説明

多環式スピロピペリジン誘導体

【課題】統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患の治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】式(I):


[式中、Rは置換されていてもよいC1−4アルキル基を表し、R、RおよびRは互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子などを表し、Rは、水素原子、C1−6アルキル基などを表し、RおよびRは互いに独立して、水素原子、C1−6アルキル基などを表すか、またはRおよびRが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにC=Oを表し、mおよびnは互いに独立して、1、2または3を表し、Aは単結合またはCHを表し、Xは酸素原子、NHなどを表し、YはCRまたは酸素原子を表し、RおよびRは互いに独立して、水素原子またはC1−3アルキル基を表す。]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ムスカリン受容体作動性を有する新規なスピロピペリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分とする医薬ならびに医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
アセチルコリン受容体は、ニコチン受容体およびムスカリン受容体の2タイプのコリン作動性受容体に大別され、これらのうちムスカリン受容体は細胞膜結合Gタンパク質共役受容体(GPCR)であり、現在5個のサブタイプ(M1−M5)が知られている。これらM1−M5のムスカリン受容体は中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、および運動制御などを含む多くの生理的機能に関与している。
【0003】
ムスカリン受容体作動薬は、鎮痛作用、記憶改善作用、抗精神病作用など種々の薬理作用を有しており、中枢疾患などの治療薬になりうることが報告されている(非特許文献1)。しかしながら、カルバコールやピロカルピンのような従来のムスカリン受容体作動薬は、ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性が低く、副作用が多く見られたことから臨床への応用が限られている。
【0004】
近年、ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用して、特定のサブタイプの生理学的な役割が同定され、選択的ムスカリン受容体リガンドが中枢疾患などの新しい治療薬になりうることが提示されている。さらに効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルの研究もなされている。例えば、ザノメリン(xanomeline)はヒト統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知障害のすべてに優れた臨床効果を示すことが報告されており、ムスカリンM1およびM4受容体ノックアウトマウスを用いた研究において、ザノメリンの抗精神病作用は主としてムスカリンM1およびM4受容体作動性を介していることが明らかにされている(非特許文献2)。
【0005】
以上の理由から、特に中枢疾患治療剤としてムスカリンM1およびM4受容体に選択的に作動する薬剤の創出が、効果の増強および副作用の低減の観点から期待されている。
【0006】
特許文献1には、ムスカリンM1およびM4受容体に作用して、アルツハイマー病などに効果を示す下記式(P−1)で表される化合物が開示されている。
【0007】
【化1】

【0008】
式(P−1)において、XはC1−6脂肪族基で置換されていてもよい窒素原子または酸素原子であり、Rは置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいシクロ脂肪族基または置換されていてもよいへテロシクロ脂肪族基であり、Rはアルキル基、アミド基、エステル基などを表し、Rは水素原子、ハロゲン原子、脂肪族基、アリール基などを表し、nは0−4を表す。しかしながら当該化合物は、芳香族環としてベンゼン環が縮合しているのに対し、本発明化合物はピリジン環が縮合している点において構造的に相違する。
【0009】
特許文献2および3には、ムスカリンM1およびM4受容体に作用して、アルツハイマー病などに効果を示す下記式(P−2)で表される化合物が開示されている。
【0010】
【化2】

【0011】
式(P−2)において、Rは水素原子、脂肪族基、ハロゲン原子などを表し、RおよびRは水素原子、脂肪族基、ハロゲン原子などを表すか、またはRとRが一緒になってオキソを形成してもよく、Zは置換されていてもよい窒素原子、酸素原子などを表し、Zは窒素原子を表し、Lは結合、脂肪族基、環状脂肪族基などを表し、Gは単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基などを表し、mおよびnは1、2、3または4を表し(m+nは少なくとも4である。)、pは0または1を表し、tは1〜4を表す。しかしながら当該化合物は、芳香族環としてベンゼン環が縮合しているのに対し、本発明化合物はピリジン環が縮合している点において構造的に相違する。
【0012】
特許文献4には、ムスカリンM1およびM4受容体に作用して、アルツハイマー病などに効果を示す下記式(P−3)で表される化合物が開示されている。
【0013】
【化3】

【0014】
式(P−3)において、Rは置換されていてもよい脂肪族基、脂肪族基で置換されていてもよいアミノ基などを表し、Lは−(CH− 〔式中、nは0−2〕を表し、Rは置換されていてもよいシクロ脂肪族基またはへテロシクロ脂肪族基などを表し、pは0または1を表す。しかしながら当該化合物は、芳香族環としてベンゼン環が縮合しているのに対し、本発明化合物はピリジン環が縮合している点において構造的に相違する。
【0015】
特許文献5には、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(Calcitonin Gene−Related Peptide:CGRP)のアンタゴニストであり、頭痛、慢性疼痛などの治療薬として有用な下記式(P−4)で示されるスピロピペリジン化合物が開示されている。
【0016】
【化4】

【0017】
式(P−4)において、AおよびJは結合、置換されていてもよい炭素原子、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子などを表し、Bは−(C(R−を表し、nは0または1を表し、DはR、C(O)Rなどを表し、R、RおよびRは水素原子、アルキル基などを表し、Wは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子または置換されていてもよい炭素原子を表し、Xは炭素原子または硫黄原子を表し、Yは酸素原子、NCONHなどを表し、Vは結合、置換されていてもよい炭素原子、酸素原子などを表し、Qは=C(R7a)−、−C(=O)−、=N(R7a)−などを表し、Tは=C(R7b)−、−C(=O)−、=N(R7b)−などを表し、R7aおよびR7bは、水素原子、アルキル基などを表すか、またはそれらが単数または複数の結合している原子と一緒になってアリール基、ヘテロアリール基等を表す。しかしながら当該化合物は、スピロピペリジン環の窒素原子上にC=OまたはS=Oなどが直接結合する点において本発明化合物と構造的に相違する。また、当該特許文献にはムスカリン受容体作動性に関して何ら具体的に開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0018】
【特許文献1】国際公開2008/021375号パンフレット
【特許文献2】国際公開2006/023852号パンフレット
【特許文献3】国際公開2007/076070号パンフレット
【特許文献4】国際公開2007/100670号パンフレット
【特許文献5】国際公開2006/047196号パンフレット
【非特許文献】
【0019】
【非特許文献1】Journal of Medicinal Chemistry、43巻、4333−4353頁(2000年)
【非特許文献2】European Journal of Pharmacology、603巻、147−149頁(2009年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
本発明が解決しようとする課題は、選択的にムスカリンM1およびM4受容体を作動してムスカリンM1およびM4受容体を介する統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患に効果を発揮するとともに、その他のムスカリン受容体またはムスカリン受容体以外の他の受容体を介する副作用が低減されたスピロピペリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分とする医薬ならびに医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0021】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ピリジン環が縮合した飽和の含窒素複素環上にピペリジン環がスピロ結合した構造を骨格とし、該ピペリジン環の1位に飽和の含窒素複素環基が直接結合するか、またはメチレン鎖で結合することを構造上の特徴とする下記一般式(I)で表される化合物およびその薬学的に許容される塩が、強いムスカリンM1およびM4受容体作動性を発揮する一方で、ムスカリンM2およびM3受容体作動性を低減させ、ムスカリンM2およびM3受容体を介する副作用を軽減した、統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患の治療薬または予防薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は以下のとおりである。
【0022】
〔1〕 下記式(I):
【0023】
【化5】

【0024】
[式中、Rは、置換されていてもよいC1−4アルキル基を表し、
、RおよびRは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−10アリール基、置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール基、置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ基、または水酸基を表し、
は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルカルボニル基、または置換されていてもよいC6−10アリールアルキル基を表し、
およびRは、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、またはRおよびRが一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oを表し(ただし、Yが酸素原子のとき、RおよびRは、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oである。)、
mおよびnは、互いに独立して、1、2または3を表し、
Aは、単結合またはCHを表し、
Xは、酸素原子、NHまたは硫黄原子を表し、
Yは、CRまたは酸素原子を表し、
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC1−3アルキル基を表す。]
で表される化合物(以下、一般式(I)で表される化合物または化合物(I)と称することもある。)またはその薬学的に許容される塩。
【0025】
〔2〕 mおよびnが互いに独立して、2または3である上記〔1〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔3〕 Rが置換されていてもよいC1−2アルキル基である上記〔1〕または〔2〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔4〕 Xが酸素原子である上記〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔5〕 RおよびRが一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oである上記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0026】
〔6〕 mおよびnがともに2である上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔7〕 AがCHである上記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔8〕 Rが水素原子である上記〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔9〕 R、RおよびRが互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基である上記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0027】
〔10〕 エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1);
エチル 4−[(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例2);
エチル 4−[(1−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例3);
エチル 4−[(2−オキソ−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例4);
エチル 4−[(1−ブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例5);
【0028】
エチル 4−{[1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例6);
エチル 4−{[2−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例7);
エチル 4−[(1−ベンジル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例8);
エチル 4−[(1−シクロペンチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例9);
エチル 4−[(2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル−)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例10);
【0029】
エチル 4−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例11);
エチル 4−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例12);
エチル 4−[(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例13);
エチル 4−[(1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例14);
エチル 4−[(1−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例15);
【0030】
エチル 4−[(1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例16);
エチル 4−{[(1−エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例17);
エチル 4−[(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例18);
エチル 4−[(2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例19);
エチル 4−[(1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例20);
【0031】
エチル 4−[(7’−クロロ−1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例21);
エチル 4−[(1’−エチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例22);
エチル 4−[(1’−プロピル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例23);
エチル 4−[(1’−ブチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例24);
エチル 4−{[2’−オキソ−1’−(プロパン−2−イル)−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例25);
【0032】
エチル 4−{[1’−(2−メチルプロピル)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例26);
エチル 4−[(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例27);
エチル 4−[(2−オキソ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例28);
エチル 4−[(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例29);
エチル 4−[(2−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例30);
【0033】
エチル 4−[(2−オキソ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例31);
N−エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例32);
S−メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボチオラート(実施例33);
メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例34);
プロピル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例35);
【0034】
2−フルオロエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例36);
2−メトキシエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例37);
エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)アゼパン−1−カルボキシラート(実施例38);および
エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例39);
からなる群から選択される上記〔1〕に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【0035】
〔11〕 上記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
〔12〕 中枢疾患の予防薬および/または治療薬である、上記〔11〕に記載の医薬。
〔13〕 中枢疾患がアルツハイマー病および統合失調症である、上記〔12〕に記載の医薬。
〔14〕 上記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【0036】
本発明化合物は、強いムスカリンM1およびM4受容体作動性を発揮する一方でムスカリンM2およびM3受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンM1およびM4受容体に対して高い選択性を有するので、ムスカリンM2およびM3受容体を介する副作用が軽減し、統合失調症、アルツハイマー病などの中枢疾患の治療または予防に非常に有用である。
【発明を実施するための形態】
【0037】
本明細書における用語を以下に説明する。
【0038】
特に受容体サブタイプを限定していない“ムスカリン受容体”という用語は、5種の受容体サブタイプM1−M5のうちの1種以上を意味する。
【0039】
ムスカリン受容体に結合してムスカリン受容体の活性を増強する化合物は作動薬またはアゴニストと称される。一方、ムスカリン受容体の活性を減少させる化合物は拮抗薬またはアンタゴニストと称される。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位を内因性リガンドまたは基質と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【0040】
本明細書中における各用語の定義は以下のとおりである。
なお、本明細書中において、例えば「C1−6」とは、炭素数が1〜6のことであり、「C1−4」とは、炭素数が1〜4であり、「C」とは、炭素数が6であることを意味する。他の数字の場合も同様である。
【0041】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を包含する。
【0042】
「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。
【0043】
「C1−2アルキル基」とは、炭素数が1または2の上記「アルキル基」を意味し、メチル基、エチル基が挙げられる。
【0044】
「C1−3アルキル基」とは、炭素数が1〜3の上記「アルキル基」を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。好ましいC1−3アルキル基としては、直鎖状のC1−3アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基である。
【0045】
「C1−4アルキル基」とは、炭素数が1〜4の上記「アルキル基」を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、およびtert−ブチル基が挙げられる。好ましいC1−4アルキル基としては、直鎖状のC1−4アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基である。
【0046】
「C1−6アルキル基」とは、炭素数が1〜6の上記「アルキル基」を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基などが挙げられる。好ましいC1−6アルキル基としては、C1−4アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基である。
【0047】
「C3−7シクロアルキル基」とは、炭素数が3〜7の飽和の脂肪族炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。好ましいC3−7シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が挙げられ、特に好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基である。
【0048】
「C6−10アリール基」とは、炭素数が6〜10の芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル基、1−ナフチル基および2−ナフチル基が挙げられ、特に好ましくは、フェニル基である。
【0049】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、リン原子および酸素原子からなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含む、5〜10員の芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール基としては、例えば、フリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、1,2,3−オキサジアゾリル基、1,2,3−チアジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、ピラジニル基、プテリジニル基、フェノキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基およびキノキサリニル基、ならびに後記ヘテロアリール基の置換基の群から選択される1〜4個の基で置換された上記ヘテロアリール基が挙げられ、中でも、5員および6員のヘテロアリール基が好ましい。
【0050】
「C1−6アルキルカルボニル基」とは、前記C1−6アルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メチルカルボニル基(アセチル基)、エチルカルボニル基(プロパノイル基)、n−プロピルカルボニル基(ブタノイル基)、イソプロピルカルボニル基(2−メチルプロパノイル基)、n−ブチルカルボニル基(ペンタノイル基)、sec−ブチルカルボニル基(3−メチルブタノイル基)などが挙げられる。好ましいC1−6アルキルカルボニル基としては、C1−4アルキルカルボニル基が挙げられ、特に好ましくは、メチルカルボニル基(アセチル基)である。
【0051】
「C1−6アルキルカルバモイル基」とは、窒素原子が1個または同一もしくは異なる2個の前記C1−6アルキル基で置換されたカルバモイル基(モノもしくはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基)を意味し、例えば、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N−プロピルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。好ましいアルキルカルバモイル基としては、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基が挙げられる。
【0052】
「C3−7シクロアルキルカルボニル基」とは、前記C3−7シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基が挙げられる。好ましいC3−7シクロアルキルカルボニル基としては、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基が挙げられ、特に好ましくは、シクロプロピルカルボニル基またはシクロペンチルカルボニル基である。
【0053】
「C6−10アリールアルキル基」とは、1個以上の前記C6−10アリール基で置換された前記C1−6アルキル基(すなわち、C6−10アリール−C1−6アルキル基)を意味し、好ましくは、C6−10アリール−C1−4アルキル基、より好ましくは、CまたはC10アリール−C1−4アルキル基、特に好ましくは、ベンジル基が挙げられる。C6−10アリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、1−ナフチルメチル基、1−(1−ナフチル)エチル基、2−(1−ナフチル)エチル基、2−ナフチルメチル基、1−(2−ナフチル)エチル基、2−(2−ナフチル)エチル基などが挙げられる。
【0054】
「C1−6アルキルオキシ基」とは、前記C1−6アルキル基で置換されたオキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基が挙げられ、好ましいC1−6アルキルオキシ基としては、メトキシ基またはエトキシ基である。
【0055】
アルキル基が置換されていてもよい場合のアルキル基の置換基は、特に断りのない限り、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基およびC1−6アルキルオキシ基からなる群から選択される1〜4個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基で置換されたアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、2−フルオロエチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基などが挙げられ、好ましくは、2−フルオロエチル基、メトキシエチル基である。当該置換基のうち、好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン原子、またはC1−6アルキルオキシ基である。
【0056】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基」とは、前記C1−6アルキル基の他、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような前記ハロゲン原子で置換された前記C1−6アルキル基を意味し、例えば、前記C1−6アルキル基の具体例の他、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フルオロエチル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、2−フルオロエチル基である。
【0057】
シクロアルキル基が置換されていてもよい場合のシクロアルキル基の置換基は、特に断りのない限り、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキルオキシ基およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基のうち、好ましい置換基は、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルキルオキシ基またはC1−6アルキル基である。
【0058】
アリール基が置換されていてもよい場合のアリール基の置換基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキルオキシ基、C1−6アルキル基、およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜4個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基のうち、好ましい置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキルオキシ基またはC1−6アルキル基である。
【0059】
ヘテロアリール基が置換されていてもよい場合のヘテロアリール基の置換基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキルオキシ基、C1−6アルキル基、アミノ基、C1−6アルキルカルボニル基、およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜4個の置換基であり、それぞれ置換可能な位置にて置換することができる。当該置換基のうち、好ましい置換基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキルオキシ基またはC1−6アルキル基である。
【0060】
前記一般式(I)で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。
【0061】
は、好ましくは、置換されていてもよい直鎖状のC1−4アルキル基であり、より好ましくは、置換されていてもよい直鎖状のC1−2アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、2−フルオロエチル基、またはメトキシエチル基である。
【0062】
、RおよびRは、好ましくは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C1−6アルキルオキシ基、または水酸基であり、より好ましくは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、特に好ましくは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基である。
【0063】
は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルキルカルバモイル基、またはC3−7シクロアルキルカルボニル基であり、より好ましくは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子または置換されていてもよいC1−3アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
【0064】
およびRは、好ましくは、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oである。
【0065】
およびRは、好ましくは、互いに独立して、水素原子または直鎖状のC1−3アルキル基である。
【0066】
mおよびnは、好ましくは、ともに2である。
【0067】
Aは、好ましくは、CHである。
【0068】
Xは、好ましくは、酸素原子またはNHであり、より好ましくは酸素原子である。
【0069】
Yは、好ましくは、CHまたは酸素原子であり、より好ましくは、酸素原子である。
【0070】
一般式(I)で表される化合物およびその薬学的に許容される塩のうち、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0071】
が置換されていてもよい直鎖状のC1−2アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)であり、
、RおよびRが互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
が水素原子または直鎖状のC1−6アルキル基であり(好ましくは、水素原子または直鎖状のC1−3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基である。)、
およびRが一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oであり、
mおよびnがともに2であり、
AがCHであり、
Xが酸素原子であり、
YがCHまたは酸素原子である化合物。
【0072】
より好適な化合物として、
がメチル基またはエチル基であり、
、RおよびRが互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり、
が水素原子または直鎖状のC1−3アルキル基であり(より好ましくは、水素原子である。)、
およびRが一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oであり、
mおよびnがともに2であり、
AがCHであり、
Xが酸素原子であり、
YがCHまたは酸素原子である化合物。
【0073】
また本発明化合物の好適な例として、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0074】
エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1);
エチル 4−[(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例2);
エチル 4−[(1−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例3);
エチル 4−[(2−オキソ−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例4);
エチル 4−[(1−ブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例5);
【0075】
エチル 4−{[1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例6);
エチル 4−{[2−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例7);
エチル 4−[(1−ベンジル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例8);
エチル 4−[(1−シクロペンチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例9);
エチル 4−[(2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル−)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例10);
【0076】
エチル 4−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例11);
エチル 4−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例12);
エチル 4−[(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例13);
エチル 4−[(1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例14);
エチル 4−[(1−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例15);
【0077】
エチル 4−[(1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例16);
エチル 4−{[(1−エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例17);
エチル 4−[(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例18);
エチル 4−[(2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例19);
エチル 4−[(1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例20);
【0078】
エチル 4−[(7’−クロロ−1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例21);
エチル 4−[(1’−エチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例22);
エチル 4−[(1’−プロピル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例23);
エチル 4−[(1’−ブチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例24);
エチル 4−{[2’−オキソ−1’−(プロパン−2−イル)−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例25);
【0079】
エチル 4−{[1’−(2−メチルプロピル)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例26);
エチル 4−[(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例27);
エチル 4−[(2−オキソ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例28);
エチル 4−[(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例29);
エチル 4−[(2−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例30);
【0080】
エチル 4−[(2−オキソ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例31);
N−エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキサミド(実施例32);
S−メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボチオラート(実施例33);
メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例34);
プロピル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例35);
【0081】
2−フルオロエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例36);
2−メトキシエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例37);
エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)アゼパン−1−カルボキシラート(実施例38);または
エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例39)。
【0082】
一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、1または2個以上の同位元素(例えば、H(D)、H、14C、35S等)で標識されていてもよく、これらの同位元素で標識された化合物も本発明の化合物に包含される。
【0083】
「塩」という用語は、アミンなどの塩基性官能基を、適当な酸、たとえば無機酸[例:ハロゲン化水素酸(典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸)、硫酸、硝酸、リン酸など]や、有機酸[例:酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸(hydroacetic acid)、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)−2−ブテン二酸、(E)−ブテン二酸、2−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の酸]を用いて常法に従って処理することにより得ることができる、薬学的に許容される酸付加塩を意味する。
【0084】
本発明の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件などにより、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って、酸付加塩を遊離塩基に変換することも、遊離塩基を酸付加塩に変換することもできる。
【0085】
化合物(I)がラセミ体である場合は、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法(ジアステレオマー法)、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、優先晶出法などの常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。
【0086】
例えば、光学活性な酸を用いる光学分割は、常法に従って化合物(I)のジアステレオマー塩を形成させた後、2種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。用いられる光学活性な酸としては、例えば(+)−または(−)−ショウノウ酸、(1S)−(+)−または(1R)−(−)−ショウノウ−10−スルホン酸、L−(+)−またはD−(−)−酒石酸、(+)−または(−)−マンデル酸、(S)−(−)−または(R)−(+)−リンゴ酸、L−ピログルタミン酸、(S)−(+)−または(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル、(+)−ジベンゾイル−D−酒石酸または(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸などが挙げられる。
【0087】
ムスカリンM1受容体サブタイプに関係する疾患としては、認知障害、アルツハイマー病、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、視覚欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病などの中枢系精神疾患や眼内圧上昇などが挙げられ、本発明化合物はこれらの疾患に対し有効である。
【0088】
ムスカリンM4受容体サブタイプに関係する疾患としては、錯乱、注意欠陥、疼痛、睡眠障害、統合失調症などの中枢系精神疾患が挙げられ、本発明化合物はこれらの疾患に対し有効である。
【0089】
本発明の化合物はムスカリンM2、M3およびM5受容体サブタイプと比較して、ムスカリンM1およびM4受容体サブタイプの両方に選択的に高い作動性を有している。また本発明の化合物はムスカリンM1およびM4受容体に対して、少なくとも部分的作動薬として作用する。
【0090】
本発明の一態様として、本発明の化合物はムスカリンM1およびM4受容体作動薬として作用する抗精神病活性を持つ抗精神病剤である。
【0091】
本発明化合物の製造方法
次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。一般式(I)で表される本発明の化合物は、例えば以下の製造法により製造することができる。また一般式(I)で表される本発明の化合物は、公知の方法に準じた方法により製造することもできる。一般式(I)で表される化合物の製造において、原料となる化合物または試薬などは市販品を用いるか、公知の方法に準じた方法により製造したものを用いることができる。
【0092】
下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、一般式(I)で表される化合物と同様な塩を形成していてもよい。
また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【0093】
製造法A−1
前記化合物(I)のうち、RおよびRが、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oであり、YがCRである化合物(X)は、例えば反応式1に示す製造法により製造することができる。
【0094】
反応式1
【0095】
【化6】

【0096】
[式中、R、R、R、R、R、R、R、m、n、AおよびXは、前記〔1〕に記載の定義と同義であり、PGはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基を表す。]
【0097】
工程1は化合物(II)と置換アミノピリジン(III)を縮合させ、化合物(IV)を得る工程である。本工程は化合物(II)をトリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0098】
工程2は化合物(IV)を環化して化合物(V)を得る工程である。本工程は化合物(IV)を酢酸パラジウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムの存在下ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0099】
工程3は化合物(V)の保護基を脱保護し、化合物(VI)を得る工程である。本工程はトリフルオロ酢酸もしくは塩化水素−ジオキサン溶液などの酸の存在下、混合撹拌することにより実施するか、またはメタノールもしくはトリフルオロエタノールなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を加え水素雰囲気下混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0100】
工程4は化合物(VI)にケトン(VII)またはアルデヒド(VIII)を縮合させた後、還元アミノ化反応を行うことにより化合物(IX)を得る工程である。本工程はジクロロメタンなどの溶媒中で行われ、本還元アミノ化反応はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0101】
工程5は化合物(IX)とRに対応する試薬を反応させることにより化合物(X)を得る工程である。本工程は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、C1−6アルキルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルボニルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、C1−6アルキル−イソシアネート、C6−10アリール−C1−6アルキルのハロゲン化物などを加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0102】
前記化合物(II)のうち、RおよびRが水素原子である化合物(XII)は、例えば反応式2に示す製造法により製造することができる。
【0103】
反応式2
【0104】
【化7】

【0105】
[式中のPGは前述したものと同義である。]
反応式2において工程6は化合物1とホスホノ酢酸トリエチルなどのWittig試薬を反応させて化合物(XI)を得る工程である。本工程は、トルエンなどの溶媒中において化合物1とWittig試薬を混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において24時間行われる。
【0106】
工程7は化合物(XI)を異性化して化合物(XII)を得る工程である。本工程はジアザビシクロウンデセンなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0107】
前記化合物(II)のうち、RおよびRがC1−3アルキル基である化合物(XIV)は、例えば反応式3に示す製造法により製造することができる。
【0108】
反応式3
【0109】
【化8】

【0110】
[式中、R’およびR’はC1−3アルキル基を表し、PGは前述したものと同義である。]
反応式3において工程8は化合物1とアルキルカルボン酸エチルエステルなどの試薬を反応させて化合物(XIII)を得る工程である。本工程は、例えば、アルキルカルボン酸エチルエステルとリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液に、化合物1を加え混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において24時間行われる。
【0111】
工程9は化合物(XIII)において脱水反応を行うことにより化合物(XIV)を得る工程である。本工程は、トルエンなどの溶媒中、化合物(XIII)とBurgess試薬を混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において24時間行われる。
【0112】
製造法A−2
化合物(I)のうち、RおよびRが、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oであり、YがCRである化合物(X)は、反応式1の化合物(VI)を用いて反応式4に示す方法によっても製造することができる。
【0113】
反応式4
【0114】
【化9】

【0115】
[式中、R、R、R、R、R、R、R、m、n、AおよびXは、前記〔1〕に記載の定義と同義であり、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を表す。]
反応式4において工程10は化合物(VI)とケトン2もしくはアルデヒド3を縮合させた後、還元アミノ化反応により化合物(XV)を得る工程である。本工程は、反応式1の工程4と同様の方法により実施することができる。
【0116】
工程11は化合物(XV)とRに対応する試薬を反応させた後、保護基を脱保護して化合物(XVI)を得る工程である。本工程は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、C1−6アルキルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルボニルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、C1−6アルキル−イソシアネート、C6−10アリール−C1−6アルキルのハロゲン化物などのRに対応する試薬を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌した後、トリフルオロ酢酸または塩化水素−ジオキサン溶液などの酸の存在下、混合攪拌して脱保護することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0117】
工程12は化合物(XVI)に、C(O)XRに対応する試薬を反応させることにより化合物(X)を得る工程である。本工程はクロロギ酸アルキル、アルキルイソシアネート、アルキルクロロチオホルメートなどの試薬と、トリエチルアミンなどの塩基をジクロロメタンなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。
【0118】
製造法B
一般式(I)で表される化合物のうち、RおよびRが、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oであり、Yが酸素原子である化合物(XXI)は、例えば反応式5に示す製造法により製造することができる。
【0119】
反応式5
【0120】
【化10】

【0121】
[式中、R、R、R、R、R、m、n、AおよびXは、前記〔1〕に記載の定義と同義であり、Bnはベンジル基を表す。]
反応式5において工程13は化合物4と化合物(XVII)を反応させて化合物(XVIII)を得る工程である。本工程は、n−ブチルリチウムなどの塩基とエチレンジアミンテトラ酢酸の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0122】
工程14は化合物(XVIII)の保護基を脱保護して化合物(XIX)となす工程である。本工程は酢酸エチル、メタノールなどの溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素などの触媒を加え混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0123】
工程15は化合物(XIX)とケトン(VII)またはアルデヒド(VIII)を縮合させた後、還元アミノ化反応を行うことにより化合物(XX)となす工程である。本工程はジクロロメタンなどの溶媒中で行われ、本還元アミノ化反応はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0124】
工程16は化合物(XX)とRに対応する試薬を反応させることにより化合物(XXI)を得る工程である。本工程は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、C1−6アルキルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルボニルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、C1−6アルキル−イソシアネート、C6−10アリール−C1−6アルキルのハロゲン化物などのRに対応する試薬を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0125】
製造法C
一般式(I)で表される化合物のうち、RおよびRが水素原子、YがCHである化合物(XXIII)は、例えば反応式6に示す製造法により製造することができる。
【0126】
反応式6
【0127】
【化11】

【0128】
[式中、R、R、R、R、R、m、n、AおよびXは、前記〔1〕に記載の定義と同義である。]
工程17は、化合物(IX’)のピリジン環と縮合する複素環上のカルボニル基を還元して化合物(XXII)を得る工程である。本工程は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0129】
工程18は化合物(XXII)とRに対応する試薬を反応させることにより化合物(XXIII)を得る工程である。本工程は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、C1−6アルキルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルボニルのハロゲン化物、C3−7シクロアルキル−カルボニルのハロゲン化物、C1−6アルキル−カルバモイルのハロゲン化物、C1−6アルキル−イソシアネート、C6−10アリール−C1−6アルキルのハロゲン化物などのRに対応する試薬を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で混合攪拌することにより実施することができる。本工程は通常、0〜100℃において0.5〜24時間行われる。
【0130】
また化合物(XXIII)は、化合物(X’)から、反応式7に示す製造法によっても製造することができる。
【0131】
反応式7
【0132】
【化12】

【0133】
[式中、R、R、R、R、R、m、n、AおよびXは、前記〔1〕に記載の定義と同義である。]
工程19は、工程5で得られた化合物(X’)のカルボニル基を還元して化合物(XXIII)を得る工程である。本工程は工程17と同様の方法により実施することができる。
【0134】
上記で示す製造方法で得られた化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンなどが用いられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナなどを用いて、展開溶媒として、例えばヘキサン/酢酸エチル、ヘキサン/クロロホルム、酢酸エチル/メタノール、クロロホルム/メタノール、アセトニトリル/水、メタノール/水などを使用して行うことが出来る。
【0135】
本発明の化合物は、後述のようにムスカリンM1およびM4受容体に作動して、優れた抗精神病作用を発現する。さらに本発明の化合物はムスカリン受容体選択性およびその他の受容体に対して選択性を有することから、先行剤と比べて副作用が少ない安全な抗精神病薬として使用することが期待できる。本発明の化合物は、例えば、統合失調症(陽性症状、陰性症状、認知機能障害)、アルツハイマー病、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、および緑内障などの中枢疾患の予防および/または治療薬として有用である。
【0136】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、薬学的に許容される担体(製剤用の担体)と混合して調製された医薬製剤の形で投与される。薬学的に許容される担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水などが挙げられる。
【0137】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤などが挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、水性溶剤(例:蒸留水、生理食塩水、リンゲル液など)、等張化剤(例:ブドウ糖、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)、安定化剤(例:ヒト血清アルブミンなど)、防腐剤(例:ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノールなど)、緩衝剤(例:リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など)、無痛化剤(例:塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)を適宜配合することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。
【0138】
本発明の医薬製剤は、以下の具体例に示されるように常法に従って製造することができる。製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常0.1〜100%(w/w)である。
(1)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤:本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。 例えば錠剤の場合、実施例1の化合物20mg、乳糖100mg、結晶セルロース25mgおよびステアリン酸マグネシウム1mgを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造することができる。
(2)注射剤:本発明の化合物を、例えば水性溶剤、等張化剤、緩衝剤などとともに水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁または乳化して油性注射剤として調製することにより製造することができる。
(3)座剤:本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造することができる。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド(例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など)、中級脂肪酸(例えば、ミグリオール類など)、植物油(例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられ、水性基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【0139】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与または非経口投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物1kg体重あたり約0.01〜100mg、更に好ましくは、約0.1〜10mgを1〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物1kg体重あたり約1μg〜10mg、更に好ましくは約10μg〜1mgを投与することができる。ここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。実際に投与される化合物の量は医師の判断によって随時変更が可能である。
【0140】
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、1日1ないし数回(特に1日2ないし3回)に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【実施例】
【0141】
以下に参考例、実施例、試験例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物の同定は元素分析、プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル(H−NMR)、LC−MS、融点などを用いて行った。
【0142】
プロトン核磁気共鳴スペクトル(H−NMR)は、Bruker社製またはJEOL社製FT−NMR測定装置を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。H−NMRに用いられる略号としては、s:一重線、d:二重線、dd:二重の二重線、ddd:四重の二重線、t:三重線、m:多重線、br:幅広い、を意味する。高速液体クロマトグラフィー質量分析計(LC−MS)は、Finnigan社製または島津社製のLC−MS測定装置を用いて測定した。質量分析は、大気圧化学イオン化法(APLI)またはエレクトロスプレーイオン化法(ESI)で行った。
【0143】
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
【0144】
本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。
【0145】
Me:メチル基、Et:エチル基、nPr:n−プロピル基、iPr:イソプロピル基、nBu:n−ブチル基、Ph:フェニル基、Bn:ベンジル基、c−Pen:シクロペンチル基、Boc:tert−ブトキシカルボニル基。
【0146】
参考例1:tert−ブチル 4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
【0147】
【化13】

【0148】
N−tert−ブトキシカルボニルピペリドン(15g,75.28mmol)のジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、トリエチルホスホノ酢酸(19.6mL,97.86mL)および炭酸カリウム(31g,225.8mmol)を加え、70℃で終夜攪拌した。反応液に水200mLを加え、目的物を沈殿させ、ろ過した。得られた白色個体を乾燥させ、ジメチルホルムアミド(300mL)に溶かし、ジアザビシクロウンデセン(11.26mL,75.28mmol)を加え3日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=7:3〜1:1)で精製し、標記化合物(5.35g)を得た。
【0149】
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.89(br, 1H), 4.13(m, 2H), 3.76(m, 4H), 3.53(t, 2H), 2.40(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.23(t, 3H).
【0150】
参考例2:tert−ブチル 4−(2−(3−ブロモピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
【0151】
【化14】

【0152】
参考例1で得られた化合物(5.0g,18.56mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を0℃に冷却し、2−アミノ−3−ブロモピリジン(3.2g,18.56mmol)および1.8mol/Lトリメチルアルミニウムトルエン溶液(15.5mL)を加え、反応液を55℃に昇温し、終夜加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=7:3〜1:1)で精製し、標記化合物(1.7g)を得た。
【0153】
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.42(m, 1H), 8.10(br, 1H), 7.88(m, 1H), 6.99(m, 1H), 5.73(br, 1H), 4.14(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.44(s, 9H).
【0154】
参考例3:tert−ブチル 2−オキソ−2,2’,3,3’−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[[1,8]ナフチリデン−4,4’−ピリジン]−1’−カルボキシラート
【0155】
【化15】

【0156】
参考例2で得られた化合物(1.0mg,2.52mmol)のジメチルアセトアミド溶液(20mL)に、臭化テトラブチルアンモニウム(812mg,2.52mmol)および酢酸パラジウム(85mg,15mol%)を加え、90℃で終夜加熱攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:5)で精製し、目的物(450mg)を得た。
【0157】
MS (ESI, positive) m/z 316 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.16(m, 1H), 8.26(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.12(m,1H), 7.01(m, 1H), 4.60(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.75(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.50(s, 9H).
【0158】
参考例4:tert−ブチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0159】
【化16】

【0160】
参考例3で得られた化合物(500mg)に4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(3mL)および1.0mol/L塩化水素−メタノール溶液(3mL)を加え、1時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色の固体(335mg,1.56mmol)を得た。得られた固体をジクロロメタン(3.4mL)に溶かし、tert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(332mg,1.0当量)を加えた。5分撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム(824mg,2.5当量)を加えた。室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製後、標記化合物(410mg)を得た。
【0161】
MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.19(m, 2H), 7.68(dd, 1H), 7.02(m, 1H), 2.75(m, 4H), 2.33-2.22(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.71-1.12(m, 7H), 1.46(s, 9H), 1.08(m, 2H), 0.93-0.83(m, 2H).
【0162】
参考例5:1’−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−スピロ−[[1,8]−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−2(3H)−オン
【0163】
【化17】

【0164】
参考例4で得られた化合物(400mg)に4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(2mL)および1.0mol/L塩化水素−メタノール溶液(2mL)を加え、1時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色の固体(211mg)を得た。
【0165】
MS (ESI, positive) m/z 315 [(M+H)+].
【0166】
参考例6:ベンジル 7’−クロロ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボキシラート
【0167】
【化18】

【0168】
テトラメチルエチレンジアミン(14.4mL,28.8mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、−20℃に冷却した。この溶液に2.0mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(14.4mL,28.8mmol)を滴下し、30分攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、(6−クロロ−ピリジン−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.0g,13mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8mL)を滴下し、−50℃で1時間攪拌した。反応液にベンジル 4−オキソピペリジン 1−カルボキシラート(4.59g,19.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(325mg,13mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:7)で精製し、標記化合物(890mg)を得た。
【0169】
MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)+].
【0170】
参考例7:スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d]オキサジン]−2 ’(1’H)−オン
【0171】
【化19】

【0172】
参考例6で得られた化合物(300mg)を酢酸エチル−メタノール=1:1(50 mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下で3日間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、標記化合物を得た。
【0173】
MS (ESI, positive) m/z 220 [(M+H)+].
【0174】
参考例8:7’−クロロスピロ[ピペリジン4,4’−ピリド[2,3−d]オキサジン]−2’(1’H)−オン
【0175】
【化20】

【0176】
参考例7において、副生成物として標記化合物を得た。
【0177】
MS (ESI, positive) m/z 254 [(M+H)+].
【0178】
実施例1:エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0179】
【化21】

【0180】
参考例3で得られた化合物(540mg)に4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(3mL)および1.0mol/L塩化水素−メタノール溶液(3mL)を加え、1時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(3.4mL)に溶かし、エチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(440mg,1.5当量)を加えた。5分撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム(502mg,1.5当量)を加えた。室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製後、標記化合物(220mg)を得た。
【0181】
MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.01(m, 1H), 4.11(m, 4H), 2.69(m, 6H), 2.32-2.20(m, 4H), 1.98(m, 2H), 1.74-1.64(m, 5H), 1.23(t, 3H), 1.09(m, 2H).
【0182】
実施例2:エチル 4−[(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0183】
【化22】

【0184】
実施例1で得られた化合物(70mg)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に水素化ナトリウム(11mg,1.5当量)を加え、20分撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル(17μL,1.5当量)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製後、標記化合物(43mg)を得た。
【0185】
MS (ESI, positive) m/z 401 [(M+H)+].
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.32 (d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.18(m, 1H), 4.05-3.94(m, 4H), 3.46(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.20(m, 2H), 3.04-2.98(m, 4H), 2.89(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.85(d, 2H), 1.71(d, 2H), 1.20-1.09(m, 5H).
【0186】
実施例3:エチル 4−[(1−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0187】
【化23】

【0188】
ヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いた以外は実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0189】
MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.32(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.18(m, 1H), 4.07-3.95(m, 6H), 3.46(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.04(t, 2H), 2.73(m, 2H), 2.50(m, 4H), 2.07(m, 1H), 1.80(d, 2H), 1.70(d, 2H), 1.16(m, 8H).
【0190】
実施例4:エチル 4−[(2−オキソ−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0191】
【化24】

【0192】
ヨウ化メチルに代えて臭化プロピルを用いた以外は実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0193】
MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.25(m, 1H), 7.64(m, 1H), 6.99(m, 1H), 4.14(m, 6H), 2.73(m, 4H), 2.34(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.72-1.61(m, 9H), 1.27(m, 3H), 1.10(m, 2H), 0.96-0.89(m, 3H).
【0194】
実施例5:エチル 4−[(1−ブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0195】
【化25】

【0196】
ヨウ化メチルに代えて臭化ブチルを用いた以外は実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0197】
MS (ESI, positive) m/z 442 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.26(m, 1H), 7.65(m, 1H), 6.99(m, 1H), 4.16(m, 6H), 2.75(m, 7H), 2.32(m, 4H), 2.21(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.72-1.60(m, 4H), 1.36(m, 2H), 1.28(m, 3H), 1.10(m, 2H), 0.96(m, 3H).
【0198】
実施例6:エチル 4−{[1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0199】
【化26】

【0200】
ヨウ化メチルに代えて1−ブロモ−2−メチルプロパンを用いた以外は実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0201】
MS (ESI, positive) m/z 443 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.25(m, 1H), 7.65(d, 1H), 6.99(m, 1H), 4.15(m, 4H), 4.06(d, 2H), 2.72(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.16-1.96(m, 5H), 1.76-1.60(m, 4H), 1.28(m, 6H), 0.89(m, 6H).
【0202】
実施例7:エチル 4−{[2−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0203】
【化27】

【0204】
ヨウ化メチルに代えて2−ブロモプロパンを用いた以外は実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0205】
MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.25(m, 1H), 7.64(m, 1H), 6.99(m, 1H), 5.31(m, 1H), 4.14(m, 4H), 2.73(m, 4H), 2.34(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.72-1.61(m, 7H), 1.51(m, 3H), 1.27(m, 6H), 0.96-0.89(m, 2H).
【0206】
実施例8:エチル 4−[(1−ベンジル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0207】
【化28】

【0208】
ヨウ化メチルに代えて臭化ベンジルを用いた以外は実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0209】
MS (ESI, positive) m/z 477 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.24(m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33-7.21(m, 5H), 6.98(m, 1H), 5.40(s, 2H), 4.16(m, 4H), 2.77(m, 4H), 2.34-2.27(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.58-1.25(m, 5H), 1.25(m, 5H), 0.88(m, 2H).
【0210】
実施例9:エチル 4−[(1−シクロペンチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0211】
【化29】

【0212】
ヨウ化メチルに代えて臭化シクロペンチルを用いた以外は実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0213】
MS (ESI, positive) m/z 454 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.25(m, 1H), 7.62(d, 1H), 6.98(m, 1H), 5.42(m, 1H). 4.15(m, 4H), 2.73(m, 4H), 2.34-2.20(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.85-1.58(m, 15H), 1.25(m, 3H), 1.08(m, 2H).
【0214】
実施例10:エチル 4−[(2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル−)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0215】
【化30】

【0216】
実施例1で得られた化合物(100mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かし、1mol/L ボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液(1mL)を加え、1時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、トリエチレンジアミン(100mg)を加え50℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:9)で精製し、標記化合物(53mg)を得た。
【0217】
MS (ESI, positive) m/z 373 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.88(m, 1H), 7.48(d, 1H), 6.56(m, 1H), 4.84(s, 1H), 4.16(m, 4H), 3.37(m, 2H), 2.68(m, 4H), 2.26(m, 4H), 2.02(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.76-1.57(m, 5H), 1.28(m, 3H), 1.11(m, 2H).
【0218】
実施例11:エチル 4−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0219】
【化31】

【0220】
実施例10で得られた化合物(50mg)をジクロロメタンに溶かし、塩化アセチル(15mg)およびトリエチルアミン(28μL)を加え3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:9)で精製し、標記化合物(14mg)を得た。
【0221】
MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.24(m, 1H), 7.74(d, 1H), 7.10(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.88(m, 2H), 2.75(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.24(m, 4H), 2.05(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.78-1.61(m, 5H), 1.26(t, 3H), 1.12(m, 2H).
【0222】
実施例12:エチル 4−{[(1−シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0223】
【化32】

【0224】
塩化アセチルに代えて塩化シクロプロパンカルボニルを用いた以外は実施例11と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0225】
MS (ESI, positive) m/z 441 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.27(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.10(m, 1H), 4.14(m, 4H), 3.87(m, 2H), 2.74(m, 4H), 2.62(m, 1H), 2.26(m, 4H), 2.06(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.78-1.60(m, 5H), 1.26(t, 3H), 1.14(m, 4H), 0.81(m, 2H).
【0226】
実施例13:エチル 4−[(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0227】
【化33】

【0228】
実施例2で得られた化合物を用いて実施例10と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0229】
MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.99(m, 1H), 7.44(d, 1H), 6.52(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.31(m, 2H), 3.13(m, 3H), 2.75(m, 4H), 2.25(m, 4H), 2.05(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.78-1.59(m, 3H), 1.26(t, 3H), 1.11(m, 2H).
【0230】
実施例14:エチル 4−[(1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0231】
【化34】

【0232】
実施例4で得られた化合物を用いて実施例10と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0233】
MS (ESI, positive) m/z 415 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.96(m, 1H), 7.42(d, 1H), 6.46(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.67(m, 2H), 3.56(m, 2H), 2.75(m, 4H), 2.27(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.77-1.54(m, 5H), 1.40(m, 4H), 1.28(m, 5H), 0.93(m, 3H).
【0234】
実施例15:エチル 4−[(1−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0235】
【化35】

【0236】
実施例6で得られた化合物を用いて実施例10と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0237】
MS (ESI, positive) m/z 429 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.95(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.47(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.67(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.22(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.66-1.54(m, 6H), 1.28(m, 3H), 0.96(m, 6H).
【0238】
実施例16:エチル 4−[(1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0239】
【化36】

【0240】
実施例10で得られた化合物(50mg)をジメチルホルムアミドに溶かし、水素化ナトリウム(8mg)および2−ブロモエチル メチルエーテル(19μL)を加え、3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:9)で精製し、標記化合物(21mg)を得た。
【0241】
MS (ESI, positive) m/z 431 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.94(m, 1H), 7.44(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.79(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.75-2.67(m, 4H), 2.27(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.78-1.59(m, 5H), 1.28(m, 3H), 1.09(m, 2H).
【0242】
実施例17:エチル 4−{[(1−エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0243】
【化37】

【0244】
実施例10で得られた化合物(50mg)をテトラヒドロフランに溶かし、エチルイソシアネート(16μL)およびトリエチルアミン(28μL)を加え、終夜加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:9)で精製し、標記化合物(8mg)を得た。
【0245】
MS (ESI, positive) m/z 444 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 10.42(s, 1H), 8.08(m, 1H), 7.74(m, 1H), 6.90(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.96(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.73(m, 4H), 2.23(m, 4H), 2.01(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.89-1.57(m, 5H), 1.21(m, 5H), 1.12(m, 3H).
【0246】
実施例18:エチル 4−[(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0247】
【化38】

【0248】
実施例8で得られた化合物を用いて実施例10と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0249】
MS (ESI, positive) m/z 463 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.98(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.29(m, 5H), 6.55(m, 1H), 4.90(s, 2H), 4.15(m, 4H), 3.32(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.25(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.77-1.57(m, 5H), 1.27(m, 3H), 1.08(m, 2H).
【0250】
実施例19:エチル 4−[(2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0251】
【化39】

【0252】
参考例7で得られた化合物(100mg)をジクロロメタンに溶かし、エチル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(90mg)を加え、5分撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(120mg)を加えた。室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製後、標記化合物(97mg)を得た。
【0253】
MS (ESI, positive) m/z 389 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.26(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.05(m, 1H), 4.14(m, 4H), 2.75(m, 4H), 2.59(m, 2H), 2.10(d, 2H), 2.05(m, 4H), 1.77(m, 3H), 1.28(t, 3H), 1.12(m, 2H).
【0254】
実施例20:エチル 4−[(1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0255】
【化40】

【0256】
実施例19で得られた化合物を用いて実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0257】
MS (ESI, positive) m/z 403 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.29(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.13-4.08(m, 4H), 3.48(s, 3H), 2.74(m, 4H), 2.60(m, 2H), 2.11(d, 4H), 1.70(m, 5H), 1.25-1.12(m, 5H).
【0258】
実施例21:エチル 4−[(7’−クロロ−1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0259】
【化41】

【0260】
参考例8で得られた化合物を用いて実施例19および実施例2と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0261】
MS (ESI, positive) m/z 437 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.40(d, 1H), 7.02(m, 1H), 4.13-4.07(m, 4H), 3.45(s, 3H), 2.72(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.02(m, 4H), 1.75-1.59(m, 3H), 1.23(t, 3H), 1.05(m, 2H).
【0262】
実施例22:エチル 4−[(1’−エチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0263】
【化42】

【0264】
実施例19で得られた化合物を用いて実施例3と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0265】
MS (ESI, positive) m/z 417 [(M+H)+].
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.36(m, 1H), 7.67(d, 1H), 7.24(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.04(m, 4H), 3.57(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.23(d, 2H), 2.08(m, 1H), 1.90(d, 2H), 1.22-1.11(m, 8H).
【0266】
実施例23:エチル 4−[(2’−オキソ−1’−プロピル−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0267】
【化43】

【0268】
実施例19で得られた化合物を用いて実施例4と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0269】
MS (ESI, positive) m/z 431 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.29(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 4.15(m, 6H), 2.75(m, 4H), 2.62(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.01(m, 4H), 1.77-1.70(m, 5H), 1.28(m, 3H), 1.11(m, 2H), 0.97(t, 3H).
【0270】
実施例24:エチル 4−[(1’−ブチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0271】
【化44】

【0272】
実施例19で得られた化合物を用いて実施例5と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0273】
MS (ESI, positive) m/z 445 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.29(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 4.15(m, 6H), 2.75(m, 4H), 2.62(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.73-1.65(m, 3H), 1.37(m, 2H), 1.26(m, 5H), 1.08(m, 2H), 0.95(t, 3H).
【0274】
実施例25:エチル 4−{[2’−オキソ−1’−(プロパン−2−イル)−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0275】
【化45】

【0276】
実施例19で得られた化合物を用いて実施例7と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0277】
MS (ESI, positive) m/z 431 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.29(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.15(m, 4H), 2.75(m, 4H), 2.62(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.08(m, 4H), 1.77-1.64(m, 9H), 1.28(t, 3H), 1.05(m, 2H).
【0278】
実施例26:エチル 4−{[1’−(2−メチルプロピル)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0279】
【化46】

【0280】
実施例19で得られた化合物を用いて実施例6と同様に反応処理し、標記化合物を得た。
【0281】
MS (ESI, positive) m/z 445 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.28(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.00(m, 1H), 4.15-4.04(m, 6H), 2.73(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.05(m, 4H), 1.74-1.60(m, 3H), 1.28(t, 3H), 1.11(m, 2H), 0.94(t, 6H).
【0282】
実施例27:エチル 4−[(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0283】
【化47】

【0284】
2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルピリジンを原料に用い、参考例2、参考例3、および実施例1と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【0285】
MS (ESI, positive) m/z 401 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.04(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.26(m, 1H), 4.16(m, 4H), 2.74-2.62(m, 4H), 2.33-2.24(m, 7H), 1.99(m, 2H), 1.77-1.65(m, 7H), 1.23(t, 3H), 1.06(m, 2H).
【0286】
実施例28:エチル 4−[(2−オキソ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0287】
【化48】

【0288】
5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.0g,1.0当量)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にN−ブロモスクシンイミド(1.3g.1.2当量)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.0g)を得た。得られた3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを原料に用い、参考例2、参考例3、および実施例1と同様の方法に従って標記化合物(133mg)を得た。
【0289】
MS (ESI, positive) m/z 455 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.45(s, 1H), 8.23(br, 1H), 7.87(m, 1H), 4.15(m, 4H), 2.76(m, 4H), 2.31(m, 4H), 2.04(m, 2H), 1.74-1.57(m, 7H), 1.27(t, 3H), 1.11(m, 2H).
【0290】
実施例29:エチル 4−[(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0291】
【化49】

【0292】
2−アミノ−3−ブロモ−5−クロロピリジンを原料に用い、参考例2、参考例3、および実施例1と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【0293】
MS (ESI, positive) m/z 421 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.31(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.65(d, 1H), 4.13(m, 4H), 2.77-2.73(m, 4H), 2.71(s, 2H), 2.33-2.22(m, 4H), 1.97(ddd, 2H), 1.76-1.63(m, 5H), 1.26(s, 3H), 1.90(m, 2H).
【0294】
実施例30:エチル 4−[(2−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0295】
【化50】

【0296】
5−(フェニル)ピリジン−2−アミンを原料に用い、実施例28と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【0297】
MS (ESI, positive) m/z 463 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.08(br, 1H), 8.47(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.58-7.39(m, 5H), 4.16(m, 4H), 2.76(m, 2H), 2.37(m, 4H), 2.12(m, 2H), 1.77-1.66(m, 5H), 1.28(t, 3H), 1.12(m, 2H).
【0298】
実施例31:エチル 4−[(2−オキソ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0299】
【化51】

【0300】
5−(メトキシ)ピリジン−2−アミンを原料に用い、実施例28と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【0301】
MS (ESI, positive) m/z 417 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.01(br, 1H), 7.92(m, 1H), 7.28(m, 1H), 4.16(m, 4H), 3.86(s, 3H), 2.74(m, 4H), 2.34-2.22(m, 4H), 1.74(m, 7H), 1.94(m, 2H), 1.28(t, 3H), 1.07(m, 2H).
【0302】
実施例32:N−エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキサミド
【0303】
【化52】

【0304】
参考例5で得られた化合物(20mg)のテトラヒドロフラン溶液に、エチルイソシアナート(7.4μL,1.5当量)およびトリエチルアミン(13μL,1.5当量)を加え、10分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、標記化合物(25mg)を得た。
【0305】
MS (ESI, positive) m/z 386 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.24(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.94(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.78(m, 6H), 2.31(m, 4H), 2.05(m, 2H), 1.74(m, 5H), 1.12(m, 5H).
【0306】
実施例33:S−メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボチオラート
【0307】
【化53】

【0308】
エチルイソシアナートに代えてメチルクロロチオホルメートを用いた以外は実施例32と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。
【0309】
MS (ESI, positive) m/z 389 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.67(br, 1H), 8.23(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.02(m, 1H), 2.75(m, 4H), 2.33-2.23(m, 8H), 1.99(m, 2H), 1.89(m, 5H), 1.59(m, 2H), 1.15(m, 2H).
【0310】
実施例34:メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0311】
【化54】

【0312】
エチルイソシアナートに代えてメチルクロロホルメートを用いた以外は実施例32と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。
【0313】
MS (ESI, positive) m/z 373 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.20(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.02(m, 1H), 4.13(br, 2H), 3.69(s, 3H), 2.75(m, 6H), 2.30(m, 4H), 2.00(m, 2H), 1.76-1.58(m, 5H), 1.08(m, 2H).
【0314】
実施例35:プロピル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0315】
【化55】

【0316】
エチルイソシアナートに代えてプロピルクロロホルメートを用いた以外は実施例32と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。
【0317】
MS (ESI, positive) m/z 401 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.22(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.03(t, 2H), 2.75(m, 6H), 2.33-2.24(m, 4H), 1.97(m, 2H), 1.76-1.59(m, 9H), 1.10(m, 2H), 0.93(t, 3H).
【0318】
実施例36:2−フルオロエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0319】
【化56】

【0320】
エチルイソシアナートに代えて2−フルオロエチルクロロホルメートを用いた以外は実施例32と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。
【0321】
MS (ESI, positive) m/z 405 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.23(m, 1H), 7.69(d, 1H), 7.03(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.28(m, 1H), 2.75(m, 6H), 2.31(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.75-1.60(m, 7H), 1.07(m, 2H).
【0322】
実施例37:2−メトキシエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0323】
【化57】

【0324】
エチルイソシアナートに代えて2−メトキシエチルクロロホルメートを用いた以外は実施例32と同様に反応処理することにより、標記化合物を得た。
【0325】
MS (ESI, positive) m/z 417 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.22(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.02(m, 1H), 4.15(m, 4H), 3.61(t, 2H), 3.39(s, 3H), 2.75(m, 4H), 2.30(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.71-1.61(m, 7H), 1.10(m, 2H).
【0326】
実施例38:エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)アゼパン−1−カルボキシラート
【0327】
【化58】

【0328】
参考例3で得られた化合物(40mg)に、4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(0.5mL)および1mol/L塩化水素−メタノール溶液(0.5mL)を加え、室温で30分攪拌した。減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣(23mg,0.108mmol)をジクロロメタンに溶かし、エチル−4−オキソアゼパン−1−カルボキシラート(20mg,0.108mmol)、チタニウムテトライソプロポキシド(48μL,0.162mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(34mg,0.162mmol)を加え、終夜加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過したのちにクロロホルムで抽出し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製後、標記化合物(32mg)を得た。
【0329】
MS (ESI, positive) m/z 387 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.18(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.00(m, 1H), 4.16(m, 2H), 3.59-3.31(m, 4H), 2.72-2.62(m, 7H), 1.97-1.59(m, 9H), 1.26(m, 5H).
【0330】
実施例39:エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
【0331】
【化59】

【0332】
エチル−4−オキソアゼパン−1−カルボキシラートに代えてエトキシカルボニルピペリドンを用いた以外は実施例38と同様の反応を行い、標記化合物を得た。
【0333】
MS (ESI, positive) m/z 373 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.22(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.03(m, 1H), 4.16-4.10(m, 4H), 2.83-2.71(m, 4H), 2.58-1.48(m, 3H), 2.00(m, 2H), 1.84-1.81(m, 4H), 1.77(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.28(t, 3H).
【0334】
本発明の化合物の医薬としての有用性は、抗精神病作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験、安全性を確認できる安全性試験により証明される。例えば下記の試験例により証明される。
【0335】
試験例1:ヒト型ムスカリンM1〜M5受容体のin vitro作動性試験
各受容体に対する作動性は、各受容体安定発現細胞における細胞内カルシウム濃度の変化を、蛍光強度を指標として評価した。ヒトm1受容体発現プラスミド(pcDNA3.1_hM1)あるいはヒトm3受容体発現プラスミド(pcDNA3.1_hM3)をCHO−K1細胞に導入し、限界希釈法にてGeneticin耐性の安定発現株を取得した。ヒトm2受容体発現プラスミド(pcDNA3.1_hM2)、ヒトm4受容体発現プラスミド(pcDNA3.1_hM4)およびヒトm5受容体発現プラスミド(pcDNA3.1_hM5)は、それぞれGα16遺伝子をコードするcDNAとともにCHO−K1細胞に導入し、選択薬剤ZeocinおよびHygroGold耐性の安定発現株を取得した。ヒトm1およびヒトm3受容体安定発現細胞は4×10cells/100μL/wellの割合で、ヒトm2、ヒトm4およびヒトm5受容体安定発現細胞は2×10cells/100μL/wellの割合で96−well plateに播き込み、COインキュベーターにて一晩培養した。各受容体安定発現細胞が100%コンフルエントになればFLIPR Calcium 4 assay kit(Molecular Devices社)を用い、FLIPRTETRA(登録商標)(Molecular Devices社)にて、被検化合物添加により一過性に上昇した蛍光強度(RFU(max−min))を測定した。コントロール薬剤アセチルコリンによる蛍光強度を100%としたとき、各被検化合物の蛍光強度の相対値を求め、これをアゴニスト活性(%)とした。
【0336】
この試験方法を用いて、実施例化合物のムスカリンM1〜M5受容体に対するアゴニスト活性(%)を測定した。表1〜3にムスカリンM1〜M4受容体に対するアゴニスト活性(%)結果を示す。
【0337】
【表1】

【0338】
【表2】

【0339】
【表3】

【0340】
実施例化合物を用いて以下の動物試験を行った。
試験例2:マウス抗アポモルフィン誘発クライミング作用評価
マウスをクライミングケージ(ステンレス製、直径11.8cm×高さ13.5cmの円柱形)に入れ、アポモルフィン(1mg/kg)を皮下投与すると、ケージを登る行動(クライミング)を示すことから、本行動は統合失調症の陽性症状の病態の一部を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を投与した際のアポモルフィンの作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価することができる。5週齢の雄性ddYマウスを30分間クライミングケージ内で馴化させた後、本発明化合物を経口投与し、50分後にアポモルフィンを投与した。アポモルフィン投与後10分後から30分後までの行動を観察し、クライミングの程度をスコア化して評価した。アポモルフィン単独投与群のスコアを基準とし、抑制率(%)を0〜100の数値で表すことによって統計学的に処理することができる。その結果を表4に示す。なお、この試験は皮下投与または腹腔内投与によっても行うこともできる(ただし、この場合、皮下投与または腹腔内投与してから20分後にアポモルフィンを投与する。)。
【0341】
【表4】

【0342】
試験例3:ラット抗メタンフェタミン誘発運動量亢進作用評価
ラットにメタンフェタミン(1mg/kg)を腹腔内投与すると直後から1時間程度運動量が亢進することから、このような行動は統合失調症の陽性症状の病態の一部を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を投与した際の、メタンフェタミンの作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価することができる。7週齢の雄性Sprague−Dawleyラットに対して、本発明化合物を経口投与し(0.1mg〜10mg)、60分後にメタンフェタミンを投与した。同時にラットをテストケージ(無色透明プラスチック製)に移し、10分後から80分間の運動量を測定した。測定にはSuperMex(室町機械株式会社)を用いた。80分間の総運動量はメタンフェタミン単独投与群の運動量を基準とし、抑制率(%)を0〜100の数値で表すことによって統計学的に処理することができる。この抑制率(%)から、ED50を算出し、その結果を表5に示す。なお、この試験は皮下投与または腹腔内投与によっても行うこともできる(ただし、この場合、皮下投与または腹腔内投与してから30分後にメタンフェタミンを投与する。)。
【0343】
【表5】

【0344】
比較例として、本発明化合物におけるピリジン環に相当する部分が、ベンゼン環である下記化合物(比較例1の化合物)を製造した。
比較例1:エチル 4−[(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4,4’−ピペリジン−1’−イル]メチル)]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0345】
【化60】

【0346】
前記特許文献1を参考にして製造した1−メチルスピロ[ベンゾ[d][1.3]オキサジン−4,4’−ピペリジン]2(1H)−オンを用い、実施例1と同様にしてエチル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラートとの還元アミノ化を行うことにより、標記化合物を得た。
【0347】
MS (ESI, positive) m/z 402 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.33(d, 1H), 7.29(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.91(m, 1H), 4.13(m, 4H), 3.37(s, 3H), 2.73(m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.72-1.66(m, 3H), 1.25(t, 3H), 1.07(m, 2H).
【0348】
上記試験例1の方法に従って、比較例1の化合物のムスカリンM1〜M4受容体に対するアゴニスト活性(%)を測定し、その結果を表6に示す。
【0349】
【表6】

【0350】
この結果から、本発明化合物である実施例20の化合物は、7位に窒素原子を導入することによってムスカリンM2およびM3作動性が低下し、ムスカリンM1およびM4選択性が向上していることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【0351】
本発明の化合物は、強いムスカリンM1およびM4受容体作動性を発揮する一方でムスカリンM2およびM3受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンM1およびM4受容体に対して高い選択性を有するので、ムスカリンM2およびM3受容体を介する副作用が軽減し、統合失調症、アルツハイマー病の中枢疾患の治療に非常に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I):
【化1】

[式中、Rは、置換されていてもよいC1−4アルキル基を表し、
、RおよびRは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−10アリール基、置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール基、置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ基、または水酸基を表し、
は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルカルバモイル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルカルボニル基、または置換されていてもよいC6−10アリールアルキル基を表し、
およびRは、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、またはRおよびRが一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oを表し(ただし、Yが酸素原子のとき、RおよびRは、一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oである。)、
mおよびnは、互いに独立して、1、2または3を表し、
Aは、単結合またはCHを表し、
Xは、酸素原子、NHまたは硫黄原子を表し、
Yは、CRまたは酸素原子を表し、
およびRは、互いに独立して、水素原子またはC1−3アルキル基を表す。]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
mおよびnが互いに独立して、2または3である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
が置換されていてもよいC1−2アルキル基である請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Xが酸素原子である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
およびRが一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに形成されるC=Oである請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
mおよびnがともに2である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
AがCHである請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
が水素原子である請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
、RおよびRが互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基である請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(2−オキソ−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−ブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−{[1−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−{[2−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−ベンジル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−シクロペンチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル−)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−(2−メトキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−{[(1−エチルカルバモイル)−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(7’−クロロ−1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1’−エチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1’−プロピル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(1’−ブチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−{[2’−オキソ−1’−(プロパン−2−イル)−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−{[1’−(2−メチルプロピル)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ−[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(2−オキソ−6−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(2−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−[(2−オキソ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−エチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
S−メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボチオラート;
メチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
プロピル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
2−フルオロエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
2−メトキシエチル 4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;
エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)アゼパン−1−カルボキシラート;および
エチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,1’H−スピロ−[1,8−ナフチリデン−4,4’−ピペリジン]−1’−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項12】
中枢疾患の予防薬および/または治療薬である、請求項11に記載の医薬。
【請求項13】
中枢疾患がアルツハイマー病および統合失調症である、請求項12に記載の医薬。
【請求項14】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

【公開番号】特開2012−67045(P2012−67045A)
【公開日】平成24年4月5日(2012.4.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−214928(P2010−214928)
【出願日】平成22年9月27日(2010.9.27)
【出願人】(000002912)大日本住友製薬株式会社 (332)
【Fターム(参考)】