多環系化合物の新規形態
【解決手段】 化合物Ｉの代替形態、それらの再現性のある方法、及びそれらを使って患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環系化合物の新規形態（以後化合物Ｉとする）を含有する組成物、それらの再現性のある方法、及び化合物Ｉを有する薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品原料（Ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ；ＡＰＩｓ）は、例えば、化学誘導体、溶媒和化合物、水和物、共結晶或いは塩類などの様々な形態で調合され得る。ＡＰＩｓはさらに、無定型でもあり、異なる結晶性多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）を持つ、若しくは異なる溶媒和或いは水和状態で存在する。ＡＰＩｓの形態を変えることによって、それらの物理学的特性を変えることが可能となる。例えば、より熱力学的に安定でない多形と比較して、より熱力学的に安定な多形がより低い溶解性を持つように、結晶性多形は一般的に異なる溶解度を持つ。多形はさらに、安定性、生物学的利用度、形態、蒸気圧、密度、色及び圧縮率などの特性も異なる。従って、ＡＰＩの結晶性状態のバリエーションは、それらの物理学的及び薬理学的特性を調節するたくさんの方法の１つである。
【０００３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素或いはＰＡＲＳとも呼ばれる）は、ＤＮＡ修復過程の一部としての一本鎖ＤＮＡ切断に反応したＮＡＤ＋からのポリ（ＡＤＰ−リボース）鎖の合成を触媒する核内酵素である（ｄｅ Ｍｕｒｃｉａ， Ｇ； ｄｅ Ｍｕｒｃｉａ， Ｊ．Ｍ． Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ： ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｉｃｋ−ｓｅｎｓｏｒ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． １９９４， １９，１７２−１７６； Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｒ．； Ｐａｃｈｅｃｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ， Ｇ．； Ｍｅｎｄｏｚａ−Ａｌｖａｒｅｚ， Ｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ｏｆ ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９４， １３８， ３３）。ＰＡＲＰの低分子阻害剤は、神経変性疾患、癌、及び他のＰＡＲＰ及びキナーゼ−関連疾患の治療において潜在的な役割を担うと仮定されていた。
【０００４】
特異的ＰＡＲＰ阻害化合物は、化学名４，５，６，７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−シクロペンタ ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンであり、乳癌及び卵巣がんの治療に有用であり、他の薬剤耐性癌の治療に対する化学療法或いは放射線療法と組み合わされる。この化合物は以下の化学式（Ｉ）：
【化１】
【０００５】
によって表され、これ以後「化合物Ｉ」として参照される。米国特許第７，１２２，６７９号及び米国出願第２００６／０２７６４９７号には、化合物Ｉ及びその有用性が記載されている。
【０００６】
化合物Ｉの異なる形態は、異なる融解点、可溶性或いは溶解率を持つものである；これらの物理的特性は、単独或いは組み合わせで、例えば生物学的利用のうなどに影響を与えるものである。ＡＰＩｓの代替形態の潜在的利益の点において、化合物Ｉの代替形態を同定し調合する必要性が存在するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
化合物Ｉの様々な形態は、それらを調合する方法と共に記載されるものである。特に、無水結晶形態の２つの多形（形態Ａ０及びＢ０）、結晶性一水和物形態の３つの多形（ＨＡ０、ＨＣ０及びＨＤ０）、及び９つの溶媒和化合物（Ｓ２０、Ｓ３０、Ｓ４０、Ｓ５０、Ｓ６０、Ｓ７０、Ｓ９０、Ｓ１００及びＳ１２０）は、本明細書において記載されるものである。これらの形態の１若しくはそれ以上を有する薬学的組成物、さらには化合物Ｉの非結晶形態（Ａｓ）をさらに有する薬学的組成物も記載されるものである。これらの形態の１若しくはそれ以上を有する薬学的組成物、さらにそのような組成物を利用して治療する方法も記載されるものである。
【０００８】
本発明の薬学的組成物は、これに限定されるものではないが、放射線の抗腫瘍活性或いはＤＮＡ障害化学療法剤の増強を含む、様々な方法において使用される（Ｇｒｉｆｆｉｎ， Ｒ．Ｊ．； Ｃｕｒｔｉｎ， Ｎ．Ｊ．； Ｎｅｗｅｌｌ， Ｄ．Ｒ．； Ｇｏｌｄｉｎｇ， Ｂ．Ｔ．； Ｄｕｒｋａｃｚ． Ｂ．Ｗ．； Ｃａｌｖｅｒｔ， Ａ．Ｈ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ １９９５， ７７， ４０８）。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、形態Ａ０のＸ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ；ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図２】図２は、形態Ｂ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図３】図３は、形態ＨＡ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図４】図４は、形態ＨＣ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図５】図５は、形態ＨＤ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図６】図６は、形態Ｓ２０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図７】図７は、形態Ｓ３０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図８】図８は、形態Ｓ４０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図９】図９は、形態Ｓ５０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１０】図１０は、形態Ｓ６０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１１】図１１は、形態Ｓ７０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１２】図１２は、形態Ｓ９０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１３】図１３は、形態Ｓ１００のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１４】図１４は、形態Ｓ１２０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１５】図１５は、形態Ａ０の可変温度Ｘ線粉末解析（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１６】図１６は、形態Ａ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図１７】図１７は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）規則等温プロットを図示したものである。
【図１８】図１８は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）分析前後の形態Ａ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１９】図１９は、形態Ａ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）不規則等温プロットを図示したものである。
【図２０】図２０は、形態Ａ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図２１】図２１は、形態Ａ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図２２】図２２は、形態Ｂ０の可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図２３】図２３は、形態Ｂ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図２４】図２４は、形態ＨＡ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図２５】図２５は、形態ＨＡ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）等温プロットを図示したものである。
【図２６】図２６は、形態ＨＡ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図２７】図２７は、形態ＨＡ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図２８】図２８は、形態ＨＣ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図２９】図２９は、形態ＨＣ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）等温プロットを図示したものである。
【図３０】図３０は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）分析前後の形態ＨＣ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図３１】図３１は、形態ＨＣ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）不規則等温プロットを図示したものである。
【図３２】図３２は、形態ＨＣ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図３３】図３３は、形態ＨＣ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図３４】図３４は、形態ＨＤ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図３５】図３５は、形態ＨＤ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）規則等温プロットを図示したものである。
【図３６】図３６は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）分析前後の形態ＨＤ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図３７】図３７は、形態ＨＤ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）不規則等温プロットを図示したものである。
【図３８】図３８は、形態ＨＤ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図３９】図３９は、形態ＨＤ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図４０】図４０は、形態Ｓ２０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４１】図４１は、形態Ｓ３０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４２】図４２は、形態Ｓ４０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４３】図４３は、形態Ｓ５０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４４】図４４は、形態Ｓ６０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４５】図４５は、形態Ｓ７０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４６】図４６は、形態Ｓ９０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４７】図４７は、形態Ｓ１００の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４８】図４８は、形態Ｓ１２０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４９】図４９は、粉砕後の形態Ａ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバーレイを図示したものである。
【図５０】図５０は、１５分間の粉砕後の形態ＨＣ０ 及びＨＤ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバーレイを図示したものである。
【図５１】図５１は、１５分間の粉砕後の形態ＨＣ０ 及びＨＤ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
多数の化合物Ｉの形態の存在が現在見つかっている。これらの形態の調合及び記述は、本明細書に記載した。これらの形態に関連したスペクトルデータは、図１〜５１に示した。
【００１１】
より特異的に、多数の化合物Ｉの異なる物理的形態の存在が見つかっている。化合物Ｉの無水結晶性形態の２つの多形（形態Ａ０及びＢ０）、及び結晶性一水和物形態の３つの多形（ＨＡ０、ＨＣ０及びＨＤ０）が発見されていた。Ａ及びＢという文字は、これら無水形態及び水和物を指定し、前にあるＨは特に水和物形態を意味するものである。下付き文字「０」はさらに、遊離塩基形態を同定するために指定するものである。加えて、化合物Ｉの９つの溶媒（Ｓ２０、Ｓ３０、Ｓ４０、Ｓ５０、Ｓ６０、Ｓ７０、Ｓ９０、Ｓ１００及びＳ１２０）は、本明細書で記載されている。これら形態の１若しくはそれ以上を有する薬学的組成物、さらには化合物Ｉの非結晶形態（Ａｓ）をさらに有する薬学的組成物も記載されている。
【００１２】
形態Ａ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１に記載した。形態Ａ０のＸ線回折パターン特徴は、図１に示した。
【００１３】
【表１】
【００１４】
形態Ｂ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表２に記載した。形態Ｂ０のＸ線回折パターン特徴は、図２に示した。
【００１５】
【表２】
【００１６】
形態ＨＡ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表３に記載した。形態ＨＡ０のＸ線回折パターン特徴は、図３に示した。
【００１７】
【表３】
【００１８】
形態ＨＣ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表４に記載した。形態ＨＣ０のＸ線回折パターン特徴は、図４に示した。
【００１９】
【表４】
【００２０】
形態ＨＤ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表５に記載した。形態ＨＤ０のＸ線回折パターン特徴は、図５に示した。
【００２１】
【表５】
【００２２】
形態Ｓ２０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表６に記載した。形態Ｓ２０のＸ線回折パターン特徴は、図６に示した。
【００２３】
【表６】
【００２４】
形態Ｓ３０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表７に記載した。形態Ｓ３０のＸ線回折パターン特徴は、図７に示した。
【００２５】
【表７】
【００２６】
形態Ｓ４０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表８に記載した。形態Ｓ４０のＸ線回折パターン特徴は、図８に示した。
【００２７】
【表８】
【００２８】
形態Ｓ５０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表９に記載した。形態Ｓ５０のＸ線回折パターン特徴は、図９に示した。
【００２９】
【表９】
【００３０】
形態Ｓ６０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１０に記載した。形態Ｓ６０のＸ線回折パターン特徴は、図１０に示した。
【００３１】
【表１０】
【００３２】
形態Ｓ７０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１１に記載した。形態Ｓ７０のＸ線回折パターン特徴は、図１１に示した。
【００３３】
【表１１】
【００３４】
形態Ｓ９０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１２に記載した。形態Ｓ９０のＸ線回折パターン特徴は、図１２に示した。
【００３５】
【表１２】
【００３６】
形態Ｓ１００に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１３に記載した。形態Ｓ１００のＸ線回折パターン特徴は、図１３に示した。
【００３７】
【表１３】
【００３８】
形態Ｓ１２０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１４に記載した。形態Ｓ１２０のＸ線回折パターン特徴は、図７に示した。
【００３９】
【表１４】
【００４０】
従って、１つの観点において、本発明は、形態Ａ０、形態Ｂ０、或いはそれらの混合物である化合物Ｉの結晶形態に関連するものである。さらなる観点において、前記結晶形態は形態Ａ０である。別の観点において、前記結晶形態は形態Ｂ０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．３２、６．０７、８．５５、１２．０７及び／若しくは１５．３７±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、実質的に図１に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．１６、７．８９、１０．７７、１６．５４及び／若しくは２１．２０±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、実質的に図２に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。
【００４１】
本発明のさらなる観点は、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０、形態ＨＤ０或いはそれらの混合物である化合物Ｉの結晶形態に関連するものである。別の観点において、前記結晶形態は、形態ＨＡ０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態ＨＣ０である。付加的な観点において、前記結晶形態は、形態ＨＤ０である。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．５９、１５．１２、１６．０６、１７．９４及び／若しくは２３．８９±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる観点において、前記結晶形態は、実質的に図３に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．３６、８．７１、１６．６９、１７．３９及び／若しくは２４．５９±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、実質的に図４に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．６０、８．９９及び／若しくは１５．１６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる観点において、前記結晶形態は、実質的に図５に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。
【００４２】
本発明のさらなる別の観点は、形態Ｓ２０、形態Ｓ３０、形態Ｓ４０、形態Ｓ５０、形態Ｓ６０、形態Ｓ７０、形態Ｓ９０、形態Ｓ１００、形態Ｓ１２０或いはそれらの混合物である化合物Ｉの結晶形態に関するものである。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ２０である。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ３０である。付加的な観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ４０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ５０である。さらなる付加的な観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ６０である。別の観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ７０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ９０である。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ１００である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ１２０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．５６、１４．６４、１６．０７、２２．２４及び／若しくは２３．０２±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：６．０７、８．６７、１３．３６、１６．８０及び／若しくは１６．８５±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．４２、８．６０、１３．９２、１７．２０及び／若しくは２４．４６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．４６、７．６７、８．８６及び／若しくは１１．７１±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．６８、１１．１０、１６．９４、１７．３９及び／若しくは２３．３１±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．５０、７．７０、８．９０及び／若しくは１１．７６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．３４、８．６７、１６．６８、１７．３３及び／若しくは２４．５７±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．４５、７．６２、８．７９、１１．６２及び／若しくは１７．６７±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．６３、７．６７、９．００、１７．９９及び／若しくは２４．４６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。
【００４３】
本発明の付加的な観点は、形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合する方法に関するものであり、この方法は：（ａ）炭化水素（ヘプタン或いはトルエンなど）において化合物Ｉをスラリー化する工程と；（ｂ）結果生じたスラリーを冷却する工程と；（ｃ）前記結果生じたスラリーを濾過する工程と；（ｄ）濾過ケーキを乾燥させる工程とを有するものである。１つの観点において、化合物Ｉは、２６〜４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである。別の観点において、化合物Ｉは、４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである。付加的な観点において、工程（ａ）は、７９〜８３℃で実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ａ）は、８５℃で実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ａ）は、２４〜４８時間実行されるものである。さらなる観点において、工程（ａ）は、４５時間実行されるものである。別の観点において、工程（ｂ）は、３０〜６５℃の温度で起こるものである。さらなる別の観点において、工程（ｂ）は、６５℃で実行されるものである。別の観点において、工程（ｄ）は、０．３３〜３時間、室温で実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ｄ）は、３時間室温で実行されるものである。
【００４４】
本発明のさらなる観点は、形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合する方法に関するものであり、この方法は：（ａ）溶媒に化合物Ｉを溶解させる工程と；（ｂ）結果生じた溶液を濾過する工程と；（ｃ）化合物Ｉを沈殿させるために抗溶媒を添加する間に前記溶媒を部分的に蒸留する工程と；（ｄ）工程（ａ）で使用した前記溶媒の容量を減らすために付加的な抗溶媒を添加する間に結果生じたスラリーをさらに蒸留する工程と；（ｅ）形態Ａ０への完全な変換を達成するように前記スラリーを加熱する工程と；（ｆ）冷却する工程と；（ｇ）濾過を介して産物を回収する工程と；（ｈ）乾燥させる工程とを有するものである。さらなる観点において、工程（ａ）は、２７〜３５容積のＴＨＦを用いて実行されるものである。別の観点において、工程（ａ）は、３０容積のＴＨＦを用いて実行されるものである。さらなる観点において、工程（ａ）を介して産生された前記溶液は、任意に金属スカベンジャー或いは炭素で処理されるものである。さらなる観点において、前記濾過する工程（ｂ）は、以下の工程：（ｉ）前記金属スカベンジャーを除去するために濾過する工程；及び（ｉｉ）１ミクロンインライン（ｉｎｌｉｎｅ）カートリッジフィルターを通じて研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）する工程の１若しくは両者を有するものである。さらなる観点において、工程（ｃ）で存在する前記溶媒は、そのオリジナル容量の６０〜９０％へ蒸留されるものである。付加的な観点において、工程（ｃ）は、抗溶媒として炭化水素（ヘプタンなど）を用いて実行されるものである。別の観点において、工程（ｄ）は、容量で５％以下のＴＨＦが残るまで実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ｅ）は、約９０〜９６℃の温度で実行されるものである。付加的な観点において、工程（ｅ）は、任意に省略されるものである。別の観点において、前記スラリーは、約３〜５時間撹拌させるものである。さらなる観点において、工程（ｆ）は、外界温度（２５±５℃）で実行されるものである。付加的な観点において、工程（ｇ）の濾過は、乾燥した不活性ガスを用いて実行されるものである。別の観点において、工程（ｈ）は、８０℃までの温度で実行されるものである。さらなる別の観点において、残留水及び／若しくは溶媒和化合物（群）は、共沸的に除去されるものである。
【００４５】
本発明の別の観点は、形態Ａ０、形態Ｂ０、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０若しくはそれらの混合物を有する薬学的組成物に関するものである。さらなる観点は、癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、形態Ａ０、形態Ｂ０、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０若しくはそれらの混合物を有する薬学的組成物の治療上有効な量を必要とする患者へ投与する工程を有するものである。付加的な観点において、本発明は、癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、形態Ａ０を有する薬学的組成物の治療上有効な量を必要な患者へ投与する工程を有するものである。
【００４６】
専門用語
本明細書で用いられたように「非結晶」という用語は、特徴的な結晶形状或いは結晶構造を欠いていることを意味するものである。
【００４７】
本明細書で用いられたように「抗溶媒」という用語は、そこにおいては化合物が実質的に不溶性であることを意味するものである。
【００４８】
本明細書で用いられたように「結晶」という用語は、分子或いは外表面（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｆａｃｅ ｐｌａｎｅｓ）の規則的に繰り返される配列を持つことを意味するものである。
【００４９】
本明細書で用いられたように「結晶形態」という用語は、Ｘ線粉末回折によって分析した場合、ピークの特徴的なパターンを提供する、固形化学化合物或いは化合物の混合物を意味するものであり；これには、限定するものではないが、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、溶媒、水和物、共結晶及び脱溶媒された（ｄｅ−ｓｏｌｖａｔｅｄ）溶媒が含まれるものである。
【００５０】
「多形」或いは「多型（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」という用語は、同じ化学分子に対して少なくとも２つの異なる結晶配列の可能性として定義されるものである。
【００５１】
本明細書で用いられたように「溶質」という用語は、通常溶液の構成成分はより少ない量で存在するものである、別の物質に溶解された物質を意味するものである。
【００５２】
本明細書で用いられたように「溶液」という用語は、少なくとも１つの溶媒、及び前記溶媒に少なくとも部分的に溶解した少なくとも１つの化合物を含有する混合物を意味するものである。
【００５３】
本明細書で用いられたように「溶媒和化合物」という用語は、前記結晶構造内に溶媒分子を含有する結晶物質を意味するものである。
【００５４】
本明細書で用いられたように「溶媒」という用語は、別の物質、一般的には固形を完全に或いは部分的に溶解することができる物質、一般的には液体を意味するものである。本発明の実行に対する溶媒には、これに限定されるものではないが、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ベンジルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ブタノン、ブチロニトリル、三級（ｔｅｒｔ）−ブタノール、Ｎ−ブチル酢酸、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチレングリコールジブチルエーテル（ＤＧＤＥ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチルジイソプロピルアミン、エチレングリコール、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアルコール、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、イソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタノール、メトキシベンゼン（ＭＴＢ）、酢酸メチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル三級（ｔｅｒｔ）−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１：１のホルムアミド：水、１：１のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）：水、２−ペンタノン、３−ペンタノン、１−ペンタノール、１，２−プロパンジオール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、プロパノニトリル、プロプレンカーボネート、１，２−プロピレングリコール（ＰＧ）、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、トルエン、トリエチルアミン、キシレン、それらの混合物、及びそれらと同等物が含まれる。これらの溶媒は、それらの機能基に従って５つのクラスへ分類される：クラス１：「プロトン性」或いは水素結合供与溶媒（ルイス酸）、これにはベンジルアルコール、エタノール、ＩＰＡ、メタノール及び水が含まれる；クラス２：水素結合受容溶媒（ルイス塩基）、これにはアセトン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ及び水が含まれる；クラス３：極性非プロトン性溶媒、「非ヒドロキシル性溶媒」とも呼ばれる、これにはアセトニトリル、ＤＭＡ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが含まれる；クラス４：クロロカーボン溶媒、これにはクロロホルムが含まれる；クラス５：ヒドロカーボン溶媒、飽和及び不飽和の両者を含み、これらにはｎ−ヘプタン、トルエン、ｐ−キシレン及びキシレンが含まれる。
【００５５】
本明細書で用いられたように「治療上有効な量」という用語は、所定の投与経路で、意図され、確立された薬物動態法及び技術に従って測定されたような所定の薬剤と関連する生理学的効果を得るのに必要であると決定された量を意味するものである。適切で特異的な治療上有効な量は、従来の技術の使用によって、本分野の当業者である専門診断医によって容易に決定され得る。有効な量は、疾患或いは疾病の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全体の健康状態、選択された化合物の関連する生物学的有効性、適切な賦形剤での有効薬剤の処方及び投与経路を含む、多数の因子に依存して変えられるであろう。一般的に、結晶形態は、目的の効果が達成されるまで徐々に増加させながら、より低い投与量レベルで投与される。
【００５６】
他に記述がない限り、本明細書中で記載されるパーセンテージは、重量／重量（ｗ／ｗ）パーセンテージである。
【００５７】
本明細書で用いられたように「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、あらゆる及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性吸収遅延剤及びそれらと同等物を含む。薬学的に有効な物質に対するそのような媒体及び薬剤の使用は、本分野ではよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ&Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００などを参照のこと。あらゆる従来の媒体或いは薬剤が前記有効成分と不適合である限りを除いて、治療用組成物におけるその使用は考慮される。
【００５８】
治療目的で、本発明の結晶形態は、対象の体内における薬剤の作用部位との有効薬剤の接触を生じるあらゆる手段で投与され得る。前記結晶形態は、個々の薬剤として、或いは例えば鎮痛剤などの他の薬剤との組み合わせで、医薬品との併用で利用可能なあらゆる従来の手段によって投与される。本発明の結晶形態は、好ましくは、それが必要な対象へ、本明細書で記載された疾病及び疾患の治療に対して治療上有効な量で投与される。
【００５９】
治療用或いは予防用使用において、本発明の結晶形態は、薬剤が従来投与されるあらゆる経路によって投与される。そのような投与経路は、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内、気管内、脳室内、経口、頬側、直腸、非経口、鼻腔内、経皮及び皮内を含む。投与は、全身的或いは局所的である。
【００６０】
本明細書に記載された結晶形態は、純粋な形態で、他の有効成分との組み合わせで、或いは薬学的に許容可能な無毒賦形剤或いは担体との組み合わせで投与される。経口組成物には、一般的に不活性希釈剤担体或いは食用担体が含まれる。薬学的に適合性な結合剤及び／若しくはアジュバント物質は、前記組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ及びそれらと同等物は、あらゆる以下の成分、或いは同様な性質の化合物：結晶セルロース、ゴムトラガント或いはゼラチンなどの結合剤；スターチ或いはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）或いはコーンスターチなどの分布剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース或いはサッカリンなどの甘味料；或いはペパーミント、サリチル酸メチル或いはオレンジ香料などの香味料、を含有することができる。投薬量ユニット形態がカプセルである場合、上記タイプの物質に加えて、それは脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、投薬量ユニット形態は、例えば、砂糖のコーティング剤、セラック或いは腸溶性剤などの前記投薬量ユニットの物理的形態を修飾する様々な他の物質を含有することができる。さらに、前記有効化合物に加えて、シロップは甘味料としてのスクロース、及び特定の保存料、色素、着色料及び香料を含有する。
【００６１】
投与に対する代替調合には、蒸留水或いは非水溶液、懸濁液及び乳化剤が含まれる。非水溶液の例としては、ジメチルスルホキシド、アルコール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。水溶性担体には、アルコールと水の混合物、緩衝媒体及び生理食塩水が含まれる。静脈内媒体には、液体及び栄養補充薬、リンガーブドウ糖に基づいたものなどの電解質補充剤、及びそれらと同等物が含まれる。例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス及びそれらと同等物などの保存料及び他の添加物も存在する。
【００６２】
ほ乳類への結晶形態の投与の好ましい方法には、腹腔内注射、筋肉内注射、及び静脈内注入が含まれる。生理食塩水、アルコール、ＤＭＳＯ及び水ベース溶液を含む様々な液体処方は、これらの運搬方法に対して可能である。濃度は、運搬される投与量及び容量に従って変えられ、約１〜約１０００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。前記液体処方の他の成分には、保存料、無機塩類、酸、塩基、緩衝液、栄養剤、ビタミン群、或いは鎮痛薬或いは付加的ＰＡＲＰ及びキナーゼ阻害剤などの他の薬剤が含まれる。
【００６３】
計測手段
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、４０ｋＶおよび４０ｍＡで、ＣｕＫα放射線を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折装置で記録した。シリコン標準は、Ｘ線管のアラインメントをチェックするために試験した。試料は、アルミホルダー中のゼロ−バックグラウンド石英プレート上に押しつけた。一般的なＸ線粉末パターンのスキャンは、約２〜４０°２θ間を刻み幅０．００８０°および計数時間９６．０６秒で収集し、約０．５°／分のスキャン速度で行った。
【００６４】
単結晶の研究では、選択した結晶にパラトン油（ｐａｒａｔｏｎｅ ｏｉｌ）を塗布し、Ｏｘｆｏｒｄ回折ＣＣＤ回折計（サファイア検出器搭載Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｓ）上で急速冷凍した。データは、標準領域検出法で収集した。構造はＳＨＥＬＸＴＬパッケージで解析し，精密化した。測定したＸＲＰＤパターンに対する単結晶パラメータのデフォルトのリートベルト（Ｒｅｉｔｖｅｌｄ）法精密化により、良い適合が得られ、説明のつかないピークは無かった。
【００６５】
温度可変Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）
温度可変の研究は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０温度槽を用い、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ１００温度制御ユニットによる、コンピュータ制御下、窒素雰囲気で行った。限定および連続測定方式の２つを使用した。限定モードにおいては、前記ＴＴＫ４５０チャンバーが所定温度に到達した後でのみ、測定を実施した。連続モードでは、試料を１０℃／分で加熱し、温度が変化する間、高速スキャンを測定した。所定温度に到達後、試料を３０または３５℃／分で冷却し、より低速なスキャンを２５℃で測定した。前記選択した温度は、ＤＳＣの結果に基づいたものである。
【００６６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱曲線は、Ｐｙｒｉｓソフトウェア・バージョン６．０実行下の自動試料採取装置搭載し、分析前にインジウムで較正したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓａｐｐｈｉｒｅ ＤＳＣユニットを使用して取得した。固体試料１〜１１ｍｇを蓋無しの、２０μＬアルミ製試料パンに秤量した。次いで、ＤＳＣセルは、窒素でパージし、温度０℃から２７５℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
【００６７】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱曲線は、Ｐｙｒｉｓソフトウェア−バージョン６．０を実行し、シュウ酸カルシウム１水和物で較正したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡ装置を使用して取得した。ＴＧＡ試料１〜１５ｍｇを約５０ｍＬ／分のヘリウムでパージした炉内において１０℃／分で２５℃から４００℃に加熱した時の％重量減を測定した。
【００６８】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
重量による水蒸気吸着実験は、ＤＶＳ−ＨＴ装置（英国ロンドン、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）を用いて行った。この装置は、重量測定±０．１μｇの質量分解能を有する記録式超微量天秤を用いて水蒸気の吸収および減量を重量で測定する。試料周辺水蒸気分圧（±１．０％）は、電子質量流量コントローラを使用して飽和および乾燥キャリアガス流を混合することによって制御した。所望の温度を±０．１℃に維持した。
【００６９】
試料（１０〜２５ｍｇ）を所定温度でＤＶＳ−ＨＴ装置内に配置した。２種の動的蒸気吸着実験を実施した。
【００７０】
１．試料は、最初２０時間乾燥空気流中（<０．１％未満の相対湿度（ＲＨ））で乾燥して乾燥質量を決定し、次いで２つの０〜９０％ＲＨサイクル（ＲＨを１０％単位で変化）にさらした。
【００７１】
２．試料は２０時間９０％ＲＨにさらし、次いで２つの９０〜０％ＲＨサイクル（ＲＨを１０％単位で変化）にさらした。
【００７２】
赤外分光（ＦＴＩＲ）
スペクトルは、ダイヤモンド結晶ウィンドーを含むＳｍａｒｔ Ｏｒｂｉｔ ＡＴＲ付属装置付きＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ−Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３７０ ＤＴＧＳを用いて取得した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｏｍｎｉｃ（商標）ソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ３．１） を使用して、初期干渉写真（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｇｒａｍ）から４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルを計算した。各試料のスペクトルを取得する以前にバックグラウンドスキャンを収集した。各試料について、４ｃｍ−１のスペクトル分解能でスキャンを３２回行い、平均値を得た。
【００７３】
ラマン分光測定
前記試料のラマンスペクトルは、ＦＴ−ラマンモジュールを用い、Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴＩＲ分光器（Ｂｒｕｋｅｒ ＲＡＭ ＩＩ，Ｂｒｕｋｅｒ ＯＰｔｉｃｓ，ドイツ）で記録した。 ＹＡＧゲルマニウムフォトダイオードを使用して、ＮＤ ： Ｙａｇ レーザー（蛍光の抑制）で励起したＦＴ−ラマンスペクトルを記録した。試料の分析前にポリスチレン標準を試験した。各スペクトルの取得時間は４ｃｍ−１の分解能で１分であり、１０６４ｎｍ レーザーパワーは、試料部で５０ｍＷであった。
【００７４】
独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、アッセイ（ａｓｓａｙ）および純度
通常、試料溶液分量１０μＬをアセトニトリルで１ｍＬに希釈し、アッセイ濃度は、以下のＨＰＬＣ法を用いて二回注入物の平均値から決定した。純度および不純物の分析は、従来のＨＰＬＣを使用して実施する。
【００７５】
【表１５】
【００７６】
実施例
化合物Ｉ調製プロセス
化合物Ｉは、図式Ｉに従って調製することが出来る。
【００７７】
【化２】
【００７８】
図式Ｉにおいて、前記合成は、市販の出発原料４−メトキシインドールを用いて開始する。ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）でインドールの窒素を保護（マスキング）した後、当該インドール誘導体を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で活性化して、当該インドールの２位置にカルバニオンを生成し、それはその場で（ｉｎ−ｓｉｔｕ）ホウ酸トリイソプロピルと反応する。酸性処理でボロン酸エステル中間体を加水分解して、対応するインドールボロン酸化合物Ａにする。次いで、化合物Ａを鈴木法条件下、触媒量の酢酸パラジウムとトリフェニルフォスフィンの存在下で、１−シクロペンテニルトリフルオロメタンスルホネート（また、本明細書ではエノールトリフレートとも呼ぶ）と結合させ、重要なジエン中間体化合物Ｂを得る。ナトリウムメトキシドで前記Ｂｏｃ保護基を除去した後、ジエン化合物Ｃを、酢酸中、ディールス・アルダー反応によってマレイミドと結合させて、５環性中間体化合物Ｄを生成する。クロルアニル酸化による芳香族化で、化合物Ｄを化合物Ｅに転換し、それをマンニッヒ反応条件下１−メチルピペラジンと結合させて、目的とする分子の化合物Ｉを生成する。この合成の詳細な内容を以下に記載する。
【００７９】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシインドールの合成
１００ガロン・ガラス内張反応装置に４−メトキシインドール（２０．０ｋｇ、１３６モル、Ｙｉｘｉｎｇ Ｚｈｏｎｇｙｕ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を仕込み、次いでＤＭＡＰ（０．５０ｋｇ、４．１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトルエン（９２ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を加えた。得られた混合物を攪拌し、約４０℃に加熱した。別に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３１．８ｋｇ、１４６モル、Ｌａｃａｍａｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）のトルエン（６０ｋｇ、Ｃｏｒｃｏ試薬等級）溶液を第２反応装置で調製した。この溶液を、約１．７５時間かけて前記インドール溶液に添加した。わずかに発熱した反応（最高温度約４１℃）は、ガスの発生を伴った。４０℃でさらに１時間撹拌後、前記反応液を２０±３℃に冷却した。工程内試験（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｅｓｔ）で、４−メトキシインドールが完全に反応したことが判明した。脱イオン水（１５ガロン）を加えて過剰の（Ｂｏｃ）２Ｏ（注意：ガス発生）を分解した。次いで、得られた混合物を０．５時間激しく攪拌し，次いで一晩放置した。下側の水層を除去後、当該有機層を部分的に減圧下（６０℃のジャケットで最高６０ｍｍＨｇ）で濃縮し、留出液約１４５Ｌを除去した。この時点で、追加のトルエン（３０ｋｇ、Ｃｏｒｃｏ試薬等級）を仕込み、合計約２００Ｌの留出物が収集されるまで蒸留を続けた。このバッチは、その後、室温に冷却し、ポリ・ドラムに空けて、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシインドール（理論収率と想定）３３．６ｋｇを含む濃色琥珀色の溶液６２．３ｋｇ得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００８０】
化合物Ａ
２−ボロノ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸−１−（１，１−ジメチルエチル）エステル）の合成
上記溶液の約半分を、１００ガロン・ガラス内張反応装置に仕込み、次いでトルエン、（３．０ｋｇで仕込み量を５０重量％に希釈）、ホウ酸トリイソプロピル（１９．９ｋｇ、１０５．９モル、Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．）、およびＴＨＦ（９１ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を添加した。得られた溶液を攪拌し、−２℃に冷却した。この時点で、リチウムジイソプロピルアミド（３７．３ｋｇ、９１．８モル、エチルベンゼン／テトラヒドロフラン／ヘプタン２７％溶液、ＦＭＣ Ｌｉｔｈｉｕｍ社）を、当該バッチの温度を３℃未満（−１０℃のジャケット）に維持しながら、一時間かけて添加した。ＬＤＡの添加後、ＨＰＬＣ（ＬＤＡの添加後３０分で、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシインドールは、０．６面積％残存）で反応完了が認められまで、得られた反応混合物を０±３℃で攪拌した。別に，第２反応装置で、濃塩酸２７ｋｇを脱イオン水１６．３ガロンで希釈して３Ｎ塩酸溶液を調製し、約５℃に冷却した。この希塩酸を、バッチ温度を１５℃未満に維持するよう１時間かけて当該バッチに添加した（バッチ温度は添加完了時に８℃に到達した）。次いで、ジャケット温度を２０℃に設定した。反応装置および添加管路を脱イオン水（６ガロン）で水洗し、この水洗液をバッチと合わせた。次いでＭＴＢＥ（２７ｋｇ、Ｐｒｉｄｅ）を添加した。得られた混合物を０．５時間攪拌し、次いで停止して相分離させた。水層を分離し、第２反応装置でＭＴＢＥ（１４ｋｇ、Ｐｒｉｄｅ）を用いて逆抽出した。合併した有機層を５％ＮａＣｌ（３４Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３（３４ Ｌ）、１０％ＮａＣｌ（１９Ｌ）で順次洗浄した。当該有機相をドラム缶に投下し、検量後（１７２．２ｋｇ）、反応装置に戻し、減圧下（反応装置のジャケット設定温度：３０℃）で濃縮し、３時間かけて留出物１１６ｋｇを除去した。得られたスラリーをｎ−ヘプタン（７５ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）で希釈し、次いで蒸留し、さらに留出液７５Ｌを除去した。室温で一晩撹拌後、当該スラリーを１時間約５℃に冷却した。生成物はＡｕｒｏｒａフィルター上に収集し、ｎ−ヘプタン３３ｋｇで洗浄した。濾過ケーキを窒素気流中加熱せずに備え付きの真空下トレイ上で一晩乾燥させた。灰色がかった固体として化合物Ａ１７．８ｋｇを得た（補正収率８８．８％）。ＨＰＬＣ純度：１００ＬＣ面積％（ＬＣＡＰ）、９５．８ＬＣ重量％（ＬＣＷＰ）。
【００８１】
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸１−シクロペンテン−１−イルエステルの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置にシクロペンタノン（８．９５ｋｇ、１０６．５モル）を仕込み、次いで、トルエン（１１６．４０ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）及びエチルジイソプロピルアミン（１６．６ｋｇ、１２８．７モル）加えた。得られた溶液を攪拌し、４５±５℃に加熱した。この時点で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３６．２ｋｇ、１２８．４モル）を３０−Ｌ添加フラスコから約１時間かけて添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加は非常に発熱した。ジャケット冷却（１０℃に設定）を実施して、バッチ温度を４５±５℃に維持した。当該バッチは４４分の添加時間中、７分間４０℃未満に降下した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加後、２０分間３９〜４５℃で攪拌を続けた。この２０分後の工程内試験では、シクロペンタノンが全量反応したことが判った。１９．６℃に冷却後、当該バッチをフィルター中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッド（１８．０ｋｇ）を通して濾過した。当該濾液は清潔なポリ内張スチールドラム缶に収集された。前記セライトパッドは、トルエン（３７．０ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）でリンスした。概リンス液は、同じポリ内張スチールドラム缶のバッチと合併した。濾液（１５９．８５ｋｇ）は、参照標準に対して分析し、エノールトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）を１９．５０ｋｇ（８３．３％収率）含むことを示した。このエノールトリフレートのトルエン溶液を一晩低温室に貯蔵し、これ以上精製することなく、次の鈴木カップリング法に使用した。
【００８２】
化合物Ｂ
２−（１−シクロペンテン−１−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に化合物Ａ（１８．００ｋｇ、６１．８モル）、トリフェニルホスフィン（６４８．８グラム、２．４７モル）および酢酸パラジウム（２７７．０グラム、１．２３モル）を仕込んだ。反応装置は、その後３回脱気・窒素充填を行った。トルエン（７８．３ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を反応装置内に噴射注入し、次いでジシクロヘキシルアミン（４４．５ｋｇ、２４５．４モル）を注入した。この添加に４分かかった。得られたスラリーを２１分間室温で（１２５ｒｐｍ）を激しく攪拌し、次いで４３分かかってエノールトリフレートのトルエン溶液ストリーム（１３１．７ｋｇ、エノールトリフレートを１６．０７ｋｇ、７４．３モル含有）をゆっくり注入添加した。エノールトリフレートの添加により発熱した。ジャケット冷却を実施し、バッチ温度を１８．８〜２７．５℃に保持した。得られた不均一混合物は、前記反応の完了がＨＰＬＣで認められるまで、１８．４〜２２．３℃で攪拌した（注、当該反応は、１時間未満で完了したが、当該処理を続ける前に、猶一晩室温で攪拌した。これは厳密には便宜上の為であった。前記バッチは、生成物に悪影響を与えることなく、１００時間までは室温に放置できる）。当該バッチを１０分間室温で撹拌し、次いでフィルター中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッド（２．７０ｋｇ）を通して濾過した。濾液は清潔なポリ内張スチールドラム缶２個に収集した。濾過ケーキをトルエン（４７．８ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）でリンスした。リンス液は、同じポリ内張スチールドラム缶のバッチと混合した。濾液（２６０．４５ｋｇ）を参照標準に対して分析し、化合物Ｂを２０．５９ｋｇ（１０６．４％収率）含有することが示された。この検定（ａｓｓａｙ）に基づいて本反応は１００％収率に達したと見なされ、次の工程の仕込みは、反応が１００％収率で進行したとして実施した。化合物Ｂのトルエン溶液は、室温でパイロットプラント内に貯蔵し、これ以上精製することなく、その後の脱保護手法で使用した。
【００８３】
化合物Ｃ
２−（シクロペンテン−１−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に、化合物Ｂのトルエン溶液流（化合物Ｂ１２．８２ｋｇ、４０．９６モル）を仕込み、次いでナトリウムメトキシド（４４．０ｋｇ、２５〜３０重量％ＭｅＯＨ溶液、２０３．７モル）を加えた。得られた溶液を攪拌し、４５±５℃に加熱した。反応の完了がＨＰＬＣで認められるまで４５±５℃で攪拌を続けた（約４時間で反応が完了、ＨＰＬＣデータは約８時間目に報告された）。前記バッチは、その後２６分かかって２３．５℃に冷却した。当該バッチを２２±２℃で一晩攪拌した。２２℃で約１７時間後、バッチの約１／２（１１１．１５ｋｇ）を第２反応装置に移して、別々に処理した。第１反応装置には脱イオン水（２１ガロン）を仕込んだ。得られた混合物を１６分間攪拌し、次いで停止した。バッチを４６分間室温に静置させた後、底水層を除去した。次いで、ラグ層の小部分を清潔なカーボイ（大型瓶）に排出した。残りの有機層は、フィルター中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッド（３．８４ｋｇ）を通して濾過した。濾液は清潔なポリ内張 スチールドラム缶に収集した。前記ラグ層は、同じセライトパッドを通して濾過し、濾液を新規のカーボイに回収した。前記セライトパッドは、トルエン（６．２０ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）で洗浄し、この洗浄液は濾過したラグ層と合併した。濾過ラグ層は、ガラス製添加容器に移し、底水層を除去し、ラグ由来有機層を元の有機層と合併した。上記の処理手法をバッチの第２半量部に繰り返し、化合物Ｃの第２トルエン溶液を生成した。入るだけの第２溶液を第１有機層（１６４．７０ｋｇ、化合物Ｃ８．１４ｋｇ含む）の入ったポリ内張スチールドラム缶に入れた。残りの第２有機層は、小さなポリドラム（１９．０５ｋｇ、化合物Ｃを０．４９ｋｇ含有）に収納した。これら２つの溶液は、それ以上精製せずに次の工程でさらなる処理用に、パイロットプラントに貯蔵した。化合物Ｃは、合計８．６３ｋｇ（９９．２％収率）生成された。
【００８４】
化合物Ｄ
３ａ、４、５、６、６ａ、７、１１ｃ−オクタヒドロ−１１−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に、化合物Ｃのトルエン溶液流（化合物Ｃ、、１２．５８ｋｇ、５９．１モル）を仕込んだ。この溶液を備え付き真空全開で４０℃未満の内部温度下、残渣が化合物Ｃの重量の約６倍（目標体積約７５．５ Ｌ）に達するまで、約７時間かけて、濃縮した。この残渣は、清潔なポリエチレンドラムに排出させ、これ以上精製せずに次のディールス・アルダー反応に使用した。第２・１００ガロン・ガラス内張反応装置に，マレイミド（７．４５ｋｇ、７６．８モル、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を仕込み、次いで氷酢酸（１４５．７０ｋｇ）を加えた。得られた混合物を攪拌して溶液を得た。この時点で、上方から化合物Ｃの濃縮溶液（８４．９５ｋｇ）を、バッチ温度２０±１０℃（ジャケット温度を１５℃に設定した）に制御するよう、約２０分かけて仕込んだ。得られた混合物は、反応の完了が、ＨＰＬＣ（反応は約１５．５時間で完了、ＨＰＬＣデータは約１７．５時間目に受領する）で認められるまで３０℃±３℃で攪拌した。当該バッチは、約２０分かけて２３．２℃に冷却した。母液を重量基準ＨＰＬＣアッセイにより分析し、化合物Ｄが１０％未満（検出：５．８８％）含まれていることを確認後、当該バッチをＡｕｒｏｒａフィルタで濾過した（２３．２℃に達してから濾過時まで２．５時間）。当該濾過ケーキを氷酢酸（３９．６５ｋｇ）でリンスし、化合物Ｄの純度が、ＨＰＬＣの重量基準アッセイで（３晩乾燥させ、３晩後の純度は９９．５重量％であった）所定の仕様（９０重量％超過）に到達するまで、窒素気流、真空下当該フィルタで乾燥した。次いで生成物を２重ポリエチレン袋内張ファイバードラムに取り出し、所望化合物Ｄ１３．４３ｋｇ（７３．３％収率）を褐色固体として得た。この物質は、これ以上精製せずに、次のクロラニルによる酸化に使用した。
【００８５】
化合物Ｅ
４、５、６、７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３、４−ｃ〕カルバゾール−１、３（２Ｈ）−ジオンの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に化合物Ｄ（２８．６６ｋｇ、９２．４５モル）を仕込み、次いでテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン（４５．５０ｋｇ、１８５．０モル、９９％、ＡＣＲＯＳ）およびＴＨＦ（２５３．１ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を加えた。得られた不均一混合物を６５±５℃に加熱し、反応の完了がＨＰＬＣ（反応は約２２時間で完了、ＨＰＬＣデータ約２３時間目に受理）で認められまで、この温度で攪拌した。次に当該バッチを３５分間かけて２２±５℃に冷却し、溶液中に化合物Ｅが消失したか分析し（仕様では１０％未満、検出：１．９％）てから、フィルターで濾過した。反応装置、管路、および濾過ケーキをＴＨＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物（第２反応装置でＴＨＦ６２．０ｋｇをＥｔＯＨ４１．２５ｋｇおよび脱イオン水４．６４ガロンと混合して調製）でリンスした。生成物が所定の仕様（仕様では８０重量％超過、５日後化合物Ｅを８０．８重量％検出）に到達するまで湿潤ケーキを窒素気流、真空下、フィルターで乾燥した。生成物は、その後、２つの二重ポリエチレン袋内張プラスチック缶に取り出し、化合物Ｅ２３．８４ｋｇ（８６．７％収率）を暗緑黄色の固体として得た。＄＄＄
化合物Ｉの合成
１００ガロン・ガラス内張反応装置に化合物Ｅ（１５．２０ｋｇ、４０．１モル）を仕込み、次いでパラホルムアルデヒド（２．５１ｋｇ、８０．９モル、９７％、ＡＣＲＯＳ）および変性エタノール（２２３．４５ｋｇ、試薬等級）を加えた。得られた混合物を撹拌（１２１ｒｐｍ）し、その間添加フラスコから約１０分かけて、１−メチルピペラジン（６．６５ｋｇ、６５．７７モル、ＡＣＲＯＳ、９９％）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で加熱、攪拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣ（約５時間後、化合物Ｅ１．３５面積％残存）により観察した。 合計９時間７０℃で攪拌後、当該バッチを２０±３℃に冷却し、この温度で一晩攪拌した。生成物はフィルターで濾過した。濾過ケーキをエタノール（４３．９ｋｇ、試薬等級）でリンスし、残留エタノールが１ＨＮＭＲで１２重量％（化合物Ｉに対して８．４重量％）未満になるまで窒素気流下フィルター上で減圧乾燥した。生成物は、その後、ポリエチレン袋内張ファイバー・ドラム缶に取り出し、粗化合物Ｉ１８．０５ｋｇ（９５．８パーセント収率）を黄色固体として取得した：９８．６ＬＣＡＰ（ＬＣ面積％）、８９．２ＬＣＷＰ（ＬＣ重量％）。この物質は、これ以上精製せずに、下流プロセスに使用した。
【００８６】
多形態のスクリーニング研究
結晶化の研究を実施し、４８種の異なる溶媒における多形態を調べた。溶媒は、許容性に基づいて、（ＩＣＨクラス２および３）、一連の誘電率、双極子モーメントおよび官能基の範囲を網羅するよう選択した。出発材料２種：形態Ａ０およびロット７（形態Ａ０、形態ＨＣ０および形態ＨＤ０の混合物）を選択した。可能な場合には、化合物Ｉの多形態のスクリーニング中に発生した新しい形態に就いて、完全な特性解析を行った。この特性解析は、ＸＲＰＤ、熱解析、ＤＶＳ、４０℃／７５％ＲＨでの保存、および純度から構成されたものである。化合物（Ｉ）の異なる多形態を得るために、冷却、蒸発、貧溶媒添加を含む４つの結晶化手法を利用した。それぞれ結晶化手法の詳細は以下に示す。これらの手法で各溶媒から得た固体形態を表１５に要約する。
【００８７】
結晶化の手法：
１．迅速結晶化スクリーン法
２種の小規模スクリーニング手法を使用した。
【００８８】
Ａ．化合物Ｉ約１ｍｇを０．５ｍＬポリプロピレン製遠心管と溶媒０．５ ｍＬ中に秤量した。当該遠心管は室温で１８時間撹乱せずに放置させて、変化があるか観察した。次いで、前記管を５２．５℃で２．５時間攪拌し、各管を変化に関して観察した。当該加熱遠心管を２〜８℃で２０時間攪拌し、初期室温状態から結晶化度の変化（もしあれば）に就いての観測を記録した。
【００８９】
Ｂ．１０倍容積の化合物Ｉ（４００μＬ中４０ ｍｇのロット７）を含むプレートを２０℃から初期温度８０℃に４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に緩やかな（０．２８℃／分）または早い（１０℃／分）速度で最終温度５℃に冷却し、１８時間その温度に保持した。結晶化実験は、ガラスバイアル（４ｍＬ）ウエル・プレート中で実施し、濾過によって固体物質を単離した。当該固形物を１０時間５７℃で乾燥した。
【００９０】
２．迅速冷却結晶化
試料は、沸点において飽和状態を確保するために、溶剤容量に化合物Ｉ固体物質４０ ｍｇ（±２）を添加して調製した。当該混合物を冷却し、０．２μナイロン膜フィルターで濾過し、暖めたガラスバイアルまたは三角フラスコに入れた。この溶液を室温に冷却し、目視検査による決定で結晶形成が終結したと見なされるまで、冷蔵庫（約４℃）に置いた。各冷蔵庫の試料をデカントし、結晶を秤量紙に移し、常温の実験室条件下で恒量になるまで乾燥した。デカントし難い試料は、４分間１２０００ｒｐｍで遠心分離した。迅速冷却手法で固体物質が生成しなかった場合は、前記溶媒を約半分量蒸発させてこれらの試料を濃縮した。当該溶液は、再び冷蔵庫に入れ、固体材料はすべて、デカントまたは遠心分離により単離した。
【００９１】
３．ロット７および形態Ａ０での熟成による結晶化
２つのタイプの熟成研究を実施した。
【００９２】
Ａ．試料は、ロット７または形態Ａ０を約１０ ｍｇねじ蓋バイアル（容積約４．０ ｍＬ）中の各溶媒１．０ｍＬに添加して調製した。次いで、これらを振盪しつつ６４℃に加熱した。６４℃で４０分間保持後、試料を５℃（−０．２５℃／分の速度で）に冷却した。試料を合計１８時間、５℃に保持し、ピペットで１．５ｍＬポリプロピレン製遠心管に移し、１分間１２０００ｒｐｍで回転させた。上清液をデカントした。遠心管またはガラスバイアル中の残渣は、その後、１１０℃で１８時間真空乾燥器で乾燥し、ＸＲＰＤで分析した。
【００９３】
Ｂ．形態Ａ０約４０ｍｇを異なる溶媒１０容量（４００μＬ中に４０ｍｇ）中でスラリー化した。当該スラリーを５０℃（０．５℃／分）および５℃（−０．５℃／分）で４時間づつ交代に４８時間振盪した。次いで、固体物質をすべて濾過により単離し、ＸＲＰＤおよび熱分析で分析した。
【００９４】
４．形態Ａ０含有スラリーによる結晶化
スラリー（各溶媒５００μＬ中の形態Ａ０２０ｍｇ）を２５℃で時間を変えて振盪した。固体を濾過により単離し、２時間５７℃で乾燥し、ＸＲＰＤで分析した。
【００９５】
４つの結晶化方法で単離した固体から得たＸＲＰＤの結果を以下表１５に記録する。
【００９６】
【表１６】
【００９７】
化合物Ｉの多形態のスクリーニングで１４種の形態および１２０℃を超えて水和物を加熱することでのみ得られた新しい形態１種（形態Ｂ０）が得られた。単離した形態の結果の概要は以下の表１６に示す。
【００９８】
【表１７】
【００９９】
安定した固体状形態の説明
無水形態Ａ０の調製
化合物Ｉ約２００ｍｇを、８５℃で４５時間、ヘプタン４５容量中でスラリー化し、６５℃に冷却し、高真空下、３時間室温でフィルター乾燥した。形態Ａ０の回収率は９７％であった。
【０１００】
別の手法では、次のプロセスに従って化合物Ｉを形態Ａ０に転換した：
１）化合物Ｉを３０容量のＴＨＦに溶解した。この時点で必要に応じて、この溶液は、金属消去剤（スカベンジャー）または炭素で処理してもよい。
【０１０１】
２）前記金属スカベンジャーまたは炭素を除去するために、得られた溶液を濾過し、次いですべての外部微粒子を除去する為に、１ミクロンのインライン・カートリッジフィルターを通して仕上げ濾過した。
【０１０２】
３）前記溶媒（ＴＨＦ）の一部を真空下常温で蒸留して元の容積の約６０％にし、続いて同等容積の貧溶媒（ヘプタン）を緩やかに添加して化合物Ｉを沈殿させた。
【０１０３】
４）前記溶媒が容積でＴＨＦを５％未満含むようになるまで真空蒸留とさらなるヘプタンの添加を続けた。
【０１０４】
５）得られたスラリーを９０〜９６℃に加熱し、この温度で３〜５時間攪拌し、完全なＡ０への転換を達成した。
【０１０５】
６）当該スラリーを常温（２５±５℃）に冷却した。
【０１０６】
７）前記生成物／化合物Ｉは、生成物を通して湿気が吸い込まれるのを避けるために、乾燥不活性ガス下濾過して収集した。
【０１０７】
８）生成物中の残留溶媒が仕様に適合するまで、湿潤ケーキを最高８０℃で乾燥した。乾燥は大気圧または真空下で実施してよい。
【０１０８】
温度可変粉末Ｘ線回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を用いた形態Ａ０の特性評価
形態Ａ０に関して固体−固体変換は２０℃から２５０℃までの温度範囲では起こらない。周囲環境条件に暴露した後、２２０℃まで加熱することにより得たサンプルのＸＲＰＤパターンにおいて有意な変化は認められない（図１５を参照）。
【０１０９】
熱重量分析（ＴＧＡ）による形態Ａ０の特性評価
形態Ａ０は８４．４Ｊ／ｇの融解エンタルピー（ΔＨＦＵＳ）で、約２３９℃において単一のピークを示す。ＴＧＡにより質量の減少は認められない。ＴＧＡにより重量の減少が認められなかったため、脱溶媒和過程の存在は考慮しない（図１６を参照）。
【０１１０】
水分収着（ＤＶＳ）による形態Ａ０の特性評価
規則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
７５％ＲＨで吸着される水分量は０．０８％、および９０％ＲＨでは約０．１％未満であった。この吸着および脱離曲線の重複は形態Ａ０が吸湿性でないことを示唆する（図１７および表２５を参照）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図１８）。
【０１１１】
【表１８】
【０１１２】
変則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
試料質量は９０％ＲＨで０．５％のみ増加する。ヒステリシスギャップは表面水吸着のみが生じていることを示唆する。等温線は、全質量増加の０．６％以下で可逆的である（図１９および表２６）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図１８）。
【０１１３】
【表１９】
【０１１４】
フーリエ変換赤外線分光（ＦＴＩＲ）およびラマン分光法による形態Ａ０の特性評価
結晶形態Ａ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図２０および図２１に示す。
【０１１５】
無水形態Ｂ０の調製
窒素フロー下で２０ｍｇの化合物Ｉを１２５℃まで加熱することにより、形態Ｂ０を得た。
【０１１６】
温度可変Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）による形態Ｂ０の特性評価
脱水の後、形態Ｂ０に関して固体−固体変換は１５０℃から２００℃までの温度範囲では起こらない（図２２を参照）。
【０１１７】
熱分析による形態Ｂ０の特性評価
形態Ｂ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、６８．２Ｊ／ｇの融解エンタルピー（ΔＨｆｕｓ）で、約１９７℃での溶解を示す（図２３）。固体−固体転移が、形態化合物Ｉ−Ｂ０の融点の前に起こる。形態Ｂ０は脱溶媒和のみにより得られた。本形態の相対的な熱力学安定性は、１２０℃〜１９９℃の間で示されるＤＳＣデータに反映される。
【０１１８】
水和物形態ＨＡ０の調製
ＴＨＦ／ヘプタンからの結晶化
２００ｍｇの化合物Ｉを室温で１４３倍容量のヘプタンで７０倍容量のＴＨＦから沈殿させ形態ＨＡ０を得た。固体は濾過により単離した。物質は１８時間５７℃で乾燥させた。
【０１１９】
固体−固体転移による調製
２０ｍｇの化合物Ｉを１２５℃まで加熱し、窒素フローなしで室温に冷却し、形態ＨＡ０を得た。
【０１２０】
熱分析による形態ＨＡ０の特性評価
形態ＨＡ０のＤＳＣサーモグラムは、２つの異なる吸熱ピークの存在を表す（図２４および表２７）。オープンパンにおいて水和物は約６０〜１２０℃の間で幅の広い吸熱ピークを示し、結晶から抜け出る総水量に相当する。吸熱反応の事象は格子からの水分流出を伴う脱水プロセスと一致する。脱溶媒和は、吸熱ピークで固体の状態で起こる。この吸熱ピークの位置およびエネルギーは製剤原料および溶媒の２つの化学成分の状態図に依存し、当該化学成分の安定性が生じる。脱溶媒和のプロセスに割当てることが可能なそれらのそれぞれの溶媒の沸点近くの温度で幅の広い吸熱ピークを示す溶媒和物のＤＳＣサーモグラムはＴＧＡにより確認する。ＴＧＡにより解析した場合、一水和物形態ＨＡ０は５０〜１２０℃の間で平均４．０％の重量損失を示した。これは１モルの化合物Ｉの１モルの水への取り込みの理論値である４．１％と一致する。
【０１２１】
【表２０】
【０１２２】
水吸収による形態ＨＡ０の特性評価
図２５は形態ＨＡ０で集積した動的蒸気収着データを示す。乾燥すると即座に、湿気への暴露による即時の取り込みが起こる。形態ＨＡ０の等温線は、２０〜３０％ＲＨの間で、１．２５％の重量の減少を示す。３０〜９０％ＲＨから、取り込みは平衡に達し始める。最初の脱離段階の間、表面の吸着のみを示すわずかなヒステリシスがある。第２の脱離段階の間ではほとんど脱離は起こらないが、サンプルは〜０．４％の２回目の変化をする。吸収はこの形態がチャンネル水和物であるという証拠を示す。非化学量論的水和は、格子のチャンネルの不完全な水和に起因する。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析において有意な変化は認められなかった。
【０１２３】
ＦＴＩＲおよびラマン分光法による特性評価
結晶形態ＨＡ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図２６および図２７に示す。
【０１２４】
水和物形態ＨＣ０の調製
エタノール／水からの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのエタノールと１００μＬの水に加え、形態ＨＣ０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１２５】
エタノール溶媒和物の４０℃／７５％ＲＨでの保存
化合物Ｉのエタノール溶媒和物２０ｍｇを９日間４０℃／７５％ＲＨで保存し、形態ＨＣ０を得た。
【０１２６】
結晶構造の調製
一水和物ＨＣ０が沸点において飽和状態にあることを確実にするため２００ｍｇのＬｏｔ７固体物質をテトラヒドロフランに添加することにより単結晶を調製した。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。溶液は過飽和値を増加させるために２０℃±０．２℃に冷却させ、均一な溶液はそのまま数日間おいた。
【０１２７】
単結晶Ｘ線回折による結晶構造の同定
ＨＣ０に関する単結晶Ｘ線データを得た。データから得られた格子パラメータは表２８に示す。
【０１２８】
データは、ω−２θスキャンテクニックを用い１０３Ｋの温度で集積した。大きさが約０．３０×０．１６×０．１１ｍｍのＣ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の無色の金属板をランダムな方向にガラス繊維上にのせた。三斜晶系格子パラメータ（Ｐ−１，Ｚ＝２）および算出したボリュームは、以下の通りである。
ａ＝７．６１２８（１０） α＝６５．８３９（１８）°
ｂ＝１１．５６９７（１５） β＝７９．１３７（１６）°
ｃ＝１３．１９３（４）Å γ＝８６．８００（１０）°
Ｖ＝１０４０．９（３）Å３
【０１２９】
【表２１】
【０１３０】
【表２２】
【０１３１】
熱分析による形態ＨＣ０の特性評価
形態ＨＣ０のＤＳＣサーモグラムは、２つの異なる吸熱ピークの存在を示す（図２８および表２９）。ＴＧＡを行う場合、一水和物形態ＨＣ０は５０〜１２０℃の間で平均３．９％の重量損失を示した。これは１モルの化合物Ｉの１モルの水への取り込みの理論値である４．１％と一致する。
【０１３２】
【表２３】
【０１３３】
水分収着（ＤＶＳ）による形態ＨＣ０の特性評価
規則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
ヒステリシスギャップは全取り込みの０．４％で表面水吸着のみが生じていることを示唆する（図２９および表３０）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図３０）。
【０１３４】
【表２４】
【０１３５】
変則的ＤＶＳ（９０〜０％ＲＨ）
ヒステリシスギャップは０〜４０％ＲＨで表面水吸着のみが生じていることを示唆する。４０〜９０％ＲＨでバルク吸収が生じているものと思われる（図３１および表３１）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図３０）。
【０１３６】
【表２５】
【０１３７】
ＦＴＩＲおよびラマン分光法による特性評価
結晶形態ＨＣ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図３２および図３３に示す。
【０１３８】
水和物形態ＨＤ０の調製
アセトン／水からの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのアセトンと１００μＬの水に加え、形態ＨＤ０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１３９】
２−メチル−２−プロパノールからの再結晶化
５５ｍＬの２−メチル−２−プロパノールに０．５４ｇの化合物Ｉを沸点まで加熱することによりほぼ完全に溶解させ、形態ＨＤ０を得た。透明な溶液を得るため濁った溶液を５μナイロンメンブレンシリンジフィルターを用いシリンジ濾過した（約１５％流出し、失った）。溶液を２５〜３０ｍＬに濃縮し、固体を与えるため２〜８℃で４．５〜５時間冷却した。固体を５０℃のオーブン中で溶かし、不溶性物質をｔ− ブチルアルコールの凍結を妨ぐため暖ためた器具で吸引濾過により単離した。５０℃のオーブンで２時間乾燥させ、結果的に０．４２ｇ の固体を得た（収率７５％）。
【０１４０】
酢酸イソプロピルからの再結晶
７．５ｍＬの酢酸イソプロピルにおいて０．４５ｇの化合物Ｉを軽く蓋を閉めたガラス製の２０ｍＬのシンチレーション小びん内でマグネティック撹拌子を用い室温で２０時間撹拌し、形態ＨＤ０を得た。懸濁物を吸引濾過し、固体をドラフト内で１１０時間以上空気にさらし乾燥させた。乾燥させた物質の重さは３８０ｍｇであった（収率８４％）。
【０１４１】
結晶構造の調製
一水和物ＨＣ０が沸点において飽和状態にあることを確実にするため２００ｍｇのＬｏｔ７固体物質をテトラヒドロフランに添加することにより単結晶を調製した。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。溶液は過飽和値を増加させるために２０℃±０．２℃に冷却させ、均一な溶液はそのまま数日間おいた。
【０１４２】
単結晶Ｘ線回折による結晶構造の同定
ＨＤ０に関する単結晶Ｘ線データを得た。データから得た格子パラメータを下記の表３２に示す。データは、ω−２θスキャンテクニックを用い１０３Ｋの温度で集積した。大きさが約０．４０×０．２５×０．０８ｍｍのＣ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の無色の金属板をランダムな方向にガラス繊維上にのせた。三斜晶系格子パラメータ（Ｐ−１，Ｚ＝２）および 算出したボリュームは、以下の通りである。
ａ＝８．１７１（２） α＝１１１．１７３（１８）°
ｂ＝１１．４１９（３） β＝９２．８６３（１７）°
ｃ＝１２．７３０５（１９）Å γ＝１０２．０７（２）°
Ｖ＝１０７２．８（４）Å３
【０１４３】
【表２６】
【０１４４】
熱分析による形態ＨＤ０の特性評価
形態ＨＤ０のＤＳＣサーモグラムは、２つの異なる吸熱ピークの存在を示す（図３４および表３３）。ＴＧＡを行う場合、一水和物形態ＨＤ０は５０〜１２０℃の間で平均４．０％の重量損失を示した。１モルの化合物Ｉの１モルの水への取り込みの理論値は４．１％である。
【０１４５】
【表２７】
【０１４６】
水分収着による形態ＨＤ０の特性評価
規則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
試料質量は９０％ＲＨで０．６％のみ増加する。ヒステリシスギャップは表面水吸着およびバルク吸収が生じていることを示唆する（図３５および表３４）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図３６）。
【０１４７】
【表２８】
【０１４８】
変則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
試料質量は９０％ＲＨで０．８％のみ増加する。ヒステリシスギャップは表面水吸着および限られたバルク吸収が生じていることを示唆する（図３７および表２６）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図２７）。
【０１４９】
【表２９】
【０１５０】
ＦＴＩＲおよびラマン分光法による特性評価
結晶形態ＨＤ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図３８および図３９に示す。
【０１５１】
化合物Ｉの溶解和物形態
メタノールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのメタノールに加え、形態Ｓ２０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５２】
２−プロパノールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬの２−プロパノールに加え、形態Ｓ３０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５３】
エタノールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのエタノールに加え、形態Ｓ３０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５４】
結晶構造の調製
エタノール和物が沸点において飽和状態にあることを確実にするため２００ｍｇのＬｏｔ７固体物質をエタノールに添加することにより単結晶を調製した。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。溶液は過飽和値を増加させるために２０℃±０．２℃に冷却させ、均一な溶液はそのまま数日間おいた。
【０１５５】
Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加し、形態Ｓ５０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体を濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５６】
エチレングリコールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのエチレングリコールに加え、形態Ｓ６０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５７】
ピリジンからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのピリジンに加え、形態Ｓ７０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５８】
１−プロパノールからの再結晶化
沸点で飽和状況を確保するため１−プロパノールに４０ｍｇの化合物Ｉを添加して、形態Ｓ９０を得た。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。結晶形成が視覚的検査により完了したように見えるまで溶液を室温まで冷却し、冷蔵庫（約４℃）に静置した。上澄みの液体を別の容器へ静かかに移すのが困難なサンプルは４分間１２０００ｒｐｍで遠心分離した。
【０１５９】
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミドからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に加え、形態Ｓ１００を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１６０】
イソブタノールからの再結晶化
沸点で飽和状況を確保するためイソブタノールに４０ｍｇの化合物Ｉを添加して、形態Ｓ１２０を得た。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に５μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。結晶形成が視覚的検査により完了したように見えるまで溶液を室温まで冷却し、冷蔵庫（約４℃）に静置した。上澄みの液体を別の容器へ静かかに移すのが困難なサンプルは４分間１２０００ｒｐｍで遠心分離した。
【０１６１】
単結晶Ｘ線回折による結晶構造の同定
形態Ｓ４０に関する単結晶Ｘ線データを得た。データから得られた格子パラメータは表２８に示す。
【０１６２】
【表３０】
【０１６３】
化合物Ｉの溶媒和物形態の熱分析
ＤＳＣ熱曲線は、全ての溶媒和化合物に関し化合物Ｉの融点の前に、大きく幅の広い吸熱の存在を示した。ＴＧＡ分析によりこれらの吸熱が形態Ｓ２０（図４０）、Ｓ３０（図４１）、Ｓ４０（図４２）、Ｓ５０（図４３）、Ｓ６０（図４４）、Ｓ７０（図４５）、Ｓ９０（図４６）、Ｓ１００（図４７）およびＳ１２０（図４８）に関する脱溶媒和過程に起因していることが示された。これらの溶媒において導かれる溶媒の重量減少の計算を表２９に提示する。
【０１６４】
【表３１】
【０１６５】
化合物Ｉ一水和物の結晶構造の同定
水和物形態ＨＣ０およびＨＤ０は同形であり、これは個々の「同形の溶媒和物」が、単位格子次元がわずかに歪み、ホスト分子の分子ネットワークが同じタイプである同一の空間群で結晶化することを意味する（Ｒｅｕｔｚｅｌ−Ｅｄｅｎｓ Ｓ．Ｍ．，Ｎｅｗｍａｎ Ａ Ｗ．，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，２００６，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ&Ｃｏ．ＫＧａＡ ＩＳＢＮ：９７８３５２７３１１４６０）。形態ＨＣ０および形態ＨＤ０はテトラヒドロピラジン環の立体配座において異なる。２つの水和物形態のＸ線粉末回折パターンは、開始点として単結晶パラメータを用い、リートベルトテクニック（Ｒｉｅｔｖｅｌｄ Ｈ．Ｍ．「Ａ ｐｒｏｆｉｌｅ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ ２：６５〜７１（１９６９））を使用する事で精密化に成功した。セルデータ、データ集積および精密化の詳細は表２８および表３２に要約する。
【０１６６】
識別分析のためのＦＴＩＲおよびＦＴ−ラマン法
図２０および図２１にある形態Ａ０および水和物（（図２６、図３２、図３８）および（図２７、図３３、図３９））に関するＦＴＩＲおよびラマンスペクトルの比較はカルボニル伸縮領域を除きほとんど違いが認められない。
【０１６７】
形態Ａ０において、ＦＴＩＲに関しては中程度の強度である１７６５ｃｍ−１、およびラマンに関しては１７７０ ｃｍ−１でピークを生じた。水和物形態において、ＦＴＩＲに関しては中程度の強度である１７４２ｃｍ−１、およびラマンに関しては１７５４〜１６９５ｃｍ−１で本領域においてピークを生じた。この吸収ピークは化合物Ｉ構造の五員環の中に含まれるイミド・カルボニル官能性に当てはまる。この違いはほぼ純粋な固体形態の識別に使用するのに十分大きいものである。水和物形態およびＡ０に関するＩＲスペクトルはいくらかの違いを示すが、 水酸基における−ＯＨ結合の伸縮のために、水和物形態に存在する最も重要な広帯域（３８００〜２８００）に懸念を残す。
【０１６８】
【表３２】
【０１６９】
【表３３】
【０１７０】
固体形態間の関係
水中における化合物Ｉの懸濁物の相対的な安定性
水和物ＨＡ０およびＡ０を水媒体から結晶化する場合、形態ＨＣ０＋ＨＤ０の混合物が産生される（表３２）。
【０１７１】
【表３４】
【０１７２】
２ｍＬの水を数ミリグラムの化合物Ｉ形態に添加した。試料を一晩スラリーにした。小さな固体試料を除去し、ＸＲＰＤにより分析した。スラリーにした後、 形態ＨＡ０およびＡ０が分析を行った全ての状況下において水和物形態（形態ＨＣ０およびＨＤ０の混合物）に変換した事を見いだした（表３３、表３４、表３５、表３６および表３７）。水和物形態は５〜４５℃の間の形態Ａ０より熱力学的に安定であるように見える。
【０１７３】
【表３５】
【０１７４】
【表３６】
【０１７５】
【表３７】
【０１７６】
【表３８】
【０１７７】
【表３９】
【０１７８】
一水和物の相対的な安定性
実際的な温度範囲で２つの多形体（形態ＨＣ０および形態ＨＤ０）の熱力学溶解度を計測する事により、どちらがより安定でそれらの関係が単変性または互変性であるかどうか決定することが可能である。室温および５５℃における これらの一水和物形態の酢酸エチル、ＭＴＢＥおよび１−ペンタノールへの熱力学溶解度を計測するために実験を行った。化合物Ｉが多形体スクリーンの間、これらの溶媒で溶媒和化合物を形成しなかったため、これらの溶媒を選択した。
【０１７９】
【表４０】
【０１８０】
表３８にまとめた結果は使用した溶媒および調査を行った温度範囲を示し、２つの水和多形の可溶度値が非常に近似するが、常に形態ＨＤ０がより高い値であることを示す。室温〜５５℃の間で、溶液形態ＨＤ０が形態ＨＣ０および形態ＨＡ０よりもより熱力学的に安定なことを示す。
【０１８１】
固体応力安定性
形態安定性における温度と湿気の影響について適切な影響を得るため応力安定性解析を行った。安定性を示すＨＰＬＣ分析法は、化合物Ｉおよびその主要な分解産物である、これまで「化合物Ｅ」と呼んだ７−メトキシ−１，２，３，１１−テトラヒドロ−５，１１−ジアザベンゾ［ａ］トリンデン−４，６−ジオンの定量を行うため開発された。開発した方法は特異的であり、正確で、緻密で、強固である。この手法により化合物Ｉおよび化合物Ｅの正確で量的な同定が可能となった。 強制的分解実験の間、形成された全ての分解産物が主要ピークと十分に分離し、開発された方法が特異的であり、かつ安定性を示すことが証明された。
【０１８２】
形態Ａ０
固体の状態では、無水形態Ａ０は周囲環境から水を吸収する傾向を示し、３ヵ月後に形態ＨＣ０およびＨＤ０を水和させる４０℃および７５％ＲＨの標準的なＩＣＨ応力状況下で上昇する傾向を示した。化学分解はこれらの応力状況下において化合物Ｉサンプルで認められなかった。化合物Ｉを１１０℃に暴露した場合のみ、化学分解を観察した（表３９、表４０および表４１）。
【０１８３】
【表４１】
【０１８４】
【表４２】
【０１８５】
【表４３】
【０１８６】
一水和物形態
固体の状態において、表４２、表４３および表４４は４０℃で７５％の相対湿度で保存する場合、すべての結晶性一水和物が２８日間安定であったことを示す。
【０１８７】
【表４４】
【０１８８】
【表４５】
【０１８９】
【表４６】
【０１９０】
形態Ｓ４０
形態Ｓ４０（エタノール溶媒和物）は４０℃／７５％ＲＨにおいて９日後に一水和物形態ＨＣ０に変わり、６２日間、この状態のままであった（表４５）。
【０１９１】
【表４７】
【０１９２】
機械的応力による形態の転換
乳鉢および乳棒による粉砕
約１００ｍｇの化合物Ｉをメノウ乳鉢で５〜２７分にわたる異なる時間、粉砕した。試料をＸＲＰＤと熱分析のため移動させた。確実に均一な破砕を行うため、かき集め、乳鉢の湾曲端部にこびりついた粉末を再度混ぜ直すため、破砕プロセスを５分おきに中断した。
【０１９３】
Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ（登録商標）によるフライス加工
Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ（登録商標）（米国、Ｐｉｋｅｔｃｈ）を化合物Ｉ形態Ａ０、ＨＡ０およびＨＢ０ （形態ＨＣ０およびＨＤ０の混合物）の粉砕に用いた。５から１０分間、または変化が観察されなくなるまで、各々の試料（５０ｍｇ）を粉砕した。２．８２ｃｍ３の容器で０．９ｇのステンレス製のボール（直径０．６ｍｍ）を用い各々のフライス加工を行った。小びんは３２００ｒｐｍ、円弧６．５°で振とうさせ、ボールを１００Ｈｚ以上で小びんの端に打ちつけさせた。
【０１９４】
形態Ａ０の安定性
２０分（すり鉢およびすりこぎ）および５分（ Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ（登録商標））の処理後、ＸＲＰＤパターンは結晶化度が有意に低下した事を示した。 残りのピークが出発物質と同じ位置にあった為、試料は完全な非結晶質にはならなかった（図４９）。
【０１９５】
形態Ａ０、ＨＣ０およびＨＤ０の安定性
５分間の破砕を３回行った後、破砕形態ＨＢ０（形態ＨＣ０およびＨＤ０の混合物）のＸＲＰＤパターン（図５０）は 破砕形態ＨＡ０ のパターンと類似する。７．６°（２θ）におけるＸＲＰＤピークは、およそ３０倍で強度が低下する。
【０１９６】
ＤＳＣ曲線は、水の放出に起因すると考えられる５０から１００℃までの幅の広い吸熱を示す。サーモグラムは最初 、約１１３℃に位置するガラス転移温度Ｔｇを示す（図５１）。このＤＳＣは観測されたひとつの発熱が１３６℃で準安定性形態Ｂ０へ向かう再結晶化の第一段階に相当する事を示す。幅の広い吸熱事象 は形態Ｂ０の融解と一致し、２３１℃（形態Ａ０）で最終溶解となる。形態Ａ０およびＢ０が単変性とし考えるならばこれらの事象の説明が可能であり、形態Ａ０はより安定した形態である。
【０１９７】
ＸＲＰＤ、ＶＴ−ＸＲＰＤおよび単結晶回折パターン実験の結果として得たピークの高さが異なる可能性があり、温度、結晶のサイズまたは形態、試料調製またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計またはオックスフォード回折ＣＣＤ回折計の分析ウェルにおける試料の高さのような変化しやすいものに依存する可能性があることは理解されるはずである。
【０１９８】
異なる放射線源で測定する場合、ピークの位置が変化する可能性があることもまた理解されるはずである。たとえば、それぞれ１．５４０６０Å、０．７１０７Å、および１．９３７３Åの波長を持つＣｕ−Ｋα１、Ｍｏ−Ｋα、Ｃｏ−ＫαおよびＦｅ−Ｋα放射線がＣｕ−Ｋα放射線で測定したそれらのピークと異なるピークの位置を提供する可能性がある。
【０１９９】
さらに、一連のピークの位置の後に続く「±０．２度２−シータ」という単語が±０．２度２−シータの変動性で角度位置に関して報告されるそれに続く群のピークの全てを意味することは理解されるはずである。たとえば、「６．８１、８．５２、９．７３、１２．０４、および／または１３．２５±０．２度２−シータ」は「６．８１±０．２度２−シータ、８．５２±０．２度２−シータ、９．７３±０．２度２−シータ、１２．０４±０．２度２−シータ、および／または１３．２５±０．２度２−シータ」を意味する。
【０２００】
当業者が正しく理解するならば本発明における多数の修正および変更は上記の内容を考慮した上で可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、特にここに解説したこと以上に、本発明が熟練されることが可能であると理解され、本発明の範囲はそのようなすべての変化を含むことを意図するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環系化合物の新規形態（以後化合物Ｉとする）を含有する組成物、それらの再現性のある方法、及び化合物Ｉを有する薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品原料（Ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ；ＡＰＩｓ）は、例えば、化学誘導体、溶媒和化合物、水和物、共結晶或いは塩類などの様々な形態で調合され得る。ＡＰＩｓはさらに、無定型でもあり、異なる結晶性多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）を持つ、若しくは異なる溶媒和或いは水和状態で存在する。ＡＰＩｓの形態を変えることによって、それらの物理学的特性を変えることが可能となる。例えば、より熱力学的に安定でない多形と比較して、より熱力学的に安定な多形がより低い溶解性を持つように、結晶性多形は一般的に異なる溶解度を持つ。多形はさらに、安定性、生物学的利用度、形態、蒸気圧、密度、色及び圧縮率などの特性も異なる。従って、ＡＰＩの結晶性状態のバリエーションは、それらの物理学的及び薬理学的特性を調節するたくさんの方法の１つである。
【０００３】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素或いはＰＡＲＳとも呼ばれる）は、ＤＮＡ修復過程の一部としての一本鎖ＤＮＡ切断に反応したＮＡＤ＋からのポリ（ＡＤＰ−リボース）鎖の合成を触媒する核内酵素である（ｄｅ Ｍｕｒｃｉａ， Ｇ； ｄｅ Ｍｕｒｃｉａ， Ｊ．Ｍ． Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ： ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｉｃｋ−ｓｅｎｓｏｒ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． １９９４， １９，１７２−１７６； Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｒ．； Ｐａｃｈｅｃｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ， Ｇ．； Ｍｅｎｄｏｚａ−Ａｌｖａｒｅｚ， Ｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ｏｆ ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９４， １３８， ３３）。ＰＡＲＰの低分子阻害剤は、神経変性疾患、癌、及び他のＰＡＲＰ及びキナーゼ−関連疾患の治療において潜在的な役割を担うと仮定されていた。
【０００４】
特異的ＰＡＲＰ阻害化合物は、化学名４，５，６，７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−シクロペンタ ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンであり、乳癌及び卵巣がんの治療に有用であり、他の薬剤耐性癌の治療に対する化学療法或いは放射線療法と組み合わされる。この化合物は以下の化学式（Ｉ）：
【化１】
【０００５】
によって表され、これ以後「化合物Ｉ」として参照される。米国特許第７，１２２，６７９号及び米国出願第２００６／０２７６４９７号には、化合物Ｉ及びその有用性が記載されている。
【０００６】
化合物Ｉの異なる形態は、異なる融解点、可溶性或いは溶解率を持つものである；これらの物理的特性は、単独或いは組み合わせで、例えば生物学的利用のうなどに影響を与えるものである。ＡＰＩｓの代替形態の潜在的利益の点において、化合物Ｉの代替形態を同定し調合する必要性が存在するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
化合物Ｉの様々な形態は、それらを調合する方法と共に記載されるものである。特に、無水結晶形態の２つの多形（形態Ａ０及びＢ０）、結晶性一水和物形態の３つの多形（ＨＡ０、ＨＣ０及びＨＤ０）、及び９つの溶媒和化合物（Ｓ２０、Ｓ３０、Ｓ４０、Ｓ５０、Ｓ６０、Ｓ７０、Ｓ９０、Ｓ１００及びＳ１２０）は、本明細書において記載されるものである。これらの形態の１若しくはそれ以上を有する薬学的組成物、さらには化合物Ｉの非結晶形態（Ａｓ）をさらに有する薬学的組成物も記載されるものである。これらの形態の１若しくはそれ以上を有する薬学的組成物、さらにそのような組成物を利用して治療する方法も記載されるものである。
【０００８】
本発明の薬学的組成物は、これに限定されるものではないが、放射線の抗腫瘍活性或いはＤＮＡ障害化学療法剤の増強を含む、様々な方法において使用される（Ｇｒｉｆｆｉｎ， Ｒ．Ｊ．； Ｃｕｒｔｉｎ， Ｎ．Ｊ．； Ｎｅｗｅｌｌ， Ｄ．Ｒ．； Ｇｏｌｄｉｎｇ， Ｂ．Ｔ．； Ｄｕｒｋａｃｚ． Ｂ．Ｗ．； Ｃａｌｖｅｒｔ， Ａ．Ｈ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ １９９５， ７７， ４０８）。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、形態Ａ０のＸ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ；ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図２】図２は、形態Ｂ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図３】図３は、形態ＨＡ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図４】図４は、形態ＨＣ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図５】図５は、形態ＨＤ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図６】図６は、形態Ｓ２０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図７】図７は、形態Ｓ３０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図８】図８は、形態Ｓ４０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図９】図９は、形態Ｓ５０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１０】図１０は、形態Ｓ６０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１１】図１１は、形態Ｓ７０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１２】図１２は、形態Ｓ９０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１３】図１３は、形態Ｓ１００のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１４】図１４は、形態Ｓ１２０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１５】図１５は、形態Ａ０の可変温度Ｘ線粉末解析（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１６】図１６は、形態Ａ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図１７】図１７は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）規則等温プロットを図示したものである。
【図１８】図１８は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）分析前後の形態Ａ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図１９】図１９は、形態Ａ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）不規則等温プロットを図示したものである。
【図２０】図２０は、形態Ａ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図２１】図２１は、形態Ａ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図２２】図２２は、形態Ｂ０の可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図２３】図２３は、形態Ｂ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図２４】図２４は、形態ＨＡ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図２５】図２５は、形態ＨＡ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）等温プロットを図示したものである。
【図２６】図２６は、形態ＨＡ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図２７】図２７は、形態ＨＡ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図２８】図２８は、形態ＨＣ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図２９】図２９は、形態ＨＣ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）等温プロットを図示したものである。
【図３０】図３０は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）分析前後の形態ＨＣ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図３１】図３１は、形態ＨＣ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）不規則等温プロットを図示したものである。
【図３２】図３２は、形態ＨＣ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図３３】図３３は、形態ＨＣ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図３４】図３４は、形態ＨＤ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図３５】図３５は、形態ＨＤ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）規則等温プロットを図示したものである。
【図３６】図３６は、動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）分析前後の形態ＨＤ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を図示したものである。
【図３７】図３７は、形態ＨＤ０の動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）不規則等温プロットを図示したものである。
【図３８】図３８は、形態ＨＤ０のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを図示したものである。
【図３９】図３９は、形態ＨＤ０のラマンスペクトルを図示したものである。
【図４０】図４０は、形態Ｓ２０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４１】図４１は、形態Ｓ３０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４２】図４２は、形態Ｓ４０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４３】図４３は、形態Ｓ５０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４４】図４４は、形態Ｓ６０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４５】図４５は、形態Ｓ７０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４６】図４６は、形態Ｓ９０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４７】図４７は、形態Ｓ１００の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４８】図４８は、形態Ｓ１２０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムオーバーレイを図示したものである。
【図４９】図４９は、粉砕後の形態Ａ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバーレイを図示したものである。
【図５０】図５０は、１５分間の粉砕後の形態ＨＣ０ 及びＨＤ０のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバーレイを図示したものである。
【図５１】図５１は、１５分間の粉砕後の形態ＨＣ０ 及びＨＤ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
多数の化合物Ｉの形態の存在が現在見つかっている。これらの形態の調合及び記述は、本明細書に記載した。これらの形態に関連したスペクトルデータは、図１〜５１に示した。
【００１１】
より特異的に、多数の化合物Ｉの異なる物理的形態の存在が見つかっている。化合物Ｉの無水結晶性形態の２つの多形（形態Ａ０及びＢ０）、及び結晶性一水和物形態の３つの多形（ＨＡ０、ＨＣ０及びＨＤ０）が発見されていた。Ａ及びＢという文字は、これら無水形態及び水和物を指定し、前にあるＨは特に水和物形態を意味するものである。下付き文字「０」はさらに、遊離塩基形態を同定するために指定するものである。加えて、化合物Ｉの９つの溶媒（Ｓ２０、Ｓ３０、Ｓ４０、Ｓ５０、Ｓ６０、Ｓ７０、Ｓ９０、Ｓ１００及びＳ１２０）は、本明細書で記載されている。これら形態の１若しくはそれ以上を有する薬学的組成物、さらには化合物Ｉの非結晶形態（Ａｓ）をさらに有する薬学的組成物も記載されている。
【００１２】
形態Ａ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１に記載した。形態Ａ０のＸ線回折パターン特徴は、図１に示した。
【００１３】
【表１】
【００１４】
形態Ｂ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表２に記載した。形態Ｂ０のＸ線回折パターン特徴は、図２に示した。
【００１５】
【表２】
【００１６】
形態ＨＡ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表３に記載した。形態ＨＡ０のＸ線回折パターン特徴は、図３に示した。
【００１７】
【表３】
【００１８】
形態ＨＣ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表４に記載した。形態ＨＣ０のＸ線回折パターン特徴は、図４に示した。
【００１９】
【表４】
【００２０】
形態ＨＤ０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表５に記載した。形態ＨＤ０のＸ線回折パターン特徴は、図５に示した。
【００２１】
【表５】
【００２２】
形態Ｓ２０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表６に記載した。形態Ｓ２０のＸ線回折パターン特徴は、図６に示した。
【００２３】
【表６】
【００２４】
形態Ｓ３０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表７に記載した。形態Ｓ３０のＸ線回折パターン特徴は、図７に示した。
【００２５】
【表７】
【００２６】
形態Ｓ４０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表８に記載した。形態Ｓ４０のＸ線回折パターン特徴は、図８に示した。
【００２７】
【表８】
【００２８】
形態Ｓ５０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表９に記載した。形態Ｓ５０のＸ線回折パターン特徴は、図９に示した。
【００２９】
【表９】
【００３０】
形態Ｓ６０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１０に記載した。形態Ｓ６０のＸ線回折パターン特徴は、図１０に示した。
【００３１】
【表１０】
【００３２】
形態Ｓ７０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１１に記載した。形態Ｓ７０のＸ線回折パターン特徴は、図１１に示した。
【００３３】
【表１１】
【００３４】
形態Ｓ９０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１２に記載した。形態Ｓ９０のＸ線回折パターン特徴は、図１２に示した。
【００３５】
【表１２】
【００３６】
形態Ｓ１００に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１３に記載した。形態Ｓ１００のＸ線回折パターン特徴は、図１３に示した。
【００３７】
【表１３】
【００３８】
形態Ｓ１２０に対する代表的なＸＲＰＤピークは、以下の表１４に記載した。形態Ｓ１２０のＸ線回折パターン特徴は、図７に示した。
【００３９】
【表１４】
【００４０】
従って、１つの観点において、本発明は、形態Ａ０、形態Ｂ０、或いはそれらの混合物である化合物Ｉの結晶形態に関連するものである。さらなる観点において、前記結晶形態は形態Ａ０である。別の観点において、前記結晶形態は形態Ｂ０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．３２、６．０７、８．５５、１２．０７及び／若しくは１５．３７±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、実質的に図１に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．１６、７．８９、１０．７７、１６．５４及び／若しくは２１．２０±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、実質的に図２に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。
【００４１】
本発明のさらなる観点は、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０、形態ＨＤ０或いはそれらの混合物である化合物Ｉの結晶形態に関連するものである。別の観点において、前記結晶形態は、形態ＨＡ０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態ＨＣ０である。付加的な観点において、前記結晶形態は、形態ＨＤ０である。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．５９、１５．１２、１６．０６、１７．９４及び／若しくは２３．８９±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる観点において、前記結晶形態は、実質的に図３に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．３６、８．７１、１６．６９、１７．３９及び／若しくは２４．５９±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、実質的に図４に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．６０、８．９９及び／若しくは１５．１６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる観点において、前記結晶形態は、実質的に図５に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである。
【００４２】
本発明のさらなる別の観点は、形態Ｓ２０、形態Ｓ３０、形態Ｓ４０、形態Ｓ５０、形態Ｓ６０、形態Ｓ７０、形態Ｓ９０、形態Ｓ１００、形態Ｓ１２０或いはそれらの混合物である化合物Ｉの結晶形態に関するものである。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ２０である。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ３０である。付加的な観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ４０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ５０である。さらなる付加的な観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ６０である。別の観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ７０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ９０である。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ１００である。さらなる観点において、前記結晶形態は、形態Ｓ１２０である。さらなる観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．５６、１４．６４、１６．０７、２２．２４及び／若しくは２３．０２±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：６．０７、８．６７、１３．３６、１６．８０及び／若しくは１６．８５±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．４２、８．６０、１３．９２、１７．２０及び／若しくは２４．４６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．４６、７．６７、８．８６及び／若しくは１１．７１±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．６８、１１．１０、１６．９４、１７．３９及び／若しくは２３．３１±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．５０、７．７０、８．９０及び／若しくは１１．７６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。さらなる別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：８．３４、８．６７、１６．６８、１７．３３及び／若しくは２４．５７±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。付加的な観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：４．４５、７．６２、８．７９、１１．６２及び／若しくは１７．６７±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。別の観点において、前記結晶形態は、以下のピーク：７．６３、７．６７、９．００、１７．９９及び／若しくは２４．４６±０．２度２シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである。
【００４３】
本発明の付加的な観点は、形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合する方法に関するものであり、この方法は：（ａ）炭化水素（ヘプタン或いはトルエンなど）において化合物Ｉをスラリー化する工程と；（ｂ）結果生じたスラリーを冷却する工程と；（ｃ）前記結果生じたスラリーを濾過する工程と；（ｄ）濾過ケーキを乾燥させる工程とを有するものである。１つの観点において、化合物Ｉは、２６〜４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである。別の観点において、化合物Ｉは、４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである。付加的な観点において、工程（ａ）は、７９〜８３℃で実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ａ）は、８５℃で実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ａ）は、２４〜４８時間実行されるものである。さらなる観点において、工程（ａ）は、４５時間実行されるものである。別の観点において、工程（ｂ）は、３０〜６５℃の温度で起こるものである。さらなる別の観点において、工程（ｂ）は、６５℃で実行されるものである。別の観点において、工程（ｄ）は、０．３３〜３時間、室温で実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ｄ）は、３時間室温で実行されるものである。
【００４４】
本発明のさらなる観点は、形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合する方法に関するものであり、この方法は：（ａ）溶媒に化合物Ｉを溶解させる工程と；（ｂ）結果生じた溶液を濾過する工程と；（ｃ）化合物Ｉを沈殿させるために抗溶媒を添加する間に前記溶媒を部分的に蒸留する工程と；（ｄ）工程（ａ）で使用した前記溶媒の容量を減らすために付加的な抗溶媒を添加する間に結果生じたスラリーをさらに蒸留する工程と；（ｅ）形態Ａ０への完全な変換を達成するように前記スラリーを加熱する工程と；（ｆ）冷却する工程と；（ｇ）濾過を介して産物を回収する工程と；（ｈ）乾燥させる工程とを有するものである。さらなる観点において、工程（ａ）は、２７〜３５容積のＴＨＦを用いて実行されるものである。別の観点において、工程（ａ）は、３０容積のＴＨＦを用いて実行されるものである。さらなる観点において、工程（ａ）を介して産生された前記溶液は、任意に金属スカベンジャー或いは炭素で処理されるものである。さらなる観点において、前記濾過する工程（ｂ）は、以下の工程：（ｉ）前記金属スカベンジャーを除去するために濾過する工程；及び（ｉｉ）１ミクロンインライン（ｉｎｌｉｎｅ）カートリッジフィルターを通じて研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）する工程の１若しくは両者を有するものである。さらなる観点において、工程（ｃ）で存在する前記溶媒は、そのオリジナル容量の６０〜９０％へ蒸留されるものである。付加的な観点において、工程（ｃ）は、抗溶媒として炭化水素（ヘプタンなど）を用いて実行されるものである。別の観点において、工程（ｄ）は、容量で５％以下のＴＨＦが残るまで実行されるものである。さらなる別の観点において、工程（ｅ）は、約９０〜９６℃の温度で実行されるものである。付加的な観点において、工程（ｅ）は、任意に省略されるものである。別の観点において、前記スラリーは、約３〜５時間撹拌させるものである。さらなる観点において、工程（ｆ）は、外界温度（２５±５℃）で実行されるものである。付加的な観点において、工程（ｇ）の濾過は、乾燥した不活性ガスを用いて実行されるものである。別の観点において、工程（ｈ）は、８０℃までの温度で実行されるものである。さらなる別の観点において、残留水及び／若しくは溶媒和化合物（群）は、共沸的に除去されるものである。
【００４５】
本発明の別の観点は、形態Ａ０、形態Ｂ０、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０若しくはそれらの混合物を有する薬学的組成物に関するものである。さらなる観点は、癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、形態Ａ０、形態Ｂ０、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０若しくはそれらの混合物を有する薬学的組成物の治療上有効な量を必要とする患者へ投与する工程を有するものである。付加的な観点において、本発明は、癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、形態Ａ０を有する薬学的組成物の治療上有効な量を必要な患者へ投与する工程を有するものである。
【００４６】
専門用語
本明細書で用いられたように「非結晶」という用語は、特徴的な結晶形状或いは結晶構造を欠いていることを意味するものである。
【００４７】
本明細書で用いられたように「抗溶媒」という用語は、そこにおいては化合物が実質的に不溶性であることを意味するものである。
【００４８】
本明細書で用いられたように「結晶」という用語は、分子或いは外表面（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｆａｃｅ ｐｌａｎｅｓ）の規則的に繰り返される配列を持つことを意味するものである。
【００４９】
本明細書で用いられたように「結晶形態」という用語は、Ｘ線粉末回折によって分析した場合、ピークの特徴的なパターンを提供する、固形化学化合物或いは化合物の混合物を意味するものであり；これには、限定するものではないが、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、溶媒、水和物、共結晶及び脱溶媒された（ｄｅ−ｓｏｌｖａｔｅｄ）溶媒が含まれるものである。
【００５０】
「多形」或いは「多型（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」という用語は、同じ化学分子に対して少なくとも２つの異なる結晶配列の可能性として定義されるものである。
【００５１】
本明細書で用いられたように「溶質」という用語は、通常溶液の構成成分はより少ない量で存在するものである、別の物質に溶解された物質を意味するものである。
【００５２】
本明細書で用いられたように「溶液」という用語は、少なくとも１つの溶媒、及び前記溶媒に少なくとも部分的に溶解した少なくとも１つの化合物を含有する混合物を意味するものである。
【００５３】
本明細書で用いられたように「溶媒和化合物」という用語は、前記結晶構造内に溶媒分子を含有する結晶物質を意味するものである。
【００５４】
本明細書で用いられたように「溶媒」という用語は、別の物質、一般的には固形を完全に或いは部分的に溶解することができる物質、一般的には液体を意味するものである。本発明の実行に対する溶媒には、これに限定されるものではないが、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ベンジルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ブタノン、ブチロニトリル、三級（ｔｅｒｔ）−ブタノール、Ｎ−ブチル酢酸、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチレングリコールジブチルエーテル（ＤＧＤＥ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチルジイソプロピルアミン、エチレングリコール、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアルコール、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、イソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタノール、メトキシベンゼン（ＭＴＢ）、酢酸メチル、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル三級（ｔｅｒｔ）−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１：１のホルムアミド：水、１：１のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）：水、２−ペンタノン、３−ペンタノン、１−ペンタノール、１，２−プロパンジオール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、プロパノニトリル、プロプレンカーボネート、１，２−プロピレングリコール（ＰＧ）、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、トルエン、トリエチルアミン、キシレン、それらの混合物、及びそれらと同等物が含まれる。これらの溶媒は、それらの機能基に従って５つのクラスへ分類される：クラス１：「プロトン性」或いは水素結合供与溶媒（ルイス酸）、これにはベンジルアルコール、エタノール、ＩＰＡ、メタノール及び水が含まれる；クラス２：水素結合受容溶媒（ルイス塩基）、これにはアセトン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ及び水が含まれる；クラス３：極性非プロトン性溶媒、「非ヒドロキシル性溶媒」とも呼ばれる、これにはアセトニトリル、ＤＭＡ、ＤＭＦ及びＤＭＳＯが含まれる；クラス４：クロロカーボン溶媒、これにはクロロホルムが含まれる；クラス５：ヒドロカーボン溶媒、飽和及び不飽和の両者を含み、これらにはｎ−ヘプタン、トルエン、ｐ−キシレン及びキシレンが含まれる。
【００５５】
本明細書で用いられたように「治療上有効な量」という用語は、所定の投与経路で、意図され、確立された薬物動態法及び技術に従って測定されたような所定の薬剤と関連する生理学的効果を得るのに必要であると決定された量を意味するものである。適切で特異的な治療上有効な量は、従来の技術の使用によって、本分野の当業者である専門診断医によって容易に決定され得る。有効な量は、疾患或いは疾病の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全体の健康状態、選択された化合物の関連する生物学的有効性、適切な賦形剤での有効薬剤の処方及び投与経路を含む、多数の因子に依存して変えられるであろう。一般的に、結晶形態は、目的の効果が達成されるまで徐々に増加させながら、より低い投与量レベルで投与される。
【００５６】
他に記述がない限り、本明細書中で記載されるパーセンテージは、重量／重量（ｗ／ｗ）パーセンテージである。
【００５７】
本明細書で用いられたように「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、あらゆる及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性吸収遅延剤及びそれらと同等物を含む。薬学的に有効な物質に対するそのような媒体及び薬剤の使用は、本分野ではよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ&Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００などを参照のこと。あらゆる従来の媒体或いは薬剤が前記有効成分と不適合である限りを除いて、治療用組成物におけるその使用は考慮される。
【００５８】
治療目的で、本発明の結晶形態は、対象の体内における薬剤の作用部位との有効薬剤の接触を生じるあらゆる手段で投与され得る。前記結晶形態は、個々の薬剤として、或いは例えば鎮痛剤などの他の薬剤との組み合わせで、医薬品との併用で利用可能なあらゆる従来の手段によって投与される。本発明の結晶形態は、好ましくは、それが必要な対象へ、本明細書で記載された疾病及び疾患の治療に対して治療上有効な量で投与される。
【００５９】
治療用或いは予防用使用において、本発明の結晶形態は、薬剤が従来投与されるあらゆる経路によって投与される。そのような投与経路は、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内、気管内、脳室内、経口、頬側、直腸、非経口、鼻腔内、経皮及び皮内を含む。投与は、全身的或いは局所的である。
【００６０】
本明細書に記載された結晶形態は、純粋な形態で、他の有効成分との組み合わせで、或いは薬学的に許容可能な無毒賦形剤或いは担体との組み合わせで投与される。経口組成物には、一般的に不活性希釈剤担体或いは食用担体が含まれる。薬学的に適合性な結合剤及び／若しくはアジュバント物質は、前記組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ及びそれらと同等物は、あらゆる以下の成分、或いは同様な性質の化合物：結晶セルロース、ゴムトラガント或いはゼラチンなどの結合剤；スターチ或いはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）或いはコーンスターチなどの分布剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース或いはサッカリンなどの甘味料；或いはペパーミント、サリチル酸メチル或いはオレンジ香料などの香味料、を含有することができる。投薬量ユニット形態がカプセルである場合、上記タイプの物質に加えて、それは脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、投薬量ユニット形態は、例えば、砂糖のコーティング剤、セラック或いは腸溶性剤などの前記投薬量ユニットの物理的形態を修飾する様々な他の物質を含有することができる。さらに、前記有効化合物に加えて、シロップは甘味料としてのスクロース、及び特定の保存料、色素、着色料及び香料を含有する。
【００６１】
投与に対する代替調合には、蒸留水或いは非水溶液、懸濁液及び乳化剤が含まれる。非水溶液の例としては、ジメチルスルホキシド、アルコール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。水溶性担体には、アルコールと水の混合物、緩衝媒体及び生理食塩水が含まれる。静脈内媒体には、液体及び栄養補充薬、リンガーブドウ糖に基づいたものなどの電解質補充剤、及びそれらと同等物が含まれる。例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガス及びそれらと同等物などの保存料及び他の添加物も存在する。
【００６２】
ほ乳類への結晶形態の投与の好ましい方法には、腹腔内注射、筋肉内注射、及び静脈内注入が含まれる。生理食塩水、アルコール、ＤＭＳＯ及び水ベース溶液を含む様々な液体処方は、これらの運搬方法に対して可能である。濃度は、運搬される投与量及び容量に従って変えられ、約１〜約１０００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。前記液体処方の他の成分には、保存料、無機塩類、酸、塩基、緩衝液、栄養剤、ビタミン群、或いは鎮痛薬或いは付加的ＰＡＲＰ及びキナーゼ阻害剤などの他の薬剤が含まれる。
【００６３】
計測手段
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、４０ｋＶおよび４０ｍＡで、ＣｕＫα放射線を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折装置で記録した。シリコン標準は、Ｘ線管のアラインメントをチェックするために試験した。試料は、アルミホルダー中のゼロ−バックグラウンド石英プレート上に押しつけた。一般的なＸ線粉末パターンのスキャンは、約２〜４０°２θ間を刻み幅０．００８０°および計数時間９６．０６秒で収集し、約０．５°／分のスキャン速度で行った。
【００６４】
単結晶の研究では、選択した結晶にパラトン油（ｐａｒａｔｏｎｅ ｏｉｌ）を塗布し、Ｏｘｆｏｒｄ回折ＣＣＤ回折計（サファイア検出器搭載Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｓ）上で急速冷凍した。データは、標準領域検出法で収集した。構造はＳＨＥＬＸＴＬパッケージで解析し，精密化した。測定したＸＲＰＤパターンに対する単結晶パラメータのデフォルトのリートベルト（Ｒｅｉｔｖｅｌｄ）法精密化により、良い適合が得られ、説明のつかないピークは無かった。
【００６５】
温度可変Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）
温度可変の研究は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０温度槽を用い、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ１００温度制御ユニットによる、コンピュータ制御下、窒素雰囲気で行った。限定および連続測定方式の２つを使用した。限定モードにおいては、前記ＴＴＫ４５０チャンバーが所定温度に到達した後でのみ、測定を実施した。連続モードでは、試料を１０℃／分で加熱し、温度が変化する間、高速スキャンを測定した。所定温度に到達後、試料を３０または３５℃／分で冷却し、より低速なスキャンを２５℃で測定した。前記選択した温度は、ＤＳＣの結果に基づいたものである。
【００６６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱曲線は、Ｐｙｒｉｓソフトウェア・バージョン６．０実行下の自動試料採取装置搭載し、分析前にインジウムで較正したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓａｐｐｈｉｒｅ ＤＳＣユニットを使用して取得した。固体試料１〜１１ｍｇを蓋無しの、２０μＬアルミ製試料パンに秤量した。次いで、ＤＳＣセルは、窒素でパージし、温度０℃から２７５℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
【００６７】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱曲線は、Ｐｙｒｉｓソフトウェア−バージョン６．０を実行し、シュウ酸カルシウム１水和物で較正したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡ装置を使用して取得した。ＴＧＡ試料１〜１５ｍｇを約５０ｍＬ／分のヘリウムでパージした炉内において１０℃／分で２５℃から４００℃に加熱した時の％重量減を測定した。
【００６８】
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
重量による水蒸気吸着実験は、ＤＶＳ−ＨＴ装置（英国ロンドン、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）を用いて行った。この装置は、重量測定±０．１μｇの質量分解能を有する記録式超微量天秤を用いて水蒸気の吸収および減量を重量で測定する。試料周辺水蒸気分圧（±１．０％）は、電子質量流量コントローラを使用して飽和および乾燥キャリアガス流を混合することによって制御した。所望の温度を±０．１℃に維持した。
【００６９】
試料（１０〜２５ｍｇ）を所定温度でＤＶＳ−ＨＴ装置内に配置した。２種の動的蒸気吸着実験を実施した。
【００７０】
１．試料は、最初２０時間乾燥空気流中（<０．１％未満の相対湿度（ＲＨ））で乾燥して乾燥質量を決定し、次いで２つの０〜９０％ＲＨサイクル（ＲＨを１０％単位で変化）にさらした。
【００７１】
２．試料は２０時間９０％ＲＨにさらし、次いで２つの９０〜０％ＲＨサイクル（ＲＨを１０％単位で変化）にさらした。
【００７２】
赤外分光（ＦＴＩＲ）
スペクトルは、ダイヤモンド結晶ウィンドーを含むＳｍａｒｔ Ｏｒｂｉｔ ＡＴＲ付属装置付きＴｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ−Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３７０ ＤＴＧＳを用いて取得した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｏｍｎｉｃ（商標）ソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ３．１） を使用して、初期干渉写真（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｇｒａｍ）から４０００〜４００ｃｍ−１のスペクトルを計算した。各試料のスペクトルを取得する以前にバックグラウンドスキャンを収集した。各試料について、４ｃｍ−１のスペクトル分解能でスキャンを３２回行い、平均値を得た。
【００７３】
ラマン分光測定
前記試料のラマンスペクトルは、ＦＴ−ラマンモジュールを用い、Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴＩＲ分光器（Ｂｒｕｋｅｒ ＲＡＭ ＩＩ，Ｂｒｕｋｅｒ ＯＰｔｉｃｓ，ドイツ）で記録した。 ＹＡＧゲルマニウムフォトダイオードを使用して、ＮＤ ： Ｙａｇ レーザー（蛍光の抑制）で励起したＦＴ−ラマンスペクトルを記録した。試料の分析前にポリスチレン標準を試験した。各スペクトルの取得時間は４ｃｍ−１の分解能で１分であり、１０６４ｎｍ レーザーパワーは、試料部で５０ｍＷであった。
【００７４】
独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、アッセイ（ａｓｓａｙ）および純度
通常、試料溶液分量１０μＬをアセトニトリルで１ｍＬに希釈し、アッセイ濃度は、以下のＨＰＬＣ法を用いて二回注入物の平均値から決定した。純度および不純物の分析は、従来のＨＰＬＣを使用して実施する。
【００７５】
【表１５】
【００７６】
実施例
化合物Ｉ調製プロセス
化合物Ｉは、図式Ｉに従って調製することが出来る。
【００７７】
【化２】
【００７８】
図式Ｉにおいて、前記合成は、市販の出発原料４−メトキシインドールを用いて開始する。ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）でインドールの窒素を保護（マスキング）した後、当該インドール誘導体を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で活性化して、当該インドールの２位置にカルバニオンを生成し、それはその場で（ｉｎ−ｓｉｔｕ）ホウ酸トリイソプロピルと反応する。酸性処理でボロン酸エステル中間体を加水分解して、対応するインドールボロン酸化合物Ａにする。次いで、化合物Ａを鈴木法条件下、触媒量の酢酸パラジウムとトリフェニルフォスフィンの存在下で、１−シクロペンテニルトリフルオロメタンスルホネート（また、本明細書ではエノールトリフレートとも呼ぶ）と結合させ、重要なジエン中間体化合物Ｂを得る。ナトリウムメトキシドで前記Ｂｏｃ保護基を除去した後、ジエン化合物Ｃを、酢酸中、ディールス・アルダー反応によってマレイミドと結合させて、５環性中間体化合物Ｄを生成する。クロルアニル酸化による芳香族化で、化合物Ｄを化合物Ｅに転換し、それをマンニッヒ反応条件下１−メチルピペラジンと結合させて、目的とする分子の化合物Ｉを生成する。この合成の詳細な内容を以下に記載する。
【００７９】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシインドールの合成
１００ガロン・ガラス内張反応装置に４−メトキシインドール（２０．０ｋｇ、１３６モル、Ｙｉｘｉｎｇ Ｚｈｏｎｇｙｕ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を仕込み、次いでＤＭＡＰ（０．５０ｋｇ、４．１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトルエン（９２ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を加えた。得られた混合物を攪拌し、約４０℃に加熱した。別に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３１．８ｋｇ、１４６モル、Ｌａｃａｍａｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）のトルエン（６０ｋｇ、Ｃｏｒｃｏ試薬等級）溶液を第２反応装置で調製した。この溶液を、約１．７５時間かけて前記インドール溶液に添加した。わずかに発熱した反応（最高温度約４１℃）は、ガスの発生を伴った。４０℃でさらに１時間撹拌後、前記反応液を２０±３℃に冷却した。工程内試験（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ ｔｅｓｔ）で、４−メトキシインドールが完全に反応したことが判明した。脱イオン水（１５ガロン）を加えて過剰の（Ｂｏｃ）２Ｏ（注意：ガス発生）を分解した。次いで、得られた混合物を０．５時間激しく攪拌し，次いで一晩放置した。下側の水層を除去後、当該有機層を部分的に減圧下（６０℃のジャケットで最高６０ｍｍＨｇ）で濃縮し、留出液約１４５Ｌを除去した。この時点で、追加のトルエン（３０ｋｇ、Ｃｏｒｃｏ試薬等級）を仕込み、合計約２００Ｌの留出物が収集されるまで蒸留を続けた。このバッチは、その後、室温に冷却し、ポリ・ドラムに空けて、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシインドール（理論収率と想定）３３．６ｋｇを含む濃色琥珀色の溶液６２．３ｋｇ得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００８０】
化合物Ａ
２−ボロノ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸−１−（１，１−ジメチルエチル）エステル）の合成
上記溶液の約半分を、１００ガロン・ガラス内張反応装置に仕込み、次いでトルエン、（３．０ｋｇで仕込み量を５０重量％に希釈）、ホウ酸トリイソプロピル（１９．９ｋｇ、１０５．９モル、Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．）、およびＴＨＦ（９１ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を添加した。得られた溶液を攪拌し、−２℃に冷却した。この時点で、リチウムジイソプロピルアミド（３７．３ｋｇ、９１．８モル、エチルベンゼン／テトラヒドロフラン／ヘプタン２７％溶液、ＦＭＣ Ｌｉｔｈｉｕｍ社）を、当該バッチの温度を３℃未満（−１０℃のジャケット）に維持しながら、一時間かけて添加した。ＬＤＡの添加後、ＨＰＬＣ（ＬＤＡの添加後３０分で、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシインドールは、０．６面積％残存）で反応完了が認められまで、得られた反応混合物を０±３℃で攪拌した。別に，第２反応装置で、濃塩酸２７ｋｇを脱イオン水１６．３ガロンで希釈して３Ｎ塩酸溶液を調製し、約５℃に冷却した。この希塩酸を、バッチ温度を１５℃未満に維持するよう１時間かけて当該バッチに添加した（バッチ温度は添加完了時に８℃に到達した）。次いで、ジャケット温度を２０℃に設定した。反応装置および添加管路を脱イオン水（６ガロン）で水洗し、この水洗液をバッチと合わせた。次いでＭＴＢＥ（２７ｋｇ、Ｐｒｉｄｅ）を添加した。得られた混合物を０．５時間攪拌し、次いで停止して相分離させた。水層を分離し、第２反応装置でＭＴＢＥ（１４ｋｇ、Ｐｒｉｄｅ）を用いて逆抽出した。合併した有機層を５％ＮａＣｌ（３４Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３（３４ Ｌ）、１０％ＮａＣｌ（１９Ｌ）で順次洗浄した。当該有機相をドラム缶に投下し、検量後（１７２．２ｋｇ）、反応装置に戻し、減圧下（反応装置のジャケット設定温度：３０℃）で濃縮し、３時間かけて留出物１１６ｋｇを除去した。得られたスラリーをｎ−ヘプタン（７５ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）で希釈し、次いで蒸留し、さらに留出液７５Ｌを除去した。室温で一晩撹拌後、当該スラリーを１時間約５℃に冷却した。生成物はＡｕｒｏｒａフィルター上に収集し、ｎ−ヘプタン３３ｋｇで洗浄した。濾過ケーキを窒素気流中加熱せずに備え付きの真空下トレイ上で一晩乾燥させた。灰色がかった固体として化合物Ａ１７．８ｋｇを得た（補正収率８８．８％）。ＨＰＬＣ純度：１００ＬＣ面積％（ＬＣＡＰ）、９５．８ＬＣ重量％（ＬＣＷＰ）。
【００８１】
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸１−シクロペンテン−１−イルエステルの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置にシクロペンタノン（８．９５ｋｇ、１０６．５モル）を仕込み、次いで、トルエン（１１６．４０ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）及びエチルジイソプロピルアミン（１６．６ｋｇ、１２８．７モル）加えた。得られた溶液を攪拌し、４５±５℃に加熱した。この時点で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３６．２ｋｇ、１２８．４モル）を３０−Ｌ添加フラスコから約１時間かけて添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加は非常に発熱した。ジャケット冷却（１０℃に設定）を実施して、バッチ温度を４５±５℃に維持した。当該バッチは４４分の添加時間中、７分間４０℃未満に降下した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加後、２０分間３９〜４５℃で攪拌を続けた。この２０分後の工程内試験では、シクロペンタノンが全量反応したことが判った。１９．６℃に冷却後、当該バッチをフィルター中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッド（１８．０ｋｇ）を通して濾過した。当該濾液は清潔なポリ内張スチールドラム缶に収集された。前記セライトパッドは、トルエン（３７．０ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）でリンスした。概リンス液は、同じポリ内張スチールドラム缶のバッチと合併した。濾液（１５９．８５ｋｇ）は、参照標準に対して分析し、エノールトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）を１９．５０ｋｇ（８３．３％収率）含むことを示した。このエノールトリフレートのトルエン溶液を一晩低温室に貯蔵し、これ以上精製することなく、次の鈴木カップリング法に使用した。
【００８２】
化合物Ｂ
２−（１−シクロペンテン−１−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に化合物Ａ（１８．００ｋｇ、６１．８モル）、トリフェニルホスフィン（６４８．８グラム、２．４７モル）および酢酸パラジウム（２７７．０グラム、１．２３モル）を仕込んだ。反応装置は、その後３回脱気・窒素充填を行った。トルエン（７８．３ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を反応装置内に噴射注入し、次いでジシクロヘキシルアミン（４４．５ｋｇ、２４５．４モル）を注入した。この添加に４分かかった。得られたスラリーを２１分間室温で（１２５ｒｐｍ）を激しく攪拌し、次いで４３分かかってエノールトリフレートのトルエン溶液ストリーム（１３１．７ｋｇ、エノールトリフレートを１６．０７ｋｇ、７４．３モル含有）をゆっくり注入添加した。エノールトリフレートの添加により発熱した。ジャケット冷却を実施し、バッチ温度を１８．８〜２７．５℃に保持した。得られた不均一混合物は、前記反応の完了がＨＰＬＣで認められるまで、１８．４〜２２．３℃で攪拌した（注、当該反応は、１時間未満で完了したが、当該処理を続ける前に、猶一晩室温で攪拌した。これは厳密には便宜上の為であった。前記バッチは、生成物に悪影響を与えることなく、１００時間までは室温に放置できる）。当該バッチを１０分間室温で撹拌し、次いでフィルター中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッド（２．７０ｋｇ）を通して濾過した。濾液は清潔なポリ内張スチールドラム缶２個に収集した。濾過ケーキをトルエン（４７．８ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）でリンスした。リンス液は、同じポリ内張スチールドラム缶のバッチと混合した。濾液（２６０．４５ｋｇ）を参照標準に対して分析し、化合物Ｂを２０．５９ｋｇ（１０６．４％収率）含有することが示された。この検定（ａｓｓａｙ）に基づいて本反応は１００％収率に達したと見なされ、次の工程の仕込みは、反応が１００％収率で進行したとして実施した。化合物Ｂのトルエン溶液は、室温でパイロットプラント内に貯蔵し、これ以上精製することなく、その後の脱保護手法で使用した。
【００８３】
化合物Ｃ
２−（シクロペンテン−１−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に、化合物Ｂのトルエン溶液流（化合物Ｂ１２．８２ｋｇ、４０．９６モル）を仕込み、次いでナトリウムメトキシド（４４．０ｋｇ、２５〜３０重量％ＭｅＯＨ溶液、２０３．７モル）を加えた。得られた溶液を攪拌し、４５±５℃に加熱した。反応の完了がＨＰＬＣで認められるまで４５±５℃で攪拌を続けた（約４時間で反応が完了、ＨＰＬＣデータは約８時間目に報告された）。前記バッチは、その後２６分かかって２３．５℃に冷却した。当該バッチを２２±２℃で一晩攪拌した。２２℃で約１７時間後、バッチの約１／２（１１１．１５ｋｇ）を第２反応装置に移して、別々に処理した。第１反応装置には脱イオン水（２１ガロン）を仕込んだ。得られた混合物を１６分間攪拌し、次いで停止した。バッチを４６分間室温に静置させた後、底水層を除去した。次いで、ラグ層の小部分を清潔なカーボイ（大型瓶）に排出した。残りの有機層は、フィルター中のセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッド（３．８４ｋｇ）を通して濾過した。濾液は清潔なポリ内張 スチールドラム缶に収集した。前記ラグ層は、同じセライトパッドを通して濾過し、濾液を新規のカーボイに回収した。前記セライトパッドは、トルエン（６．２０ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）で洗浄し、この洗浄液は濾過したラグ層と合併した。濾過ラグ層は、ガラス製添加容器に移し、底水層を除去し、ラグ由来有機層を元の有機層と合併した。上記の処理手法をバッチの第２半量部に繰り返し、化合物Ｃの第２トルエン溶液を生成した。入るだけの第２溶液を第１有機層（１６４．７０ｋｇ、化合物Ｃ８．１４ｋｇ含む）の入ったポリ内張スチールドラム缶に入れた。残りの第２有機層は、小さなポリドラム（１９．０５ｋｇ、化合物Ｃを０．４９ｋｇ含有）に収納した。これら２つの溶液は、それ以上精製せずに次の工程でさらなる処理用に、パイロットプラントに貯蔵した。化合物Ｃは、合計８．６３ｋｇ（９９．２％収率）生成された。
【００８４】
化合物Ｄ
３ａ、４、５、６、６ａ、７、１１ｃ−オクタヒドロ−１１−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ〕カルバゾール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に、化合物Ｃのトルエン溶液流（化合物Ｃ、、１２．５８ｋｇ、５９．１モル）を仕込んだ。この溶液を備え付き真空全開で４０℃未満の内部温度下、残渣が化合物Ｃの重量の約６倍（目標体積約７５．５ Ｌ）に達するまで、約７時間かけて、濃縮した。この残渣は、清潔なポリエチレンドラムに排出させ、これ以上精製せずに次のディールス・アルダー反応に使用した。第２・１００ガロン・ガラス内張反応装置に，マレイミド（７．４５ｋｇ、７６．８モル、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を仕込み、次いで氷酢酸（１４５．７０ｋｇ）を加えた。得られた混合物を攪拌して溶液を得た。この時点で、上方から化合物Ｃの濃縮溶液（８４．９５ｋｇ）を、バッチ温度２０±１０℃（ジャケット温度を１５℃に設定した）に制御するよう、約２０分かけて仕込んだ。得られた混合物は、反応の完了が、ＨＰＬＣ（反応は約１５．５時間で完了、ＨＰＬＣデータは約１７．５時間目に受領する）で認められるまで３０℃±３℃で攪拌した。当該バッチは、約２０分かけて２３．２℃に冷却した。母液を重量基準ＨＰＬＣアッセイにより分析し、化合物Ｄが１０％未満（検出：５．８８％）含まれていることを確認後、当該バッチをＡｕｒｏｒａフィルタで濾過した（２３．２℃に達してから濾過時まで２．５時間）。当該濾過ケーキを氷酢酸（３９．６５ｋｇ）でリンスし、化合物Ｄの純度が、ＨＰＬＣの重量基準アッセイで（３晩乾燥させ、３晩後の純度は９９．５重量％であった）所定の仕様（９０重量％超過）に到達するまで、窒素気流、真空下当該フィルタで乾燥した。次いで生成物を２重ポリエチレン袋内張ファイバードラムに取り出し、所望化合物Ｄ１３．４３ｋｇ（７３．３％収率）を褐色固体として得た。この物質は、これ以上精製せずに、次のクロラニルによる酸化に使用した。
【００８５】
化合物Ｅ
４、５、６、７−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピロロ［３、４−ｃ〕カルバゾール−１、３（２Ｈ）−ジオンの合成
室温で１００ガロン・ガラス内張反応装置に化合物Ｄ（２８．６６ｋｇ、９２．４５モル）を仕込み、次いでテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン（４５．５０ｋｇ、１８５．０モル、９９％、ＡＣＲＯＳ）およびＴＨＦ（２５３．１ｋｇ、ＣＯＲＣＯ試薬等級）を加えた。得られた不均一混合物を６５±５℃に加熱し、反応の完了がＨＰＬＣ（反応は約２２時間で完了、ＨＰＬＣデータ約２３時間目に受理）で認められまで、この温度で攪拌した。次に当該バッチを３５分間かけて２２±５℃に冷却し、溶液中に化合物Ｅが消失したか分析し（仕様では１０％未満、検出：１．９％）てから、フィルターで濾過した。反応装置、管路、および濾過ケーキをＴＨＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物（第２反応装置でＴＨＦ６２．０ｋｇをＥｔＯＨ４１．２５ｋｇおよび脱イオン水４．６４ガロンと混合して調製）でリンスした。生成物が所定の仕様（仕様では８０重量％超過、５日後化合物Ｅを８０．８重量％検出）に到達するまで湿潤ケーキを窒素気流、真空下、フィルターで乾燥した。生成物は、その後、２つの二重ポリエチレン袋内張プラスチック缶に取り出し、化合物Ｅ２３．８４ｋｇ（８６．７％収率）を暗緑黄色の固体として得た。＄＄＄
化合物Ｉの合成
１００ガロン・ガラス内張反応装置に化合物Ｅ（１５．２０ｋｇ、４０．１モル）を仕込み、次いでパラホルムアルデヒド（２．５１ｋｇ、８０．９モル、９７％、ＡＣＲＯＳ）および変性エタノール（２２３．４５ｋｇ、試薬等級）を加えた。得られた混合物を撹拌（１２１ｒｐｍ）し、その間添加フラスコから約１０分かけて、１−メチルピペラジン（６．６５ｋｇ、６５．７７モル、ＡＣＲＯＳ、９９％）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で加熱、攪拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣ（約５時間後、化合物Ｅ１．３５面積％残存）により観察した。 合計９時間７０℃で攪拌後、当該バッチを２０±３℃に冷却し、この温度で一晩攪拌した。生成物はフィルターで濾過した。濾過ケーキをエタノール（４３．９ｋｇ、試薬等級）でリンスし、残留エタノールが１ＨＮＭＲで１２重量％（化合物Ｉに対して８．４重量％）未満になるまで窒素気流下フィルター上で減圧乾燥した。生成物は、その後、ポリエチレン袋内張ファイバー・ドラム缶に取り出し、粗化合物Ｉ１８．０５ｋｇ（９５．８パーセント収率）を黄色固体として取得した：９８．６ＬＣＡＰ（ＬＣ面積％）、８９．２ＬＣＷＰ（ＬＣ重量％）。この物質は、これ以上精製せずに、下流プロセスに使用した。
【００８６】
多形態のスクリーニング研究
結晶化の研究を実施し、４８種の異なる溶媒における多形態を調べた。溶媒は、許容性に基づいて、（ＩＣＨクラス２および３）、一連の誘電率、双極子モーメントおよび官能基の範囲を網羅するよう選択した。出発材料２種：形態Ａ０およびロット７（形態Ａ０、形態ＨＣ０および形態ＨＤ０の混合物）を選択した。可能な場合には、化合物Ｉの多形態のスクリーニング中に発生した新しい形態に就いて、完全な特性解析を行った。この特性解析は、ＸＲＰＤ、熱解析、ＤＶＳ、４０℃／７５％ＲＨでの保存、および純度から構成されたものである。化合物（Ｉ）の異なる多形態を得るために、冷却、蒸発、貧溶媒添加を含む４つの結晶化手法を利用した。それぞれ結晶化手法の詳細は以下に示す。これらの手法で各溶媒から得た固体形態を表１５に要約する。
【００８７】
結晶化の手法：
１．迅速結晶化スクリーン法
２種の小規模スクリーニング手法を使用した。
【００８８】
Ａ．化合物Ｉ約１ｍｇを０．５ｍＬポリプロピレン製遠心管と溶媒０．５ ｍＬ中に秤量した。当該遠心管は室温で１８時間撹乱せずに放置させて、変化があるか観察した。次いで、前記管を５２．５℃で２．５時間攪拌し、各管を変化に関して観察した。当該加熱遠心管を２〜８℃で２０時間攪拌し、初期室温状態から結晶化度の変化（もしあれば）に就いての観測を記録した。
【００８９】
Ｂ．１０倍容積の化合物Ｉ（４００μＬ中４０ ｍｇのロット７）を含むプレートを２０℃から初期温度８０℃に４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に緩やかな（０．２８℃／分）または早い（１０℃／分）速度で最終温度５℃に冷却し、１８時間その温度に保持した。結晶化実験は、ガラスバイアル（４ｍＬ）ウエル・プレート中で実施し、濾過によって固体物質を単離した。当該固形物を１０時間５７℃で乾燥した。
【００９０】
２．迅速冷却結晶化
試料は、沸点において飽和状態を確保するために、溶剤容量に化合物Ｉ固体物質４０ ｍｇ（±２）を添加して調製した。当該混合物を冷却し、０．２μナイロン膜フィルターで濾過し、暖めたガラスバイアルまたは三角フラスコに入れた。この溶液を室温に冷却し、目視検査による決定で結晶形成が終結したと見なされるまで、冷蔵庫（約４℃）に置いた。各冷蔵庫の試料をデカントし、結晶を秤量紙に移し、常温の実験室条件下で恒量になるまで乾燥した。デカントし難い試料は、４分間１２０００ｒｐｍで遠心分離した。迅速冷却手法で固体物質が生成しなかった場合は、前記溶媒を約半分量蒸発させてこれらの試料を濃縮した。当該溶液は、再び冷蔵庫に入れ、固体材料はすべて、デカントまたは遠心分離により単離した。
【００９１】
３．ロット７および形態Ａ０での熟成による結晶化
２つのタイプの熟成研究を実施した。
【００９２】
Ａ．試料は、ロット７または形態Ａ０を約１０ ｍｇねじ蓋バイアル（容積約４．０ ｍＬ）中の各溶媒１．０ｍＬに添加して調製した。次いで、これらを振盪しつつ６４℃に加熱した。６４℃で４０分間保持後、試料を５℃（−０．２５℃／分の速度で）に冷却した。試料を合計１８時間、５℃に保持し、ピペットで１．５ｍＬポリプロピレン製遠心管に移し、１分間１２０００ｒｐｍで回転させた。上清液をデカントした。遠心管またはガラスバイアル中の残渣は、その後、１１０℃で１８時間真空乾燥器で乾燥し、ＸＲＰＤで分析した。
【００９３】
Ｂ．形態Ａ０約４０ｍｇを異なる溶媒１０容量（４００μＬ中に４０ｍｇ）中でスラリー化した。当該スラリーを５０℃（０．５℃／分）および５℃（−０．５℃／分）で４時間づつ交代に４８時間振盪した。次いで、固体物質をすべて濾過により単離し、ＸＲＰＤおよび熱分析で分析した。
【００９４】
４．形態Ａ０含有スラリーによる結晶化
スラリー（各溶媒５００μＬ中の形態Ａ０２０ｍｇ）を２５℃で時間を変えて振盪した。固体を濾過により単離し、２時間５７℃で乾燥し、ＸＲＰＤで分析した。
【００９５】
４つの結晶化方法で単離した固体から得たＸＲＰＤの結果を以下表１５に記録する。
【００９６】
【表１６】
【００９７】
化合物Ｉの多形態のスクリーニングで１４種の形態および１２０℃を超えて水和物を加熱することでのみ得られた新しい形態１種（形態Ｂ０）が得られた。単離した形態の結果の概要は以下の表１６に示す。
【００９８】
【表１７】
【００９９】
安定した固体状形態の説明
無水形態Ａ０の調製
化合物Ｉ約２００ｍｇを、８５℃で４５時間、ヘプタン４５容量中でスラリー化し、６５℃に冷却し、高真空下、３時間室温でフィルター乾燥した。形態Ａ０の回収率は９７％であった。
【０１００】
別の手法では、次のプロセスに従って化合物Ｉを形態Ａ０に転換した：
１）化合物Ｉを３０容量のＴＨＦに溶解した。この時点で必要に応じて、この溶液は、金属消去剤（スカベンジャー）または炭素で処理してもよい。
【０１０１】
２）前記金属スカベンジャーまたは炭素を除去するために、得られた溶液を濾過し、次いですべての外部微粒子を除去する為に、１ミクロンのインライン・カートリッジフィルターを通して仕上げ濾過した。
【０１０２】
３）前記溶媒（ＴＨＦ）の一部を真空下常温で蒸留して元の容積の約６０％にし、続いて同等容積の貧溶媒（ヘプタン）を緩やかに添加して化合物Ｉを沈殿させた。
【０１０３】
４）前記溶媒が容積でＴＨＦを５％未満含むようになるまで真空蒸留とさらなるヘプタンの添加を続けた。
【０１０４】
５）得られたスラリーを９０〜９６℃に加熱し、この温度で３〜５時間攪拌し、完全なＡ０への転換を達成した。
【０１０５】
６）当該スラリーを常温（２５±５℃）に冷却した。
【０１０６】
７）前記生成物／化合物Ｉは、生成物を通して湿気が吸い込まれるのを避けるために、乾燥不活性ガス下濾過して収集した。
【０１０７】
８）生成物中の残留溶媒が仕様に適合するまで、湿潤ケーキを最高８０℃で乾燥した。乾燥は大気圧または真空下で実施してよい。
【０１０８】
温度可変粉末Ｘ線回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）を用いた形態Ａ０の特性評価
形態Ａ０に関して固体−固体変換は２０℃から２５０℃までの温度範囲では起こらない。周囲環境条件に暴露した後、２２０℃まで加熱することにより得たサンプルのＸＲＰＤパターンにおいて有意な変化は認められない（図１５を参照）。
【０１０９】
熱重量分析（ＴＧＡ）による形態Ａ０の特性評価
形態Ａ０は８４．４Ｊ／ｇの融解エンタルピー（ΔＨＦＵＳ）で、約２３９℃において単一のピークを示す。ＴＧＡにより質量の減少は認められない。ＴＧＡにより重量の減少が認められなかったため、脱溶媒和過程の存在は考慮しない（図１６を参照）。
【０１１０】
水分収着（ＤＶＳ）による形態Ａ０の特性評価
規則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
７５％ＲＨで吸着される水分量は０．０８％、および９０％ＲＨでは約０．１％未満であった。この吸着および脱離曲線の重複は形態Ａ０が吸湿性でないことを示唆する（図１７および表２５を参照）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図１８）。
【０１１１】
【表１８】
【０１１２】
変則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
試料質量は９０％ＲＨで０．５％のみ増加する。ヒステリシスギャップは表面水吸着のみが生じていることを示唆する。等温線は、全質量増加の０．６％以下で可逆的である（図１９および表２６）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図１８）。
【０１１３】
【表１９】
【０１１４】
フーリエ変換赤外線分光（ＦＴＩＲ）およびラマン分光法による形態Ａ０の特性評価
結晶形態Ａ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図２０および図２１に示す。
【０１１５】
無水形態Ｂ０の調製
窒素フロー下で２０ｍｇの化合物Ｉを１２５℃まで加熱することにより、形態Ｂ０を得た。
【０１１６】
温度可変Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）による形態Ｂ０の特性評価
脱水の後、形態Ｂ０に関して固体−固体変換は１５０℃から２００℃までの温度範囲では起こらない（図２２を参照）。
【０１１７】
熱分析による形態Ｂ０の特性評価
形態Ｂ０の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、６８．２Ｊ／ｇの融解エンタルピー（ΔＨｆｕｓ）で、約１９７℃での溶解を示す（図２３）。固体−固体転移が、形態化合物Ｉ−Ｂ０の融点の前に起こる。形態Ｂ０は脱溶媒和のみにより得られた。本形態の相対的な熱力学安定性は、１２０℃〜１９９℃の間で示されるＤＳＣデータに反映される。
【０１１８】
水和物形態ＨＡ０の調製
ＴＨＦ／ヘプタンからの結晶化
２００ｍｇの化合物Ｉを室温で１４３倍容量のヘプタンで７０倍容量のＴＨＦから沈殿させ形態ＨＡ０を得た。固体は濾過により単離した。物質は１８時間５７℃で乾燥させた。
【０１１９】
固体−固体転移による調製
２０ｍｇの化合物Ｉを１２５℃まで加熱し、窒素フローなしで室温に冷却し、形態ＨＡ０を得た。
【０１２０】
熱分析による形態ＨＡ０の特性評価
形態ＨＡ０のＤＳＣサーモグラムは、２つの異なる吸熱ピークの存在を表す（図２４および表２７）。オープンパンにおいて水和物は約６０〜１２０℃の間で幅の広い吸熱ピークを示し、結晶から抜け出る総水量に相当する。吸熱反応の事象は格子からの水分流出を伴う脱水プロセスと一致する。脱溶媒和は、吸熱ピークで固体の状態で起こる。この吸熱ピークの位置およびエネルギーは製剤原料および溶媒の２つの化学成分の状態図に依存し、当該化学成分の安定性が生じる。脱溶媒和のプロセスに割当てることが可能なそれらのそれぞれの溶媒の沸点近くの温度で幅の広い吸熱ピークを示す溶媒和物のＤＳＣサーモグラムはＴＧＡにより確認する。ＴＧＡにより解析した場合、一水和物形態ＨＡ０は５０〜１２０℃の間で平均４．０％の重量損失を示した。これは１モルの化合物Ｉの１モルの水への取り込みの理論値である４．１％と一致する。
【０１２１】
【表２０】
【０１２２】
水吸収による形態ＨＡ０の特性評価
図２５は形態ＨＡ０で集積した動的蒸気収着データを示す。乾燥すると即座に、湿気への暴露による即時の取り込みが起こる。形態ＨＡ０の等温線は、２０〜３０％ＲＨの間で、１．２５％の重量の減少を示す。３０〜９０％ＲＨから、取り込みは平衡に達し始める。最初の脱離段階の間、表面の吸着のみを示すわずかなヒステリシスがある。第２の脱離段階の間ではほとんど脱離は起こらないが、サンプルは〜０．４％の２回目の変化をする。吸収はこの形態がチャンネル水和物であるという証拠を示す。非化学量論的水和は、格子のチャンネルの不完全な水和に起因する。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析において有意な変化は認められなかった。
【０１２３】
ＦＴＩＲおよびラマン分光法による特性評価
結晶形態ＨＡ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図２６および図２７に示す。
【０１２４】
水和物形態ＨＣ０の調製
エタノール／水からの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのエタノールと１００μＬの水に加え、形態ＨＣ０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１２５】
エタノール溶媒和物の４０℃／７５％ＲＨでの保存
化合物Ｉのエタノール溶媒和物２０ｍｇを９日間４０℃／７５％ＲＨで保存し、形態ＨＣ０を得た。
【０１２６】
結晶構造の調製
一水和物ＨＣ０が沸点において飽和状態にあることを確実にするため２００ｍｇのＬｏｔ７固体物質をテトラヒドロフランに添加することにより単結晶を調製した。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。溶液は過飽和値を増加させるために２０℃±０．２℃に冷却させ、均一な溶液はそのまま数日間おいた。
【０１２７】
単結晶Ｘ線回折による結晶構造の同定
ＨＣ０に関する単結晶Ｘ線データを得た。データから得られた格子パラメータは表２８に示す。
【０１２８】
データは、ω−２θスキャンテクニックを用い１０３Ｋの温度で集積した。大きさが約０．３０×０．１６×０．１１ｍｍのＣ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の無色の金属板をランダムな方向にガラス繊維上にのせた。三斜晶系格子パラメータ（Ｐ−１，Ｚ＝２）および算出したボリュームは、以下の通りである。
ａ＝７．６１２８（１０） α＝６５．８３９（１８）°
ｂ＝１１．５６９７（１５） β＝７９．１３７（１６）°
ｃ＝１３．１９３（４）Å γ＝８６．８００（１０）°
Ｖ＝１０４０．９（３）Å３
【０１２９】
【表２１】
【０１３０】
【表２２】
【０１３１】
熱分析による形態ＨＣ０の特性評価
形態ＨＣ０のＤＳＣサーモグラムは、２つの異なる吸熱ピークの存在を示す（図２８および表２９）。ＴＧＡを行う場合、一水和物形態ＨＣ０は５０〜１２０℃の間で平均３．９％の重量損失を示した。これは１モルの化合物Ｉの１モルの水への取り込みの理論値である４．１％と一致する。
【０１３２】
【表２３】
【０１３３】
水分収着（ＤＶＳ）による形態ＨＣ０の特性評価
規則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
ヒステリシスギャップは全取り込みの０．４％で表面水吸着のみが生じていることを示唆する（図２９および表３０）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図３０）。
【０１３４】
【表２４】
【０１３５】
変則的ＤＶＳ（９０〜０％ＲＨ）
ヒステリシスギャップは０〜４０％ＲＨで表面水吸着のみが生じていることを示唆する。４０〜９０％ＲＨでバルク吸収が生じているものと思われる（図３１および表３１）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図３０）。
【０１３６】
【表２５】
【０１３７】
ＦＴＩＲおよびラマン分光法による特性評価
結晶形態ＨＣ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図３２および図３３に示す。
【０１３８】
水和物形態ＨＤ０の調製
アセトン／水からの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのアセトンと１００μＬの水に加え、形態ＨＤ０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１３９】
２−メチル−２−プロパノールからの再結晶化
５５ｍＬの２−メチル−２−プロパノールに０．５４ｇの化合物Ｉを沸点まで加熱することによりほぼ完全に溶解させ、形態ＨＤ０を得た。透明な溶液を得るため濁った溶液を５μナイロンメンブレンシリンジフィルターを用いシリンジ濾過した（約１５％流出し、失った）。溶液を２５〜３０ｍＬに濃縮し、固体を与えるため２〜８℃で４．５〜５時間冷却した。固体を５０℃のオーブン中で溶かし、不溶性物質をｔ− ブチルアルコールの凍結を妨ぐため暖ためた器具で吸引濾過により単離した。５０℃のオーブンで２時間乾燥させ、結果的に０．４２ｇ の固体を得た（収率７５％）。
【０１４０】
酢酸イソプロピルからの再結晶
７．５ｍＬの酢酸イソプロピルにおいて０．４５ｇの化合物Ｉを軽く蓋を閉めたガラス製の２０ｍＬのシンチレーション小びん内でマグネティック撹拌子を用い室温で２０時間撹拌し、形態ＨＤ０を得た。懸濁物を吸引濾過し、固体をドラフト内で１１０時間以上空気にさらし乾燥させた。乾燥させた物質の重さは３８０ｍｇであった（収率８４％）。
【０１４１】
結晶構造の調製
一水和物ＨＣ０が沸点において飽和状態にあることを確実にするため２００ｍｇのＬｏｔ７固体物質をテトラヒドロフランに添加することにより単結晶を調製した。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。溶液は過飽和値を増加させるために２０℃±０．２℃に冷却させ、均一な溶液はそのまま数日間おいた。
【０１４２】
単結晶Ｘ線回折による結晶構造の同定
ＨＤ０に関する単結晶Ｘ線データを得た。データから得た格子パラメータを下記の表３２に示す。データは、ω−２θスキャンテクニックを用い１０３Ｋの温度で集積した。大きさが約０．４０×０．２５×０．０８ｍｍのＣ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の無色の金属板をランダムな方向にガラス繊維上にのせた。三斜晶系格子パラメータ（Ｐ−１，Ｚ＝２）および 算出したボリュームは、以下の通りである。
ａ＝８．１７１（２） α＝１１１．１７３（１８）°
ｂ＝１１．４１９（３） β＝９２．８６３（１７）°
ｃ＝１２．７３０５（１９）Å γ＝１０２．０７（２）°
Ｖ＝１０７２．８（４）Å３
【０１４３】
【表２６】
【０１４４】
熱分析による形態ＨＤ０の特性評価
形態ＨＤ０のＤＳＣサーモグラムは、２つの異なる吸熱ピークの存在を示す（図３４および表３３）。ＴＧＡを行う場合、一水和物形態ＨＤ０は５０〜１２０℃の間で平均４．０％の重量損失を示した。１モルの化合物Ｉの１モルの水への取り込みの理論値は４．１％である。
【０１４５】
【表２７】
【０１４６】
水分収着による形態ＨＤ０の特性評価
規則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
試料質量は９０％ＲＨで０．６％のみ増加する。ヒステリシスギャップは表面水吸着およびバルク吸収が生じていることを示唆する（図３５および表３４）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図３６）。
【０１４７】
【表２８】
【０１４８】
変則的ＤＶＳ（０〜９０％ＲＨ）
試料質量は９０％ＲＨで０．８％のみ増加する。ヒステリシスギャップは表面水吸着および限られたバルク吸収が生じていることを示唆する（図３７および表２６）。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ再分析により有意な変化は認められなかった（図２７）。
【０１４９】
【表２９】
【０１５０】
ＦＴＩＲおよびラマン分光法による特性評価
結晶形態ＨＤ０のＦＴＩＲおよびラマンスペクトルはそれぞれ図３８および図３９に示す。
【０１５１】
化合物Ｉの溶解和物形態
メタノールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのメタノールに加え、形態Ｓ２０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５２】
２−プロパノールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬの２−プロパノールに加え、形態Ｓ３０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５３】
エタノールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのエタノールに加え、形態Ｓ３０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５４】
結晶構造の調製
エタノール和物が沸点において飽和状態にあることを確実にするため２００ｍｇのＬｏｔ７固体物質をエタノールに添加することにより単結晶を調製した。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。溶液は過飽和値を増加させるために２０℃±０．２℃に冷却させ、均一な溶液はそのまま数日間おいた。
【０１５５】
Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加し、形態Ｓ５０を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体を濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５６】
エチレングリコールからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのエチレングリコールに加え、形態Ｓ６０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５７】
ピリジンからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのピリジンに加え、形態Ｓ７０を得た。サンプルを４．８℃／分の速度で８０℃の初期温度まで加熱し、３０分後に、５℃の最終温度まで０．２８℃／分の速度で冷却し、１８時間その温度で保温した。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１５８】
１−プロパノールからの再結晶化
沸点で飽和状況を確保するため１−プロパノールに４０ｍｇの化合物Ｉを添加して、形態Ｓ９０を得た。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に０．２２μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。結晶形成が視覚的検査により完了したように見えるまで溶液を室温まで冷却し、冷蔵庫（約４℃）に静置した。上澄みの液体を別の容器へ静かかに移すのが困難なサンプルは４分間１２０００ｒｐｍで遠心分離した。
【０１５９】
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミドからの再結晶化
４０ｍｇのＬｏｔ７を４００μＬのＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に加え、形態Ｓ１００を得た。サンプルを３日間、２０℃±０．２でスラリーにした。固体は濾過により単離した。物質は１０時間５７℃で乾燥させた。
【０１６０】
イソブタノールからの再結晶化
沸点で飽和状況を確保するためイソブタノールに４０ｍｇの化合物Ｉを添加して、形態Ｓ１２０を得た。混合物を冷却し、暖めたガラス製の小型薬瓶に５μナイロンメンブレンフィルターで濾過した。結晶形成が視覚的検査により完了したように見えるまで溶液を室温まで冷却し、冷蔵庫（約４℃）に静置した。上澄みの液体を別の容器へ静かかに移すのが困難なサンプルは４分間１２０００ｒｐｍで遠心分離した。
【０１６１】
単結晶Ｘ線回折による結晶構造の同定
形態Ｓ４０に関する単結晶Ｘ線データを得た。データから得られた格子パラメータは表２８に示す。
【０１６２】
【表３０】
【０１６３】
化合物Ｉの溶媒和物形態の熱分析
ＤＳＣ熱曲線は、全ての溶媒和化合物に関し化合物Ｉの融点の前に、大きく幅の広い吸熱の存在を示した。ＴＧＡ分析によりこれらの吸熱が形態Ｓ２０（図４０）、Ｓ３０（図４１）、Ｓ４０（図４２）、Ｓ５０（図４３）、Ｓ６０（図４４）、Ｓ７０（図４５）、Ｓ９０（図４６）、Ｓ１００（図４７）およびＳ１２０（図４８）に関する脱溶媒和過程に起因していることが示された。これらの溶媒において導かれる溶媒の重量減少の計算を表２９に提示する。
【０１６４】
【表３１】
【０１６５】
化合物Ｉ一水和物の結晶構造の同定
水和物形態ＨＣ０およびＨＤ０は同形であり、これは個々の「同形の溶媒和物」が、単位格子次元がわずかに歪み、ホスト分子の分子ネットワークが同じタイプである同一の空間群で結晶化することを意味する（Ｒｅｕｔｚｅｌ−Ｅｄｅｎｓ Ｓ．Ｍ．，Ｎｅｗｍａｎ Ａ Ｗ．，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒｏｌｆ Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，２００６，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ&Ｃｏ．ＫＧａＡ ＩＳＢＮ：９７８３５２７３１１４６０）。形態ＨＣ０および形態ＨＤ０はテトラヒドロピラジン環の立体配座において異なる。２つの水和物形態のＸ線粉末回折パターンは、開始点として単結晶パラメータを用い、リートベルトテクニック（Ｒｉｅｔｖｅｌｄ Ｈ．Ｍ．「Ａ ｐｒｏｆｉｌｅ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ ２：６５〜７１（１９６９））を使用する事で精密化に成功した。セルデータ、データ集積および精密化の詳細は表２８および表３２に要約する。
【０１６６】
識別分析のためのＦＴＩＲおよびＦＴ−ラマン法
図２０および図２１にある形態Ａ０および水和物（（図２６、図３２、図３８）および（図２７、図３３、図３９））に関するＦＴＩＲおよびラマンスペクトルの比較はカルボニル伸縮領域を除きほとんど違いが認められない。
【０１６７】
形態Ａ０において、ＦＴＩＲに関しては中程度の強度である１７６５ｃｍ−１、およびラマンに関しては１７７０ ｃｍ−１でピークを生じた。水和物形態において、ＦＴＩＲに関しては中程度の強度である１７４２ｃｍ−１、およびラマンに関しては１７５４〜１６９５ｃｍ−１で本領域においてピークを生じた。この吸収ピークは化合物Ｉ構造の五員環の中に含まれるイミド・カルボニル官能性に当てはまる。この違いはほぼ純粋な固体形態の識別に使用するのに十分大きいものである。水和物形態およびＡ０に関するＩＲスペクトルはいくらかの違いを示すが、 水酸基における−ＯＨ結合の伸縮のために、水和物形態に存在する最も重要な広帯域（３８００〜２８００）に懸念を残す。
【０１６８】
【表３２】
【０１６９】
【表３３】
【０１７０】
固体形態間の関係
水中における化合物Ｉの懸濁物の相対的な安定性
水和物ＨＡ０およびＡ０を水媒体から結晶化する場合、形態ＨＣ０＋ＨＤ０の混合物が産生される（表３２）。
【０１７１】
【表３４】
【０１７２】
２ｍＬの水を数ミリグラムの化合物Ｉ形態に添加した。試料を一晩スラリーにした。小さな固体試料を除去し、ＸＲＰＤにより分析した。スラリーにした後、 形態ＨＡ０およびＡ０が分析を行った全ての状況下において水和物形態（形態ＨＣ０およびＨＤ０の混合物）に変換した事を見いだした（表３３、表３４、表３５、表３６および表３７）。水和物形態は５〜４５℃の間の形態Ａ０より熱力学的に安定であるように見える。
【０１７３】
【表３５】
【０１７４】
【表３６】
【０１７５】
【表３７】
【０１７６】
【表３８】
【０１７７】
【表３９】
【０１７８】
一水和物の相対的な安定性
実際的な温度範囲で２つの多形体（形態ＨＣ０および形態ＨＤ０）の熱力学溶解度を計測する事により、どちらがより安定でそれらの関係が単変性または互変性であるかどうか決定することが可能である。室温および５５℃における これらの一水和物形態の酢酸エチル、ＭＴＢＥおよび１−ペンタノールへの熱力学溶解度を計測するために実験を行った。化合物Ｉが多形体スクリーンの間、これらの溶媒で溶媒和化合物を形成しなかったため、これらの溶媒を選択した。
【０１７９】
【表４０】
【０１８０】
表３８にまとめた結果は使用した溶媒および調査を行った温度範囲を示し、２つの水和多形の可溶度値が非常に近似するが、常に形態ＨＤ０がより高い値であることを示す。室温〜５５℃の間で、溶液形態ＨＤ０が形態ＨＣ０および形態ＨＡ０よりもより熱力学的に安定なことを示す。
【０１８１】
固体応力安定性
形態安定性における温度と湿気の影響について適切な影響を得るため応力安定性解析を行った。安定性を示すＨＰＬＣ分析法は、化合物Ｉおよびその主要な分解産物である、これまで「化合物Ｅ」と呼んだ７−メトキシ−１，２，３，１１−テトラヒドロ−５，１１−ジアザベンゾ［ａ］トリンデン−４，６−ジオンの定量を行うため開発された。開発した方法は特異的であり、正確で、緻密で、強固である。この手法により化合物Ｉおよび化合物Ｅの正確で量的な同定が可能となった。 強制的分解実験の間、形成された全ての分解産物が主要ピークと十分に分離し、開発された方法が特異的であり、かつ安定性を示すことが証明された。
【０１８２】
形態Ａ０
固体の状態では、無水形態Ａ０は周囲環境から水を吸収する傾向を示し、３ヵ月後に形態ＨＣ０およびＨＤ０を水和させる４０℃および７５％ＲＨの標準的なＩＣＨ応力状況下で上昇する傾向を示した。化学分解はこれらの応力状況下において化合物Ｉサンプルで認められなかった。化合物Ｉを１１０℃に暴露した場合のみ、化学分解を観察した（表３９、表４０および表４１）。
【０１８３】
【表４１】
【０１８４】
【表４２】
【０１８５】
【表４３】
【０１８６】
一水和物形態
固体の状態において、表４２、表４３および表４４は４０℃で７５％の相対湿度で保存する場合、すべての結晶性一水和物が２８日間安定であったことを示す。
【０１８７】
【表４４】
【０１８８】
【表４５】
【０１８９】
【表４６】
【０１９０】
形態Ｓ４０
形態Ｓ４０（エタノール溶媒和物）は４０℃／７５％ＲＨにおいて９日後に一水和物形態ＨＣ０に変わり、６２日間、この状態のままであった（表４５）。
【０１９１】
【表４７】
【０１９２】
機械的応力による形態の転換
乳鉢および乳棒による粉砕
約１００ｍｇの化合物Ｉをメノウ乳鉢で５〜２７分にわたる異なる時間、粉砕した。試料をＸＲＰＤと熱分析のため移動させた。確実に均一な破砕を行うため、かき集め、乳鉢の湾曲端部にこびりついた粉末を再度混ぜ直すため、破砕プロセスを５分おきに中断した。
【０１９３】
Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ（登録商標）によるフライス加工
Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ（登録商標）（米国、Ｐｉｋｅｔｃｈ）を化合物Ｉ形態Ａ０、ＨＡ０およびＨＢ０ （形態ＨＣ０およびＨＤ０の混合物）の粉砕に用いた。５から１０分間、または変化が観察されなくなるまで、各々の試料（５０ｍｇ）を粉砕した。２．８２ｃｍ３の容器で０．９ｇのステンレス製のボール（直径０．６ｍｍ）を用い各々のフライス加工を行った。小びんは３２００ｒｐｍ、円弧６．５°で振とうさせ、ボールを１００Ｈｚ以上で小びんの端に打ちつけさせた。
【０１９４】
形態Ａ０の安定性
２０分（すり鉢およびすりこぎ）および５分（ Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇ（登録商標））の処理後、ＸＲＰＤパターンは結晶化度が有意に低下した事を示した。 残りのピークが出発物質と同じ位置にあった為、試料は完全な非結晶質にはならなかった（図４９）。
【０１９５】
形態Ａ０、ＨＣ０およびＨＤ０の安定性
５分間の破砕を３回行った後、破砕形態ＨＢ０（形態ＨＣ０およびＨＤ０の混合物）のＸＲＰＤパターン（図５０）は 破砕形態ＨＡ０ のパターンと類似する。７．６°（２θ）におけるＸＲＰＤピークは、およそ３０倍で強度が低下する。
【０１９６】
ＤＳＣ曲線は、水の放出に起因すると考えられる５０から１００℃までの幅の広い吸熱を示す。サーモグラムは最初 、約１１３℃に位置するガラス転移温度Ｔｇを示す（図５１）。このＤＳＣは観測されたひとつの発熱が１３６℃で準安定性形態Ｂ０へ向かう再結晶化の第一段階に相当する事を示す。幅の広い吸熱事象 は形態Ｂ０の融解と一致し、２３１℃（形態Ａ０）で最終溶解となる。形態Ａ０およびＢ０が単変性とし考えるならばこれらの事象の説明が可能であり、形態Ａ０はより安定した形態である。
【０１９７】
ＸＲＰＤ、ＶＴ−ＸＲＰＤおよび単結晶回折パターン実験の結果として得たピークの高さが異なる可能性があり、温度、結晶のサイズまたは形態、試料調製またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計またはオックスフォード回折ＣＣＤ回折計の分析ウェルにおける試料の高さのような変化しやすいものに依存する可能性があることは理解されるはずである。
【０１９８】
異なる放射線源で測定する場合、ピークの位置が変化する可能性があることもまた理解されるはずである。たとえば、それぞれ１．５４０６０Å、０．７１０７Å、および１．９３７３Åの波長を持つＣｕ−Ｋα１、Ｍｏ−Ｋα、Ｃｏ−ＫαおよびＦｅ−Ｋα放射線がＣｕ−Ｋα放射線で測定したそれらのピークと異なるピークの位置を提供する可能性がある。
【０１９９】
さらに、一連のピークの位置の後に続く「±０．２度２−シータ」という単語が±０．２度２−シータの変動性で角度位置に関して報告されるそれに続く群のピークの全てを意味することは理解されるはずである。たとえば、「６．８１、８．５２、９．７３、１２．０４、および／または１３．２５±０．２度２−シータ」は「６．８１±０．２度２−シータ、８．５２±０．２度２−シータ、９．７３±０．２度２−シータ、１２．０４±０．２度２−シータ、および／または１３．２５±０．２度２−シータ」を意味する。
【０２００】
当業者が正しく理解するならば本発明における多数の修正および変更は上記の内容を考慮した上で可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、特にここに解説したこと以上に、本発明が熟練されることが可能であると理解され、本発明の範囲はそのようなすべての変化を含むことを意図するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ａ０或いは形態Ｂ０、若しくはそれらの混合物である、化合物Ｉの結晶形態。
【請求項２】
請求項１の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ａ０である、結晶形態。
【請求項３】
請求項１の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｂ０である、結晶形態。
【請求項４】
請求項２の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．３２、６．０７、８．５５、１２．０７及び１５．３７±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項５】
請求項２の結晶形態であって、これは実質的に図１に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項６】
請求項３の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．１６、７．８９、１０．７７、１６．５４及び２１．２０±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項７】
請求項３の結晶形態であって、これは実質的に図２に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項８】
形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０、若しくはそれらの混合物である、化合物Ｉの結晶形態。
【請求項９】
請求項８の結晶形態において、前記結晶形態は形態ＨＡ０である、結晶形態。
【請求項１０】
請求項８の結晶形態において、前記結晶形態は形態ＨＣ０である、結晶形態。
【請求項１１】
請求項８の結晶形態において、前記結晶形態は形態ＨＤ０である、結晶形態。
【請求項１２】
請求項９の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．５９、１５．１２、１６．０６、１７．９４及び２３．８９±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項１３】
請求項９の結晶形態であって、これは実質的に図３に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項１４】
請求項１０の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．３６、８．７１、１６．６９、１７．３９及び２４．５９±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項１５】
請求項１０の結晶形態であって、これは実質的に図４に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項１６】
請求項１１の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．６０、８．９９及び１５．１６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項１７】
請求項１１の結晶形態であって、これは実質的に図５に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項１８】
形態Ｓ２０、形態Ｓ３０、形態Ｓ４０、形態Ｓ５０、形態Ｓ６０、形態Ｓ７０、形態Ｓ９０、形態Ｓ１００或いは形態Ｓ１２０、若しくはそれらの混合物である、化合物Ｉの結晶形態。
【請求項１９】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ２０である、結晶形態。
【請求項２０】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ３０である、結晶形態。
【請求項２１】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ４０である、結晶形態。
【請求項２２】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ５０である、結晶形態。
【請求項２３】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ６０である、結晶形態。
【請求項２４】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ７０である、結晶形態。
【請求項２５】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ９０である、結晶形態。
【請求項２６】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ１００である、結晶形態。
【請求項２７】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ１２０である、結晶形態。
【請求項２８】
請求項１９の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．５６、１４．６４、１６．０７、２２．２４及び２３．０２±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項２９】
請求項２０の結晶形態であって、これは以下のピーク：６．７０、８．６７、１３．３６、１６．８０及び１６／８５±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３０】
請求項２１の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．４２、８．６０、１３．９２、１７．２０及び２４．４６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３１】
請求項２２の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．４６、７．６７、８．８６及び１１．７１±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３２】
請求項２３の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．６８、１１．１０、１６．９４、１７．３９及び２３．３１±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３３】
請求項２４の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．５０、７．７０、８．９０及び１１．７６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３４】
請求項２５の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．３４、８．６７、１６．６８、１７．３３及び２４．５７±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３５】
請求項２６の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．４５、７．６２、８．７９、１１．６２及び／若しくは１７．６７±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３６】
請求項２７の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．６３、７．６７、９．００、１７．９９及び２４．４６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３７】
形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合するための方法であって、この方法は：
ａ．炭化水素（群）（ヘプタン或いはトルエンなど）において化合物Ｉをスラリー化する工程と；
ｂ．結果生じたスラリーを冷却する工程と；
ｃ．前記結果生じたスラリーを濾過する工程と；
ｄ．濾過ケーキを乾燥させる工程とを有するものである、方法。
【請求項３８】
請求項３７の方法において、前記化合物Ｉは、２６〜４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである、方法。
【請求項３９】
請求項３８の方法において、前記化合物Ｉは、４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである、方法。
【請求項４０】
請求項３７の方法において、前記工程（ａ）は７９〜８３℃で実行されるものである、方法。
【請求項４１】
請求項４０の方法において、前記工程（ａ）は８５℃で実行されるものである、方法。
【請求項４２】
請求項３７の方法において、前記工程（ａ）は２４〜４８時間実行されるものである、方法。
【請求項４３】
請求項４２の方法において、前記工程（ａ）は４５時間実行されるものである、方法。
【請求項４４】
請求項３７の方法において、前記工程（ｂ）は３０〜６５℃の温度で生じるものである、方法。
【請求項４５】
請求項４４の方法において、前記工程（ｂ）は６５℃の温度で生じるものである、方法。
【請求項４６】
請求項３７の方法において、前記工程（ｃ）は０．３３〜３時間、室温で実行されるものである、方法。
【請求項４７】
請求項４６の方法において、前記工程（ｃ）は３時間、室温で実行されるものである、方法。
【請求項４８】
形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合する方法であって、この方法は：
ａ．溶媒に化合物Ｉを溶解させる工程と；
ｂ．結果生じた溶液を濾過する工程と；
ｃ．化合物Ｉを沈殿させるために抗溶媒を添加する間に前記溶媒を部分的に蒸留する工程と；
ｄ．工程（ａ）で使用した前記溶媒の容量を減らすために付加的な抗溶媒を添加する間に結果生じたスラリーをさらに蒸留する工程と；
ｅ．形態Ａ０への完全な変換を達成するように前記スラリーを加熱する工程と；
ｆ．冷却する工程と；
ｇ．濾過を介して産物を回収する工程と；
ｈ．乾燥させる工程とを有するものである、方法。
【請求項４９】
請求項４８の方法において、前記工程（ａ）は２７〜３５容積のＴＨＦを用いて実行されるものである、方法。
【請求項５０】
請求項４９の方法において、前記工程（ａ）は３０容積のＴＨＦを用いて実行されるものである、方法。
【請求項５１】
請求項４８の方法において、前記工程（ａ）を介して産生された前記溶液は任意に金属スカベンジャー或いは炭素で処理されるものである、方法。
【請求項５２】
請求項４８の方法において、前記濾過する工程（ｂ）は以下の工程：（ｉ）前記金属スカベンジャーを除去するために濾過する工程；及び（ｉｉ）１ミクロンインライン（ｉｎｌｉｎｅ）カートリッジフィルターを通じて研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）する工程の１若しくは両者を有するものである、方法。
【請求項５３】
請求項４８の方法において、前記工程（ｃ）で存在する前記溶媒はそのオリジナル容量の６０〜９０％へ蒸留されるものである、方法。
【請求項５４】
請求項４８の方法において、前記工程（ｃ）は抗溶媒としてヘプタンを用いて実行されるものである、方法。
【請求項５５】
請求項４８の方法において、前記工程（ｄ）は容量で５％以下のＴＨＦが残るまで実行されるものである、方法。
【請求項５６】
請求項４８の方法において、前記工程（ｅ）は約９０〜９６℃の温度で実行されるものである、方法。
【請求項５７】
請求項４８の方法において、前記工程（ｅ）は任意に省略されるものである、方法。
【請求項５８】
請求項５６の方法において、前記スラリーは約３〜５時間撹拌させるものである、方法。
【請求項５９】
請求項４８の方法において、前記工程（ｆ）は外界温度（２５±５℃）で実行されるものである、方法。
【請求項６０】
請求項４８の方法において、前記工程（ｇ）の濾過は乾燥した不活性ガスを用いて実行されるものである、方法。
【請求項６１】
請求項４８の方法において、前記工程（ｈ）は８０℃までの温度で実行されるものである、方法。
【請求項６２】
請求項４８の方法において、残留水及び／若しくは溶媒和化合物（群）は共沸的に除去されるものである、方法。
【請求項６３】
形態Ａ０、形態Ｂ０、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０若しくはそれらの混合物を有する薬学的組成物。
【請求項６４】
化合物Ｉを調合する方法であって、この方法は、
【化３】
化合物Ａを
【化４】
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸１−シクロペンテン−１−イルエステルと反応させ、化合物Ｂを
【化５】
産生する工程を有するものである、方法。
【請求項６５】
化合物Ｉを調合する方法であって、この方法は、
【化６】
化合物Ｃを
【化７】
マレイミドと反応させ、化合物Ｄを
【化８】
産生する工程を有するものである、方法。
【請求項１】
形態Ａ０或いは形態Ｂ０、若しくはそれらの混合物である、化合物Ｉの結晶形態。
【請求項２】
請求項１の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ａ０である、結晶形態。
【請求項３】
請求項１の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｂ０である、結晶形態。
【請求項４】
請求項２の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．３２、６．０７、８．５５、１２．０７及び１５．３７±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項５】
請求項２の結晶形態であって、これは実質的に図１に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項６】
請求項３の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．１６、７．８９、１０．７７、１６．５４及び２１．２０±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項７】
請求項３の結晶形態であって、これは実質的に図２に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項８】
形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０、若しくはそれらの混合物である、化合物Ｉの結晶形態。
【請求項９】
請求項８の結晶形態において、前記結晶形態は形態ＨＡ０である、結晶形態。
【請求項１０】
請求項８の結晶形態において、前記結晶形態は形態ＨＣ０である、結晶形態。
【請求項１１】
請求項８の結晶形態において、前記結晶形態は形態ＨＤ０である、結晶形態。
【請求項１２】
請求項９の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．５９、１５．１２、１６．０６、１７．９４及び２３．８９±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項１３】
請求項９の結晶形態であって、これは実質的に図３に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項１４】
請求項１０の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．３６、８．７１、１６．６９、１７．３９及び２４．５９±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項１５】
請求項１０の結晶形態であって、これは実質的に図４に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項１６】
請求項１１の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．６０、８．９９及び１５．１６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項１７】
請求項１１の結晶形態であって、これは実質的に図５に記載されたようなＸ線粉末回折パターンを持つものである、結晶形態。
【請求項１８】
形態Ｓ２０、形態Ｓ３０、形態Ｓ４０、形態Ｓ５０、形態Ｓ６０、形態Ｓ７０、形態Ｓ９０、形態Ｓ１００或いは形態Ｓ１２０、若しくはそれらの混合物である、化合物Ｉの結晶形態。
【請求項１９】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ２０である、結晶形態。
【請求項２０】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ３０である、結晶形態。
【請求項２１】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ４０である、結晶形態。
【請求項２２】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ５０である、結晶形態。
【請求項２３】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ６０である、結晶形態。
【請求項２４】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ７０である、結晶形態。
【請求項２５】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ９０である、結晶形態。
【請求項２６】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ１００である、結晶形態。
【請求項２７】
請求項１８の結晶形態において、前記結晶形態は形態Ｓ１２０である、結晶形態。
【請求項２８】
請求項１９の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．５６、１４．６４、１６．０７、２２．２４及び２３．０２±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項２９】
請求項２０の結晶形態であって、これは以下のピーク：６．７０、８．６７、１３．３６、１６．８０及び１６／８５±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３０】
請求項２１の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．４２、８．６０、１３．９２、１７．２０及び２４．４６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３１】
請求項２２の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．４６、７．６７、８．８６及び１１．７１±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３２】
請求項２３の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．６８、１１．１０、１６．９４、１７．３９及び２３．３１±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３３】
請求項２４の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．５０、７．７０、８．９０及び１１．７６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３４】
請求項２５の結晶形態であって、これは以下のピーク：８．３４、８．６７、１６．６８、１７．３３及び２４．５７±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３５】
請求項２６の結晶形態であって、これは以下のピーク：４．４５、７．６２、８．７９、１１．６２及び／若しくは１７．６７±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３６】
請求項２７の結晶形態であって、これは以下のピーク：７．６３、７．６７、９．００、１７．９９及び２４．４６±０．２度２−シータの１若しくはそれ以上を有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けされるものである、結晶形態。
【請求項３７】
形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合するための方法であって、この方法は：
ａ．炭化水素（群）（ヘプタン或いはトルエンなど）において化合物Ｉをスラリー化する工程と；
ｂ．結果生じたスラリーを冷却する工程と；
ｃ．前記結果生じたスラリーを濾過する工程と；
ｄ．濾過ケーキを乾燥させる工程とを有するものである、方法。
【請求項３８】
請求項３７の方法において、前記化合物Ｉは、２６〜４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである、方法。
【請求項３９】
請求項３８の方法において、前記化合物Ｉは、４５容積のヘプタンにおいてスラリー化させるものである、方法。
【請求項４０】
請求項３７の方法において、前記工程（ａ）は７９〜８３℃で実行されるものである、方法。
【請求項４１】
請求項４０の方法において、前記工程（ａ）は８５℃で実行されるものである、方法。
【請求項４２】
請求項３７の方法において、前記工程（ａ）は２４〜４８時間実行されるものである、方法。
【請求項４３】
請求項４２の方法において、前記工程（ａ）は４５時間実行されるものである、方法。
【請求項４４】
請求項３７の方法において、前記工程（ｂ）は３０〜６５℃の温度で生じるものである、方法。
【請求項４５】
請求項４４の方法において、前記工程（ｂ）は６５℃の温度で生じるものである、方法。
【請求項４６】
請求項３７の方法において、前記工程（ｃ）は０．３３〜３時間、室温で実行されるものである、方法。
【請求項４７】
請求項４６の方法において、前記工程（ｃ）は３時間、室温で実行されるものである、方法。
【請求項４８】
形態Ａ０である化合物Ｉの結晶形態を調合する方法であって、この方法は：
ａ．溶媒に化合物Ｉを溶解させる工程と；
ｂ．結果生じた溶液を濾過する工程と；
ｃ．化合物Ｉを沈殿させるために抗溶媒を添加する間に前記溶媒を部分的に蒸留する工程と；
ｄ．工程（ａ）で使用した前記溶媒の容量を減らすために付加的な抗溶媒を添加する間に結果生じたスラリーをさらに蒸留する工程と；
ｅ．形態Ａ０への完全な変換を達成するように前記スラリーを加熱する工程と；
ｆ．冷却する工程と；
ｇ．濾過を介して産物を回収する工程と；
ｈ．乾燥させる工程とを有するものである、方法。
【請求項４９】
請求項４８の方法において、前記工程（ａ）は２７〜３５容積のＴＨＦを用いて実行されるものである、方法。
【請求項５０】
請求項４９の方法において、前記工程（ａ）は３０容積のＴＨＦを用いて実行されるものである、方法。
【請求項５１】
請求項４８の方法において、前記工程（ａ）を介して産生された前記溶液は任意に金属スカベンジャー或いは炭素で処理されるものである、方法。
【請求項５２】
請求項４８の方法において、前記濾過する工程（ｂ）は以下の工程：（ｉ）前記金属スカベンジャーを除去するために濾過する工程；及び（ｉｉ）１ミクロンインライン（ｉｎｌｉｎｅ）カートリッジフィルターを通じて研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）する工程の１若しくは両者を有するものである、方法。
【請求項５３】
請求項４８の方法において、前記工程（ｃ）で存在する前記溶媒はそのオリジナル容量の６０〜９０％へ蒸留されるものである、方法。
【請求項５４】
請求項４８の方法において、前記工程（ｃ）は抗溶媒としてヘプタンを用いて実行されるものである、方法。
【請求項５５】
請求項４８の方法において、前記工程（ｄ）は容量で５％以下のＴＨＦが残るまで実行されるものである、方法。
【請求項５６】
請求項４８の方法において、前記工程（ｅ）は約９０〜９６℃の温度で実行されるものである、方法。
【請求項５７】
請求項４８の方法において、前記工程（ｅ）は任意に省略されるものである、方法。
【請求項５８】
請求項５６の方法において、前記スラリーは約３〜５時間撹拌させるものである、方法。
【請求項５９】
請求項４８の方法において、前記工程（ｆ）は外界温度（２５±５℃）で実行されるものである、方法。
【請求項６０】
請求項４８の方法において、前記工程（ｇ）の濾過は乾燥した不活性ガスを用いて実行されるものである、方法。
【請求項６１】
請求項４８の方法において、前記工程（ｈ）は８０℃までの温度で実行されるものである、方法。
【請求項６２】
請求項４８の方法において、残留水及び／若しくは溶媒和化合物（群）は共沸的に除去されるものである、方法。
【請求項６３】
形態Ａ０、形態Ｂ０、形態ＨＡ０、形態ＨＣ０或いは形態ＨＤ０若しくはそれらの混合物を有する薬学的組成物。
【請求項６４】
化合物Ｉを調合する方法であって、この方法は、
【化３】
化合物Ａを
【化４】
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸１−シクロペンテン−１−イルエステルと反応させ、化合物Ｂを
【化５】
産生する工程を有するものである、方法。
【請求項６５】
化合物Ｉを調合する方法であって、この方法は、
【化６】
化合物Ｃを
【化７】
マレイミドと反応させ、化合物Ｄを
【化８】
産生する工程を有するものである、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【公表番号】特表２０１３−５０３１７３（Ｐ２０１３−５０３１７３Ａ）
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２６９４５（Ｐ２０１２−５２６９４５）
【出願日】平成２２年８月２５日（２０１０．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６６７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２８５８０
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月２５日（２０１０．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６６７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２８５８０
【国際公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
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