多層経皮パッチ
本発明は、外側から内側の順に：密封性又は非密封性外膜層、治療濃度の化粧品又は医薬品活性成分の少なくとも１つ又は組み合わせとブレンドされた非硬化性粘着剤（ＰＳＡ）、及び皮膚接触層として用いられるシリコーンゲル接着剤、からなる構造体に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
シリコーンゲル接着剤（ＳＧＡ）は、混合し、完全硬化すると、粘着剤に関連する粘着特性及び軟質弾性マトリックスの弾力性を有する、二液型接着剤である。皮膚接触接着剤としてＳＧＡを用いる活性剤を送達するための治療パッチは、クラスとして、ＳＧＡが低温フロー又は可塑化効果に対する敏感性を示さないので、有益であり得ると仮定されている。これらの特性は、それらの皮膚からの除去し易さと相まって、ＳＧＡが多くの高度の創傷ケア及び痕瘢ケア用途において最適な接着剤となることを可能にした。皮膚接触面としてＳＧＡを用いて製造した瘢痕包帯は皮膚からはがし、再度貼り付けることができることが知られている。これは、鎮痛をもたらさなくなるまでパッチを複数の領域上に又は何度も用いることができる、急性筋肉痛のためのＯＴＣパッチを含む特定の治療においても利点を提供することができる。
【０００２】
今日販売されている治療パッチの多くは、活性医薬品及びいずれかの必要な透過促進剤又は放出調節剤を接着剤中に直接ブレンドした「マトリックスタイプ」のものである。接着剤／薬剤混合物を必要に応じて液化又は硬化し、適当な寸法に切ることができる積層体を作成する。接着剤としてＳＧＡを用いるマトリックスパッチが製造されているが、マトリックス中にうまく組み込むことができる活性剤は限定される。リドカイン、ナイアシンアミド、硝酸エコナゾール、ケトプロフェン、ニコチン及びサリチル酸を含む多くの薬剤が硬化物を完全に阻害する、又は積層体を生成し、密接した積層体を達成するのに特別な処理及び硬化手順を要することが見出された。
【０００３】
本発明はＳＧＡ及び粘着剤（ＰＳＡ）を用いることに伴う問題を克服する。薬剤を、ＳＧＡが皮膚接触接着剤である場合、ＳＧＡで覆われた粘着剤（ＰＳＡ）層中に組み込む。リドカイン、サリチル酸及び硝酸エコナゾールは本発明の二重接着剤構造によりとくに恩恵を受ける。
【０００４】
リドカインは局所麻酔薬として用いられる。少なくとも１つのリドカインパッチはすでに市販され（例えばＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標））、長時間にわたり薬剤の安定した供給源を提供することができる。現行製品はヒドロゲル接着剤を用い、皮膚からの外傷性の低い除去を達成する。多くの局所製剤も存在する。パッチは、ふき取られ又ははがされ得る従来的に製造された局所製剤よりも、長時間不快症状を軽減するだろう。二重接着剤パッチも快適性、適度な接着性及び皮膚からの低剥離力を含む有益な前述のＳＧＡの特徴を多く有するだろう。ＳＧＡ及びリドカインを用いて製造された包帯又は局所パッチの創傷治癒特性は接着剤の特徴的密封性の恩恵も受け得る。密封性は薬剤の皮膚中への放出速度を向上させることもできる。
【０００５】
サリチル酸は現在、高濃度で局所いぼ及びたこ除去剤として、低濃度で抗にきび治療薬として用いられている。ほとんどの製剤はサリチル酸がもたらすわずかな防腐作用又はかなりの角質溶解作用を利用する。サリチル酸が用いられるほとんどの治療薬は障害又は損傷のある皮膚に関係しているので、ＳＧＡに関連する皮膚からの低剥離力は利点となり得る。
【０００６】
硝酸エコナゾールは抗真菌剤として用いられる親油性薬剤である。これは現在、局所抗真菌剤用途に用いられ、経皮抗真菌剤用途について研究されている。先行研究は硝酸エコナゾールがＳＧＡの硬化に悪影響を及ぼすだろうことを示した。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、外側から内側への順で：密封性又は非密封性外膜層；治療濃度の化粧品又は医薬品活性成分の少なくとも１つ又は組み合わせとブレンドされた非硬化性粘着剤（ＰＳＡ）；及び皮膚接触層として用いられるシリコーンゲル接着剤からなる構造体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において、外膜層、治療濃度の化粧品又は医薬品活性成分の少なくとも１つ又は組み合わせとブレンドされた非硬化性粘着剤（ＰＳＡ）、及びシリコーン硬化弾性粘着性ゲル又はソフトスキン接着剤（ＳＳＡ）、を含む構造体について記載する。一般的には、構造体は化粧品又は医薬品活性成分をヒトに送達するための経皮パッチとして用いられる。
【０００９】
本明細書において用いる「シリコーンゲル」とは、シリコーンポリマーを軽度に架橋することにより形成された弾性、ゼリー状固体物質である。一方、「ＰＳＡ」は弾力性が低い、又はこれを有さない。
【００１０】
外膜層
構造体中の第１要素は外膜層である。外膜層の主な目的は、粘着剤を覆う層を形成し、構造体が粘着剤によって衣服又は構造体が接触し得る他の物体に接着しないようにすることである。外膜層は構造体の摩耗強度、引張強度及び引裂強度にも寄与する。シリコーン、織物、コート紙、アルミニウム、ポリエステル、ポリウレタン、高密度若しくは低密度ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、酢酸エチルビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリウレタン、等を含むプラスチック、又はこれらのいずれかの組み合わせから生成される膜層が、本発明において有用である。一般的には外膜層は０．１５ｍｍ未満、あるいは０．０１２ｍｍ〜０．１ｍｍ、あるいは０．０６２５ｍｍ〜０．０８７５ｍｍの厚さを有するであろう。
【００１１】
外膜層は密封性又は非密封性であってもよい。密封性とは、外膜層が下にある皮膚にとって有害であり得る、又は化粧品若しくは医薬品活性成分にその有効性を失わせる微生物及び／又は他の物質を部分的に又は本質的に通さないことを意味する。さらに、密封性膜は、皮膚の透過力を高めると考えられる、経表皮水分損失を防止するものであってもよい。
【００１２】
粘着剤
非硬化性粘着剤（ＰＳＡ）は外膜層の１つの面に接着する。ＰＳＡとしては、わずかな圧力の印加でほとんどの物質に瞬間的に接着し、構造体の耐用寿命を通して本質的に粘着性のままであるするいずれかの粘弾性物質を挙げることができる。非硬化性ＰＳＡはシリコーン、ポリイソブチレン及びその誘導体、アクリル、天然ゴム、天然及び合成ポリイソプレン、ポリブチレン及びポリイソブチレン、スチレン／ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマー、ブチルゴム、ハロゲン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及びポリクロロジエンのような炭化水素ポリマー、並びに、これらの組み合わせであってもよい。非硬化性とは、接着剤が熱可塑性であり、ホットメルト又は溶媒系プロセスにより塗布され、一般的には固めるためにさらなる硬化を行わないことを意味する。
【００１３】
シリコーンＰＳＡは当技術分野において知られる方法により生成することができるが、ＳｉＨ及びＣ＝Ｃの化合物の触媒反応から生成されたシリコーンＰＳＡは本発明においては有用でない。
【００１４】
本明細書において有用なシリコーンＰＳＡは、一般的には、（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンを（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した生成物を含む。シラノール末端ポリジオルガノシロキサンの有機置換基は、一般的には１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基である。一般的には有機置換基の少なくとも８０％はメチル基である。あるいは、シラノール末端ポリジオルガノシロキサンは、ジメチルヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサンである。シラノール末端ポリジオルガノシロキサンは、一般的には２５℃で０．１Ｐａ．ｓ〜３００００Ｐａ．ｓ、あるいは１Ｐａ．ｓ〜１００Ｐａ．ｓの粘度を有する。シラノール末端ポリジオルガノシロキサンの生成方法は当技術分野において周知である。
【００１５】
シラノール含有シリコーン樹脂（ＩＩ）は、一般的には非線状シロキサン樹脂であり、式 Ｒ１ａＳｉＯ（４−ａ）／２のシロキサン単位からなり、式中、Ｒ１はヒドロキシル、炭化水素又は炭化水素オキシ基であり、ａは１〜１．８の平均値を有する。一般的には、前記樹脂は、式 Ｒ２３ＳｉＯ１／２を有する基（「Ｍ」基）、及び、式ＳｉＯ４／２を有する基（「Ｑ」基）を含むが、式中、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、一般的にはメチルである。Ｍ基のＱ基に対する個数比は、一般的には０．０５：１〜１．２：１（式Ｒ１ａＳｉＯ（１．０〜１．６３の式Ｒ１ａＳｉＯ（４−ａ）／２中のａの値に相当）、あるいは０．６：１〜０．９：１の範囲内である。シリコーン樹脂は一般的には少なくとも０．２重量％〜５重量％、あるいは０．５重量％〜３重量％のケイ素結合ヒドロキシ基を含有する。これらのケイ素結合ヒドロキシ基は一般的にはＭ基：（ＯＨ）（ＣＨ３）２ＳｉＯ１／２として存在する。
【００１６】
シリコーンＰＳＡは一般的には２０重量部〜８０重量部、あるいは３０重量部〜６０重量部のシラノール末端ポリジオルガノシロキサン及び８０重量部〜２０重量部、あるいは７０重量部〜４０重量部のシラノール含有シリコーン樹脂から生成される。あるいは、シリコーンＰＳＡは３０重量部〜６０重量部の２５℃で０．１Ｐａ．ｓ〜３００００Ｐａ．ｓの粘度を有するシラノール末端ポリジオルガノシロキサン並びに４０重量部〜７０重量部の上で定義したようにＭ及びＱ基を０．５：１〜１．２：１の範囲内のＭ対Ｑの個数比で有するシラノール含有シリコーン樹脂から生成される。
【００１７】
シリコーンＰＳＡを生成するため、シラノール末端ポリジオルガノシロキサン及びシラノール含有シリコーン樹脂は一般的には混合する。ポリジオルガノシロキサンのシラノール基は一般的にはシリコーン樹脂のシラノール基でのいくらかの縮合を行い、ポリジオルガノシロキサンを樹脂で架橋する。触媒、例えばアルカリ性物質を添加し、架橋反応を促進することができる。有用な触媒としては、アンモニア、水酸化アンモニウム、及び炭酸アンモニウムが挙げられる。
【００１８】
上で生成されたシリコーンＰＳＡ上の残りのシラノール基はトリオルガノシリル単位を導入する末端ブロック剤と少なくとも部分的に反応することができる。末端ブロック剤の例としては、ヘキサメチルジシラザンのようなジシラザン又はトリメチルエトキシシラン若しくはトリメチルメトキシシランのようなトリアルキルアルコキシシランを挙げることができる。シラノール含有シリコーンＰＳＡを末端ブロックする方法は当技術分野において知られ、米国特許第６，３３７，０８６号において教示されている。
【００１９】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーン粘着剤としては、シラノール末端ポリジオルガノシロキサン及びアセトキシシランから生成されるものがある。これらの接着剤はダウコーニングよりＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ、Ｔｙｐｅ Ａとして市販されている。
【００２０】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーンＰＳＡとしては、本明細書に参照により組み入れる、Ｊｏｆｆｒｅ他の米国特許公開第２００８−０１３８３８６号公報に記載されるものがある。とくに、これらの物質はサッカリド−シロキサンコポリマー、架橋剤及び任意で溶媒を含む架橋性組成物である。
【００２１】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーンＰＳＡとしては、ダウコーニング他の国際特許公開第２００７１４５９９６号公報に記載されるものがある。とくに、このシリコーンＰＳＡは、８５重量部〜９９．９重量部の上述のような（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンから生成したＰＳＡ及び０．１重量部〜１５重量部のシリコン含有キャッピング剤を含有するが、シリコン含有キャッピング剤はアクリレート官能性シラン、アクリレート官能性シラザン、アクリレート官能性ジシラザン、アクリレート官能性ジシロキサン、メタクリレート官能性シラン、メタクリレート官能性シラザン、メタクリレート官能性ジシラザン、メタクリレート官能性ジシロキサン及びこれらの組み合わせの群から選択される。
【００２２】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーンＰＳＡとしては、米国特許出願第１２／２０３３６２号に記載されるものがある。とくに、このＰＳＡはシリコーン含有ＰＳＡ、エチレン性不飽和モノマー及び開始剤の反応生成物である。一般的には、シリコーン含有ＰＳＡは上述のような（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンから生成されるＰＳＡである。エチレン性不飽和モノマーは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するいずれかのモノマーとすることができる。一般的には、エチレン性不飽和モノマーは脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びこれらの組み合わせの群から選択される化合物である。一般的には、開始剤としては過酸化物、アゾ化合物、レドックス開始剤、及び光開始剤が挙げられる。
【００２３】
シリコーンゲル接着剤
本明細書において用いる「シリコーンゲル」とは、シリコーンポリマーを軽度に架橋することにより形成された弾性、ゼリー状固体物質である。一方、粘着剤（ＰＳＡ）は弾力性が低い、又はこれを有さない。
【００２４】
本発明に用いるシリコーンゲルは最終用途に所望の特性を有するように選択すべきである。重要な特性としては、柔らかさ、砕けやすさ及び強度を挙げることができる。
【００２５】
本発明に用いられるゲルは、一般的にはその上に反応性基を有する線状又は分岐シリコーンから形成される。こうした反応性基は硬化中に架橋反応を受ける。架橋反応の例としては、Ｓｉ−Ｈ反応性基を有するシリコーンが脂肪族不飽和反応性基を有するシリコーンとヒドロシリル化触媒の存在下で反応するヒドロシリル化反応が挙げられる。これらの物質については、例えば本明細書に参照により組み入れる米国特許第５，６５６，２７９号、米国特許第５，８９１，０７６号、欧州特許第０３２２１１８号及び米国特許第４，９９１，５７４号に記載されている。代替反応としては、本明細書に参照により組み入れる米国特許第４，８３１，０７０号に記載されるような、アルコキシ及び／又はヒドロキシ含有シロキサンを触媒で硬化する縮合硬化がある。
【００２６】
一般的には、ゲルは、（Ａ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、（Ｂ）少なくとも１つのケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンと、（Ｃ）少なくとも１つのＳｉＨ基とＳｉ−アルケニル基との反応の触媒を含むゲル生成組成物とを、反応させることにより得られる。これらの組成物は、通常の周囲温度で硬化するが、硬化は高温、例えば、約４０℃〜約１４０℃まで加熱することにより促進することができる。
【００２７】
前記アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン（Ａ）は、例えば、本明細書に参照により組み入れる米国特許第３，９８３，２９８号に記載されるように、当技術分野において知られている。適切なアルケニル基は２個〜約６個の炭素原子を含有し、例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、及びヘキセニルが挙げられる。この成分中のアルケニル基は末端、側鎖（非末端）、又は末端及び側鎖位置の両方にあってもよい。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン中の残りのケイ素結合有機基は独立して脂肪族不飽和を含まない一価炭化水素及び一価ハロゲン化炭化水素基からなる群から選択される。これらの基は、一般的には、１個〜約２０個の炭素原子、あるいは１〜８個の炭素原子を含有し、例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなアルキル；フェニルのようなアリール；並びに３，３，３−トリフルオロプロピルのようなハロゲン化アルキルが挙げられる。一般的には、アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン中の有機基の少なくとも５０パーセントはメチルである。
【００２８】
前記アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの構造は、一般的には線状であるが、三官能性シロキサン単位の存在によるいくらかの分岐を含有していてもよい。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの粘度はいずれかの所望のものとすることができる。例えば、＞０ｍｍ２／ｓ〜１００，０００ｍｍ２／ｓ、あるいは５０ｍｍ２／ｓ〜８０，０００ｍｍ２／ｓ、あるいは３００ｍｍ２／ｓ〜３，０００ｍｍ２／ｓとすることができる。
【００２９】
対応するハロシランの縮合又は環状ポリジオルガノシロキサンの平衡化のような、本発明のアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの調製方法は、当技術分野において周知である。
【００３０】
前記アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンは、ゲル生成組成物に、組成物の重量に対して、１０重量％〜９０重量％、あるいは４０重量％〜９０重量％、あるいは５０重量％〜８０重量％の量で用いることができる。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン中に存在するアルケニル基の量は一般的にはアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの重量に対して０．０５重量％〜１重量％、あるいは０．０５重量％〜１重量％の範囲内である。
【００３１】
前記ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン（Ｂ）も、例えば米国特許第３，９８３，２９８号に記載されるように、当技術分野において知られている。この成分中の水素原子は末端、側鎖（非末端）、又は末端及び側鎖位置の両方にあってもよい。この成分中の残りのケイ素結合有機基は独立して脂肪族不飽和を含まない一価炭化水素及び一価ハロゲン化炭化水素基からなる群から選択される。これらの基は一般的には１個〜約２０個の炭素原子、あるいは１〜８個の炭素原子を含有し、例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなアルキル；フェニルのようなアリール；並びに３，３，３−トリフルオロプロピルのようなハロゲン化アルキルが挙げられる。本発明の１つの実施形態では、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン中の有機基の少なくとも５０パーセントはメチルである。
【００３２】
前記ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの構造は、一般的には線状であるが、三官能性シロキサン単位の存在によるいくらかの分岐を含有していてもよい。ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの粘度はいずれかの所望のものとすることができる。例えば、＞０ｍｍ２／ｓ〜１００，０００ｍｍ２／ｓ、あるいは５ｍｍ２／ｓ〜５００ｍｍ２／ｓとすることができる。
【００３３】
前記ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンは、ゲル生成組成物に、組成物の重量に対して、１重量％〜３０重量％、あるいは５重量％〜２０重量％、あるいは５重量％〜１５重量％の量で用いることができる。１つの実施形態では、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン中に存在する水素原子の量は、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの重量に対して、０．０５重量％〜１．４４重量％である。
【００３４】
本発明のケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの適当なクロロシランの共加水分解による調製方法は、当技術分野において知られている。Ｃｌａｒｋの米国特許第２，８７７，２５５号；茂木他の日本国特許公開第昭６２（１９８７）−３９６６０号公報、並びにＣｏｂｂ他の米国特許第５，４４６，１８５号及び米国特許第５，４９３，０４０号、すべて本明細書に参照により組み入れる。
【００３５】
ゲル生成組成物において、（Ａ）及び（Ｂ）は（ＳｉＨとしてのＨ）：（Ｓｉ−アルケニルとしてのアルケニル）の比が一般的には０．１：１〜１０：１の範囲内となるように存在する。
【００３６】
前記ヒドロシリル化触媒（Ｃ）はアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンとケイ素結合水素を含有するオルガノシロキサンとの付加反応を促進する。ヒドロシリル化触媒は白金族金属、白金族金属を含有する化合物、又はマイクロカプセル化した白金族金属若しくはこれを含有する化合物を含む周知のヒドロシリル化触媒のいずれかとすることができる。これらの白金族金属としては、白金、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、オスミウム及びイリジウムが挙げられる。白金及び白金化合物はヒドロシリル化反応におけるそれらの高い活性レベルに基づき好適な触媒である。１つのクラスの白金触媒は、本明細書に参照により組み入れる米国特許第３，４１９，５９３号においてＷｉｌｌｉｇにより開示される塩化白金酸と特定のビニル含有オルガノシロキサン化合物との錯体である。このタイプの具体的な触媒としては塩化白金酸と１，３−ジエテニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンとの反応生成物がある。
【００３７】
前記ヒドロシリル化触媒は、本発明の組成物を硬化するのに十分な量で存在する。一般的には、触媒の濃度は、（Ａ）及び（Ｂ）の重量に対して、０．１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ（百万分の１）、あるいは１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、あるいは１ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの白金族金属をもたらすのに十分である。
【００３８】
所望に応じて、本発明のゲルに、これらに限定されないが、充填剤、顔料、低温硬化開始剤、接着性を向上させるための添加剤、架橋剤（例えば、Ｓｉ−Ｈ架橋剤）、鎖延長剤、医薬品剤、化粧品剤、天然抽出物、流体又はゲルに従来用いられる他の物質を含む、他の成分を含むことができる。他の任意の成分としては、シリコーン流体、シリコーンワックス、シリコーンポリエーテル、並びに例えば、（ゲルをより親水性にし、水分に対してより透過性にすることができる）ポリアクリル酸ナトリウム、ＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリアクリル接着剤、セルロース及びポリサッカリドのような親水性ポリマーを含む他のポリマーが挙げられる。さらに他の任意の成分としては、増粘剤、チキソトロピー剤及び樹脂のヒドロキシル基と反応することができるヒマシ油又はマレイン酸エステルのようなゲル中の成分と反応する物質のようなレオロジー調節剤が挙げられる。一般的には、ゲルは実質的に充填剤を含有しない（例えば、５重量％未満、あるいは１重量％未満、あるいは０．１重量％未満）。また一般的には、ゲルは実質的には溶媒を含有しない（例えば、５重量％、あるいは１重量％、あるいは０．１重量％未満）。
【００３９】
別の任意の成分としては、本明細書に参照により組み入れる米国特許出願第２００７−０２０２２４５号に記載されるようなヒドロキシ末端シリコーン樹脂がある。樹脂は一般的には式Ｒ３３ＳｉＯ１／２を有する基（「Ｍ」基）及び式ＳｉＯ４／２を有する基（Ｑ基）を含み、式中、Ｒ３は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基、一般的にはメチル又はビニルである。
【００４０】
樹脂中にアルケニル基が存在する場合、一般的にはアルケニル基として存在するＲ基のモル％は＜１０モル％、あるいは５モル％である。
【００４１】
Ｍ基のＱ基に対する個数比は一般的には０．６：１〜４：１、あるいは０．６：１〜１．０：１の範囲内である。シリコーン樹脂は一般的には０．１重量％〜５重量％、あるいは１．０重量％〜５重量％のケイ素結合ヒドロキシ基を含有する。
【００４２】
樹脂はゲル生成組成物に、ゲル生成組成物及び樹脂の重量に対して、２重量％〜４５重量％、あるいは５重量％〜４０重量％、あるいは１０重量％〜３５重量％の量で用いることができる。
【００４３】
前記シリコーンゲル接着剤層は、当技術分野において知られるプロセスにより生成することができる。例えば、ゲルはライナーのような基質上に成形、カレンダー加工、押出、噴霧、はけ塗り、手塗り、キャスティング又はコーティングすることにより、（例えばシートとして）予備形成することができる。
【００４４】
また、前記シリコーンゲル層はゲル生成組成物を基質に噴霧、コーティング、バーコーティング、等により塗布することにより生成することができる。基質に塗布後、ゲル生成組成物を硬化して基質上にシリコーンゲル接着剤を生成する。
【００４５】
本発明において有用なシリコーンゲル接着剤は、一般的には、ＡＳＴＭ Ｄ−２１７−８８に基づくコーン貫入度試験法により６２．５ｇのコーンカテゴリー１８０６−１を用いて測定されるように、５ｍｍ〜３００ｍｍ、あるいは５０ｍｍ〜３００ｍｍの貫入度を有する。また、本発明において有用なＳＧＡは１００ｇ／ｍ２〜４５００ｇ／ｍ２、あるいは１５０ｇ／ｍ２〜１２００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する。
【００４６】
前記シリコーンゲル接着剤の接着強度は、塗布される基質（すなわち皮膚）への接着性を除去時に基質を損傷するほどは強すぎず維持するのに十分でなければならなる。ＳＧＡの粘着性は、プローブタックテスターで測定される場合、一般的には５０ｇ〜５００ｇ、あるいは１５０ｇ〜３５０ｇである。
【００４７】
送達する活性剤に応じて、ＳＧＡは活性剤の分散についての速度制御層として機能してもしなくてもよい。
【００４８】
ライナー
構造体において、粘着剤は１つの面を外膜層により、他の面をシリコーンゲルにより覆われている。構造体を生成した後、シリコーンゲル接着剤の１つの面を露出する。この面はヒトの皮膚のような表面に接触する面となる。要求に応じて、このシリコーンゲル接着剤の表面は使用前剥離ライナーで覆う、又は保護することができる。適切な剥離ライナー物質は当技術分野において知られ、プラスチック、シリコーン、フッ素化シリコーン、フッ素ポリマー、ポリエチレン、ペルフルオロ系ポリマー、ペルフルオロポリエーテル系ポリマー、ＰＶＣ等を挙げることができる。また、剥離ライナーは適切な剥離コーティングを施した紙のようなさまざまな物質から生成することができる。剥離コーティングの表面は滑らか、エンボス加工、又はその他の所望の形態とすることができる。
【００４９】
活性剤
構造体は、ＳＧＡを生成するのに用いられる成分の硬化を阻害する又はＳＧＡ中に組み込むことがゲルの構造を破壊するため、ＳＧＡ単独では送達することができない活性剤の送達にとくに適している。とくに、アミン、硫黄、窒素−複素環、アセチレン、不飽和炭化水素モノエステル及びジエステル、共役エネ−イン、ヒドロペルオキシド、ニトリル及びジアジリジンから選択される基を含有する活性剤は構造体からの送達に有用である。構造体により送達することができる具体的な活性剤としては、トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸ビタミンＡ、リドカイン、サリチル酸及び硝酸エコナゾール、レボノルゲストレル、ナイアシンアミド、ニコチン、ケトコナゾールが挙げられる。
【００５０】
白金触媒Ｓｉ−Ｈビニル付加反応の硬化をおそらく阻害するだろう官能性分子としては、アミン及びアミド、ニトリル、シアネート、オキシモ、ニトロソ、ヒドラゾ、アゾ化合物、及び窒素キレートのような窒素含有化合物、硫化物及びチオ化合物のような硫黄含有化合物、ホスフィン、亜リン酸塩及びリン酸塩を含むリン含有化合物、並びにアルコール、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、及び不飽和結合を有する有機分子のような有機化合物が挙げられる。
【００５１】
本発明において有用な活性剤としては、これらに限定されないが、心臓作用薬、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、ホルモン、プロゲステロン剤、中枢神経系への作用を有する薬剤、栄養剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン、呼吸剤、交感神経作用薬、縮瞳薬、コリン作動薬、抗ムスカリン性又はムスカリン性受容体拮抗薬、散瞳薬、精神賦活剤、抗感染薬、外皮用剤、体液剤、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、食欲抑制薬、抗アレルギー薬、精神安定剤、抗精神病薬、充血除去剤、解熱剤、抗片頭痛剤、下痢及び嘔吐の治療薬、抗マラリア薬、抗潰瘍剤、ペプチド、パーキンソン病の薬、痙縮の薬、急性筋攣縮の薬、抗エストロゲン、抗ホルモン剤、治療薬並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５２】
ＰＳＡ中に組み込まれる活性剤又は活性剤の組み合わせの量は、これらに限定されないが、特定の活性剤、所望の治療効果、及び構造体が治療効果をもたらす時間を含む多くの要因に応じて変化する。ほとんどの活性剤について、活性剤の皮膚通過は経皮送達における律速段階である。活性剤の量及び放出の速度は一般的には長時間ゼロ次時間依存性を特徴とする経皮送達をもたらすように選択される。ＰＳＡ中の活性剤の最小限の量は、構造体が治療効果をもたらす時間に皮膚又は他の基質を通過する活性剤に基づいて選択される。一般的にはＰＳＡ中の活性剤の量は、ＰＳＡ及び活性剤の重量に対して０．１重量％〜８０重量％、あるいは０．３重量％〜５０重量％、あるいは１．０重量％〜３０重量％である。
【００５３】
ＰＳＡ若しくはＳＧＡ又は両方は、皮膚又は他の基質を通る活性剤の送達を促進することが知られる他の向上剤を含有することができる。向上剤は皮膚浸透向上剤、透過向上剤、促進剤、補助剤、及び吸着促進剤と称されることもある。向上剤としては、ＰＳＡ組成物内の活性剤の溶解性及び拡散性を向上させる作用を有するもの並びに、例えば皮膚を軟化し、皮膚の透過性を向上させ、浸透助剤若しくは毛包開口剤として作用し、又は境界層を含む皮膚の状態を変化させることにより経皮吸収を向上させるものを含むさまざまな作用機序を有するものが挙げられる。これらの向上剤のいくつかは１つ以上の作用機序を有するが、それらは本質的には活性剤の基質への送達を向上させるように機能する。
【００５４】
向上剤の例としては、これらに限定されないが、活性剤の溶解性を向上させるジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールのような多価アルコール；オリーブ油、スクアレン、及びラノリンのような油；セチルエーテル及びオレイルエーテルのような脂肪族エーテル；活性剤の拡散性を向上させるミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル；水分を保持するケラチンの能力に影響を及ぼすアラントインのようなウレア及びウレア誘導体；ケラチン透過性に影響を及ぼすジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドのような極性溶媒；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透助剤であるアミノ酸；毛包開口剤であるニコチン酸ベンジル；並びに基質（皮膚）及び投与する活性剤の表面状態を変化させるラウリル硫酸塩のような高分子量脂肪族界面活性剤を挙げることができる。他の向上剤としては、オレイン及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。
【００５５】
構造体
構造体は各種方法で生成することができる。一般的には構造体は粘着剤及び活性剤のブレンドを生成し、ブレンドの層を外膜層の表面上に形成し、未硬化シリコーンゲル接着剤の層をライナーの上に塗布した後シリコーンゲル接着剤を硬化し、ＳＧＡ層をブレンド層と接触させて構造体を生成することにより生成される。
【００５６】
構造体の別の生成方法は、ＳＧＡの層をライナー上に生成するステップと、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層をＳＧＡ上に形成するステップと、外膜層をブレンド層の上に塗布するステップとを具える。
【００５７】
構造体の別の生成方法は、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層を外膜層の表面上に形成するステップと、シリコーンゲル接着剤を生成するステップと、シリコーンゲル接着剤の層をブレンド層に塗布するステップと、ライナーをＳＧＡの上に塗布するステップとを含む。
【００５８】
構造体の別の生成方法は、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層を一時的ライナーの表面上に生成するステップと、ブレンド層を外膜層に塗布するステップと、一時的ライナーを除去するステップと、その後ＳＧＡ及びライナーをブレンド層に塗布するステップとを含む。
【００５９】
構造体の別の生成方法は、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層を外膜層の表面上に形成するステップと、未硬化ゲルの層をブレンドに塗布するステップと、ゲルを硬化するステップと、ライナーをゲルの上に塗布するステップとを具える。この方法は、一般的には活性剤がゲルの硬化を依然として阻害し得るので、望ましくない。よって、ＰＳＡ／活性剤層と接触させる前にゲルを硬化させることが一般的である。
【００６０】
一般的には、ＰＳＡ及びＳＧＡはそれらの天然アフィニティーにより結合する。しかしながら、２つの表面を接触させた後、圧力を印加し、２つの物質間の結合を確保することが望ましい。
【００６１】
構造体において、外膜層は一般的には０．１５ｍｍ未満、あるいは０．０１２ｍｍ〜０．１ｍｍ、あるいは０．０６２５ｍｍ〜０．０８７５ｍｍの厚さを有する。粘着剤層は一般的には１．５ｍｍ未満、あるいは０．０００５ｍｍ〜１ｍｍ、あるいは０．０００５ｍｍ〜０．０５ｍｍの厚さを有する。シリコーンゲル接着剤層は一般的には５ｍｍ未満、あるいは０．０５ｍｍ〜２ｍｍ、あるいは０．１ｍｍ〜１．５ｍｍの厚さを有する。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は、本発明の実施形態を示すためのものである。当業者であれば、以下実施例において開示する技術が、本発明者らにより本発明の実施において十分に機能することが見出された技術を表し、それによって、その実施の態様を構成すると見なすことができることを理解することができる。一方で、当業者であれば、本開示を踏まえ、本発明の範囲から逸脱することなく、開示する実施例において多くの変更を行うことができ、さらに同じ又は同様の結果が得られることを理解することができる。すべての割合は重量％である。
【００６３】
接着剤１（７−４３０１）：
ＰＳＡ１は、２８部のジメチコノールと４８部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１４部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ１はヘプタン中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６４】
接着剤２（７−４１０２）：
ＰＳＡ２は、２２部のジメチコノールと５９部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１１部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ２は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６５】
接着剤３（７−４５０１）：
ＰＳＡ３は、２９部のジメチコノールと６２部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。ＰＳＡ３はヘプタン中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６６】
接着剤４（７−４２０２）：
ＰＳＡ４は、２５部のジメチコノールと５３部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１２部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ４は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６７】
接着剤５（７−４３０２）：
ＰＳＡ５は、２８部のジメチコノールと４８部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１４部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ５は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６８】
接着剤６（７−４５０２）：
ＰＳＡ６は、２９部のジメチコノールと６２部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。ＰＳＡ６は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６９】
ゲル１（７−９８００）：
ゲル１は、１００部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと０．２５部の白金錯体とをブレンドすることにより生成されたＡ液及び８５部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと１５部の水素官能性ジメチルシロキサンとをブレンドすることにより生成されたＢ液を含む二液型硬化性接着剤である。
【００７０】
ゲル２（ＰＣＴ出願第ＵＳ２００７０２０２２４５ Ａ１号のとおり調製されたダウコーニング実験ゲル）：
ゲル２は、７３部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと２３部のジメチルビニル化及びトリメチル化シリカ、５部のケイ酸、ナトリウム塩、並びに０．３０部の白金錯体とをブレンドすることにより生成されたＡ液並びに５０部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと３２部ケイ酸、ナトリウム塩、及び１７部の水素官能性ジメチルシロキサンとをブレンドすることにより生成されたＢ液を含む二液型硬化性接着剤である。
【００７１】
（実施例１）
２．２５ｇのニコチンを１．０ｇのヘプタン中に分散した後、混合物を１．２５ｇの接着剤１に添加し、ミキサーを用いて均質になるまで混合した。次に薬剤／接着剤混合物を酢酸エチルビニル基材上にキャストした。０．１０２ｍｍ及び０．１５２ｍｍのステンレス鋼シムを用い、２つの所望のコーティング厚さを得た。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０６ｍｍ及び０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００７２】
別の作業において、ゲル１を０．１５２ｍｍのステンレス鋼シムを用いて低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上にキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００７３】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜をゲル１膜の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
【００７４】
（実施例２）
４０ｇの接着剤２を２．６７ｇの１００ｃＳｔポリジメチルシロキサンと混合し、混合ホイール上で均質になるまで混合した。２．９６ｇのリドカインを５ｍＬのエチルアルコール中に溶解し、ミキサーを用いて接着剤２に混合及び添加した。次に薬剤／接着剤混合物をフルオロシリコーン剥離ライナー上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１７８ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料をフルオロシリコーン剥離ライナーから熱封止性ポリエステル基材に移した。厚さ約０．１ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００７５】
別の作業において、ゲル１をポリプロピレン（ＰＰ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。
【００７６】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＰＰ膜をゲル１の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例３〜７）
【表１】
【００７７】
表１に記載する接着剤をリドカインと混合し、フルオロシリコーン剥離ライナー上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。試料をフルオロシリコーン剥離ライナーからポリエステル基材へ移した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００７８】
別の作業において、ゲル１をポリプロピレン（ＰＰ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。
【００７９】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＰＰ膜をゲル１の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例８〜１３）
【表２】
【００８０】
接着剤６及び接着剤４を硝酸エコナゾールと混合し、ポリエステル基材上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００８１】
別の作業において、ゲル１を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００８２】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜をゲル１の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例１４〜１６）
【表３】
【００８３】
接着剤６をサリチル酸と混合し、ポリエステル基材上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００８４】
別の作業において、ゲル１及びゲル２を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さで別々にキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００８５】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜を硬化したゲル膜の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例１７〜１９）
【表４】
【００８６】
接着剤２をケトプロフェンと混合し、ポリエステル基材上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００８７】
別の作業において、ゲル１を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００８８】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜をゲル１膜の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
【００８９】
（実施例２０）
上で生成した構造体を、受容体流体（ＲＦ）を含有するフランツ型拡散セル上に配置することにより、薬の放出を測定した。受容体流体の完全置換を１時間〜２４時間の特定の時間間隔で行った。各間隔での受容体流体中の活性剤の量の推定は背景媒体として受容体流体で紫外（ＵＶ）分光光度法を用いて行った。放出の結果を表５に示す。
【表５】
【背景技術】
【０００１】
シリコーンゲル接着剤（ＳＧＡ）は、混合し、完全硬化すると、粘着剤に関連する粘着特性及び軟質弾性マトリックスの弾力性を有する、二液型接着剤である。皮膚接触接着剤としてＳＧＡを用いる活性剤を送達するための治療パッチは、クラスとして、ＳＧＡが低温フロー又は可塑化効果に対する敏感性を示さないので、有益であり得ると仮定されている。これらの特性は、それらの皮膚からの除去し易さと相まって、ＳＧＡが多くの高度の創傷ケア及び痕瘢ケア用途において最適な接着剤となることを可能にした。皮膚接触面としてＳＧＡを用いて製造した瘢痕包帯は皮膚からはがし、再度貼り付けることができることが知られている。これは、鎮痛をもたらさなくなるまでパッチを複数の領域上に又は何度も用いることができる、急性筋肉痛のためのＯＴＣパッチを含む特定の治療においても利点を提供することができる。
【０００２】
今日販売されている治療パッチの多くは、活性医薬品及びいずれかの必要な透過促進剤又は放出調節剤を接着剤中に直接ブレンドした「マトリックスタイプ」のものである。接着剤／薬剤混合物を必要に応じて液化又は硬化し、適当な寸法に切ることができる積層体を作成する。接着剤としてＳＧＡを用いるマトリックスパッチが製造されているが、マトリックス中にうまく組み込むことができる活性剤は限定される。リドカイン、ナイアシンアミド、硝酸エコナゾール、ケトプロフェン、ニコチン及びサリチル酸を含む多くの薬剤が硬化物を完全に阻害する、又は積層体を生成し、密接した積層体を達成するのに特別な処理及び硬化手順を要することが見出された。
【０００３】
本発明はＳＧＡ及び粘着剤（ＰＳＡ）を用いることに伴う問題を克服する。薬剤を、ＳＧＡが皮膚接触接着剤である場合、ＳＧＡで覆われた粘着剤（ＰＳＡ）層中に組み込む。リドカイン、サリチル酸及び硝酸エコナゾールは本発明の二重接着剤構造によりとくに恩恵を受ける。
【０００４】
リドカインは局所麻酔薬として用いられる。少なくとも１つのリドカインパッチはすでに市販され（例えばＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標））、長時間にわたり薬剤の安定した供給源を提供することができる。現行製品はヒドロゲル接着剤を用い、皮膚からの外傷性の低い除去を達成する。多くの局所製剤も存在する。パッチは、ふき取られ又ははがされ得る従来的に製造された局所製剤よりも、長時間不快症状を軽減するだろう。二重接着剤パッチも快適性、適度な接着性及び皮膚からの低剥離力を含む有益な前述のＳＧＡの特徴を多く有するだろう。ＳＧＡ及びリドカインを用いて製造された包帯又は局所パッチの創傷治癒特性は接着剤の特徴的密封性の恩恵も受け得る。密封性は薬剤の皮膚中への放出速度を向上させることもできる。
【０００５】
サリチル酸は現在、高濃度で局所いぼ及びたこ除去剤として、低濃度で抗にきび治療薬として用いられている。ほとんどの製剤はサリチル酸がもたらすわずかな防腐作用又はかなりの角質溶解作用を利用する。サリチル酸が用いられるほとんどの治療薬は障害又は損傷のある皮膚に関係しているので、ＳＧＡに関連する皮膚からの低剥離力は利点となり得る。
【０００６】
硝酸エコナゾールは抗真菌剤として用いられる親油性薬剤である。これは現在、局所抗真菌剤用途に用いられ、経皮抗真菌剤用途について研究されている。先行研究は硝酸エコナゾールがＳＧＡの硬化に悪影響を及ぼすだろうことを示した。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、外側から内側への順で：密封性又は非密封性外膜層；治療濃度の化粧品又は医薬品活性成分の少なくとも１つ又は組み合わせとブレンドされた非硬化性粘着剤（ＰＳＡ）；及び皮膚接触層として用いられるシリコーンゲル接着剤からなる構造体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において、外膜層、治療濃度の化粧品又は医薬品活性成分の少なくとも１つ又は組み合わせとブレンドされた非硬化性粘着剤（ＰＳＡ）、及びシリコーン硬化弾性粘着性ゲル又はソフトスキン接着剤（ＳＳＡ）、を含む構造体について記載する。一般的には、構造体は化粧品又は医薬品活性成分をヒトに送達するための経皮パッチとして用いられる。
【０００９】
本明細書において用いる「シリコーンゲル」とは、シリコーンポリマーを軽度に架橋することにより形成された弾性、ゼリー状固体物質である。一方、「ＰＳＡ」は弾力性が低い、又はこれを有さない。
【００１０】
外膜層
構造体中の第１要素は外膜層である。外膜層の主な目的は、粘着剤を覆う層を形成し、構造体が粘着剤によって衣服又は構造体が接触し得る他の物体に接着しないようにすることである。外膜層は構造体の摩耗強度、引張強度及び引裂強度にも寄与する。シリコーン、織物、コート紙、アルミニウム、ポリエステル、ポリウレタン、高密度若しくは低密度ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、酢酸エチルビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリウレタン、等を含むプラスチック、又はこれらのいずれかの組み合わせから生成される膜層が、本発明において有用である。一般的には外膜層は０．１５ｍｍ未満、あるいは０．０１２ｍｍ〜０．１ｍｍ、あるいは０．０６２５ｍｍ〜０．０８７５ｍｍの厚さを有するであろう。
【００１１】
外膜層は密封性又は非密封性であってもよい。密封性とは、外膜層が下にある皮膚にとって有害であり得る、又は化粧品若しくは医薬品活性成分にその有効性を失わせる微生物及び／又は他の物質を部分的に又は本質的に通さないことを意味する。さらに、密封性膜は、皮膚の透過力を高めると考えられる、経表皮水分損失を防止するものであってもよい。
【００１２】
粘着剤
非硬化性粘着剤（ＰＳＡ）は外膜層の１つの面に接着する。ＰＳＡとしては、わずかな圧力の印加でほとんどの物質に瞬間的に接着し、構造体の耐用寿命を通して本質的に粘着性のままであるするいずれかの粘弾性物質を挙げることができる。非硬化性ＰＳＡはシリコーン、ポリイソブチレン及びその誘導体、アクリル、天然ゴム、天然及び合成ポリイソプレン、ポリブチレン及びポリイソブチレン、スチレン／ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマー、ブチルゴム、ハロゲン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及びポリクロロジエンのような炭化水素ポリマー、並びに、これらの組み合わせであってもよい。非硬化性とは、接着剤が熱可塑性であり、ホットメルト又は溶媒系プロセスにより塗布され、一般的には固めるためにさらなる硬化を行わないことを意味する。
【００１３】
シリコーンＰＳＡは当技術分野において知られる方法により生成することができるが、ＳｉＨ及びＣ＝Ｃの化合物の触媒反応から生成されたシリコーンＰＳＡは本発明においては有用でない。
【００１４】
本明細書において有用なシリコーンＰＳＡは、一般的には、（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンを（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した生成物を含む。シラノール末端ポリジオルガノシロキサンの有機置換基は、一般的には１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はフェニル基である。一般的には有機置換基の少なくとも８０％はメチル基である。あるいは、シラノール末端ポリジオルガノシロキサンは、ジメチルヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサンである。シラノール末端ポリジオルガノシロキサンは、一般的には２５℃で０．１Ｐａ．ｓ〜３００００Ｐａ．ｓ、あるいは１Ｐａ．ｓ〜１００Ｐａ．ｓの粘度を有する。シラノール末端ポリジオルガノシロキサンの生成方法は当技術分野において周知である。
【００１５】
シラノール含有シリコーン樹脂（ＩＩ）は、一般的には非線状シロキサン樹脂であり、式 Ｒ１ａＳｉＯ（４−ａ）／２のシロキサン単位からなり、式中、Ｒ１はヒドロキシル、炭化水素又は炭化水素オキシ基であり、ａは１〜１．８の平均値を有する。一般的には、前記樹脂は、式 Ｒ２３ＳｉＯ１／２を有する基（「Ｍ」基）、及び、式ＳｉＯ４／２を有する基（「Ｑ」基）を含むが、式中、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、一般的にはメチルである。Ｍ基のＱ基に対する個数比は、一般的には０．０５：１〜１．２：１（式Ｒ１ａＳｉＯ（１．０〜１．６３の式Ｒ１ａＳｉＯ（４−ａ）／２中のａの値に相当）、あるいは０．６：１〜０．９：１の範囲内である。シリコーン樹脂は一般的には少なくとも０．２重量％〜５重量％、あるいは０．５重量％〜３重量％のケイ素結合ヒドロキシ基を含有する。これらのケイ素結合ヒドロキシ基は一般的にはＭ基：（ＯＨ）（ＣＨ３）２ＳｉＯ１／２として存在する。
【００１６】
シリコーンＰＳＡは一般的には２０重量部〜８０重量部、あるいは３０重量部〜６０重量部のシラノール末端ポリジオルガノシロキサン及び８０重量部〜２０重量部、あるいは７０重量部〜４０重量部のシラノール含有シリコーン樹脂から生成される。あるいは、シリコーンＰＳＡは３０重量部〜６０重量部の２５℃で０．１Ｐａ．ｓ〜３００００Ｐａ．ｓの粘度を有するシラノール末端ポリジオルガノシロキサン並びに４０重量部〜７０重量部の上で定義したようにＭ及びＱ基を０．５：１〜１．２：１の範囲内のＭ対Ｑの個数比で有するシラノール含有シリコーン樹脂から生成される。
【００１７】
シリコーンＰＳＡを生成するため、シラノール末端ポリジオルガノシロキサン及びシラノール含有シリコーン樹脂は一般的には混合する。ポリジオルガノシロキサンのシラノール基は一般的にはシリコーン樹脂のシラノール基でのいくらかの縮合を行い、ポリジオルガノシロキサンを樹脂で架橋する。触媒、例えばアルカリ性物質を添加し、架橋反応を促進することができる。有用な触媒としては、アンモニア、水酸化アンモニウム、及び炭酸アンモニウムが挙げられる。
【００１８】
上で生成されたシリコーンＰＳＡ上の残りのシラノール基はトリオルガノシリル単位を導入する末端ブロック剤と少なくとも部分的に反応することができる。末端ブロック剤の例としては、ヘキサメチルジシラザンのようなジシラザン又はトリメチルエトキシシラン若しくはトリメチルメトキシシランのようなトリアルキルアルコキシシランを挙げることができる。シラノール含有シリコーンＰＳＡを末端ブロックする方法は当技術分野において知られ、米国特許第６，３３７，０８６号において教示されている。
【００１９】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーン粘着剤としては、シラノール末端ポリジオルガノシロキサン及びアセトキシシランから生成されるものがある。これらの接着剤はダウコーニングよりＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ、Ｔｙｐｅ Ａとして市販されている。
【００２０】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーンＰＳＡとしては、本明細書に参照により組み入れる、Ｊｏｆｆｒｅ他の米国特許公開第２００８−０１３８３８６号公報に記載されるものがある。とくに、これらの物質はサッカリド−シロキサンコポリマー、架橋剤及び任意で溶媒を含む架橋性組成物である。
【００２１】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーンＰＳＡとしては、ダウコーニング他の国際特許公開第２００７１４５９９６号公報に記載されるものがある。とくに、このシリコーンＰＳＡは、８５重量部〜９９．９重量部の上述のような（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンから生成したＰＳＡ及び０．１重量部〜１５重量部のシリコン含有キャッピング剤を含有するが、シリコン含有キャッピング剤はアクリレート官能性シラン、アクリレート官能性シラザン、アクリレート官能性ジシラザン、アクリレート官能性ジシロキサン、メタクリレート官能性シラン、メタクリレート官能性シラザン、メタクリレート官能性ジシラザン、メタクリレート官能性ジシロキサン及びこれらの組み合わせの群から選択される。
【００２２】
本発明に用いることができる別のタイプのシリコーンＰＳＡとしては、米国特許出願第１２／２０３３６２号に記載されるものがある。とくに、このＰＳＡはシリコーン含有ＰＳＡ、エチレン性不飽和モノマー及び開始剤の反応生成物である。一般的には、シリコーン含有ＰＳＡは上述のような（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンから生成されるＰＳＡである。エチレン性不飽和モノマーは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するいずれかのモノマーとすることができる。一般的には、エチレン性不飽和モノマーは脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びこれらの組み合わせの群から選択される化合物である。一般的には、開始剤としては過酸化物、アゾ化合物、レドックス開始剤、及び光開始剤が挙げられる。
【００２３】
シリコーンゲル接着剤
本明細書において用いる「シリコーンゲル」とは、シリコーンポリマーを軽度に架橋することにより形成された弾性、ゼリー状固体物質である。一方、粘着剤（ＰＳＡ）は弾力性が低い、又はこれを有さない。
【００２４】
本発明に用いるシリコーンゲルは最終用途に所望の特性を有するように選択すべきである。重要な特性としては、柔らかさ、砕けやすさ及び強度を挙げることができる。
【００２５】
本発明に用いられるゲルは、一般的にはその上に反応性基を有する線状又は分岐シリコーンから形成される。こうした反応性基は硬化中に架橋反応を受ける。架橋反応の例としては、Ｓｉ−Ｈ反応性基を有するシリコーンが脂肪族不飽和反応性基を有するシリコーンとヒドロシリル化触媒の存在下で反応するヒドロシリル化反応が挙げられる。これらの物質については、例えば本明細書に参照により組み入れる米国特許第５，６５６，２７９号、米国特許第５，８９１，０７６号、欧州特許第０３２２１１８号及び米国特許第４，９９１，５７４号に記載されている。代替反応としては、本明細書に参照により組み入れる米国特許第４，８３１，０７０号に記載されるような、アルコキシ及び／又はヒドロキシ含有シロキサンを触媒で硬化する縮合硬化がある。
【００２６】
一般的には、ゲルは、（Ａ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、（Ｂ）少なくとも１つのケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンと、（Ｃ）少なくとも１つのＳｉＨ基とＳｉ−アルケニル基との反応の触媒を含むゲル生成組成物とを、反応させることにより得られる。これらの組成物は、通常の周囲温度で硬化するが、硬化は高温、例えば、約４０℃〜約１４０℃まで加熱することにより促進することができる。
【００２７】
前記アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン（Ａ）は、例えば、本明細書に参照により組み入れる米国特許第３，９８３，２９８号に記載されるように、当技術分野において知られている。適切なアルケニル基は２個〜約６個の炭素原子を含有し、例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、及びヘキセニルが挙げられる。この成分中のアルケニル基は末端、側鎖（非末端）、又は末端及び側鎖位置の両方にあってもよい。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン中の残りのケイ素結合有機基は独立して脂肪族不飽和を含まない一価炭化水素及び一価ハロゲン化炭化水素基からなる群から選択される。これらの基は、一般的には、１個〜約２０個の炭素原子、あるいは１〜８個の炭素原子を含有し、例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなアルキル；フェニルのようなアリール；並びに３，３，３−トリフルオロプロピルのようなハロゲン化アルキルが挙げられる。一般的には、アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン中の有機基の少なくとも５０パーセントはメチルである。
【００２８】
前記アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの構造は、一般的には線状であるが、三官能性シロキサン単位の存在によるいくらかの分岐を含有していてもよい。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの粘度はいずれかの所望のものとすることができる。例えば、＞０ｍｍ２／ｓ〜１００，０００ｍｍ２／ｓ、あるいは５０ｍｍ２／ｓ〜８０，０００ｍｍ２／ｓ、あるいは３００ｍｍ２／ｓ〜３，０００ｍｍ２／ｓとすることができる。
【００２９】
対応するハロシランの縮合又は環状ポリジオルガノシロキサンの平衡化のような、本発明のアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの調製方法は、当技術分野において周知である。
【００３０】
前記アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンは、ゲル生成組成物に、組成物の重量に対して、１０重量％〜９０重量％、あるいは４０重量％〜９０重量％、あるいは５０重量％〜８０重量％の量で用いることができる。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン中に存在するアルケニル基の量は一般的にはアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの重量に対して０．０５重量％〜１重量％、あるいは０．０５重量％〜１重量％の範囲内である。
【００３１】
前記ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン（Ｂ）も、例えば米国特許第３，９８３，２９８号に記載されるように、当技術分野において知られている。この成分中の水素原子は末端、側鎖（非末端）、又は末端及び側鎖位置の両方にあってもよい。この成分中の残りのケイ素結合有機基は独立して脂肪族不飽和を含まない一価炭化水素及び一価ハロゲン化炭化水素基からなる群から選択される。これらの基は一般的には１個〜約２０個の炭素原子、あるいは１〜８個の炭素原子を含有し、例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなアルキル；フェニルのようなアリール；並びに３，３，３−トリフルオロプロピルのようなハロゲン化アルキルが挙げられる。本発明の１つの実施形態では、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン中の有機基の少なくとも５０パーセントはメチルである。
【００３２】
前記ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの構造は、一般的には線状であるが、三官能性シロキサン単位の存在によるいくらかの分岐を含有していてもよい。ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの粘度はいずれかの所望のものとすることができる。例えば、＞０ｍｍ２／ｓ〜１００，０００ｍｍ２／ｓ、あるいは５ｍｍ２／ｓ〜５００ｍｍ２／ｓとすることができる。
【００３３】
前記ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンは、ゲル生成組成物に、組成物の重量に対して、１重量％〜３０重量％、あるいは５重量％〜２０重量％、あるいは５重量％〜１５重量％の量で用いることができる。１つの実施形態では、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン中に存在する水素原子の量は、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの重量に対して、０．０５重量％〜１．４４重量％である。
【００３４】
本発明のケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの適当なクロロシランの共加水分解による調製方法は、当技術分野において知られている。Ｃｌａｒｋの米国特許第２，８７７，２５５号；茂木他の日本国特許公開第昭６２（１９８７）−３９６６０号公報、並びにＣｏｂｂ他の米国特許第５，４４６，１８５号及び米国特許第５，４９３，０４０号、すべて本明細書に参照により組み入れる。
【００３５】
ゲル生成組成物において、（Ａ）及び（Ｂ）は（ＳｉＨとしてのＨ）：（Ｓｉ−アルケニルとしてのアルケニル）の比が一般的には０．１：１〜１０：１の範囲内となるように存在する。
【００３６】
前記ヒドロシリル化触媒（Ｃ）はアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンとケイ素結合水素を含有するオルガノシロキサンとの付加反応を促進する。ヒドロシリル化触媒は白金族金属、白金族金属を含有する化合物、又はマイクロカプセル化した白金族金属若しくはこれを含有する化合物を含む周知のヒドロシリル化触媒のいずれかとすることができる。これらの白金族金属としては、白金、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、オスミウム及びイリジウムが挙げられる。白金及び白金化合物はヒドロシリル化反応におけるそれらの高い活性レベルに基づき好適な触媒である。１つのクラスの白金触媒は、本明細書に参照により組み入れる米国特許第３，４１９，５９３号においてＷｉｌｌｉｇにより開示される塩化白金酸と特定のビニル含有オルガノシロキサン化合物との錯体である。このタイプの具体的な触媒としては塩化白金酸と１，３−ジエテニル−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンとの反応生成物がある。
【００３７】
前記ヒドロシリル化触媒は、本発明の組成物を硬化するのに十分な量で存在する。一般的には、触媒の濃度は、（Ａ）及び（Ｂ）の重量に対して、０．１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ（百万分の１）、あるいは１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、あるいは１ｐｐｍ〜５０ｐｐｍの白金族金属をもたらすのに十分である。
【００３８】
所望に応じて、本発明のゲルに、これらに限定されないが、充填剤、顔料、低温硬化開始剤、接着性を向上させるための添加剤、架橋剤（例えば、Ｓｉ−Ｈ架橋剤）、鎖延長剤、医薬品剤、化粧品剤、天然抽出物、流体又はゲルに従来用いられる他の物質を含む、他の成分を含むことができる。他の任意の成分としては、シリコーン流体、シリコーンワックス、シリコーンポリエーテル、並びに例えば、（ゲルをより親水性にし、水分に対してより透過性にすることができる）ポリアクリル酸ナトリウム、ＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリアクリル接着剤、セルロース及びポリサッカリドのような親水性ポリマーを含む他のポリマーが挙げられる。さらに他の任意の成分としては、増粘剤、チキソトロピー剤及び樹脂のヒドロキシル基と反応することができるヒマシ油又はマレイン酸エステルのようなゲル中の成分と反応する物質のようなレオロジー調節剤が挙げられる。一般的には、ゲルは実質的に充填剤を含有しない（例えば、５重量％未満、あるいは１重量％未満、あるいは０．１重量％未満）。また一般的には、ゲルは実質的には溶媒を含有しない（例えば、５重量％、あるいは１重量％、あるいは０．１重量％未満）。
【００３９】
別の任意の成分としては、本明細書に参照により組み入れる米国特許出願第２００７−０２０２２４５号に記載されるようなヒドロキシ末端シリコーン樹脂がある。樹脂は一般的には式Ｒ３３ＳｉＯ１／２を有する基（「Ｍ」基）及び式ＳｉＯ４／２を有する基（Ｑ基）を含み、式中、Ｒ３は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基、一般的にはメチル又はビニルである。
【００４０】
樹脂中にアルケニル基が存在する場合、一般的にはアルケニル基として存在するＲ基のモル％は＜１０モル％、あるいは５モル％である。
【００４１】
Ｍ基のＱ基に対する個数比は一般的には０．６：１〜４：１、あるいは０．６：１〜１．０：１の範囲内である。シリコーン樹脂は一般的には０．１重量％〜５重量％、あるいは１．０重量％〜５重量％のケイ素結合ヒドロキシ基を含有する。
【００４２】
樹脂はゲル生成組成物に、ゲル生成組成物及び樹脂の重量に対して、２重量％〜４５重量％、あるいは５重量％〜４０重量％、あるいは１０重量％〜３５重量％の量で用いることができる。
【００４３】
前記シリコーンゲル接着剤層は、当技術分野において知られるプロセスにより生成することができる。例えば、ゲルはライナーのような基質上に成形、カレンダー加工、押出、噴霧、はけ塗り、手塗り、キャスティング又はコーティングすることにより、（例えばシートとして）予備形成することができる。
【００４４】
また、前記シリコーンゲル層はゲル生成組成物を基質に噴霧、コーティング、バーコーティング、等により塗布することにより生成することができる。基質に塗布後、ゲル生成組成物を硬化して基質上にシリコーンゲル接着剤を生成する。
【００４５】
本発明において有用なシリコーンゲル接着剤は、一般的には、ＡＳＴＭ Ｄ−２１７−８８に基づくコーン貫入度試験法により６２．５ｇのコーンカテゴリー１８０６−１を用いて測定されるように、５ｍｍ〜３００ｍｍ、あるいは５０ｍｍ〜３００ｍｍの貫入度を有する。また、本発明において有用なＳＧＡは１００ｇ／ｍ２〜４５００ｇ／ｍ２、あるいは１５０ｇ／ｍ２〜１２００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する。
【００４６】
前記シリコーンゲル接着剤の接着強度は、塗布される基質（すなわち皮膚）への接着性を除去時に基質を損傷するほどは強すぎず維持するのに十分でなければならなる。ＳＧＡの粘着性は、プローブタックテスターで測定される場合、一般的には５０ｇ〜５００ｇ、あるいは１５０ｇ〜３５０ｇである。
【００４７】
送達する活性剤に応じて、ＳＧＡは活性剤の分散についての速度制御層として機能してもしなくてもよい。
【００４８】
ライナー
構造体において、粘着剤は１つの面を外膜層により、他の面をシリコーンゲルにより覆われている。構造体を生成した後、シリコーンゲル接着剤の１つの面を露出する。この面はヒトの皮膚のような表面に接触する面となる。要求に応じて、このシリコーンゲル接着剤の表面は使用前剥離ライナーで覆う、又は保護することができる。適切な剥離ライナー物質は当技術分野において知られ、プラスチック、シリコーン、フッ素化シリコーン、フッ素ポリマー、ポリエチレン、ペルフルオロ系ポリマー、ペルフルオロポリエーテル系ポリマー、ＰＶＣ等を挙げることができる。また、剥離ライナーは適切な剥離コーティングを施した紙のようなさまざまな物質から生成することができる。剥離コーティングの表面は滑らか、エンボス加工、又はその他の所望の形態とすることができる。
【００４９】
活性剤
構造体は、ＳＧＡを生成するのに用いられる成分の硬化を阻害する又はＳＧＡ中に組み込むことがゲルの構造を破壊するため、ＳＧＡ単独では送達することができない活性剤の送達にとくに適している。とくに、アミン、硫黄、窒素−複素環、アセチレン、不飽和炭化水素モノエステル及びジエステル、共役エネ−イン、ヒドロペルオキシド、ニトリル及びジアジリジンから選択される基を含有する活性剤は構造体からの送達に有用である。構造体により送達することができる具体的な活性剤としては、トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸ビタミンＡ、リドカイン、サリチル酸及び硝酸エコナゾール、レボノルゲストレル、ナイアシンアミド、ニコチン、ケトコナゾールが挙げられる。
【００５０】
白金触媒Ｓｉ−Ｈビニル付加反応の硬化をおそらく阻害するだろう官能性分子としては、アミン及びアミド、ニトリル、シアネート、オキシモ、ニトロソ、ヒドラゾ、アゾ化合物、及び窒素キレートのような窒素含有化合物、硫化物及びチオ化合物のような硫黄含有化合物、ホスフィン、亜リン酸塩及びリン酸塩を含むリン含有化合物、並びにアルコール、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、及び不飽和結合を有する有機分子のような有機化合物が挙げられる。
【００５１】
本発明において有用な活性剤としては、これらに限定されないが、心臓作用薬、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、ホルモン、プロゲステロン剤、中枢神経系への作用を有する薬剤、栄養剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン、呼吸剤、交感神経作用薬、縮瞳薬、コリン作動薬、抗ムスカリン性又はムスカリン性受容体拮抗薬、散瞳薬、精神賦活剤、抗感染薬、外皮用剤、体液剤、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、食欲抑制薬、抗アレルギー薬、精神安定剤、抗精神病薬、充血除去剤、解熱剤、抗片頭痛剤、下痢及び嘔吐の治療薬、抗マラリア薬、抗潰瘍剤、ペプチド、パーキンソン病の薬、痙縮の薬、急性筋攣縮の薬、抗エストロゲン、抗ホルモン剤、治療薬並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５２】
ＰＳＡ中に組み込まれる活性剤又は活性剤の組み合わせの量は、これらに限定されないが、特定の活性剤、所望の治療効果、及び構造体が治療効果をもたらす時間を含む多くの要因に応じて変化する。ほとんどの活性剤について、活性剤の皮膚通過は経皮送達における律速段階である。活性剤の量及び放出の速度は一般的には長時間ゼロ次時間依存性を特徴とする経皮送達をもたらすように選択される。ＰＳＡ中の活性剤の最小限の量は、構造体が治療効果をもたらす時間に皮膚又は他の基質を通過する活性剤に基づいて選択される。一般的にはＰＳＡ中の活性剤の量は、ＰＳＡ及び活性剤の重量に対して０．１重量％〜８０重量％、あるいは０．３重量％〜５０重量％、あるいは１．０重量％〜３０重量％である。
【００５３】
ＰＳＡ若しくはＳＧＡ又は両方は、皮膚又は他の基質を通る活性剤の送達を促進することが知られる他の向上剤を含有することができる。向上剤は皮膚浸透向上剤、透過向上剤、促進剤、補助剤、及び吸着促進剤と称されることもある。向上剤としては、ＰＳＡ組成物内の活性剤の溶解性及び拡散性を向上させる作用を有するもの並びに、例えば皮膚を軟化し、皮膚の透過性を向上させ、浸透助剤若しくは毛包開口剤として作用し、又は境界層を含む皮膚の状態を変化させることにより経皮吸収を向上させるものを含むさまざまな作用機序を有するものが挙げられる。これらの向上剤のいくつかは１つ以上の作用機序を有するが、それらは本質的には活性剤の基質への送達を向上させるように機能する。
【００５４】
向上剤の例としては、これらに限定されないが、活性剤の溶解性を向上させるジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールのような多価アルコール；オリーブ油、スクアレン、及びラノリンのような油；セチルエーテル及びオレイルエーテルのような脂肪族エーテル；活性剤の拡散性を向上させるミリスチン酸イソプロピルのような脂肪酸エステル；水分を保持するケラチンの能力に影響を及ぼすアラントインのようなウレア及びウレア誘導体；ケラチン透過性に影響を及ぼすジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドのような極性溶媒；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透助剤であるアミノ酸；毛包開口剤であるニコチン酸ベンジル；並びに基質（皮膚）及び投与する活性剤の表面状態を変化させるラウリル硫酸塩のような高分子量脂肪族界面活性剤を挙げることができる。他の向上剤としては、オレイン及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。
【００５５】
構造体
構造体は各種方法で生成することができる。一般的には構造体は粘着剤及び活性剤のブレンドを生成し、ブレンドの層を外膜層の表面上に形成し、未硬化シリコーンゲル接着剤の層をライナーの上に塗布した後シリコーンゲル接着剤を硬化し、ＳＧＡ層をブレンド層と接触させて構造体を生成することにより生成される。
【００５６】
構造体の別の生成方法は、ＳＧＡの層をライナー上に生成するステップと、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層をＳＧＡ上に形成するステップと、外膜層をブレンド層の上に塗布するステップとを具える。
【００５７】
構造体の別の生成方法は、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層を外膜層の表面上に形成するステップと、シリコーンゲル接着剤を生成するステップと、シリコーンゲル接着剤の層をブレンド層に塗布するステップと、ライナーをＳＧＡの上に塗布するステップとを含む。
【００５８】
構造体の別の生成方法は、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層を一時的ライナーの表面上に生成するステップと、ブレンド層を外膜層に塗布するステップと、一時的ライナーを除去するステップと、その後ＳＧＡ及びライナーをブレンド層に塗布するステップとを含む。
【００５９】
構造体の別の生成方法は、粘着剤及び活性剤のブレンドを形成するステップと、ブレンドの層を外膜層の表面上に形成するステップと、未硬化ゲルの層をブレンドに塗布するステップと、ゲルを硬化するステップと、ライナーをゲルの上に塗布するステップとを具える。この方法は、一般的には活性剤がゲルの硬化を依然として阻害し得るので、望ましくない。よって、ＰＳＡ／活性剤層と接触させる前にゲルを硬化させることが一般的である。
【００６０】
一般的には、ＰＳＡ及びＳＧＡはそれらの天然アフィニティーにより結合する。しかしながら、２つの表面を接触させた後、圧力を印加し、２つの物質間の結合を確保することが望ましい。
【００６１】
構造体において、外膜層は一般的には０．１５ｍｍ未満、あるいは０．０１２ｍｍ〜０．１ｍｍ、あるいは０．０６２５ｍｍ〜０．０８７５ｍｍの厚さを有する。粘着剤層は一般的には１．５ｍｍ未満、あるいは０．０００５ｍｍ〜１ｍｍ、あるいは０．０００５ｍｍ〜０．０５ｍｍの厚さを有する。シリコーンゲル接着剤層は一般的には５ｍｍ未満、あるいは０．０５ｍｍ〜２ｍｍ、あるいは０．１ｍｍ〜１．５ｍｍの厚さを有する。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は、本発明の実施形態を示すためのものである。当業者であれば、以下実施例において開示する技術が、本発明者らにより本発明の実施において十分に機能することが見出された技術を表し、それによって、その実施の態様を構成すると見なすことができることを理解することができる。一方で、当業者であれば、本開示を踏まえ、本発明の範囲から逸脱することなく、開示する実施例において多くの変更を行うことができ、さらに同じ又は同様の結果が得られることを理解することができる。すべての割合は重量％である。
【００６３】
接着剤１（７−４３０１）：
ＰＳＡ１は、２８部のジメチコノールと４８部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１４部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ１はヘプタン中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６４】
接着剤２（７−４１０２）：
ＰＳＡ２は、２２部のジメチコノールと５９部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１１部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ２は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６５】
接着剤３（７−４５０１）：
ＰＳＡ３は、２９部のジメチコノールと６２部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。ＰＳＡ３はヘプタン中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６６】
接着剤４（７−４２０２）：
ＰＳＡ４は、２５部のジメチコノールと５３部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１２部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ４は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６７】
接着剤５（７−４３０２）：
ＰＳＡ５は、２８部のジメチコノールと４８部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。反応が完了した後、残存ＳｉＯＨを１４部のヘキサメチルジシラザンを用いてトリメチルシリル基で末端キャップした。ＰＳＡ５は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６８】
接着剤６（７−４５０２）：
ＰＳＡ６は、２９部のジメチコノールと６２部の４５００ｐｐｍのシラノール含量を有するＭＱ樹脂とを反応させることにより生成された非硬化性ＰＳＡである。ＰＳＡ６は酢酸エチル中に６０：４０で希釈して用いられる。
【００６９】
ゲル１（７−９８００）：
ゲル１は、１００部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと０．２５部の白金錯体とをブレンドすることにより生成されたＡ液及び８５部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと１５部の水素官能性ジメチルシロキサンとをブレンドすることにより生成されたＢ液を含む二液型硬化性接着剤である。
【００７０】
ゲル２（ＰＣＴ出願第ＵＳ２００７０２０２２４５ Ａ１号のとおり調製されたダウコーニング実験ゲル）：
ゲル２は、７３部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと２３部のジメチルビニル化及びトリメチル化シリカ、５部のケイ酸、ナトリウム塩、並びに０．３０部の白金錯体とをブレンドすることにより生成されたＡ液並びに５０部のビニル末端ポリジメチルシロキサンと３２部ケイ酸、ナトリウム塩、及び１７部の水素官能性ジメチルシロキサンとをブレンドすることにより生成されたＢ液を含む二液型硬化性接着剤である。
【００７１】
（実施例１）
２．２５ｇのニコチンを１．０ｇのヘプタン中に分散した後、混合物を１．２５ｇの接着剤１に添加し、ミキサーを用いて均質になるまで混合した。次に薬剤／接着剤混合物を酢酸エチルビニル基材上にキャストした。０．１０２ｍｍ及び０．１５２ｍｍのステンレス鋼シムを用い、２つの所望のコーティング厚さを得た。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０６ｍｍ及び０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００７２】
別の作業において、ゲル１を０．１５２ｍｍのステンレス鋼シムを用いて低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上にキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００７３】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜をゲル１膜の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
【００７４】
（実施例２）
４０ｇの接着剤２を２．６７ｇの１００ｃＳｔポリジメチルシロキサンと混合し、混合ホイール上で均質になるまで混合した。２．９６ｇのリドカインを５ｍＬのエチルアルコール中に溶解し、ミキサーを用いて接着剤２に混合及び添加した。次に薬剤／接着剤混合物をフルオロシリコーン剥離ライナー上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１７８ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料をフルオロシリコーン剥離ライナーから熱封止性ポリエステル基材に移した。厚さ約０．１ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００７５】
別の作業において、ゲル１をポリプロピレン（ＰＰ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。
【００７６】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＰＰ膜をゲル１の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例３〜７）
【表１】
【００７７】
表１に記載する接着剤をリドカインと混合し、フルオロシリコーン剥離ライナー上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。試料をフルオロシリコーン剥離ライナーからポリエステル基材へ移した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００７８】
別の作業において、ゲル１をポリプロピレン（ＰＰ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。
【００７９】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＰＰ膜をゲル１の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例８〜１３）
【表２】
【００８０】
接着剤６及び接着剤４を硝酸エコナゾールと混合し、ポリエステル基材上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００８１】
別の作業において、ゲル１を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００８２】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜をゲル１の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例１４〜１６）
【表３】
【００８３】
接着剤６をサリチル酸と混合し、ポリエステル基材上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００８４】
別の作業において、ゲル１及びゲル２を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さで別々にキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００８５】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜を硬化したゲル膜の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
（実施例１７〜１９）
【表４】
【００８６】
接着剤２をケトプロフェンと混合し、ポリエステル基材上にキャストした。ステンレス鋼シム０．１５２ｍｍを用い、コーティングの厚さを測定した。試料を周囲条件で少なくとも３時間放置して液化し、ヘプタンを除去した。厚さ約０．０９ｍｍの乾燥接着剤を有する積層体を得た。
【００８７】
別の作業において、ゲル１を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）膜上に約０．２ｍｍのコーティング厚さでキャストした。これらを完全に硬化するまで約１５分間８０℃のオーブンに入れた。
【００８８】
次に液圧プレスを用いて２つの接着剤膜を押し合った。次にＬＤＰＥ膜をゲル１膜の表面から除去し、経皮送達デバイスの皮膚接触表面を露出した。
【００８９】
（実施例２０）
上で生成した構造体を、受容体流体（ＲＦ）を含有するフランツ型拡散セル上に配置することにより、薬の放出を測定した。受容体流体の完全置換を１時間〜２４時間の特定の時間間隔で行った。各間隔での受容体流体中の活性剤の量の推定は背景媒体として受容体流体で紫外（ＵＶ）分光光度法を用いて行った。放出の結果を表５に示す。
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外膜層、該外膜層上に塗布された接着剤層、及び該接着剤層上に塗布されたシリコーンゲル接着剤を含む構造体であって、
該接着剤層が、活性成分とブレンドされた非硬化性粘着剤層を含む、構造体。
【請求項２】
前記シリコーンゲル接着剤上に塗布されたライナーが存在する、請求項１に記載の構造体。
【請求項３】
前記外膜層が非密封性である、請求項１又は２に記載の構造体。
【請求項４】
前記非硬化性粘着剤がシリコーン、ポリイソブチレン及びその誘導体、アクリル、天然ゴム、天然及び合成ポリイソプレン、ポリブチレン及びポリイソブチレン、スチレン／ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマー、ブチルゴム、ハロゲン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及びポリクロロジエンのような炭化水素ポリマー、並びに、これらの組み合わせから選択される、請求項１又は２に記載の構造体。
【請求項５】
前記非硬化性粘着剤がシリコーンである、請求項１、２又は４に記載の構造体。
【請求項６】
前記シリコーン粘着剤が、（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンを（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した生成物を含む、請求項５に記載の構造体。
【請求項７】
前記ゲルが、（Ａ）１０重量％〜９０重量％の少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサン、（Ｂ）１重量％〜３０重量％の少なくとも１つのケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン、及び（Ｃ）少なくとも１つのＳｉＨ基とＳｉ−アルケニル基との反応のための触媒の、反応生成物である、請求項１、２又は４に記載の構造体。
【請求項８】
（Ｄ）３重量％〜４５重量％のヒドロキシ置換シリコーン樹脂も存在する、請求項７に記載の構造体。
【請求項９】
前記活性物が、トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸ビタミンＡ、リドカイン、サリチル酸及び硝酸エコナゾール、レボノルゲストレル、ナイアシンアミド、ニコチン、並びにケトコナゾールから選択される、請求項１、２、４又は７に記載の構造体。
【請求項１０】
前記活性物が、アミン及びアミド、ニトリル、シアネート、オキシモ、ニトロソ、ヒドラゾ、アゾ化合物、窒素キレート、硫化物及びチオ化合物、ホスフィン、亜リン酸塩及びリン酸塩、アルコール、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、並びに不飽和結合を有する有機分子から選択される官能性分子を含有する、請求項１、２、４、又は７に記載の構造体。
【請求項１１】
前記粘着剤及び活性剤の重量に対して、１〜８０重量％の活性剤が存在する、請求項１、９又は１０に記載の構造体。
【請求項１２】
前記外膜層は０．１５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項１に記載の構造体。
【請求項１３】
前記粘着剤層が１．５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項１又は１２に記載の構造体。
【請求項１４】
前記シリコーンゲル接着剤層が５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項１、１２又は１３に記載の構造体。
【請求項１】
外膜層、該外膜層上に塗布された接着剤層、及び該接着剤層上に塗布されたシリコーンゲル接着剤を含む構造体であって、
該接着剤層が、活性成分とブレンドされた非硬化性粘着剤層を含む、構造体。
【請求項２】
前記シリコーンゲル接着剤上に塗布されたライナーが存在する、請求項１に記載の構造体。
【請求項３】
前記外膜層が非密封性である、請求項１又は２に記載の構造体。
【請求項４】
前記非硬化性粘着剤がシリコーン、ポリイソブチレン及びその誘導体、アクリル、天然ゴム、天然及び合成ポリイソプレン、ポリブチレン及びポリイソブチレン、スチレン／ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマー、ブチルゴム、ハロゲン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及びポリクロロジエンのような炭化水素ポリマー、並びに、これらの組み合わせから選択される、請求項１又は２に記載の構造体。
【請求項５】
前記非硬化性粘着剤がシリコーンである、請求項１、２又は４に記載の構造体。
【請求項６】
前記シリコーン粘着剤が、（Ｉ）シラノール末端ポリジオルガノシロキサンを（ＩＩ）シラノール含有シリコーン樹脂で架橋した生成物を含む、請求項５に記載の構造体。
【請求項７】
前記ゲルが、（Ａ）１０重量％〜９０重量％の少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサン、（Ｂ）１重量％〜３０重量％の少なくとも１つのケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン、及び（Ｃ）少なくとも１つのＳｉＨ基とＳｉ−アルケニル基との反応のための触媒の、反応生成物である、請求項１、２又は４に記載の構造体。
【請求項８】
（Ｄ）３重量％〜４５重量％のヒドロキシ置換シリコーン樹脂も存在する、請求項７に記載の構造体。
【請求項９】
前記活性物が、トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸ビタミンＡ、リドカイン、サリチル酸及び硝酸エコナゾール、レボノルゲストレル、ナイアシンアミド、ニコチン、並びにケトコナゾールから選択される、請求項１、２、４又は７に記載の構造体。
【請求項１０】
前記活性物が、アミン及びアミド、ニトリル、シアネート、オキシモ、ニトロソ、ヒドラゾ、アゾ化合物、窒素キレート、硫化物及びチオ化合物、ホスフィン、亜リン酸塩及びリン酸塩、アルコール、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、並びに不飽和結合を有する有機分子から選択される官能性分子を含有する、請求項１、２、４、又は７に記載の構造体。
【請求項１１】
前記粘着剤及び活性剤の重量に対して、１〜８０重量％の活性剤が存在する、請求項１、９又は１０に記載の構造体。
【請求項１２】
前記外膜層は０．１５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項１に記載の構造体。
【請求項１３】
前記粘着剤層が１．５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項１又は１２に記載の構造体。
【請求項１４】
前記シリコーンゲル接着剤層が５ｍｍ未満の厚さを有する、請求項１、１２又は１３に記載の構造体。
【公表番号】特表２０１３−５０２４１９（Ｐ２０１３−５０２４１９Ａ）
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２５５９７（Ｐ２０１２−５２５５９７）
【出願日】平成２２年８月３日（２０１０．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４４１８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２２１９９
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５９０００１４１８）ダウ コーニング コーポレーション (166)
【氏名又は名称原語表記】ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【出願人】（５１１２６２９０２）ダウ コーニング フランス エスエイエス (3)
【氏名又は名称原語表記】ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＦＲＡＮＣＥ ＳＡＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月３日（２０１０．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４４１８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２２１９９
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５９０００１４１８）ダウ コーニング コーポレーション (166)
【氏名又は名称原語表記】ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【出願人】（５１１２６２９０２）ダウ コーニング フランス エスエイエス (3)
【氏名又は名称原語表記】ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ ＦＲＡＮＣＥ ＳＡＳ
【Ｆターム（参考）】
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