示のように、1,2−ペンタンジオールを配合した組成12を塗布した場合は、組成11,13のローションを塗布した場合、及び、何も塗布しなかった場合に比較して、Δメラニン指数が大きくなること、すなわち、紅斑/色素沈着が軽減されることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【0050】
本発明は、トラネキサム酸、その誘導体又は塩に、1,2−ペンタンジオールを添加することによって、トラネキサム酸、その誘導体又は塩の経皮的な浸透量、特に、皮膚内への浸透量及び滞留量を増大させ、従来よりも皮膚における美白効果及び色素沈着抑制効果を高めることが可能な外用剤を提供できる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
トラネキサム酸、その誘導体又はその塩及び1,2−ペンタンジオールを含有し、トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して1〜4%であることを特徴とする外用剤。
【請求項2】
トラネキサム酸、その誘導体又はその塩の含有量が全量に対して1.8〜2.2%であることを特徴とする請求項1に記載の外用剤。
【請求項3】
1,2−ペンタンジオールの含有量が全量に対して2〜8%であることを特徴とする請求項1又は2に記載の外用剤。
【請求項4】
グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びフェノキシエタノールを更に含有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項5】
皮膚に対して適用されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項6】
医薬品、医薬部外品又は化粧品であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項7】
請求項1〜6のいずれか一項の外用剤を担持したパッチ。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【公開番号】特開2012−176912(P2012−176912A)
【公開日】平成24年9月13日(2012.9.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−40927(P2011−40927)
【出願日】平成23年2月25日(2011.2.25)
【出願人】(505046776)TTI・エルビュー株式会社 (36)
【出願人】(306014736)第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Fターム(参考)】