多分岐ポリマー
ポルフィリン部分、およびそれに共有結合している１個または複数の多分岐ポリマー鎖を含むことを特徴とする水溶性の多分岐ポリマー。Ｆｅ（ＩＩ）イオンでメタル化されたポリマーは血液の酸素結合特性を模倣可能である。ポリマーは、ヘモグロビンの代替品として、合成血液製剤中に、また代用血液として使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は多分岐ポリマーに関し、より詳しくは、ポルフィリン部分を含む多分岐ポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
多分岐ポリマー（２世代（ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）以上の分岐を含むポリマー）はよく知られている。１個のタイプＡの基および２個のタイプＢの基を含むＡＢ２モノマーからの分子量の大きい多分岐ポリマーの形成は、特許文献１に最初に記載された。それ以降、数多くの他の多分岐ポリマーが、例えば非特許文献１、非特許文献２、ならびに特許文献２、特許文献３および特許文献４により報告されている。これらの多分岐ポリマーのすべては、ＡＢ２モノマーに関わる重縮合プロセスで得られた。
【０００３】
位相幾何学的（ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）には、多分岐ポリマーは、少なくとも２個の分岐点と、末端基から明らかに区別可能な１個の焦点単位または核とを有する。焦点または核は、一般に重合の開始位置となる。公知の多分岐ポリマーは０．２から０．８の間の高い分岐度を有する不規則に分岐した構造を有する。ＡＢ２多分岐ポリマーの分岐度ＤＢは等式ＤＢ＝（１−ｆ）で定義されている（式中、ｆは２個のＢ基のうち１個しかＡ基と反応していないＡＢ２モノマー単位のモル分率である）。
【０００４】
ポルフィリンは広く天然に存在し、各種の生物プロセスで重要な役割を果たす。ポルフィリンの化学構造を式１に示す。
【０００５】
【化１】
【０００６】
ポルフィリンの基本構造は４つのメチン架橋で結合された４個のピロール単位からなる。ポルフィリンの１つの特徴は、そのメタル化および脱メタル化される能力である。多くの金属（例えばＦｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ）をポルフィリンの空洞（ｃａｖｉｔｙ）に、各種の金属塩を用いて挿入することができる。金属の除去（脱メタル化）は、例えば酸処理で実行することができる。
【０００７】
ポルフィリンは、様々な方法、例えばモノピロールの四量体化、ジピロール中間体の縮合、または鎖状テトラピロールの環化により合成することができる。
【０００８】
ヘム（鉄（ＩＩ）プロトポルフィリン−ＩＸ錯体）は、生体組織中で二酸素を輸送および保存する役割を担う分子であるヘモグロビンおよびミオグロビン中の補欠分子族である。その化学構造を式２に示す。
【０００９】
【化２】
【００１０】
ヘモグロビンは４個のタンパク質サブユニットを含み、各サブユニットはその「活性部位」にポルフィリン部分を有する。鉄（ＩＩ）原子は各ポルフィリン部分の中心に位置し、二酸素を可逆的に結合するのはこの原子である。タンパク質骨格の主要な役割は、疎水性環境中でポルフィリン活性部位を保護および隔離することにある。
【００１１】
ヘムは、過酸化水素による基質の酸化を触媒する酵素ペルオキシダーゼにも見ることができる。同じくヘムを含む関連酵素カタラーゼは、過酸化水素の水および酸素への分解を触媒する。他のヘム含有タンパク質としては、電子伝達鎖中で一電子伝達体として働くシトクロムが挙げられる。
【００１２】
ポルフィリン環上のピロール単位の１つの還元により、クロリンと呼ばれるポルフィリン誘導体の部類が生じる。緑色植物に豊富に見られるクロロフィルはこの分類に属し、光合成のプロセスに重要な役割を果たす。
【００１３】
近年、共有結合したマルチポルフィリンアレイを調製し、このような系を人工光合成に使用することが試みられている。デンドリマー骨格へのポルフィリン部分の取り込みは非特許文献３および非特許文献４に記載されている。デンドリマーの主な欠点は、時間と費用の両方がかかる多段階合成で構築しなければならないことである。
【００１４】
複数のポルフィリン部分を含む多分岐脂肪族ポリエーテルポリマーは非特許文献５に記載されている。これらのポリマーは、光物理学および電気化学研究における、ならびに光電子デバイスを構築するための使用が提案されてきたが、それらの生体不適合性（ｂｉｏ−ｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）および生物媒体における相対的不溶性のため、それらの生物系での使用は限定されている。
【００１５】
【特許文献１】米国特許第４８５７６３０号明細書
【特許文献２】米国特許第５１９６５０２号明細書
【特許文献３】米国特許第５２２５５２２号明細書
【特許文献４】米国特許第５２１４１２２号明細書
【非特許文献１】Hawker et al, J. Am. Chem. Soc. 113, 4252-4261 (1991)
【非特許文献２】Turner et al, Macromolecules, 27, 1611 (1994)
【非特許文献３】Jiang and Aida, J. Macromol. Sci, Pure Appl. Chem., 1997, A34, 2047
【非特許文献４】Weyermann and Diederich J. Chem, Soc., Perkins Trans, 1, 2000, 4231-4233
【非特許文献５】Hecht et al, Chem. Commun., 2000, 313-314
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によれば、ポルフィリン部分を含む水溶性の多分岐ポリマーが提供される。
【００１７】
第１の態様では、本発明は、ポルフィリン部分、およびそれに共有結合している１個または複数の多分岐ポリマー鎖を含むことを特徴とする水溶性の多分岐ポリマーを提供する。
【００１８】
好ましくは、ポルフィリン部分はポリマーの焦点核（ｆｏｃａｌ ｃｏｒｅ）であり、それに共有結合している最大４個の多分岐ポリマー鎖で囲まれている。
【００１９】
第２の態様では、本発明は、１個または複数のポルフィリン部分を含む水溶性の多分岐ポリマーの製造方法であって、重合開始剤の核としての官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体の存在下でＡＢ２モノマーを重合反応させることを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００２０】
さらなる態様では、本発明は、Ｆｅ（ＩＩ）原子が挿入されているポルフィリン部分を含むことを特徴とする水溶性の多分岐ポリマーを提供する。
【００２１】
さらなる態様では、本発明は、可逆的に酸素を結合できるＦｅ（ＩＩ）原子が挿入されているポルフィリン部分を含む水溶性の多分岐ポリマーの水溶液を含むことを特徴とする合成血液製剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の多分岐ポリマーは下記の構造を有することが好ましい。
【００２３】
Ｐ（ＨＢ）ｎ （３）
（式中、Ｐは下記定義のポルフィリン部分であり、ＨＢは多分岐ポリマー鎖であり、ｎは１から４の整数である）
【００２４】
本明細書で「水溶性」とは、多分岐ポリマーが、少なくとも１ｇ／リットル、より好ましくは少なくとも５０ｇ／リットル、最も好ましくは少なくとも１００ｇ／リットルの範囲まで水溶性であることを意味する。本発明の多分岐ポリマーは、例えばポリマー鎖中の可溶化置換基の存在により水溶性となることができる。中性の水酸基が可溶化置換基として特に効果的であるが、アミン、酸、四級アンモニウムまたは他の同様な基などの基も使用することができる。当然ながら、水溶性ポリマー鎖はいくつかの異なる可溶化置換基を含むことができる。可溶化置換基は、多分岐ポリマー鎖のモノマー成分から誘導することができ、あるいは置換反応で導入することができる。
【００２５】
多分岐ポリマー鎖は、例えばポリエーテル、ポリエステル、およびポリアミドであってもよい。ポリグリセロールおよび他のヒドロキシル置換ポリエーテルが特に好ましい。多分岐ポリマーがポリエーテルの場合、例えば２−（ブロモメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（またはその誘導体）などのＡＢ２モノマーの重合により、それを導くことができる。
【００２６】
多分岐ポリマーがポリエステルの場合、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタン酸および３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸などのＡＢ２モノマーの重合により、それを導くことができる。
【００２７】
モノマーが開環重合により重合する潜在性ＡＢ２モノマーが特に好ましい。潜在性ＡＢ２モノマーの好ましい例としては、グリシドール（２，３−エポキシ−１−プロパノール）、２，３−エポキシ−１−ブタノール、２，３−エポキシ−１−ペンタノールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−ε−カプロラクトン（ならびにそれらの単純な誘導体）が含まれる。
【００２８】
重合反応は、例えば有機溶媒中で還流下、好ましくは４０〜１８０℃の温度で行うことができる。
【００２９】
ポルフィリン部分に共有結合している多分岐ポリマー鎖は、ポルフィリン部分の周りに疎水性領域を与え、ポルフィリン部分を保護および隔離するのに十分なサイズ、形状および数を有することが好ましい。これは、ポルフィリン部分が挿入された鉄（ＩＩ）イオンを含む場合、鉄（ＩＩ）イオンの酸化速度（したがって不活性化速度）を低下させる上で特に重要である。最大限の保護のためには、ポルフィリン部分に４個の多分岐ポリマー鎖が共有結合していることが好ましい。本発明の多分岐ポリマーの分子量は、好ましくは１０００〜１０，０００、より好ましくは４０００〜７０００、さらに好ましくは５０００〜６０００の範囲である。多分岐ポリマーの多分散度は１．１〜３．０であることが好ましい。
【００３０】
本明細書で「ポルフィリン部分」とは、４個の結合したピロール単位の基本構造を有する部分およびその誘導体を意味し、ポルフィリン（式１）；アルキル置換ポルフィリン、例えばＣ１〜６テトラ（ヒドロキシアルキル）置換ポルフィリン；アリール置換ポルフィリン、例えばテトラフェノールポルフィリン；ポルフィリンのメタル化誘導体、例えば鉄（ＩＩ）プロトポルフィリン−ＩＸ錯体（式２）；ポルフィリンの還元生成物、例えばクロリン（式３）；
【００３１】
【化３】
【００３２】
還元したピロール単位が互いに対角線の反対側にあるクロリンの還元生成物、例えばバクテリオクロリン（式４）；
【００３３】
【化４】
【００３４】
ならびにコリン（式５）；
【００３５】
【化５】
【００３６】
およびコロール（式６）などのポルフィリン様部分を含む。
【００３７】
【化６】
【００３８】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は、ＡＢ２モノマーの重合を開始し、伸張する多分岐ポリマーと共有結合を形成することが可能なものである。官能基は、ＡＢ２モノマーと反応可能な官能基のいずれかであることができ、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、酸基、アミン基、エポキシおよびエステル基を含む。官能基は、ポルフィリンを不活性化しないのであれば、ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体の環上の任意の好都合な位置に導入することができる。したがって、ピロール環およびメチン架橋基において適宜置換を行うことができる。ＡＢ２モノマーの重合を開始させ、伸張する多分岐ポリマーと共有結合を形成することができる最大８個の官能基を導入することができるが、４個で十分であることが多い。好ましい官能基化ポルフィリンおよびポルフィリン誘導体としては、特に５，１０，１５，２０−置換ポルフィリン、特に５，１０，１５，２０−ヒドロキシアリール置換ポルフィリン、例えば５，１０，１５，２０−テトラフェノールポルフィリンおよび５，１０，１５，２０−テトラ（ジヒドロキシフェニル）ポルフィリンを含む。このような化合物は、例えば水素化ナトリウムなどの脱プロトン化剤との反応により活性化されて重合開始剤となることができる。
【００３９】
本明細書で「焦点核（ｆｏｃａｌ ｃｏｒｅ）」とは、そこから多分岐ポリマー鎖が放射状に広がるようにみえる領域を意味する。本発明の好ましいプロセスでは、ＡＢ２モノマーが重合して、ポリマー分子の中心または核を占めるポルフィリン部分から放射状に広がる多分岐ポリマー鎖を形成するような重合条件下で、官能基化ポルフィリンまたは誘導体はＡＢ２モノマーと反応する。潜在性ＡＢ２モノマーとしてグリシドールを用い、反応開始剤として５，１０，１５，２０−テトラフェノールポルフィリンを用いる本発明の重合反応の具体例を反応スキームＩに示す。
【００４０】
【化７】
【００４１】
本発明の特に有用なポリマーは、ポルフィリン部分が、好ましくはＦｅ（ＩＩ）イオンでメタル化されているポリマーである。メタル化は、鉄塩、例えば塩化鉄（ＩＩ）または臭化鉄（ＩＩ）を用いて行うことができる。そのようなポリマーの好ましい実施形態は、軸配位子の存在下で、血液の酸素結合特性を模倣することが可能であり、ヘモグロビンの代替品として使用することができる。本発明のこの態様では、例えばピリジン、イミダゾールおよびヒスチジンなどの窒素供与体配位子を含む様々な軸配位子を使用することができる。特に好ましい供与体配位子は１，２−ジメチルイミダゾールである。ポルフィリン錯体を安定化させるためには、軸配位子がメタル化ステップ時に存在することが好ましい。
【００４２】
生理学的に適合性のある液体中のこのようなポリマーの溶液を合成血液製剤として、また例えば緊急治療における代用血液として使用することもできる。
【００４３】
本発明の多分岐ポリマーの他の実施形態を触媒として、また光線力学療法において使用することができる。
【００４４】
本発明を以下の非制限的な実施例により説明する。
【実施例】
【００４５】
（ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールの合成）
反応スキーム１に従って反応を行った。磁気攪拌子および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中（窒素雰囲気下）で重合を行った。水素化ナトリウム（０．０７１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のテトラフェノールポルフィリン（１）（１．０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を脱プロトン化した。次に、グリシドール（５．４６ｇ、８０ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテルに溶かした溶液１５ｍｌを、シリンジポンプを通じて６５℃で１２時間にわたって加えた。次に、ＴＨＦを減圧除去してフラスコの底部に赤色ペーストが残った。次に、過剰量のエチレングリコールジメチルエーテルをデカントして除去し、粗生成物をメタノールに溶解し、アセトン中で２回析出させた。乾燥（１５時間、８０℃、減圧下）後、ポルフィリンを中心とするポリグリセロールを赤色高粘度ペーストとして収率４５％で得た（微量のモノマーまたはポルフィリンはＧＰＣにより検出されなかった）。δＨ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．３８（ｄ（ｂ），Ｐｈ−Ｈ）、６．９５（ｄ（ｂ），Ｐｈ−Ｈ）、６．６２（ｓ（ｂ），β−Ｈ）４．９１（ｓ，ＯＨ）、４．０５〜３．１５（ｍ，ＣＨおよびＣＨ２）。ＧＰＣ（ｗａｔｅｒ；ｐＨ７．４）、Ｍｎ ６５０７、Ｍｗ ７９６０（ＤＰ〜８０）。ＵＶ：λｍａｘ４１８ｎｍ。
【００４６】
ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールの水溶性を２４℃で測定したところ、１００ｍｇ／ｍｌであった。
【００４７】
（Ｆｅ（ＩＩ）−１，２−ジメチルイミダゾール・ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールの合成）
ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールは、溶媒としてのメタノール中でＦｅＢｒ２およびピリジンと共にポリマーを還流することでメタル化させることができる。得られたＦｅ（ＩＩＩ）ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールは、亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４との反応により還元される。酸素結合性ポリマーを生成するためには、軸配位子１，２−ジメチルイミダゾールの存在下で還元を行うことが好ましい。
【００４８】
（可逆的Ｏ２結合の測定）
本発明のＦｅ（ＩＩ）を中心とする多分岐ポリマー（ＨＢＰ）の酸素を結合する能力は下記の通り証明することができる。
【００４９】
実験は、スバシールを取り付けた石英ＵＶキュベット（光路長１ｃｍ）中で、溶媒として水（脱気）を用いて行う。次に、４倍過剰の軸配位子１，２−ジメチルイミダゾールを含むＦｅ（ＩＩ）を中心とするＨＢＰの溶液に酸素を１分間通気する。次に、溶液のＵＶスペクトルを測定し、ポルフィリンのソーレー帯の明確で特徴的なシフトが観察される（すなわち、Ｆｅ（ＩＩ）からＦｅ（ＩＩ）／Ｏ２錯体へ）。ソーレー帯の位置は、窒素を同じ溶液に５分間通気した後、Ｆｅ（ＩＩ）に対応するピークまで戻る。次に、この手順（Ｏ２の後でＮ２）を４回繰り返し、Ｆｅ（ＩＩ）ＨＢＰが可逆的にＯ２を結合可能であることが明確に示される。スペクトルに現れ始めるＦｅ（ＩＩＩ）に対応するピークで特徴付けられるように、連続サイクル（Ｏ２の後でＮ２）により不可逆的な酸化が発生し始める。
【００５０】
読者の注意は、本出願に関連する本明細書と同時またはそれ以前に提出され、本明細書と共に公衆の閲覧に供されるすべての論文および文献を対象とし、すべてのこのような論文および文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された特徴のすべて、および／または本明細書に開示された任意の方法またはプロセスのステップのすべては、任意の組合せで組み合わせることができるが、ただし、そのような特徴および／またはステップの少なくともいくつかが相互に排他的である組合せを除く。
【００５２】
本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された各特徴は、特記されない限り、同じ、同等の、または同様の目的を有する代替的特徴に置き換えることができる。したがって、特記されない限り、開示された各特徴は、同等または類似の特徴の一般系列のうち一例に過ぎない。
【００５３】
本発明は任意の前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規の１つまたは任意の新規の組合せ、あるいは本明細書に開示された任意の方法またはプロセスのステップの任意の新規の１つまたは任意の新規の組合せに及ぶ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は多分岐ポリマーに関し、より詳しくは、ポルフィリン部分を含む多分岐ポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
多分岐ポリマー（２世代（ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）以上の分岐を含むポリマー）はよく知られている。１個のタイプＡの基および２個のタイプＢの基を含むＡＢ２モノマーからの分子量の大きい多分岐ポリマーの形成は、特許文献１に最初に記載された。それ以降、数多くの他の多分岐ポリマーが、例えば非特許文献１、非特許文献２、ならびに特許文献２、特許文献３および特許文献４により報告されている。これらの多分岐ポリマーのすべては、ＡＢ２モノマーに関わる重縮合プロセスで得られた。
【０００３】
位相幾何学的（ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）には、多分岐ポリマーは、少なくとも２個の分岐点と、末端基から明らかに区別可能な１個の焦点単位または核とを有する。焦点または核は、一般に重合の開始位置となる。公知の多分岐ポリマーは０．２から０．８の間の高い分岐度を有する不規則に分岐した構造を有する。ＡＢ２多分岐ポリマーの分岐度ＤＢは等式ＤＢ＝（１−ｆ）で定義されている（式中、ｆは２個のＢ基のうち１個しかＡ基と反応していないＡＢ２モノマー単位のモル分率である）。
【０００４】
ポルフィリンは広く天然に存在し、各種の生物プロセスで重要な役割を果たす。ポルフィリンの化学構造を式１に示す。
【０００５】
【化１】
【０００６】
ポルフィリンの基本構造は４つのメチン架橋で結合された４個のピロール単位からなる。ポルフィリンの１つの特徴は、そのメタル化および脱メタル化される能力である。多くの金属（例えばＦｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ）をポルフィリンの空洞（ｃａｖｉｔｙ）に、各種の金属塩を用いて挿入することができる。金属の除去（脱メタル化）は、例えば酸処理で実行することができる。
【０００７】
ポルフィリンは、様々な方法、例えばモノピロールの四量体化、ジピロール中間体の縮合、または鎖状テトラピロールの環化により合成することができる。
【０００８】
ヘム（鉄（ＩＩ）プロトポルフィリン−ＩＸ錯体）は、生体組織中で二酸素を輸送および保存する役割を担う分子であるヘモグロビンおよびミオグロビン中の補欠分子族である。その化学構造を式２に示す。
【０００９】
【化２】
【００１０】
ヘモグロビンは４個のタンパク質サブユニットを含み、各サブユニットはその「活性部位」にポルフィリン部分を有する。鉄（ＩＩ）原子は各ポルフィリン部分の中心に位置し、二酸素を可逆的に結合するのはこの原子である。タンパク質骨格の主要な役割は、疎水性環境中でポルフィリン活性部位を保護および隔離することにある。
【００１１】
ヘムは、過酸化水素による基質の酸化を触媒する酵素ペルオキシダーゼにも見ることができる。同じくヘムを含む関連酵素カタラーゼは、過酸化水素の水および酸素への分解を触媒する。他のヘム含有タンパク質としては、電子伝達鎖中で一電子伝達体として働くシトクロムが挙げられる。
【００１２】
ポルフィリン環上のピロール単位の１つの還元により、クロリンと呼ばれるポルフィリン誘導体の部類が生じる。緑色植物に豊富に見られるクロロフィルはこの分類に属し、光合成のプロセスに重要な役割を果たす。
【００１３】
近年、共有結合したマルチポルフィリンアレイを調製し、このような系を人工光合成に使用することが試みられている。デンドリマー骨格へのポルフィリン部分の取り込みは非特許文献３および非特許文献４に記載されている。デンドリマーの主な欠点は、時間と費用の両方がかかる多段階合成で構築しなければならないことである。
【００１４】
複数のポルフィリン部分を含む多分岐脂肪族ポリエーテルポリマーは非特許文献５に記載されている。これらのポリマーは、光物理学および電気化学研究における、ならびに光電子デバイスを構築するための使用が提案されてきたが、それらの生体不適合性（ｂｉｏ−ｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）および生物媒体における相対的不溶性のため、それらの生物系での使用は限定されている。
【００１５】
【特許文献１】米国特許第４８５７６３０号明細書
【特許文献２】米国特許第５１９６５０２号明細書
【特許文献３】米国特許第５２２５５２２号明細書
【特許文献４】米国特許第５２１４１２２号明細書
【非特許文献１】Hawker et al, J. Am. Chem. Soc. 113, 4252-4261 (1991)
【非特許文献２】Turner et al, Macromolecules, 27, 1611 (1994)
【非特許文献３】Jiang and Aida, J. Macromol. Sci, Pure Appl. Chem., 1997, A34, 2047
【非特許文献４】Weyermann and Diederich J. Chem, Soc., Perkins Trans, 1, 2000, 4231-4233
【非特許文献５】Hecht et al, Chem. Commun., 2000, 313-314
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によれば、ポルフィリン部分を含む水溶性の多分岐ポリマーが提供される。
【００１７】
第１の態様では、本発明は、ポルフィリン部分、およびそれに共有結合している１個または複数の多分岐ポリマー鎖を含むことを特徴とする水溶性の多分岐ポリマーを提供する。
【００１８】
好ましくは、ポルフィリン部分はポリマーの焦点核（ｆｏｃａｌ ｃｏｒｅ）であり、それに共有結合している最大４個の多分岐ポリマー鎖で囲まれている。
【００１９】
第２の態様では、本発明は、１個または複数のポルフィリン部分を含む水溶性の多分岐ポリマーの製造方法であって、重合開始剤の核としての官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体の存在下でＡＢ２モノマーを重合反応させることを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００２０】
さらなる態様では、本発明は、Ｆｅ（ＩＩ）原子が挿入されているポルフィリン部分を含むことを特徴とする水溶性の多分岐ポリマーを提供する。
【００２１】
さらなる態様では、本発明は、可逆的に酸素を結合できるＦｅ（ＩＩ）原子が挿入されているポルフィリン部分を含む水溶性の多分岐ポリマーの水溶液を含むことを特徴とする合成血液製剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の多分岐ポリマーは下記の構造を有することが好ましい。
【００２３】
Ｐ（ＨＢ）ｎ （３）
（式中、Ｐは下記定義のポルフィリン部分であり、ＨＢは多分岐ポリマー鎖であり、ｎは１から４の整数である）
【００２４】
本明細書で「水溶性」とは、多分岐ポリマーが、少なくとも１ｇ／リットル、より好ましくは少なくとも５０ｇ／リットル、最も好ましくは少なくとも１００ｇ／リットルの範囲まで水溶性であることを意味する。本発明の多分岐ポリマーは、例えばポリマー鎖中の可溶化置換基の存在により水溶性となることができる。中性の水酸基が可溶化置換基として特に効果的であるが、アミン、酸、四級アンモニウムまたは他の同様な基などの基も使用することができる。当然ながら、水溶性ポリマー鎖はいくつかの異なる可溶化置換基を含むことができる。可溶化置換基は、多分岐ポリマー鎖のモノマー成分から誘導することができ、あるいは置換反応で導入することができる。
【００２５】
多分岐ポリマー鎖は、例えばポリエーテル、ポリエステル、およびポリアミドであってもよい。ポリグリセロールおよび他のヒドロキシル置換ポリエーテルが特に好ましい。多分岐ポリマーがポリエーテルの場合、例えば２−（ブロモメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（またはその誘導体）などのＡＢ２モノマーの重合により、それを導くことができる。
【００２６】
多分岐ポリマーがポリエステルの場合、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタン酸および３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸などのＡＢ２モノマーの重合により、それを導くことができる。
【００２７】
モノマーが開環重合により重合する潜在性ＡＢ２モノマーが特に好ましい。潜在性ＡＢ２モノマーの好ましい例としては、グリシドール（２，３−エポキシ−１−プロパノール）、２，３−エポキシ−１−ブタノール、２，３−エポキシ−１−ペンタノールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−ε−カプロラクトン（ならびにそれらの単純な誘導体）が含まれる。
【００２８】
重合反応は、例えば有機溶媒中で還流下、好ましくは４０〜１８０℃の温度で行うことができる。
【００２９】
ポルフィリン部分に共有結合している多分岐ポリマー鎖は、ポルフィリン部分の周りに疎水性領域を与え、ポルフィリン部分を保護および隔離するのに十分なサイズ、形状および数を有することが好ましい。これは、ポルフィリン部分が挿入された鉄（ＩＩ）イオンを含む場合、鉄（ＩＩ）イオンの酸化速度（したがって不活性化速度）を低下させる上で特に重要である。最大限の保護のためには、ポルフィリン部分に４個の多分岐ポリマー鎖が共有結合していることが好ましい。本発明の多分岐ポリマーの分子量は、好ましくは１０００〜１０，０００、より好ましくは４０００〜７０００、さらに好ましくは５０００〜６０００の範囲である。多分岐ポリマーの多分散度は１．１〜３．０であることが好ましい。
【００３０】
本明細書で「ポルフィリン部分」とは、４個の結合したピロール単位の基本構造を有する部分およびその誘導体を意味し、ポルフィリン（式１）；アルキル置換ポルフィリン、例えばＣ１〜６テトラ（ヒドロキシアルキル）置換ポルフィリン；アリール置換ポルフィリン、例えばテトラフェノールポルフィリン；ポルフィリンのメタル化誘導体、例えば鉄（ＩＩ）プロトポルフィリン−ＩＸ錯体（式２）；ポルフィリンの還元生成物、例えばクロリン（式３）；
【００３１】
【化３】
【００３２】
還元したピロール単位が互いに対角線の反対側にあるクロリンの還元生成物、例えばバクテリオクロリン（式４）；
【００３３】
【化４】
【００３４】
ならびにコリン（式５）；
【００３５】
【化５】
【００３６】
およびコロール（式６）などのポルフィリン様部分を含む。
【００３７】
【化６】
【００３８】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は、ＡＢ２モノマーの重合を開始し、伸張する多分岐ポリマーと共有結合を形成することが可能なものである。官能基は、ＡＢ２モノマーと反応可能な官能基のいずれかであることができ、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、酸基、アミン基、エポキシおよびエステル基を含む。官能基は、ポルフィリンを不活性化しないのであれば、ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体の環上の任意の好都合な位置に導入することができる。したがって、ピロール環およびメチン架橋基において適宜置換を行うことができる。ＡＢ２モノマーの重合を開始させ、伸張する多分岐ポリマーと共有結合を形成することができる最大８個の官能基を導入することができるが、４個で十分であることが多い。好ましい官能基化ポルフィリンおよびポルフィリン誘導体としては、特に５，１０，１５，２０−置換ポルフィリン、特に５，１０，１５，２０−ヒドロキシアリール置換ポルフィリン、例えば５，１０，１５，２０−テトラフェノールポルフィリンおよび５，１０，１５，２０−テトラ（ジヒドロキシフェニル）ポルフィリンを含む。このような化合物は、例えば水素化ナトリウムなどの脱プロトン化剤との反応により活性化されて重合開始剤となることができる。
【００３９】
本明細書で「焦点核（ｆｏｃａｌ ｃｏｒｅ）」とは、そこから多分岐ポリマー鎖が放射状に広がるようにみえる領域を意味する。本発明の好ましいプロセスでは、ＡＢ２モノマーが重合して、ポリマー分子の中心または核を占めるポルフィリン部分から放射状に広がる多分岐ポリマー鎖を形成するような重合条件下で、官能基化ポルフィリンまたは誘導体はＡＢ２モノマーと反応する。潜在性ＡＢ２モノマーとしてグリシドールを用い、反応開始剤として５，１０，１５，２０−テトラフェノールポルフィリンを用いる本発明の重合反応の具体例を反応スキームＩに示す。
【００４０】
【化７】
【００４１】
本発明の特に有用なポリマーは、ポルフィリン部分が、好ましくはＦｅ（ＩＩ）イオンでメタル化されているポリマーである。メタル化は、鉄塩、例えば塩化鉄（ＩＩ）または臭化鉄（ＩＩ）を用いて行うことができる。そのようなポリマーの好ましい実施形態は、軸配位子の存在下で、血液の酸素結合特性を模倣することが可能であり、ヘモグロビンの代替品として使用することができる。本発明のこの態様では、例えばピリジン、イミダゾールおよびヒスチジンなどの窒素供与体配位子を含む様々な軸配位子を使用することができる。特に好ましい供与体配位子は１，２−ジメチルイミダゾールである。ポルフィリン錯体を安定化させるためには、軸配位子がメタル化ステップ時に存在することが好ましい。
【００４２】
生理学的に適合性のある液体中のこのようなポリマーの溶液を合成血液製剤として、また例えば緊急治療における代用血液として使用することもできる。
【００４３】
本発明の多分岐ポリマーの他の実施形態を触媒として、また光線力学療法において使用することができる。
【００４４】
本発明を以下の非制限的な実施例により説明する。
【実施例】
【００４５】
（ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールの合成）
反応スキーム１に従って反応を行った。磁気攪拌子および還流冷却器を備えた丸底フラスコ中（窒素雰囲気下）で重合を行った。水素化ナトリウム（０．０７１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のテトラフェノールポルフィリン（１）（１．０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を脱プロトン化した。次に、グリシドール（５．４６ｇ、８０ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテルに溶かした溶液１５ｍｌを、シリンジポンプを通じて６５℃で１２時間にわたって加えた。次に、ＴＨＦを減圧除去してフラスコの底部に赤色ペーストが残った。次に、過剰量のエチレングリコールジメチルエーテルをデカントして除去し、粗生成物をメタノールに溶解し、アセトン中で２回析出させた。乾燥（１５時間、８０℃、減圧下）後、ポルフィリンを中心とするポリグリセロールを赤色高粘度ペーストとして収率４５％で得た（微量のモノマーまたはポルフィリンはＧＰＣにより検出されなかった）。δＨ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．３８（ｄ（ｂ），Ｐｈ−Ｈ）、６．９５（ｄ（ｂ），Ｐｈ−Ｈ）、６．６２（ｓ（ｂ），β−Ｈ）４．９１（ｓ，ＯＨ）、４．０５〜３．１５（ｍ，ＣＨおよびＣＨ２）。ＧＰＣ（ｗａｔｅｒ；ｐＨ７．４）、Ｍｎ ６５０７、Ｍｗ ７９６０（ＤＰ〜８０）。ＵＶ：λｍａｘ４１８ｎｍ。
【００４６】
ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールの水溶性を２４℃で測定したところ、１００ｍｇ／ｍｌであった。
【００４７】
（Ｆｅ（ＩＩ）−１，２−ジメチルイミダゾール・ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールの合成）
ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールは、溶媒としてのメタノール中でＦｅＢｒ２およびピリジンと共にポリマーを還流することでメタル化させることができる。得られたＦｅ（ＩＩＩ）ポルフィリンを中心とする多分岐ポリグリセロールは、亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４との反応により還元される。酸素結合性ポリマーを生成するためには、軸配位子１，２−ジメチルイミダゾールの存在下で還元を行うことが好ましい。
【００４８】
（可逆的Ｏ２結合の測定）
本発明のＦｅ（ＩＩ）を中心とする多分岐ポリマー（ＨＢＰ）の酸素を結合する能力は下記の通り証明することができる。
【００４９】
実験は、スバシールを取り付けた石英ＵＶキュベット（光路長１ｃｍ）中で、溶媒として水（脱気）を用いて行う。次に、４倍過剰の軸配位子１，２−ジメチルイミダゾールを含むＦｅ（ＩＩ）を中心とするＨＢＰの溶液に酸素を１分間通気する。次に、溶液のＵＶスペクトルを測定し、ポルフィリンのソーレー帯の明確で特徴的なシフトが観察される（すなわち、Ｆｅ（ＩＩ）からＦｅ（ＩＩ）／Ｏ２錯体へ）。ソーレー帯の位置は、窒素を同じ溶液に５分間通気した後、Ｆｅ（ＩＩ）に対応するピークまで戻る。次に、この手順（Ｏ２の後でＮ２）を４回繰り返し、Ｆｅ（ＩＩ）ＨＢＰが可逆的にＯ２を結合可能であることが明確に示される。スペクトルに現れ始めるＦｅ（ＩＩＩ）に対応するピークで特徴付けられるように、連続サイクル（Ｏ２の後でＮ２）により不可逆的な酸化が発生し始める。
【００５０】
読者の注意は、本出願に関連する本明細書と同時またはそれ以前に提出され、本明細書と共に公衆の閲覧に供されるすべての論文および文献を対象とし、すべてのこのような論文および文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された特徴のすべて、および／または本明細書に開示された任意の方法またはプロセスのステップのすべては、任意の組合せで組み合わせることができるが、ただし、そのような特徴および／またはステップの少なくともいくつかが相互に排他的である組合せを除く。
【００５２】
本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された各特徴は、特記されない限り、同じ、同等の、または同様の目的を有する代替的特徴に置き換えることができる。したがって、特記されない限り、開示された各特徴は、同等または類似の特徴の一般系列のうち一例に過ぎない。
【００５３】
本発明は任意の前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規の１つまたは任意の新規の組合せ、あるいは本明細書に開示された任意の方法またはプロセスのステップの任意の新規の１つまたは任意の新規の組合せに及ぶ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポルフィリン部分、およびそれに共有結合している１個または複数の多分岐ポリマー鎖を含む水溶性で多分散系の多分岐ポリマーであって、少なくとも１ｇ／リットルの範囲まで水溶性であることを特徴とする多分岐ポリマー。
【請求項２】
ポルフィリン部分はポリマーの焦点核であり、それに共有結合している最大４個の多分岐ポリマー鎖で囲まれていることを特徴とする請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
式３の構造を有する請求項１または２に記載のポリマーであって、
Ｐ（ＨＢ）ｎ （３）
Ｐは下記定義のポルフィリン部分であり、ＨＢは多分岐ポリマー鎖であり、ｎは１〜４の整数であることを特徴とするポリマー。
【請求項４】
多分岐ポリマーはポリマー鎖中に可溶化置換基を備えることを特徴とする前記請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
可溶化置換基は水酸基、アミン基、酸基、および四級アンモニウム基から選択されることを特徴とする請求項４に記載のポリマー。
【請求項６】
可溶化置換基は多分岐ポリマー鎖のモノマー成分から誘導されることを特徴とする請求項４または５に記載のポリマー。
【請求項７】
多分岐ポリマー鎖はポリエーテル、ポリエステルまたはポリアミドであることを特徴とする前記請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項８】
多分岐ポリマー鎖はポリグリセロールまたは他のヒドロキシル置換ポリエーテルであることを特徴とする請求項７に記載のポリマー。
【請求項９】
ポルフィリン部分に共有結合している多分岐ポリマー鎖は、ポルフィリン部分の周りに疎水性領域を与え、ポルフィリン部分を保護および隔離するのに十分なサイズ、形状および数を有することを特徴とする前記請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１０】
ポルフィリン部分には４個の多分岐ポリマー鎖が共有結合していることを特徴とする請求項９に記載のポリマー。
【請求項１１】
多分岐ポリマーの分子量は２０００から２４０００の範囲であることを特徴とする前記請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１２】
多分岐ポリマーの多分散度は１．１から３．０であることを特徴とする前記請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１３】
ポルフィリン部分はポルフィリン、アルキル置換ポルフィリン、アリール置換ポルフィリン、ポルフィリンのメタル化誘導体、クロリン、バクテリオクロリン、コリンおよびコロールから選択されることを特徴とする前記請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１４】
ポルフィリン部分は鉄（ＩＩ）プロトポルフィリン−ＩＸ錯体であることを特徴とする請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１５】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする前記請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１６】
実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする前記請求項１〜１５のいずれか一項に記載の多分岐ポリマー。
【請求項１７】
１個または複数のポルフィリン部分を含む水溶性で多分散性の多分岐ポリマーの製造方法であって、重合開始剤の核としての官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体の存在下でＡＢ２モノマーを重合反応させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
多分岐ポリマーはポリエーテルであり、ＡＢ２モノマーは２−（ブロモメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールまたはその単純な誘導体から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
多分岐ポリマーはポリエステルであり、ＡＢ２モノマーは４−（２−ヒドロキシエチル）−ε−カプロラクトン、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタン酸および３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ポリマーは潜在性ＡＢ２モノマーであり、モノマーは開環重合により重合することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
潜在性ＡＢ２モノマーはグリシドール（２，３−エポキシ−１−プロパノール）、２，３−エポキシ−１−ブタノール、２，３−エポキシ−１−ペンタノールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−ε−カプロラクトンから選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、酸基、アミン基、エポキシ基およびエステル基から選択される官能基を含むことを特徴とする請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は５，１０，１５，２０−置換ポルフィリンであることを特徴とする請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は５，１０，１５，２０−テトラフェノールポルフィリンであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は脱プロトン化剤との反応で活性化されることを特徴とする請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＡＢ２モノマーが重合して、伸張するポリマー分子の中心または核を占めるポルフィリン部分から放射状に広がる多分岐ポリマー鎖を形成するような重合条件下で、官能基化ポルフィリンまたは誘導体はＡＢ２モノマーと反応することを特徴とする請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
有機溶媒中で還流下、４０〜１８０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１７〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする請求項１７〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする多分岐ポリマーを製造するための方法。
【請求項３０】
金属イオンが挿入されているポルフィリン部分を含むことを特徴とする水溶性で多分散性の多分岐ポリマー。
【請求項３１】
金属イオンはＦｅ（ＩＩ）イオンであることを特徴とする請求項３０に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３２】
ポリマーは請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマーであることを特徴とする請求項３０または３１に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３３】
金属イオンは軸配位子に会合していることを特徴とする請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３４】
軸配位子は窒素供与体配位子であることを特徴とする請求項３３に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３５】
軸配位子はピリジン、イミダゾールまたはヒスチジンであることを特徴とする請求項３３または３４に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３６】
軸配位子は１，２−ジメチルイミダゾールであることを特徴とする請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３７】
酸素を可逆的に結合できることを特徴とする請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３８】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３９】
酸素を可逆的にでき、実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項４０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマーが金属塩と反応することを特徴とする、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のポリマーの製造方法。
【請求項４１】
金属塩は鉄（ＩＩ）塩であることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
反応は軸配位子の存在下で行われることを特徴とする請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
軸配位子は１，２−ジメチルイミダゾールであることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
可逆的に酸素を結合できるＦｅ（ＩＩ）原子が挿入されているポルフィリン部分を含み、水溶性の多分岐ポリマーの水溶液を含むことを特徴とする合成血液製剤または代用血液。
【請求項４７】
多分岐ポリマーは請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のポリマーであることを特徴とする請求項４６に記載の合成血液製剤。
【請求項４８】
請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のポリマーの、ヘモグロビンの代替品として使用する方法。
【請求項４９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマーの、触媒としての、または光線力学療法において使用する方法。
【請求項１】
ポルフィリン部分、およびそれに共有結合している１個または複数の多分岐ポリマー鎖を含む水溶性で多分散系の多分岐ポリマーであって、少なくとも１ｇ／リットルの範囲まで水溶性であることを特徴とする多分岐ポリマー。
【請求項２】
ポルフィリン部分はポリマーの焦点核であり、それに共有結合している最大４個の多分岐ポリマー鎖で囲まれていることを特徴とする請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
式３の構造を有する請求項１または２に記載のポリマーであって、
Ｐ（ＨＢ）ｎ （３）
Ｐは下記定義のポルフィリン部分であり、ＨＢは多分岐ポリマー鎖であり、ｎは１〜４の整数であることを特徴とするポリマー。
【請求項４】
多分岐ポリマーはポリマー鎖中に可溶化置換基を備えることを特徴とする前記請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項５】
可溶化置換基は水酸基、アミン基、酸基、および四級アンモニウム基から選択されることを特徴とする請求項４に記載のポリマー。
【請求項６】
可溶化置換基は多分岐ポリマー鎖のモノマー成分から誘導されることを特徴とする請求項４または５に記載のポリマー。
【請求項７】
多分岐ポリマー鎖はポリエーテル、ポリエステルまたはポリアミドであることを特徴とする前記請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項８】
多分岐ポリマー鎖はポリグリセロールまたは他のヒドロキシル置換ポリエーテルであることを特徴とする請求項７に記載のポリマー。
【請求項９】
ポルフィリン部分に共有結合している多分岐ポリマー鎖は、ポルフィリン部分の周りに疎水性領域を与え、ポルフィリン部分を保護および隔離するのに十分なサイズ、形状および数を有することを特徴とする前記請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１０】
ポルフィリン部分には４個の多分岐ポリマー鎖が共有結合していることを特徴とする請求項９に記載のポリマー。
【請求項１１】
多分岐ポリマーの分子量は２０００から２４０００の範囲であることを特徴とする前記請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１２】
多分岐ポリマーの多分散度は１．１から３．０であることを特徴とする前記請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１３】
ポルフィリン部分はポルフィリン、アルキル置換ポルフィリン、アリール置換ポルフィリン、ポルフィリンのメタル化誘導体、クロリン、バクテリオクロリン、コリンおよびコロールから選択されることを特徴とする前記請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１４】
ポルフィリン部分は鉄（ＩＩ）プロトポルフィリン−ＩＸ錯体であることを特徴とする請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１５】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする前記請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
【請求項１６】
実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする前記請求項１〜１５のいずれか一項に記載の多分岐ポリマー。
【請求項１７】
１個または複数のポルフィリン部分を含む水溶性で多分散性の多分岐ポリマーの製造方法であって、重合開始剤の核としての官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体の存在下でＡＢ２モノマーを重合反応させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
多分岐ポリマーはポリエーテルであり、ＡＢ２モノマーは２−（ブロモメチル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールまたはその単純な誘導体から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
多分岐ポリマーはポリエステルであり、ＡＢ２モノマーは４−（２−ヒドロキシエチル）−ε−カプロラクトン、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタン酸および３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ポリマーは潜在性ＡＢ２モノマーであり、モノマーは開環重合により重合することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
潜在性ＡＢ２モノマーはグリシドール（２，３−エポキシ−１−プロパノール）、２，３−エポキシ−１−ブタノール、２，３−エポキシ−１−ペンタノールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−ε−カプロラクトンから選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、酸基、アミン基、エポキシ基およびエステル基から選択される官能基を含むことを特徴とする請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は５，１０，１５，２０−置換ポルフィリンであることを特徴とする請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は５，１０，１５，２０−テトラフェノールポルフィリンであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
官能基化ポルフィリンまたはポルフィリン誘導体は脱プロトン化剤との反応で活性化されることを特徴とする請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＡＢ２モノマーが重合して、伸張するポリマー分子の中心または核を占めるポルフィリン部分から放射状に広がる多分岐ポリマー鎖を形成するような重合条件下で、官能基化ポルフィリンまたは誘導体はＡＢ２モノマーと反応することを特徴とする請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
有機溶媒中で還流下、４０〜１８０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１７〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする請求項１７〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする多分岐ポリマーを製造するための方法。
【請求項３０】
金属イオンが挿入されているポルフィリン部分を含むことを特徴とする水溶性で多分散性の多分岐ポリマー。
【請求項３１】
金属イオンはＦｅ（ＩＩ）イオンであることを特徴とする請求項３０に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３２】
ポリマーは請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマーであることを特徴とする請求項３０または３１に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３３】
金属イオンは軸配位子に会合していることを特徴とする請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３４】
軸配位子は窒素供与体配位子であることを特徴とする請求項３３に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３５】
軸配位子はピリジン、イミダゾールまたはヒスチジンであることを特徴とする請求項３３または３４に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３６】
軸配位子は１，２−ジメチルイミダゾールであることを特徴とする請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３７】
酸素を可逆的に結合できることを特徴とする請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３８】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項３９】
酸素を可逆的にでき、実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする水溶性の多分岐ポリマー。
【請求項４０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマーが金属塩と反応することを特徴とする、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のポリマーの製造方法。
【請求項４１】
金属塩は鉄（ＩＩ）塩であることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
反応は軸配位子の存在下で行われることを特徴とする請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
軸配位子は１，２−ジメチルイミダゾールであることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
実質的に実施例に記載の通りであることを特徴とする請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
実質的に上記に記載の通りであることを特徴とする請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
可逆的に酸素を結合できるＦｅ（ＩＩ）原子が挿入されているポルフィリン部分を含み、水溶性の多分岐ポリマーの水溶液を含むことを特徴とする合成血液製剤または代用血液。
【請求項４７】
多分岐ポリマーは請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のポリマーであることを特徴とする請求項４６に記載の合成血液製剤。
【請求項４８】
請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のポリマーの、ヘモグロビンの代替品として使用する方法。
【請求項４９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリマーの、触媒としての、または光線力学療法において使用する方法。
【公表番号】特表２００７−５２６９３３（Ｐ２００７−５２６９３３Ａ）
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４０５８３（Ｐ２００６−５４０５８３）
【出願日】平成１６年１１月１７日（２００４．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４８４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５２０２３
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５００４１３５８２）ザ ユニバーシティー オブ シェフィールド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１７日（２００４．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４８４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５２０２３
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【出願人】（５００４１３５８２）ザ ユニバーシティー オブ シェフィールド (9)
【Ｆターム（参考）】
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