多形性形態
【課題】様々な状態の治療、特に慢性閉塞性肺疾患などの炎症状態の治療に有用である多形体を提供すること。
【解決手段】本発明は、本明細書で定義されているＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂに関する。
【解決手段】本発明は、本明細書で定義されているＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形体ならびにそのような多形体を含む医薬組成物およびそのような多形体を製造するための方法に関する。さらに、本発明は、様々な状態の治療、特に慢性閉塞性肺疾患などの炎症状態の治療における多形体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素は、構造式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
を有し、ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８に開示されている（１４７ページ、１９〜２０行目を参照）。この化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害薬であると開示されている化合物類のうちの１つであり、したがって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などのアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ある化合物を薬物として開発しようとする場合、確実に調製し大規模に精製することができ、安定であり、保存時に分解しない化合物の形態（原薬として一般に知られている）を提供することが重要である。そのような特徴は、普通、結晶性で高融点である原薬において見いだされ、高融点の結晶性固体は、再結晶による精製が容易であり、保存時に安定であるという傾向がある。さらに、原薬は、意図する投与経路に従って選択される剤形での製剤化に適していなければならない。吸入に適している乾燥粉末として製剤化する場合、非吸湿性は、良好な流動特性を得るために特に重要である。ラクトースおよびデンプンなどの吸入分野における従来型の賦形剤との適合性は、さらなる必須要件である。さらに、原薬は、通常、吸入に適している粒径を得るために処理を必要となり、いかなる結晶性形態も、最終製品の特性が予測でき、かつ確実なものであるように、そのような処理中に安定でなければならない。手短に言えば、ある化合物が薬物としての商品化に適しているか否かは、意図する投与経路に従って決定される特性の独特な組合せを有する化合物の形態を見いだすことに左右される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今回、乾燥粉末製剤で投与するのを理想とする独特な特徴を有する形態Ｂとして知られているＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の結晶性形態を調製することが可能になった。この多形体は、高度に結晶性であり、約２２６℃の融点を有し、本質的に非吸湿性であり、結晶性形態のいかなる変化も引き起こすことなくジェットミリングにより微粉化することができる。この多形体は、低エネルギー多形体であり、この化合物のいかなる他の多形性形態および水和／溶媒和形態にも容易に変わることはない。さらに、この多形体は、ラクトース一水和物とブレンドされて熱および湿度の侵攻的な条件下に保存された場合に良好な安定性を示し、ラクトースブレンドは、標準的な乾燥粉末インヘイラーと併せて使用される場合に十分エアロゾル化する。
【０００７】
したがって、本発明は、第一の態様において、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂを提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、医薬品として使用するためのＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ、ＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療するのに使用するためのＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ、ＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療するための医薬品を製造するためのＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂの使用、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂを含むＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療するための医薬組成物、ならびに哺乳動物においてＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量のＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂを投与することを含む方法を提供する。好ましい疾患は、喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性呼吸器疾患、特にＣＯＰＤである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】形態ＡについてのＰＸＲＤパターンを示したものである。
【図２】形態ＢについてのＰＸＲＤパターンを示したものである。
【図３】形態ＡについてのＤＳＣサーモグラムを示したものである。
【図４】形態ＢについてのＤＳＣサーモグラムを示したものである。
【図５】形態Ａの熱重量分析から得られる減量曲線を示したものである。
【図６】形態Ｂの熱重量分析から得られる減量曲線を示したものである。
【図７】形態ＡについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを示したものである。
【図８】形態ＢについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを示したものである。
【図９】形態ＡについてのＦＴ−ラマンスペクトルを示したものである。
【図１０】形態ＢについてのＦＴ−ラマンスペクトルを示したものである。
【図１１】形態Ａ、形態Ｂおよび非晶性材料についての１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルを示したものである（上は非晶性、中央は形態Ｂ、下は形態Ａ）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素が、例えばＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８に記載されている経路を用いて調製される場合、非晶性形態または形態Ａとして知られている結晶性形態のどちらかで得られる。標準的な有機溶媒から非晶性形態を結晶化しても形態Ａが得られる。しかしながら、驚いたことに、我々は、形態Ａが、この化合物の唯一の結晶性形態ではないことを見いだした。特別に開発した条件を用い、形態Ａを、形態Ｂとして知られている第二の結晶性形態に変換することができる。さらに、形態Ｂは、乾燥粉末製剤で投与するのに理想的な原薬とする特に望ましい特性を有するこの化合物のより安定な低エネルギー形態である。
【００１１】
形態Ａを形態Ｂに変換するためには、少なくとも９５％の純度を有する形態Ａの結晶を取得し、それらを長時間にわたって有機溶媒中で還流する必要がある。変換の進行は、粉末Ｘ線回折などの以下に記載される標準的な技法に従ってサンプルを分析することによりモニターすることができる。完全な変換には少なくとも１２時間の反応時間、典型的には、１２〜４８時間の反応時間が必要とされるが、この反応は、形態Ｂ生成物の種結晶を加えることにより加速することができる。しかしながら、種の使用は、反応の成功にとって不可欠ではない。一方、出発材料の純度は、重要な要素である。より低い純度（例えば、７０〜８０％）を有する形態Ａが同一条件にさらされる場合、変換は起こらないであろうし、生成物は、変化していない形態Ａになるであろう。反応が、種の存在下で長い反応時間にさらされる場合であっても同様である。必要な純度を有する形態Ａのサンプルは、様々な有機溶媒からの単純な再結晶により調製することができる。高温の使用も、低温における形態Ａの再結晶が形態Ｂへの変換をもたらさないことから重要である。この反応は、典型的には、約６０℃を超える沸点（大気圧において）を有する有機溶媒の還流温度にて行われる。メタノールが好ましい溶媒である。
【００１２】
したがって、本発明は、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ｂを調製するための方法であって、約６０℃を超える沸点を有する有機溶媒中、還流状態で、少なくとも９５％純度のＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ａのスラリーを加熱することを含む方法も提供する。
【００１３】
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素は、ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８の２９および３０ページに開示されているように、クロロギ酸フェニルなどのカルボニル源および関連アミノ成分で尿素基を構築することにより調製することができる。好ましい方法を下のスキーム１に記載するが、式中、Ｐｈは、フェニルであり、Ｐ１とＰ２は共に、適当な酸素保護基である。そのような適当な酸素保護基の例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）中に見いだすことができる。好ましい保護基は、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基である。Ｐ１とＰ２は共に、トリ−イソプロピルシリルであることが最も好ましい。
【００１４】
【化２】
【００１５】
スキーム１に示すように、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を脱保護することにより調製することができる。Ｐ１およびＰ２について行われる選択に従って選択しなければならない適当な条件は、上記で言及した「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている。例えば、Ｐ１とＰ２が共に、トリ−イソプロピルシリルである場合、メタノールなどの適当な有機溶媒中の式（Ｖ）の化合物の溶液を、好ましくは約５０℃などの高温にて、塩酸などの酸で処理することができる。
【００１６】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のカルバメートを式（ＩＶ）のアミンと反応させることにより調製することができる。典型的には、トルエンなどの適当な有機溶媒中の２つの反応剤の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、室温にて反応させる。
【００１７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させることにより調製することができる。典型的には、酢酸エチルなどの適当な溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、クロロギ酸フェニルおよび重炭酸ナトリウムなどの塩基で処理する。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物は、下のスキーム２に記載されている経路により調製することができ、式中、Ｐ２は、適当な酸素保護基である。適当な酸素保護基の例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）中に見いだすことができる。好ましい保護基は、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基である。Ｐ２は、トリ−イソプロピルシリルであることが最も好ましい。
【００１９】
【化３】
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のヨウ化物を式（ＩＸ）のピラゾールとカップリングさせることにより調製することができる。典型的には、トルエンなどの適当な有機溶媒中の反応剤の溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）／トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの有機金属触媒および炭酸カリウムなどの塩基で処理し、例えば、約１１１℃まで加熱する。
【００２１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物中のヒドロキシル基を保護することにより調製することができる。Ｐ２について行われる選択に従って選択しなければならない適当な条件は、上記で言及した「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている。例えば、Ｐ２が、トリ−イソプロピルシリルである場合、トルエンなどの適当な有機溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液を、トリ−イソプロピルシリルクロリドおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理することができる。
【００２２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、２−クロロフェノールのヨウ素化により調製することができる。典型的には、適当な有機溶媒中の２−クロロフェノールの溶液を、ヨウ化ナトリウムと次亜塩素酸ナトリウムの混合物で処理する。
【００２３】
式（ＩＶ）の化合物は、下のスキーム３に記載されている経路により調製することができ、式中、Ｐ１は、適当な酸素保護基である。適当な酸素保護基の例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）中に見いだすことができる。好ましい保護基は、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基である。Ｐ１は、トリ−イソプロピルシリルであることが最も好ましい。
【００２４】
【化４】
【００２５】
式（ＩＶ）の化合物は、求核置換に対する式（ＸＶ）の化合物のヒドロキシル基の活性化およびアンモニアによる置換により調製することができる。典型的手順では、トルエンなどの適当な有機溶媒中の式（ＸＶ）の化合物の溶液を、ヒドロキシル基を活性化するために、メタンスルホン酸無水物などの活性化剤およびトリエチルアミンなどの塩基で処理する。次いで、反応混合物を、アンモニア、好ましくはメタノール中のアンモニアの溶液で処理する。
【００２６】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物中の臭化物原子を（２−スルファニルフェニル）メタノールで置換することにより調製することができる。反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属錯体により触媒される。典型的手順では、トルエンなどの適当な有機溶媒中の式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液またはスラリーを、（２−スルファニルフェニル）メタノール、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシドなどの塩基で処理し、例えば、約１１１℃まで加熱する。
【００２７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物中のヒドロキシル基を保護することにより調製することができる。Ｐ１について行われる選択に従って選択しなければならない適当な条件は、上記で言及した「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている。例えば、Ｐ１が、トリ−イソプロピルシリルである場合、２−メチルテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒中の式（ＸＩＶ）の化合物の溶液またはスラリーを、トリ−イソプロピルシリルクロリドおよびイミダゾールなどの塩基で処理することができる。反応物は、約５０℃にて加熱されることが好ましい。
【００２８】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物の環化により調製することができる。環化は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中の式（ＸＩＩ）の化合物の溶液を、ジアセトキシヨードベンゼンおよびメタノールで処理することにより行われることが好ましい。
【００２９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）のアルデヒドを５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジンと縮合させることにより調製することができる。ヒドラジンは、ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８に記載されている手順を用いて調製することができる（調製２５を参照）。典型的には、プロピオニトリルなどの適当な有機溶媒中の反応剤の溶液を、例えば、約８５℃にて加熱する。
【００３０】
式（ＸＩ）の化合物は、２−フルオロベンズアルデヒドのフッ素原子を２−メルカプトエタノールで置換することにより調製することができる。典型的には、プロピオニトリルなどの適当な有機溶媒中の反応剤の溶液を、炭酸カリウムなどの塩基で処理し、反応混合物を、約８５℃にて加熱する。
【００３１】
本発明は、本発明により提供されるＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂのすべての同位体標識形態を包含する。同位体標識形態において、１個または複数の原子は、同じ原子番号であるが、天然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子により置き換えられている。
【００３２】
適当な同位体は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体を包含する。放射性同位体を組み入れている化合物などの特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている従来技法により、またはこれまでに用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実験の項に記載されているプロセスに類似したプロセスにより調製することができる。
【００３３】
本発明により提供されるＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂは、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）、特にｐ３８αＭＡＰキナーゼの阻害薬であり、その結果として、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する。この多形性形態Ｂは、以下の状態、すなわち、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の治療可能な閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、特に、
〇喘息、特に、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本態性喘息、真性（ｔｒｕｅ）喘息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息、原因不明もしくは原因不顕性の本態性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染により引き起こされるか、またはそれらに関連した感染型喘息、初発性喘息、喘鳴幼児症候群、細気管支炎、咳喘息または薬物誘発性喘息、
○環境要因に対する気管支過敏反応性、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の鼻炎または副鼻腔炎、特に、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、後鼻漏、化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭、上顎、もしくは蝶形骨副鼻腔炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）または小気道閉塞、特に、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎器質化肺炎（ＢＯＯＰ）、慢性器質化肺炎（ＣＯＰ）、閉塞性線維性細気管支炎、濾胞性細気管支炎またはそれらに伴う呼吸困難、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、慢性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性またはレンサ球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状（ｆｕｓｉｆｏｒｍ）気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、嚢胞性線維症、カルタゲナー症候群、乾性気管支拡張症または濾胞性気管支拡張症、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の肺好酸球性症候群、特に、急性好酸球性肺炎（特発性または薬物もしくは寄生虫に起因する）、単純性肺好酸球増加症、レフラー症候群、熱帯性肺好酸球増加症、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺真菌症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、チャーグ−シュトラウス症候群または特発性好酸球増加症候群、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の間質性肺疾患（ＩＬＤ）または肺線維症、特に、特発性肺線維症、特発性線維化性肺胞炎、線維化性肺胞炎、結合組織疾患（全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症、強皮症、関節リウマチ）に伴うＩＬＤもしくは肺線維症、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、肉芽腫性肺疾患、サルコイドーシス、ウェジナー肉芽腫症、ヒスチオサイトーシスＸ、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、過敏性肺臓炎、外因性アレルギー性肺胞炎、珪肺症、慢性好酸球性肺炎、リンパ脈管筋腫症、薬物誘発性ＩＬＤもしくは肺線維症、放射線誘発性ＩＬＤもしくは肺線維症、肺胞タンパク症、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、肺移植拒絶、環境／職業暴露に起因するＩＬＤもしくは肺線維症、ＢＯＯＰ、ＣＯＰ、閉塞性線維性細気管支炎、濾胞性細気管支炎、特発性急性間質性肺臓炎（ハマンリッチ症候群）または肺胞出血症候群、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の塵肺症、特に、アルミニウム肺症もしくはボーキサイト労働者病、炭粉症もしくは坑夫喘息、進行性塊状線維症（ＰＭＦ）、石綿沈着症もしくは蒸気管修繕人喘息、石粉症もしくは石灰肺、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することにより引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入により引き起こされる鉄沈着症、珪肺症もしくは塵埃病、綿肺症もしくは綿屑性喘息または滑石塵肺症、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群または急性肺損傷、
○誤嚥性肺臓炎または誤嚥性肺炎につながるあらゆるタイプ、原因、または病因の誤嚥性障害、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の肺胞出血、特に、特発性肺ヘモジデリン沈着症、薬物もしくは他の外因性要因に起因する肺胞出血、ＨＩＶもしくは骨髄移植に伴う肺胞出血または自己免疫性肺胞出血（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ウェジナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ−シュトラウス症候群、少免疫（ｐａｕｃｉ−ｉｍｍｕｎｅ）型糸球体腎炎に伴う）からなる群のメンバー、
○急性または慢性の喉頭炎または咽頭炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の咳嗽、特に、特発性咳嗽または胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、薬物、気管支過敏反応性、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＬＤ、ＣＯＡＤ、気管支炎、気管支拡張症、肺好酸球増加症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺線維症、誤嚥性障害、鼻炎、喉頭炎もしくは咽頭炎に伴う咳嗽
などの閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、
・あらゆる原因のアナフィラキシーおよび１型過敏性反応、
・あらゆるタイプ、原因、または病因のアトピー性、アレルギー性、自己免疫性または炎症性皮膚障害、特に、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性もしくはアトピー性湿疹、扁平苔癬、肥満細胞症、結節性紅斑、多形性紅斑、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、乾癬、免疫媒介性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発材料誘発性蕁麻疹、物理的因子誘発性蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天性型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹または丘疹性蕁麻疹、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性流行性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎または春季カタル、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症または寛解しつつある多発性硬化症の再発、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の自己免疫性／炎症性疾患、特に、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、全身性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性軟骨炎、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレイヴス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病もしくはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、ネフローゼ症候群を伴う、および伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、間質性肺疾患および／または肺線維症に伴う自己免疫障害または自己免疫性もしくは炎症性皮膚障害、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎またはクローン病（ＣＤ）、
・肺動脈高血圧症、肺静脈高血圧症、呼吸器系の障害および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症ならびに肺血管系に直接影響を及ぼす障害に起因する肺高血圧症を包含するあらゆるタイプ、原因、または病因の肺高血圧症、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の関節炎、特に、関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、ピロリン酸関節症、急性石灰化関節周囲炎、慢性炎症性関節炎、結合組織障害（例えば、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、強皮症）に伴う関節炎、サルコイドーシス、リウマチ性多発性筋痛、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、頸部脊椎症、脊椎関節炎、若年性関節炎（スティル病）、アミロイド症、強直性脊椎骨増殖症（フォレステイル病）、ベーチェット病、薬物誘発性関節炎、家族性地中海熱、運動過剰症候群、離断性骨軟骨症、骨軟骨腫症、回帰性リウマチ、色素性絨毛結節性滑膜炎、再発性多発性軟骨炎、顎関節疼痛機能障害症候群または高脂血症に伴う関節炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の好酸球関連障害、特に、肺好酸球増加症候群、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎すなわちチャーグ−シュトラウス症候群、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）または全身性壊死性血管炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜のすべてまたは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎または脈絡網膜炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の敗血症性ショック、
・骨粗鬆症および骨減少症を包含する骨の沈着／吸収の障害、
・リンパ増殖性障害（例えば、リンパ腫、骨髄腫）
・ＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連障害
・感染症、特にＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスならびにヘルペスゾスター（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）およびヘルペスシンプレックス（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ）を包含するヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルス（そのようなウイルスは、それらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を高めるか、またはそのようなウイルスは、それらの複製または他の生命活動が悪影響を受けるほどに、それらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性である）に起因する感染症、
・酵母および真菌感染症（酵母または真菌は、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性であるか、または宿主におけるＴＮＦ−α産生を誘発する）、例えば、特に、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＢ）、イミダゾール（例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール）、トリアゾール（例えば、フルコナゾールおよびイトラコナゾール）ならびにアンホテリシン（例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームのアンホテリシンＢ）を包含するがこれらに限定されない、全身性の酵母および真菌感染症を治療するための他の第一選択薬と併せて投与される場合の真菌性髄膜炎、
・例えば、結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に起因するマイコバクテリア感染症の治療に有用であることがある。
【００３４】
本発明により提供されるＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ（これからは、本発明の化合物と呼ばれる）は、単独で投与することができるが、一般的に、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せた製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素により大きく左右されるであろう。
【００３５】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）中に見いだすことができる。
【００３６】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含むことがあり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【００３７】
経口投与に適している製剤は、錠剤、微粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【００３８】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することもできる。
【００３９】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形において使用することもできる。
【００４０】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、本発明の化合物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることがある。
【００４１】
さらに、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるであろう。
【００４２】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤も使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【００４３】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合に、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めることがあり、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【００４４】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【００４５】
他の可能な錠剤成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【００４６】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【００４７】
錠剤ブレンドを、直接、またはローラー圧縮により圧縮し、錠剤を作製することができる。代替方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層からなっていてよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【００４８】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０年）中で論じられている。
【００４９】
本発明の化合物は、ヒト使用または動物使用のために消費できる経口フィルムの形態で経口的に投与することもできる。そのようなフィルムは、典型的には、速溶解性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、本発明の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤および粘度調整剤を含む。製剤の一部の成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【００５０】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には、３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００５１】
他の可能なフィルム成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤を包含する。
【００５２】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、典型的には、複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空乾燥により行うことができる。
【００５３】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００５４】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ−Ａ−００／３５２９８に記載されている。
【００５５】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。そのような非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下経路を介してであってよい。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【００５６】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として製剤化するか、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化することがより適当である。
【００５７】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【００５８】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。すなわち、本発明の化合物は、本発明の化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントおよびｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００６０】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達を包含する。
【００６１】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことがある。乾燥粉末インヘイラーからの乾燥粉末の形態での投与は、送達の特に好ましい形態である。
【００６３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノールまたは活性物質の分散、可溶化もしくは延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００６４】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【００６５】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【００６６】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することがあり、動作容積は、１μｌから１００μｌまでと様々であってよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことがある。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【００６７】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明のそれらの製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な矯味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【００６８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００６９】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定することができる。全１日量は、１回量か、またはより一般的には、１日を通して分割量として投与することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、眼または耳の経路により投与することもできる。
【００７２】
本発明の化合物は、シクロデキストリンもしくは適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、その溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【００７３】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に見いだすことができる。
【００７４】
ヒト患者への投与の場合に、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、言うまでもなく投与様式に応じて、０．００２ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるであろう。全１日量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の判断で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。
【００７５】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的および予防的治療への言及を包含する。
【００７６】
本発明の化合物などのｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害薬は、特に慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患の治療において、１種または複数の他の治療薬と組み合わせて有利に投与することができる。そのような他の治療薬の例は、（ｉ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、（ｉｉ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、（ｉｉｉ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、（ｉｖ）鼻充血除去薬使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、（ｖ）ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン作用薬、（ｖｉ）ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、（ｖｉｉ）テオフィリン、（ｖｉｉｉ）クロモグリク酸ナトリウム、（ｉｘ）非選択的と選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬両方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｘ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）などの経口および吸引用グルココルチコステロイド、（ｘｉ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、（ｘｉｉ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、（ｘｉｉｉ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、（ｘｉｖ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、（ｘｖ）免疫抑制薬、（ｘｖｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、（ｘｖｉｉ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、（ｘｖｉｉｉ）エラスターゼ阻害薬、（ｘｉｘ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、（ｘｘ）ウロキナーゼの阻害薬、（ｘｘｉ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、（ｘｘｉｉ）ＮＦκβ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害薬、（ｘｘｉｉｉ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはＪＡＫキナーゼ阻害薬などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、（ｘｘｉｖ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、（ｘｘｖ）抗生物質、（ｘｘｖｉ）ＨＤＡＣ阻害薬、（ｘｘｖｉｉ）ＰＩ３キナーゼ阻害薬、（ｘｘｖｉｉｉ）β２作動薬、ならびに（ｘｘｉｘ）β２作動薬およびムスカリンＭ３受容体拮抗薬として活性な二重化合物を包含する。そのような治療薬の好ましい例は、（ａ）グルココルチコステロイド、特に、全身性副作用の減少した吸入用グルココルチコステロイド、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾン、（ｂ）臭化物などのイプラトロピウム塩、臭化物などのチオトロピウム塩、臭化物などのオキシトロピウム塩、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを包含するムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン作用薬、ならびに（ｃ）サルブタモール、テルブタリン、バンブテロール、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロール、ツロブテロールを包含するβ２作動薬を包含する。具体的に述べられている薬剤のいずれも、場合により、薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。
【００７７】
活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくとも１つは本発明の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、同時投与に適しているキットの形態で都合よく組み合わせることができる。
【００７８】
そのようなキットは、少なくとも１つは本発明の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【００７９】
そのようなキットは、様々な剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【実施例】
【００８０】
調製実施例
（実施例１）（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）（トリイソプロピル）シランの調製
【００８１】
【化５】
窒素下で、トルエン（１７５０ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨードフェノール（３５１．２ｇ、１．３８モル）の溶液に、トリエチルアミン（１６８ｇ、１．６６モル）、ジメチルアミノピリジン（８．５ｇ、０．０６９モル）およびクロロトリイソプロピルシラン（３２０ｇ、１．６６モル）を加え、次いで、１６時間にわたって撹拌した。その後、反応物を、塩酸（２Ｍ、１０００ｍｌ）の添加によりクエンチし、有機相を水（１０００ｍｌ）で洗浄した。溶液を、トルエンの共沸蒸留により乾燥すると、澄明な油として表題化合物（４９７ｇ、８７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９８〜１．１２（ｍ，２１Ｈ）、６．６５〜６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
（実施例２）３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−クロロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
【００８３】
【化６】
窒素下で、トルエン（１０００ｍｌ）中の実施例１のヨウ化アリール（４９３．６ｇ、１．２０２モル）の溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１８４．２ｇ、１．３２２モル）と、続いて、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１６．２ｇ、０．２４０モル）、炭酸カリウム（３４８ｇ、２．５２モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．６ｇ、０．０６１モル）を加えた。混合物を１６時間にわたって１１１℃にて加熱した。その後、反応物を２０℃まで冷却し、水（１５００ｍｌ）と酢酸エチル（１５００ｍｌ）の間で分配した。有機相を、１０％ｗ／ｖクエン酸水溶液（１５００ｍｌ）および水（１５００ｍｌ）で順次洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し、ｎ−ヘプタン（１５００ｍｌ）により置き換えた。溶液を５℃まで冷却し、１６時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、褐色の固体として表題化合物（３３４ｇ、６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１４〜１．１７（ｄ，１８Ｈ）、１．２８〜１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、６．９５〜６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
（実施例３）フェニル｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−クロロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバメートの調製
【００８５】
【化７】
窒素下で、酢酸エチル（１６２５ｍｌ）中の実施例２のアミノピラゾール（３２５ｇ、０．７７０モル）の溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖ、１６２５ｍｌ、１．５４モル）を加えた。クロロギ酸フェニル（１４５ｍｌ、１．１５５モル）を１５分かけて加え、１６時間にわたって２０℃にて撹拌した。有機相を分離し、水（１６２５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し、ｎ−ヘプタン（１６２５ｍｌ）により置き換えた。溶液を５℃まで冷却し、３時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（３６８ｇ、８８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６〜１．１９（ｄ，１８Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．１４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
（実施例４）２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ベンズアルデヒドの調製
【００８７】
【化８】
窒素下で、プロピオニトリル（１０００ｍｌ）中の炭酸カリウム（３６２ｇ、２．６２モル）のスラリーに、プロピオニトリル（７５０ｍｌ）中の溶液として２−メルカプトエタノール（１８４ｍｌ、２．６１８モル）を加えた。２−フルオロベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０１４モル）を、プロピオニトリル（７５０ｍｌ）中の溶液として加え、１８時間にわたって８５℃にて加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、水（１５００ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）で順次洗浄した。最終溶液を共沸蒸留により乾燥し、プロピオニトリル（４２５０ｍｌ）中の澄明な黄色の溶液として表題化合物を残した。少量のサンプルを収率計算のために濃縮した（３４８．７ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．０８〜３．１２（ｔ，２Ｈ）、３．６〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．９６〜５．００（ｔ，１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．８８（ｄ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
（実施例５）２−［（２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラゾノ］メチル｝フェニル）スルファニル］エタノールの調製
【００８９】
【化９】
プロピオニトリル（３７７０ｍｌ）中の実施例４のアルデヒド（３１４．０ｇ、１．７２３モル）の溶液に、窒素下で、５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジンを加えた。混合物を２時間にわたって８５℃にて加熱し、次いで、５℃まで冷却し、１８時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（５００．３ｇ、８２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０７〜３．１１（ｔ，２Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．９７〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ １Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
（実施例６）２−｛［２−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝エタノールの調製
【００９１】
【化１０】
ジクロロメタン（２５００ｍｌ）中の実施例５のヒドラゾン（２００ｇ、０．５６７８モル）の溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（１９２ｇ、０．５９６２モル）を加えた。混合物を５℃まで冷却し、メタノール（２８０ｍｌ）を２０分かけて加え、次いで、２０℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。混合物を５℃まで冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６００ｍｌ）を１５分かけて加えた。有機層を水（８００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸留し、新たなアセトニトリルで置き換え、８００ｍｌの最終容積とした。得られたスラリーを５℃まで冷却し、１時間にわたって顆粒化させ、次いで、濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（１３５．２ｇ、６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．９８〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｔ，２Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４８〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
（実施例７）６−ブロモ−３−（２−｛［２−（トリイソプロピルシロキシ）エチル］スルファニル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【００９３】
【化１１】
２−メチルテトラヒドロフラン（２５７ｍｌ）中の実施例６のアルコール（５１．３ｇ、０．１４６モル）のスラリーに、イミダゾール（１１．９ｇ、０．１７５モル）およびジメチルアミノピリジン（１．７９ｇ、０．０１５モル）を加えた。クロロトリイソプロピルシラン（３３．９ｇ、０．１７５モル）を１０分かけて加え、得られた混合物を１８時間にわたって５０℃にて加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸（２５７ｍｌ）で洗浄し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（１０３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、減圧下で蒸留し、ｎ−ヘプタンで置き換え、５１３ｍｌの最終容積とした。得られたスラリーを５℃まで冷却し、１８時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（６３．０ｇ、８７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９〜１．０８（ｍ，２１Ｈ）、２．９７〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｔ，２Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．７５〜７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
（実施例８）［２−（｛３−［２−（｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝スルファニル）フェニル］メタノールの調製
【００９５】
【化１２】
トルエン（２５０ｍｌ）中の実施例７の臭化アリール（５０．７ｇ、０．１０モル）の溶液に、（２−スルファニルフェニル）メタノール（１６．８ｇ、０．１２モル）、ナトリウム（ｔｅｒｔ）−ブトキシド（１４．４ｇ、０．１５モル）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１ｇ、０．０００５モル）を加えた。得られた混合物を１０分にわたって窒素でスパージし、次いで、１６時間にわたって１１１℃にて加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、酢酸イソプロピル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（２５０ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）および１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で順次洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し、（ｔｅｒｔ）−ブチルメチルエーテルで置き換え、２５０ｍｌの最終容積とした。溶液を５℃まで冷却し、５時間にわたって顆粒化し、次いで、固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（３８．５ｇ、６８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９〜１．０５（ｍ，２１Ｈ）、２．９３〜２．９８（ｔ，２Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｔ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６３〜７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．７７（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】
（実施例９）１−［２−（｛３−［２−（｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝スルファニル）フェニル］メタンアミンの調製
【００９７】
【化１３】
トルエン（２５０ｍｌ）中の実施例８のベンジルアルコール（２５．０ｇ、０．０４４モル）のスラリーに、メタンスルホン酸無水物（１０．７７ｇ、０．０６２モル）を加え、次いで、５℃まで冷却した。トリエチルアミン（６．９３ｇ、０．０６８モル）を３０分かけて加え、３時間にわたってこの温度にて撹拌した。得られた溶液をメタノール溶液中の７Ｍアンモニア（３１６ｍｌ、２．２１モル）に加え、１６時間にわたって撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄した。水相をトルエン（１２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を減圧下で共沸蒸留により乾燥し、トルエン（１２５ｍｌ）中の澄明な褐色の溶液として表題化合物を残した（定量的収率と仮定）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８８〜０．９９（ｍ，２１Ｈ）、３．０５〜３．０７（ｔ，２Ｈ）、３．７３〜３．７７（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ，Ｈ）。
【００９８】
（実施例１０）Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−クロロ−４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−｛［３−（２−｛［２−（トリイソプロピルシロキシ）エチル］スルファニル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）尿素の調製
【００９９】
【化１４】
トルエン（３００ｍｌ）中の実施例９のベンジルアミン（３０．０ｇ、０．０５３モル）の溶液に、実施例３のフェニルカルバメート（２７．３ｇ、０．０５０モル）およびジイソプロピルエチルアミン（７．３１ｇ、０．０５８モル）を加え、３時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で順次洗浄した。溶液を減圧下で共沸蒸留により乾燥し、溶媒をメタノールで置き換え、メタノール（２７５ｍｌ）中の澄明な褐色の溶液として表題化合物を残した（定量的収率と仮定）。この材料を、単離または精製することなく続くステップで直接使用した。
【０１００】
（実施例１１）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素（多形体Ａ）の調製
【０１０１】
【化１５】
メタノール（３６０ｍｌ）中の実施例１０の尿素（７１．６ｇ、０．０７０７モル）の溶液を５０℃まで加熱し、２Ｍ塩酸（３６０ｍｌ）を７５分かけて加えた。得られた溶液を４時間にわたって６５℃にて加熱し、次いで、２０℃まで冷却した。ジクロロメタン（４３０ｍｌ）および水（２１５ｍｌ）を加え、水相をジクロロメタン（２×２１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物にメタノール（３５ｍｌ）を加え、水（２１５ｍｌ）で洗浄した。有機物を減圧下で蒸留し、新たなメタノールで置き換え、２１５ｍｌの最終容積とした。得られた溶液を１６時間にわたって−５℃まで冷却し、固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（多形体Ａ）（２７．３ｇ、５５％）が得られた。
多形体ＡはＰＸＲＤにより同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．９６〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｔ，２Ｈ）、４．３６〜４．３８（ｄ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．５５〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
（実施例１２）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素（多形体Ｂ）の調製
【０１０３】
【化１６】
メタノール（４５０ｍｌ）中の実施例１１の多形体Ａ（１５．０ｇ、０．０２１４モル）のスラリーを５時間にわたって６５℃にて加熱した。メタノールを蒸留により除去し、２２５ｍｌの容積とし、その時点で、多形体Ｂの種を加えた。６５℃における加熱をさらに１６時間にわたってこの容積で続けた。容積を、メタノールの蒸留により７５ｍｌまでさらに減らし、−５℃まで冷却し、３時間にわたってこの温度にて顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（多形体Ｂ）（１３．５ｇ、９０％）が得られた。
多形体ＢはＰＸＲＤにより同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．９６〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｔ，２Ｈ）、４．３６〜４．３８（ｄ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．５５〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
特徴付け
（ａ）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折計を用いて決定した。サンプルは、低バックグラウンドシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／３０ｍＡで動作するＸ線管により銅のＫ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．の評価ソフトウェアを用い、手動で選択した。
【０１０５】
当業者により理解されているように、下に示す様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果または分析されている材料の純度またはサンプルの結晶化度などの多くの要因により変化することがある。ピーク位置も、サンプル高の変動のためにシフトすることがあるが、ピーク位置は、定義されている通りに実質的に留まるであろう。
【０１０６】
また、当業者は、異なる波長を用いて測定すると、ブラッグの式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを理解しているであろう。代わりの波長の使用によりもたらされるそのような他のＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶性材料のＰＸＲＤパターンの代替表示であると見なされ、したがって、本発明の範囲内にある。
【０１０７】
計算されたＰＸＲＤパターンの場合、２θ角および相対強度は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＭＳ Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ（商標）［バージョン３．０］の「Ｒｅｆｌｅｘ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを用い、単結晶構造から計算した。適切なシミュレーションパラメーターは、
波長＝１．５４０６Å（Ｃｕ Ｋα）
偏光因子＝０．５
偽（Ｐｓｅｕｄｏ）−Ｖｏｉｇｔプロファイル（Ｕ＝０．０１、Ｖ＝−０．００１、Ｗ＝０．００２）とした。
【０１０８】
形態ＡについてのＰＸＲＤパターンを図１に示す。主なピーク（１０％を超える相対強度）を下表１に列挙する。形態Ａは、６．７、７．４、９．５、１２．２および１４．９度２θ（±０．１度）に特徴的な回折ピークを示す。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
形態ＢについてのＰＸＲＤパターンを図２に示す。主なピーク（１０％を超える相対強度）を下表２に列挙する。形態Ｂは、８．５、１０．３、１１．５、１４．０および２１．５度２θ（±０．１度）に特徴的な回折ピークを示す。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
（ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
サンプルは、通気式のアルミニウムの鍋および蓋の付いたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００ ＤＳＣを用い、毎分１０℃にて２０から３００℃まで加熱した。窒素をパージガスとして使用した。
【０１１３】
ＰＦ−０３７１５４５５形態ＡについてのＤＳＣサーモグラムを図３に示す。開始温度が１６４℃でピーク極大が１７４℃の鋭い吸熱が観察される。
【０１１４】
ＰＦ−０３７１５４５５形態ＢについてのＤＳＣサーモグラムを図４に示す。開始温度が２２４℃でピーク極大が２２６℃の鋭い吸熱が観察される。
【０１１５】
（ｃ）熱重量分析（ＴＧＡ）
乾燥減量は、窒素をパージガスとし、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ分析器ＴＧＡ２９５０ Ｈｉ−Ｒｅｓを用いて測定した。サンプルは、１０℃／分の加熱速度で周囲から３００℃まで加熱した。
【０１１６】
形態Ａの熱重量分析から得られる減量曲線を図５に示す。周囲から１５０℃まで加熱すると、０．４１％の減量が観察された。
【０１１７】
形態Ｂの熱重量分析から得られる減量曲線を図６に示す。周囲から１５０℃まで加熱すると、０．３０％の減量が観察された。
【０１１８】
（ｄ）フーリエ変換赤外分析（ＦＴ−ＩＲ）
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、「ＤｕｒａｓａｍｐｌＩＲ」単反射ＡＴＲアクセサリー（セレン化亜鉛基材上のダイアモンド表面）およびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴＩＲ分光計を用いて取得した。スペクトルは、すべての化合物について２ｃｍ−１の分解能および２５６スキャンの同時加算（ｃｏ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）で集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、単反射ＡＴＲを用いて記録したため、サンプル調製は必要なかった。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲを用いると、赤外バンドの相対強度が、ＫＢｒディスクまたはヌジョールムルサンプル調製物を用いる透過ＦＴ−ＩＲスペクトルに見られる相対強度と異なる原因になるであろう。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲの性質のため、低めの波数におけるバンドは、高めの波数におけるバンドよりも強い。他に指示のない限り、実験誤差は、±２ｃｍ−１とした。
【０１１９】
ピークは、ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．０ａソフトウェアを用いて選別した。強度帰属は、スペクトル中の主なバンドに対してであり、したがって、ベースラインから測定される絶対値に基づいていない。
【０１２０】
形態ＡについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを図７に例示する。主なピークを下表３に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い；実験誤差は、ピーク位置の誤差がかなり大きいと思われる＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ａは、７６９、８０６、１２１１、１２９５および１５１７ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２１】
【表３】
【０１２２】
形態ＢについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを図８に示す。主なピークを下表４に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い；実験誤差は、ピーク位置の誤差がかなり大きいと思われる＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ｂは、７９０、８８０、９９５、１５０７および１５４２ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２３】
【表４】
【０１２４】
（ｅ）フーリエ変換ラマン分析（ＦＴ−ラマン）
ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＬＮ−Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を備えたＢｕｒｋｅｒのＲａｍＩＩモジュール付きＶｅｒｔｅｘ７０ ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を用いて集めた。スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能およびＢｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ ４−タームアポディゼーションを用いて記録した。レーザー出力を４００ｍＷとした非晶性サンプルを除いて、レーザー出力を３００ｍＷとし、４０９６の同時加算（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンを集めた。各サンプルをガラスバイアルに入れ、レーザー放射にさらした。データは、ラマンシフトの関数として強度として示し、基準ランプからの白色光スペクトルを用いて機器応答および周波数依存性散乱について補正する。Ｂｒｕｋｅｒ Ｒａｍａｎ Ｃｏｒｒｅｃｔ関数を用いて補正を行った。（Ｂｒｕｋｅｒソフトウェア−ＯＰＵＳ６．０）。実験誤差は、他に指示のない限り、±２ｃｍ−１とした。
【０１２５】
ピークは、ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．０ａソフトウェアを用いて選別した。強度帰属は、スペクトル中の主なバンドに対してであり、したがって、ベースラインから測定される絶対値に基づいていない。
【０１２６】
形態ＡについてのＦＴ−ラマンスペクトルを図９に示す。主なピークを下表５に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い、ｖｓ＝極めて強い；実験誤差は、誤差が±１ｃｍ−１である＊＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ａは、８１、１２２、２９０、１０３９および１５１８ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２７】
【表５】
【０１２８】
形態ＢについてのＦＴ−ラマンスペクトルを図１０に示す。主なピークを下表６に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い、ｖｓ＝極めて強い；実験誤差は、誤差がかなり大きいと思われる＊印が付いているピークおよび誤差が±１ｃｍ−１である＊＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ｂは、８５、１１１、２７２、９９７および１５１３ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２９】
【表６】
【０１３０】
（ｆ）固体１３Ｃ核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）
各サンプル約８０ｍｇを、４ｍｍのＺｒＯ２スピナーに固く詰め込んだ。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＨＦＸ ＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。スピナーをマジック角に配置し、１５．０ｋＨｚにて回転させた。速い回転速度は、スピニングサイドバンドの強度を最小限に抑えた。スキャン数を調整し、十分な信号対雑音比を得た。１３Ｃ固体スペクトルは、プロトンデカップル交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を用いて集めた。約９０ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。スペクトルは、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した結晶性アダマンタンの外部標準を用いて基準とした。
【０１３１】
形態Ａ、形態Ｂおよび非晶性材料についての１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルを図１１に示す（上は非晶性、中央は形態Ｂ、下は形態Ａ）。対応するピークを下表７〜９に列挙する。強度は、実際のＣＰＭＡＳ実験パラメーターの設定およびサンプルの熱履歴に応じて変化することがあるピーク高として定義する。ＣＰＭＡＳ強度は、必ずしも定量的ではない。
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
形態Ａは、１６０．７、１４７．０、１４３．２、１２７．１、１１７．９、４０．６および３３．０ｐｐｍに特徴的な化学シフトを示す。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
形態Ｂは、１５５．４、１４６．２、１４４．３、１１６．６、４２．５および３５．２ｐｐｍに特徴的な化学シフトを示す。
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
非晶性形態は、１５３．８、１４９．０、１３０．９、１１６．７および３０．９ｐｐｍに特徴的な化学シフトを示す。
【０１３８】
安定性データ
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ｂを用い、これが化合物の最低エネルギー形態であるかどうかを検討するために低エネルギースクリーニングを行った。形態Ｂのサンプルを、４℃、室温（約２２℃）および４０℃にて様々な溶媒中で２週にわたってスラリー化した。湿ったスラリーおよび乾燥したスラリーの分析を、ＰＸＲＤを用いて２週および４ヶ月後に行った。すべてが形態Ｂのままであった。使用した溶媒系は、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジンおよびピリジンを包含する。
【０１３９】
水和物スクリーニングは、水性ピリジン中で４℃、室温（約２２℃）および４０℃にて２週にわたって形態Ｂのサンプルをスラリー化することにより行った。選択した３種の溶媒系は、５０％、７５％および９０％の水を含有していた。水和された形態は観察されなかった。結晶性形態の変化は検出されなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形体ならびにそのような多形体を含む医薬組成物およびそのような多形体を製造するための方法に関する。さらに、本発明は、様々な状態の治療、特に慢性閉塞性肺疾患などの炎症状態の治療における多形体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素は、構造式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
を有し、ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８に開示されている（１４７ページ、１９〜２０行目を参照）。この化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害薬であると開示されている化合物類のうちの１つであり、したがって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などのアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ある化合物を薬物として開発しようとする場合、確実に調製し大規模に精製することができ、安定であり、保存時に分解しない化合物の形態（原薬として一般に知られている）を提供することが重要である。そのような特徴は、普通、結晶性で高融点である原薬において見いだされ、高融点の結晶性固体は、再結晶による精製が容易であり、保存時に安定であるという傾向がある。さらに、原薬は、意図する投与経路に従って選択される剤形での製剤化に適していなければならない。吸入に適している乾燥粉末として製剤化する場合、非吸湿性は、良好な流動特性を得るために特に重要である。ラクトースおよびデンプンなどの吸入分野における従来型の賦形剤との適合性は、さらなる必須要件である。さらに、原薬は、通常、吸入に適している粒径を得るために処理を必要となり、いかなる結晶性形態も、最終製品の特性が予測でき、かつ確実なものであるように、そのような処理中に安定でなければならない。手短に言えば、ある化合物が薬物としての商品化に適しているか否かは、意図する投与経路に従って決定される特性の独特な組合せを有する化合物の形態を見いだすことに左右される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今回、乾燥粉末製剤で投与するのを理想とする独特な特徴を有する形態Ｂとして知られているＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の結晶性形態を調製することが可能になった。この多形体は、高度に結晶性であり、約２２６℃の融点を有し、本質的に非吸湿性であり、結晶性形態のいかなる変化も引き起こすことなくジェットミリングにより微粉化することができる。この多形体は、低エネルギー多形体であり、この化合物のいかなる他の多形性形態および水和／溶媒和形態にも容易に変わることはない。さらに、この多形体は、ラクトース一水和物とブレンドされて熱および湿度の侵攻的な条件下に保存された場合に良好な安定性を示し、ラクトースブレンドは、標準的な乾燥粉末インヘイラーと併せて使用される場合に十分エアロゾル化する。
【０００７】
したがって、本発明は、第一の態様において、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂを提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、医薬品として使用するためのＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ、ＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療するのに使用するためのＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ、ＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療するための医薬品を製造するためのＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂの使用、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂを含むＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療するための医薬組成物、ならびに哺乳動物においてＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量のＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂを投与することを含む方法を提供する。好ましい疾患は、喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性呼吸器疾患、特にＣＯＰＤである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】形態ＡについてのＰＸＲＤパターンを示したものである。
【図２】形態ＢについてのＰＸＲＤパターンを示したものである。
【図３】形態ＡについてのＤＳＣサーモグラムを示したものである。
【図４】形態ＢについてのＤＳＣサーモグラムを示したものである。
【図５】形態Ａの熱重量分析から得られる減量曲線を示したものである。
【図６】形態Ｂの熱重量分析から得られる減量曲線を示したものである。
【図７】形態ＡについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを示したものである。
【図８】形態ＢについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを示したものである。
【図９】形態ＡについてのＦＴ−ラマンスペクトルを示したものである。
【図１０】形態ＢについてのＦＴ−ラマンスペクトルを示したものである。
【図１１】形態Ａ、形態Ｂおよび非晶性材料についての１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルを示したものである（上は非晶性、中央は形態Ｂ、下は形態Ａ）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素が、例えばＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８に記載されている経路を用いて調製される場合、非晶性形態または形態Ａとして知られている結晶性形態のどちらかで得られる。標準的な有機溶媒から非晶性形態を結晶化しても形態Ａが得られる。しかしながら、驚いたことに、我々は、形態Ａが、この化合物の唯一の結晶性形態ではないことを見いだした。特別に開発した条件を用い、形態Ａを、形態Ｂとして知られている第二の結晶性形態に変換することができる。さらに、形態Ｂは、乾燥粉末製剤で投与するのに理想的な原薬とする特に望ましい特性を有するこの化合物のより安定な低エネルギー形態である。
【００１１】
形態Ａを形態Ｂに変換するためには、少なくとも９５％の純度を有する形態Ａの結晶を取得し、それらを長時間にわたって有機溶媒中で還流する必要がある。変換の進行は、粉末Ｘ線回折などの以下に記載される標準的な技法に従ってサンプルを分析することによりモニターすることができる。完全な変換には少なくとも１２時間の反応時間、典型的には、１２〜４８時間の反応時間が必要とされるが、この反応は、形態Ｂ生成物の種結晶を加えることにより加速することができる。しかしながら、種の使用は、反応の成功にとって不可欠ではない。一方、出発材料の純度は、重要な要素である。より低い純度（例えば、７０〜８０％）を有する形態Ａが同一条件にさらされる場合、変換は起こらないであろうし、生成物は、変化していない形態Ａになるであろう。反応が、種の存在下で長い反応時間にさらされる場合であっても同様である。必要な純度を有する形態Ａのサンプルは、様々な有機溶媒からの単純な再結晶により調製することができる。高温の使用も、低温における形態Ａの再結晶が形態Ｂへの変換をもたらさないことから重要である。この反応は、典型的には、約６０℃を超える沸点（大気圧において）を有する有機溶媒の還流温度にて行われる。メタノールが好ましい溶媒である。
【００１２】
したがって、本発明は、Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ｂを調製するための方法であって、約６０℃を超える沸点を有する有機溶媒中、還流状態で、少なくとも９５％純度のＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ａのスラリーを加熱することを含む方法も提供する。
【００１３】
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素は、ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８の２９および３０ページに開示されているように、クロロギ酸フェニルなどのカルボニル源および関連アミノ成分で尿素基を構築することにより調製することができる。好ましい方法を下のスキーム１に記載するが、式中、Ｐｈは、フェニルであり、Ｐ１とＰ２は共に、適当な酸素保護基である。そのような適当な酸素保護基の例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）中に見いだすことができる。好ましい保護基は、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基である。Ｐ１とＰ２は共に、トリ−イソプロピルシリルであることが最も好ましい。
【００１４】
【化２】
【００１５】
スキーム１に示すように、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を脱保護することにより調製することができる。Ｐ１およびＰ２について行われる選択に従って選択しなければならない適当な条件は、上記で言及した「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている。例えば、Ｐ１とＰ２が共に、トリ−イソプロピルシリルである場合、メタノールなどの適当な有機溶媒中の式（Ｖ）の化合物の溶液を、好ましくは約５０℃などの高温にて、塩酸などの酸で処理することができる。
【００１６】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のカルバメートを式（ＩＶ）のアミンと反応させることにより調製することができる。典型的には、トルエンなどの適当な有機溶媒中の２つの反応剤の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、室温にて反応させる。
【００１７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させることにより調製することができる。典型的には、酢酸エチルなどの適当な溶媒中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を、クロロギ酸フェニルおよび重炭酸ナトリウムなどの塩基で処理する。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物は、下のスキーム２に記載されている経路により調製することができ、式中、Ｐ２は、適当な酸素保護基である。適当な酸素保護基の例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）中に見いだすことができる。好ましい保護基は、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基である。Ｐ２は、トリ−イソプロピルシリルであることが最も好ましい。
【００１９】
【化３】
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のヨウ化物を式（ＩＸ）のピラゾールとカップリングさせることにより調製することができる。典型的には、トルエンなどの適当な有機溶媒中の反応剤の溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）／トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの有機金属触媒および炭酸カリウムなどの塩基で処理し、例えば、約１１１℃まで加熱する。
【００２１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物中のヒドロキシル基を保護することにより調製することができる。Ｐ２について行われる選択に従って選択しなければならない適当な条件は、上記で言及した「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている。例えば、Ｐ２が、トリ−イソプロピルシリルである場合、トルエンなどの適当な有機溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液を、トリ−イソプロピルシリルクロリドおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理することができる。
【００２２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、２−クロロフェノールのヨウ素化により調製することができる。典型的には、適当な有機溶媒中の２−クロロフェノールの溶液を、ヨウ化ナトリウムと次亜塩素酸ナトリウムの混合物で処理する。
【００２３】
式（ＩＶ）の化合物は、下のスキーム３に記載されている経路により調製することができ、式中、Ｐ１は、適当な酸素保護基である。適当な酸素保護基の例は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）中に見いだすことができる。好ましい保護基は、トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリル基である。Ｐ１は、トリ−イソプロピルシリルであることが最も好ましい。
【００２４】
【化４】
【００２５】
式（ＩＶ）の化合物は、求核置換に対する式（ＸＶ）の化合物のヒドロキシル基の活性化およびアンモニアによる置換により調製することができる。典型的手順では、トルエンなどの適当な有機溶媒中の式（ＸＶ）の化合物の溶液を、ヒドロキシル基を活性化するために、メタンスルホン酸無水物などの活性化剤およびトリエチルアミンなどの塩基で処理する。次いで、反応混合物を、アンモニア、好ましくはメタノール中のアンモニアの溶液で処理する。
【００２６】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物中の臭化物原子を（２−スルファニルフェニル）メタノールで置換することにより調製することができる。反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属錯体により触媒される。典型的手順では、トルエンなどの適当な有機溶媒中の式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液またはスラリーを、（２−スルファニルフェニル）メタノール、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシドなどの塩基で処理し、例えば、約１１１℃まで加熱する。
【００２７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物中のヒドロキシル基を保護することにより調製することができる。Ｐ１について行われる選択に従って選択しなければならない適当な条件は、上記で言及した「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている。例えば、Ｐ１が、トリ−イソプロピルシリルである場合、２−メチルテトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒中の式（ＸＩＶ）の化合物の溶液またはスラリーを、トリ−イソプロピルシリルクロリドおよびイミダゾールなどの塩基で処理することができる。反応物は、約５０℃にて加熱されることが好ましい。
【００２８】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物の環化により調製することができる。環化は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中の式（ＸＩＩ）の化合物の溶液を、ジアセトキシヨードベンゼンおよびメタノールで処理することにより行われることが好ましい。
【００２９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）のアルデヒドを５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジンと縮合させることにより調製することができる。ヒドラジンは、ＷＯ−Ａ−０６／０１８７１８に記載されている手順を用いて調製することができる（調製２５を参照）。典型的には、プロピオニトリルなどの適当な有機溶媒中の反応剤の溶液を、例えば、約８５℃にて加熱する。
【００３０】
式（ＸＩ）の化合物は、２−フルオロベンズアルデヒドのフッ素原子を２−メルカプトエタノールで置換することにより調製することができる。典型的には、プロピオニトリルなどの適当な有機溶媒中の反応剤の溶液を、炭酸カリウムなどの塩基で処理し、反応混合物を、約８５℃にて加熱する。
【００３１】
本発明は、本発明により提供されるＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂのすべての同位体標識形態を包含する。同位体標識形態において、１個または複数の原子は、同じ原子番号であるが、天然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１つまたは複数の原子により置き換えられている。
【００３２】
適当な同位体は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体を包含する。放射性同位体を組み入れている化合物などの特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている従来技法により、またはこれまでに用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実験の項に記載されているプロセスに類似したプロセスにより調製することができる。
【００３３】
本発明により提供されるＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂは、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）、特にｐ３８αＭＡＰキナーゼの阻害薬であり、その結果として、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する。この多形性形態Ｂは、以下の状態、すなわち、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の治療可能な閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、特に、
〇喘息、特に、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本態性喘息、真性（ｔｒｕｅ）喘息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息、原因不明もしくは原因不顕性の本態性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染により引き起こされるか、またはそれらに関連した感染型喘息、初発性喘息、喘鳴幼児症候群、細気管支炎、咳喘息または薬物誘発性喘息、
○環境要因に対する気管支過敏反応性、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の鼻炎または副鼻腔炎、特に、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、後鼻漏、化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭、上顎、もしくは蝶形骨副鼻腔炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）または小気道閉塞、特に、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、閉塞性細気管支炎、閉塞性細気管支炎器質化肺炎（ＢＯＯＰ）、慢性器質化肺炎（ＣＯＰ）、閉塞性線維性細気管支炎、濾胞性細気管支炎またはそれらに伴う呼吸困難、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、慢性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性またはレンサ球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状（ｆｕｓｉｆｏｒｍ）気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、嚢胞性線維症、カルタゲナー症候群、乾性気管支拡張症または濾胞性気管支拡張症、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の肺好酸球性症候群、特に、急性好酸球性肺炎（特発性または薬物もしくは寄生虫に起因する）、単純性肺好酸球増加症、レフラー症候群、熱帯性肺好酸球増加症、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺真菌症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、チャーグ−シュトラウス症候群または特発性好酸球増加症候群、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の間質性肺疾患（ＩＬＤ）または肺線維症、特に、特発性肺線維症、特発性線維化性肺胞炎、線維化性肺胞炎、結合組織疾患（全身性エリテマトーデス、混合性結合組織疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症、強皮症、関節リウマチ）に伴うＩＬＤもしくは肺線維症、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、肉芽腫性肺疾患、サルコイドーシス、ウェジナー肉芽腫症、ヒスチオサイトーシスＸ、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、過敏性肺臓炎、外因性アレルギー性肺胞炎、珪肺症、慢性好酸球性肺炎、リンパ脈管筋腫症、薬物誘発性ＩＬＤもしくは肺線維症、放射線誘発性ＩＬＤもしくは肺線維症、肺胞タンパク症、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、肺移植拒絶、環境／職業暴露に起因するＩＬＤもしくは肺線維症、ＢＯＯＰ、ＣＯＰ、閉塞性線維性細気管支炎、濾胞性細気管支炎、特発性急性間質性肺臓炎（ハマンリッチ症候群）または肺胞出血症候群、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の塵肺症、特に、アルミニウム肺症もしくはボーキサイト労働者病、炭粉症もしくは坑夫喘息、進行性塊状線維症（ＰＭＦ）、石綿沈着症もしくは蒸気管修繕人喘息、石粉症もしくは石灰肺、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することにより引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入により引き起こされる鉄沈着症、珪肺症もしくは塵埃病、綿肺症もしくは綿屑性喘息または滑石塵肺症、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群または急性肺損傷、
○誤嚥性肺臓炎または誤嚥性肺炎につながるあらゆるタイプ、原因、または病因の誤嚥性障害、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の肺胞出血、特に、特発性肺ヘモジデリン沈着症、薬物もしくは他の外因性要因に起因する肺胞出血、ＨＩＶもしくは骨髄移植に伴う肺胞出血または自己免疫性肺胞出血（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ウェジナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ−シュトラウス症候群、少免疫（ｐａｕｃｉ−ｉｍｍｕｎｅ）型糸球体腎炎に伴う）からなる群のメンバー、
○急性または慢性の喉頭炎または咽頭炎、
○あらゆるタイプ、原因、または病因の咳嗽、特に、特発性咳嗽または胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、薬物、気管支過敏反応性、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＬＤ、ＣＯＡＤ、気管支炎、気管支拡張症、肺好酸球増加症候群、塵肺症、間質性肺疾患、肺線維症、誤嚥性障害、鼻炎、喉頭炎もしくは咽頭炎に伴う咳嗽
などの閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、
・あらゆる原因のアナフィラキシーおよび１型過敏性反応、
・あらゆるタイプ、原因、または病因のアトピー性、アレルギー性、自己免疫性または炎症性皮膚障害、特に、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性もしくはアトピー性湿疹、扁平苔癬、肥満細胞症、結節性紅斑、多形性紅斑、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、乾癬、免疫媒介性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発材料誘発性蕁麻疹、物理的因子誘発性蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天性型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹または丘疹性蕁麻疹、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性流行性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎または春季カタル、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症または寛解しつつある多発性硬化症の再発、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の自己免疫性／炎症性疾患、特に、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、全身性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性軟骨炎、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレイヴス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病もしくはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、ネフローゼ症候群を伴う、および伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、間質性肺疾患および／または肺線維症に伴う自己免疫障害または自己免疫性もしくは炎症性皮膚障害、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎またはクローン病（ＣＤ）、
・肺動脈高血圧症、肺静脈高血圧症、呼吸器系の障害および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症ならびに肺血管系に直接影響を及ぼす障害に起因する肺高血圧症を包含するあらゆるタイプ、原因、または病因の肺高血圧症、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の関節炎、特に、関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、ピロリン酸関節症、急性石灰化関節周囲炎、慢性炎症性関節炎、結合組織障害（例えば、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬化症、強皮症）に伴う関節炎、サルコイドーシス、リウマチ性多発性筋痛、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、頸部脊椎症、脊椎関節炎、若年性関節炎（スティル病）、アミロイド症、強直性脊椎骨増殖症（フォレステイル病）、ベーチェット病、薬物誘発性関節炎、家族性地中海熱、運動過剰症候群、離断性骨軟骨症、骨軟骨腫症、回帰性リウマチ、色素性絨毛結節性滑膜炎、再発性多発性軟骨炎、顎関節疼痛機能障害症候群または高脂血症に伴う関節炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の好酸球関連障害、特に、肺好酸球増加症候群、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎すなわちチャーグ−シュトラウス症候群、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）または全身性壊死性血管炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜のすべてまたは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎または脈絡網膜炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の敗血症性ショック、
・骨粗鬆症および骨減少症を包含する骨の沈着／吸収の障害、
・リンパ増殖性障害（例えば、リンパ腫、骨髄腫）
・ＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連障害
・感染症、特にＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスならびにヘルペスゾスター（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）およびヘルペスシンプレックス（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ）を包含するヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーであるウイルスを包含するウイルス（そのようなウイルスは、それらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を高めるか、またはそのようなウイルスは、それらの複製または他の生命活動が悪影響を受けるほどに、それらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性である）に起因する感染症、
・酵母および真菌感染症（酵母または真菌は、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性であるか、または宿主におけるＴＮＦ−α産生を誘発する）、例えば、特に、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＢ）、イミダゾール（例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール）、トリアゾール（例えば、フルコナゾールおよびイトラコナゾール）ならびにアンホテリシン（例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームのアンホテリシンＢ）を包含するがこれらに限定されない、全身性の酵母および真菌感染症を治療するための他の第一選択薬と併せて投与される場合の真菌性髄膜炎、
・例えば、結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に起因するマイコバクテリア感染症の治療に有用であることがある。
【００３４】
本発明により提供されるＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ（これからは、本発明の化合物と呼ばれる）は、単独で投与することができるが、一般的に、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せた製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素により大きく左右されるであろう。
【００３５】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）中に見いだすことができる。
【００３６】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含むことがあり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【００３７】
経口投与に適している製剤は、錠剤、微粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【００３８】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することもできる。
【００３９】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形において使用することもできる。
【００４０】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、本発明の化合物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることがある。
【００４１】
さらに、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるであろう。
【００４２】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤も使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【００４３】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合に、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めることがあり、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【００４４】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【００４５】
他の可能な錠剤成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【００４６】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【００４７】
錠剤ブレンドを、直接、またはローラー圧縮により圧縮し、錠剤を作製することができる。代替方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層からなっていてよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【００４８】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０年）中で論じられている。
【００４９】
本発明の化合物は、ヒト使用または動物使用のために消費できる経口フィルムの形態で経口的に投与することもできる。そのようなフィルムは、典型的には、速溶解性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、本発明の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤および粘度調整剤を含む。製剤の一部の成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【００５０】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には、３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【００５１】
他の可能なフィルム成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤を包含する。
【００５２】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、典型的には、複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空乾燥により行うことができる。
【００５３】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００５４】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ−Ａ−００／３５２９８に記載されている。
【００５５】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。そのような非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下経路を介してであってよい。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【００５６】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として製剤化するか、または滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化することがより適当である。
【００５７】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【００５８】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。すなわち、本発明の化合物は、本発明の化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントおよびｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００６０】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達を包含する。
【００６１】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことがある。乾燥粉末インヘイラーからの乾燥粉末の形態での投与は、送達の特に好ましい形態である。
【００６３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノールまたは活性物質の分散、可溶化もしくは延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００６４】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【００６５】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【００６６】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することがあり、動作容積は、１μｌから１００μｌまでと様々であってよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことがある。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【００６７】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明のそれらの製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な矯味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【００６８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００６９】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定することができる。全１日量は、１回量か、またはより一般的には、１日を通して分割量として投与することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、眼または耳の経路により投与することもできる。
【００７２】
本発明の化合物は、シクロデキストリンもしくは適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、その溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【００７３】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に見いだすことができる。
【００７４】
ヒト患者への投与の場合に、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、言うまでもなく投与様式に応じて、０．００２ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるであろう。全１日量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の判断で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。
【００７５】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的および予防的治療への言及を包含する。
【００７６】
本発明の化合物などのｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害薬は、特に慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患の治療において、１種または複数の他の治療薬と組み合わせて有利に投与することができる。そのような他の治療薬の例は、（ｉ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、（ｉｉ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、（ｉｉｉ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、（ｉｖ）鼻充血除去薬使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、（ｖ）ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン作用薬、（ｖｉ）ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、（ｖｉｉ）テオフィリン、（ｖｉｉｉ）クロモグリク酸ナトリウム、（ｉｘ）非選択的と選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬両方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、（ｘ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）などの経口および吸引用グルココルチコステロイド、（ｘｉ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、（ｘｉｉ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、（ｘｉｉｉ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、（ｘｉｖ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、（ｘｖ）免疫抑制薬、（ｘｖｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、（ｘｖｉｉ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、（ｘｖｉｉｉ）エラスターゼ阻害薬、（ｘｉｘ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、（ｘｘ）ウロキナーゼの阻害薬、（ｘｘｉ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、（ｘｘｉｉ）ＮＦκβ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害薬、（ｘｘｉｉｉ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはＪＡＫキナーゼ阻害薬などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、（ｘｘｉｖ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、（ｘｘｖ）抗生物質、（ｘｘｖｉ）ＨＤＡＣ阻害薬、（ｘｘｖｉｉ）ＰＩ３キナーゼ阻害薬、（ｘｘｖｉｉｉ）β２作動薬、ならびに（ｘｘｉｘ）β２作動薬およびムスカリンＭ３受容体拮抗薬として活性な二重化合物を包含する。そのような治療薬の好ましい例は、（ａ）グルココルチコステロイド、特に、全身性副作用の減少した吸入用グルココルチコステロイド、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾン、（ｂ）臭化物などのイプラトロピウム塩、臭化物などのチオトロピウム塩、臭化物などのオキシトロピウム塩、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを包含するムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン作用薬、ならびに（ｃ）サルブタモール、テルブタリン、バンブテロール、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロール、ツロブテロールを包含するβ２作動薬を包含する。具体的に述べられている薬剤のいずれも、場合により、薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。
【００７７】
活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくとも１つは本発明の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、同時投与に適しているキットの形態で都合よく組み合わせることができる。
【００７８】
そのようなキットは、少なくとも１つは本発明の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【００７９】
そのようなキットは、様々な剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【実施例】
【００８０】
調製実施例
（実施例１）（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）（トリイソプロピル）シランの調製
【００８１】
【化５】
窒素下で、トルエン（１７５０ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨードフェノール（３５１．２ｇ、１．３８モル）の溶液に、トリエチルアミン（１６８ｇ、１．６６モル）、ジメチルアミノピリジン（８．５ｇ、０．０６９モル）およびクロロトリイソプロピルシラン（３２０ｇ、１．６６モル）を加え、次いで、１６時間にわたって撹拌した。その後、反応物を、塩酸（２Ｍ、１０００ｍｌ）の添加によりクエンチし、有機相を水（１０００ｍｌ）で洗浄した。溶液を、トルエンの共沸蒸留により乾燥すると、澄明な油として表題化合物（４９７ｇ、８７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９８〜１．１２（ｍ，２１Ｈ）、６．６５〜６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
（実施例２）３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−クロロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
【００８３】
【化６】
窒素下で、トルエン（１０００ｍｌ）中の実施例１のヨウ化アリール（４９３．６ｇ、１．２０２モル）の溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１８４．２ｇ、１．３２２モル）と、続いて、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１６．２ｇ、０．２４０モル）、炭酸カリウム（３４８ｇ、２．５２モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．６ｇ、０．０６１モル）を加えた。混合物を１６時間にわたって１１１℃にて加熱した。その後、反応物を２０℃まで冷却し、水（１５００ｍｌ）と酢酸エチル（１５００ｍｌ）の間で分配した。有機相を、１０％ｗ／ｖクエン酸水溶液（１５００ｍｌ）および水（１５００ｍｌ）で順次洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し、ｎ−ヘプタン（１５００ｍｌ）により置き換えた。溶液を５℃まで冷却し、１６時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、褐色の固体として表題化合物（３３４ｇ、６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１４〜１．１７（ｄ，１８Ｈ）、１．２８〜１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、６．９５〜６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
（実施例３）フェニル｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−クロロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝カルバメートの調製
【００８５】
【化７】
窒素下で、酢酸エチル（１６２５ｍｌ）中の実施例２のアミノピラゾール（３２５ｇ、０．７７０モル）の溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖ、１６２５ｍｌ、１．５４モル）を加えた。クロロギ酸フェニル（１４５ｍｌ、１．１５５モル）を１５分かけて加え、１６時間にわたって２０℃にて撹拌した。有機相を分離し、水（１６２５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し、ｎ−ヘプタン（１６２５ｍｌ）により置き換えた。溶液を５℃まで冷却し、３時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（３６８ｇ、８８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６〜１．１９（ｄ，１８Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．１４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
（実施例４）２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ベンズアルデヒドの調製
【００８７】
【化８】
窒素下で、プロピオニトリル（１０００ｍｌ）中の炭酸カリウム（３６２ｇ、２．６２モル）のスラリーに、プロピオニトリル（７５０ｍｌ）中の溶液として２−メルカプトエタノール（１８４ｍｌ、２．６１８モル）を加えた。２−フルオロベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０１４モル）を、プロピオニトリル（７５０ｍｌ）中の溶液として加え、１８時間にわたって８５℃にて加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、水（１５００ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）で順次洗浄した。最終溶液を共沸蒸留により乾燥し、プロピオニトリル（４２５０ｍｌ）中の澄明な黄色の溶液として表題化合物を残した。少量のサンプルを収率計算のために濃縮した（３４８．７ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．０８〜３．１２（ｔ，２Ｈ）、３．６〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．９６〜５．００（ｔ，１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．８８（ｄ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
（実施例５）２−［（２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラゾノ］メチル｝フェニル）スルファニル］エタノールの調製
【００８９】
【化９】
プロピオニトリル（３７７０ｍｌ）中の実施例４のアルデヒド（３１４．０ｇ、１．７２３モル）の溶液に、窒素下で、５−ブロモピリジン−２−イルヒドラジンを加えた。混合物を２時間にわたって８５℃にて加熱し、次いで、５℃まで冷却し、１８時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（５００．３ｇ、８２％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０７〜３．１１（ｔ，２Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．９７〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ １Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
（実施例６）２−｛［２−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル］スルファニル｝エタノールの調製
【００９１】
【化１０】
ジクロロメタン（２５００ｍｌ）中の実施例５のヒドラゾン（２００ｇ、０．５６７８モル）の溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（１９２ｇ、０．５９６２モル）を加えた。混合物を５℃まで冷却し、メタノール（２８０ｍｌ）を２０分かけて加え、次いで、２０℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。混合物を５℃まで冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６００ｍｌ）を１５分かけて加えた。有機層を水（８００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸留し、新たなアセトニトリルで置き換え、８００ｍｌの最終容積とした。得られたスラリーを５℃まで冷却し、１時間にわたって顆粒化させ、次いで、濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（１３５．２ｇ、６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．９８〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｔ，２Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４８〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
（実施例７）６−ブロモ−３−（２−｛［２−（トリイソプロピルシロキシ）エチル］スルファニル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【００９３】
【化１１】
２−メチルテトラヒドロフラン（２５７ｍｌ）中の実施例６のアルコール（５１．３ｇ、０．１４６モル）のスラリーに、イミダゾール（１１．９ｇ、０．１７５モル）およびジメチルアミノピリジン（１．７９ｇ、０．０１５モル）を加えた。クロロトリイソプロピルシラン（３３．９ｇ、０．１７５モル）を１０分かけて加え、得られた混合物を１８時間にわたって５０℃にて加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸（２５７ｍｌ）で洗浄し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（１０３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、減圧下で蒸留し、ｎ−ヘプタンで置き換え、５１３ｍｌの最終容積とした。得られたスラリーを５℃まで冷却し、１８時間にわたって顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（６３．０ｇ、８７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９〜１．０８（ｍ，２１Ｈ）、２．９７〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｔ，２Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．７５〜７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
（実施例８）［２−（｛３−［２−（｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝スルファニル）フェニル］メタノールの調製
【００９５】
【化１２】
トルエン（２５０ｍｌ）中の実施例７の臭化アリール（５０．７ｇ、０．１０モル）の溶液に、（２−スルファニルフェニル）メタノール（１６．８ｇ、０．１２モル）、ナトリウム（ｔｅｒｔ）−ブトキシド（１４．４ｇ、０．１５モル）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４１ｇ、０．０００５モル）を加えた。得られた混合物を１０分にわたって窒素でスパージし、次いで、１６時間にわたって１１１℃にて加熱した。反応物を２０℃まで冷却し、酢酸イソプロピル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（２５０ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）および１０％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）で順次洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し、（ｔｅｒｔ）−ブチルメチルエーテルで置き換え、２５０ｍｌの最終容積とした。溶液を５℃まで冷却し、５時間にわたって顆粒化し、次いで、固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（３８．５ｇ、６８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９９〜１．０５（ｍ，２１Ｈ）、２．９３〜２．９８（ｔ，２Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｔ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６３〜７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．７７（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】
（実施例９）１−［２−（｛３−［２−（｛２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エチル｝スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝スルファニル）フェニル］メタンアミンの調製
【００９７】
【化１３】
トルエン（２５０ｍｌ）中の実施例８のベンジルアルコール（２５．０ｇ、０．０４４モル）のスラリーに、メタンスルホン酸無水物（１０．７７ｇ、０．０６２モル）を加え、次いで、５℃まで冷却した。トリエチルアミン（６．９３ｇ、０．０６８モル）を３０分かけて加え、３時間にわたってこの温度にて撹拌した。得られた溶液をメタノール溶液中の７Ｍアンモニア（３１６ｍｌ、２．２１モル）に加え、１６時間にわたって撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄した。水相をトルエン（１２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を減圧下で共沸蒸留により乾燥し、トルエン（１２５ｍｌ）中の澄明な褐色の溶液として表題化合物を残した（定量的収率と仮定）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８８〜０．９９（ｍ，２１Ｈ）、３．０５〜３．０７（ｔ，２Ｈ）、３．７３〜３．７７（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ，Ｈ）。
【００９８】
（実施例１０）Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−クロロ−４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ’−（２−｛［３−（２−｛［２−（トリイソプロピルシロキシ）エチル］スルファニル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）尿素の調製
【００９９】
【化１４】
トルエン（３００ｍｌ）中の実施例９のベンジルアミン（３０．０ｇ、０．０５３モル）の溶液に、実施例３のフェニルカルバメート（２７．３ｇ、０．０５０モル）およびジイソプロピルエチルアミン（７．３１ｇ、０．０５８モル）を加え、３時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で順次洗浄した。溶液を減圧下で共沸蒸留により乾燥し、溶媒をメタノールで置き換え、メタノール（２７５ｍｌ）中の澄明な褐色の溶液として表題化合物を残した（定量的収率と仮定）。この材料を、単離または精製することなく続くステップで直接使用した。
【０１００】
（実施例１１）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素（多形体Ａ）の調製
【０１０１】
【化１５】
メタノール（３６０ｍｌ）中の実施例１０の尿素（７１．６ｇ、０．０７０７モル）の溶液を５０℃まで加熱し、２Ｍ塩酸（３６０ｍｌ）を７５分かけて加えた。得られた溶液を４時間にわたって６５℃にて加熱し、次いで、２０℃まで冷却した。ジクロロメタン（４３０ｍｌ）および水（２１５ｍｌ）を加え、水相をジクロロメタン（２×２１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物にメタノール（３５ｍｌ）を加え、水（２１５ｍｌ）で洗浄した。有機物を減圧下で蒸留し、新たなメタノールで置き換え、２１５ｍｌの最終容積とした。得られた溶液を１６時間にわたって−５℃まで冷却し、固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（多形体Ａ）（２７．３ｇ、５５％）が得られた。
多形体ＡはＰＸＲＤにより同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．９６〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｔ，２Ｈ）、４．３６〜４．３８（ｄ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．５５〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
（実施例１２）Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素（多形体Ｂ）の調製
【０１０３】
【化１６】
メタノール（４５０ｍｌ）中の実施例１１の多形体Ａ（１５．０ｇ、０．０２１４モル）のスラリーを５時間にわたって６５℃にて加熱した。メタノールを蒸留により除去し、２２５ｍｌの容積とし、その時点で、多形体Ｂの種を加えた。６５℃における加熱をさらに１６時間にわたってこの容積で続けた。容積を、メタノールの蒸留により７５ｍｌまでさらに減らし、−５℃まで冷却し、３時間にわたってこの温度にて顆粒化させた。固体を濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（多形体Ｂ）（１３．５ｇ、９０％）が得られた。
多形体ＢはＰＸＲＤにより同定した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．９６〜３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｔ，２Ｈ）、４．３６〜４．３８（ｄ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｔ，１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．５５〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
特徴付け
（ａ）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折計を用いて決定した。サンプルは、低バックグラウンドシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、４０ｋＶ／３０ｍＡで動作するＸ線管により銅のＫ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．の評価ソフトウェアを用い、手動で選択した。
【０１０５】
当業者により理解されているように、下に示す様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果または分析されている材料の純度またはサンプルの結晶化度などの多くの要因により変化することがある。ピーク位置も、サンプル高の変動のためにシフトすることがあるが、ピーク位置は、定義されている通りに実質的に留まるであろう。
【０１０６】
また、当業者は、異なる波長を用いて測定すると、ブラッグの式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを理解しているであろう。代わりの波長の使用によりもたらされるそのような他のＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶性材料のＰＸＲＤパターンの代替表示であると見なされ、したがって、本発明の範囲内にある。
【０１０７】
計算されたＰＸＲＤパターンの場合、２θ角および相対強度は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ ＭＳ Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ（商標）［バージョン３．０］の「Ｒｅｆｌｅｘ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを用い、単結晶構造から計算した。適切なシミュレーションパラメーターは、
波長＝１．５４０６Å（Ｃｕ Ｋα）
偏光因子＝０．５
偽（Ｐｓｅｕｄｏ）−Ｖｏｉｇｔプロファイル（Ｕ＝０．０１、Ｖ＝−０．００１、Ｗ＝０．００２）とした。
【０１０８】
形態ＡについてのＰＸＲＤパターンを図１に示す。主なピーク（１０％を超える相対強度）を下表１に列挙する。形態Ａは、６．７、７．４、９．５、１２．２および１４．９度２θ（±０．１度）に特徴的な回折ピークを示す。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
形態ＢについてのＰＸＲＤパターンを図２に示す。主なピーク（１０％を超える相対強度）を下表２に列挙する。形態Ｂは、８．５、１０．３、１１．５、１４．０および２１．５度２θ（±０．１度）に特徴的な回折ピークを示す。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
（ｂ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
サンプルは、通気式のアルミニウムの鍋および蓋の付いたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００ ＤＳＣを用い、毎分１０℃にて２０から３００℃まで加熱した。窒素をパージガスとして使用した。
【０１１３】
ＰＦ−０３７１５４５５形態ＡについてのＤＳＣサーモグラムを図３に示す。開始温度が１６４℃でピーク極大が１７４℃の鋭い吸熱が観察される。
【０１１４】
ＰＦ−０３７１５４５５形態ＢについてのＤＳＣサーモグラムを図４に示す。開始温度が２２４℃でピーク極大が２２６℃の鋭い吸熱が観察される。
【０１１５】
（ｃ）熱重量分析（ＴＧＡ）
乾燥減量は、窒素をパージガスとし、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ分析器ＴＧＡ２９５０ Ｈｉ−Ｒｅｓを用いて測定した。サンプルは、１０℃／分の加熱速度で周囲から３００℃まで加熱した。
【０１１６】
形態Ａの熱重量分析から得られる減量曲線を図５に示す。周囲から１５０℃まで加熱すると、０．４１％の減量が観察された。
【０１１７】
形態Ｂの熱重量分析から得られる減量曲線を図６に示す。周囲から１５０℃まで加熱すると、０．３０％の減量が観察された。
【０１１８】
（ｄ）フーリエ変換赤外分析（ＦＴ−ＩＲ）
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、「ＤｕｒａｓａｍｐｌＩＲ」単反射ＡＴＲアクセサリー（セレン化亜鉛基材上のダイアモンド表面）およびｄ−ＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ＦＴＩＲ分光計を用いて取得した。スペクトルは、すべての化合物について２ｃｍ−１の分解能および２５６スキャンの同時加算（ｃｏ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）で集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、単反射ＡＴＲを用いて記録したため、サンプル調製は必要なかった。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲを用いると、赤外バンドの相対強度が、ＫＢｒディスクまたはヌジョールムルサンプル調製物を用いる透過ＦＴ−ＩＲスペクトルに見られる相対強度と異なる原因になるであろう。ＡＴＲ ＦＴ−ＩＲの性質のため、低めの波数におけるバンドは、高めの波数におけるバンドよりも強い。他に指示のない限り、実験誤差は、±２ｃｍ−１とした。
【０１１９】
ピークは、ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．０ａソフトウェアを用いて選別した。強度帰属は、スペクトル中の主なバンドに対してであり、したがって、ベースラインから測定される絶対値に基づいていない。
【０１２０】
形態ＡについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを図７に例示する。主なピークを下表３に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い；実験誤差は、ピーク位置の誤差がかなり大きいと思われる＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ａは、７６９、８０６、１２１１、１２９５および１５１７ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２１】
【表３】
【０１２２】
形態ＢについてのＦＴ−ＩＲスペクトルを図８に示す。主なピークを下表４に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い；実験誤差は、ピーク位置の誤差がかなり大きいと思われる＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ｂは、７９０、８８０、９９５、１５０７および１５４２ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２３】
【表４】
【０１２４】
（ｅ）フーリエ変換ラマン分析（ＦＴ−ラマン）
ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよびＬＮ−Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を備えたＢｕｒｋｅｒのＲａｍＩＩモジュール付きＶｅｒｔｅｘ７０ ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を用いて集めた。スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能およびＢｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ ４−タームアポディゼーションを用いて記録した。レーザー出力を４００ｍＷとした非晶性サンプルを除いて、レーザー出力を３００ｍＷとし、４０９６の同時加算（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンを集めた。各サンプルをガラスバイアルに入れ、レーザー放射にさらした。データは、ラマンシフトの関数として強度として示し、基準ランプからの白色光スペクトルを用いて機器応答および周波数依存性散乱について補正する。Ｂｒｕｋｅｒ Ｒａｍａｎ Ｃｏｒｒｅｃｔ関数を用いて補正を行った。（Ｂｒｕｋｅｒソフトウェア−ＯＰＵＳ６．０）。実験誤差は、他に指示のない限り、±２ｃｍ−１とした。
【０１２５】
ピークは、ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ６．０ａソフトウェアを用いて選別した。強度帰属は、スペクトル中の主なバンドに対してであり、したがって、ベースラインから測定される絶対値に基づいていない。
【０１２６】
形態ＡについてのＦＴ−ラマンスペクトルを図９に示す。主なピークを下表５に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い、ｖｓ＝極めて強い；実験誤差は、誤差が±１ｃｍ−１である＊＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ａは、８１、１２２、２９０、１０３９および１５１８ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２７】
【表５】
【０１２８】
形態ＢについてのＦＴ−ラマンスペクトルを図１０に示す。主なピークを下表６に列挙する（ｗ＝弱い、ｍ＝中位の、ｓ＝強い、ｖｓ＝極めて強い；実験誤差は、誤差がかなり大きいと思われる＊印が付いているピークおよび誤差が±１ｃｍ−１である＊＊印が付いているピークを除いて±２ｃｍ−１である）。形態Ｂは、８５、１１１、２７２、９９７および１５１３ｃｍ−１に特徴的な吸収バンドを示す。
【０１２９】
【表６】
【０１３０】
（ｆ）固体１３Ｃ核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）
各サンプル約８０ｍｇを、４ｍｍのＺｒＯ２スピナーに固く詰め込んだ。スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＢＬ ＨＦＸ ＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。スピナーをマジック角に配置し、１５．０ｋＨｚにて回転させた。速い回転速度は、スピニングサイドバンドの強度を最小限に抑えた。スキャン数を調整し、十分な信号対雑音比を得た。１３Ｃ固体スペクトルは、プロトンデカップル交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を用いて集めた。約９０ｋＨｚのプロトンデカップリング磁界を適用した。スペクトルは、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した結晶性アダマンタンの外部標準を用いて基準とした。
【０１３１】
形態Ａ、形態Ｂおよび非晶性材料についての１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルを図１１に示す（上は非晶性、中央は形態Ｂ、下は形態Ａ）。対応するピークを下表７〜９に列挙する。強度は、実際のＣＰＭＡＳ実験パラメーターの設定およびサンプルの熱履歴に応じて変化することがあるピーク高として定義する。ＣＰＭＡＳ強度は、必ずしも定量的ではない。
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
形態Ａは、１６０．７、１４７．０、１４３．２、１２７．１、１１７．９、４０．６および３３．０ｐｐｍに特徴的な化学シフトを示す。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
形態Ｂは、１５５．４、１４６．２、１４４．３、１１６．６、４２．５および３５．２ｐｐｍに特徴的な化学シフトを示す。
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
非晶性形態は、１５３．８、１４９．０、１３０．９、１１６．７および３０．９ｐｐｍに特徴的な化学シフトを示す。
【０１３８】
安定性データ
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ｂを用い、これが化合物の最低エネルギー形態であるかどうかを検討するために低エネルギースクリーニングを行った。形態Ｂのサンプルを、４℃、室温（約２２℃）および４０℃にて様々な溶媒中で２週にわたってスラリー化した。湿ったスラリーおよび乾燥したスラリーの分析を、ＰＸＲＤを用いて２週および４ヶ月後に行った。すべてが形態Ｂのままであった。使用した溶媒系は、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジンおよびピリジンを包含する。
【０１３９】
水和物スクリーニングは、水性ピリジン中で４℃、室温（約２２℃）および４０℃にて２週にわたって形態Ｂのサンプルをスラリー化することにより行った。選択した３種の溶媒系は、５０％、７５％および９０％の水を含有していた。水和された形態は観察されなかった。結晶性形態の変化は検出されなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した結晶性アダマンタンの外部標準を基準とする１３Ｃ固体ＮＭＲにより特徴付ける場合に、約１５５．４、１４６．２、１４４．３、１１６．６、４２．５および３５．２ｐｐｍにおけるシフトを有するＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ。
【請求項２】
請求項１に記載の多形性形態Ｂおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物においてＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の多形性形態Ｂを投与することを含む方法。
【請求項４】
適応とされる疾患が、慢性閉塞性肺疾患である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の多形性形態Ｂと第二の薬理活性物質の組合せ。
【請求項６】
請求項１に記載の多形性形態Ｂを調製するための方法であって、約６０℃を超える沸点を有する有機溶媒中、還流状態で、少なくとも９５％純度のＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ａのスラリーを加熱することを含む方法。
【請求項７】
説明および図面を基準として、実質的に本明細書に開示されているＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ。
【請求項１】
その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した結晶性アダマンタンの外部標準を基準とする１３Ｃ固体ＮＭＲにより特徴付ける場合に、約１５５．４、１４６．２、１４４．３、１１６．６、４２．５および３５．２ｐｐｍにおけるシフトを有するＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ。
【請求項２】
請求項１に記載の多形性形態Ｂおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物においてＴＮＦ媒介性またはｐ３８媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の多形性形態Ｂを投与することを含む方法。
【請求項４】
適応とされる疾患が、慢性閉塞性肺疾患である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の多形性形態Ｂと第二の薬理活性物質の組合せ。
【請求項６】
請求項１に記載の多形性形態Ｂを調製するための方法であって、約６０℃を超える沸点を有する有機溶媒中、還流状態で、少なくとも９５％純度のＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素形態Ａのスラリーを加熱することを含む方法。
【請求項７】
説明および図面を基準として、実質的に本明細書に開示されているＮ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ’−｛２−［（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）スルファニル］ベンジル｝尿素の多形性形態Ｂ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２００９−１８５０２８（Ｐ２００９−１８５０２８Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−２１２８６（Ｐ２００９−２１２８６）
【出願日】平成２１年２月２日（２００９．２．２）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１２８６（Ｐ２００９−２１２８６）
【出願日】平成２１年２月２日（２００９．２．２）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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