多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物
【課題】心血管イベントの発症予防に有用で、特に、高コレステロール血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管イベント、あるいは特に多重リスク患者における心血管イベントの予防効果が期待される心血管イベントの発症予防用組成物の提供。
【解決手段】イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物。
【解決手段】イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略記する）を含有することを特徴とする多重リスク患者の心血管イベント発症を予防（一次予防）する為の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などの生活習慣病患者が増加している。これらの疾患は最終的に、心筋梗塞、狭心症や脳梗塞など動脈硬化性疾患に至るものがある。生活習慣病の治療は生活習慣の改善、すなわち、食餌療法および運動療法が基本となる。しかしながら、いわゆる生活習慣病の患者群においては、食生活の改善や運動不足の解消は困難であることが多く、予後の好ましからざる状況、例えば、心筋梗塞や脳梗塞の発症を抑えるべく、薬物治療へと移行するのが現状である。
生活習慣病の改善作用を有する化合物の一例として、多価不飽和脂肪酸が知られている。多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類される。ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸、イコサペント酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが、ω−６系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸などが知られている。多価不飽和脂肪酸は、天然物由来の成分であり、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示し、安全性も高いことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。
【０００３】
ω−３系多価不飽和脂肪酸であるＥＰＡのエチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）およびＤＨＡのエチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）の混合物を３．５年間服用することにより、心筋梗塞既往患者の死亡率が減少したとの報告がある（特許文献１参照）。しかしながら、これは、二次予防、すなわち、再発予防に関する結果である。二次予防に有効である薬物が、必ずしも一次予防に有効であるとは限らない。
近年、動物実験の結果や、小規模の臨床所見から、生活習慣病の改善効果を有する各種薬剤が、ヒトにおける動脈硬化性疾患を予防し得るものか確認することを目的として、多くの大規模臨床試験が計画され、実践されている。しかしながら、必ずしも期待通りの結果が得られていないのが現状であり、とりわけ、複数のリスクファクターを合併する場合の心血管イベント発症予防については、暗中模索状態が続いている。
【０００４】
高純度ＥＰＡ−ＥはエパデールTMおよびエパデールＳTM（持田製薬社製）の商品名で高脂血症治療薬として日本で市販されており、１回６００ｍｇ、１日３回食直後、（ただし、ＴＧの異常を呈する場合には、その程度により、１回９００ｍｇ、１日３回まで増量して）経口投与することにより、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度を３〜６％、血清ＴＧを１４〜２０％減少させる（非特許文献１参照）こと、およびこれら作用から高脂血症患者の心血管イベントに対する効果が期待され、大規模臨床試験を実施した結果、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用により心イベント抑制効果を有することが２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された。当該大規模臨床試験（ＪＥＬＩＳ試験）においては、一次予防患者と二次予防患者の合算、および、二次予防患者においては、ＥＰＡ−Ｅが統計学的に有意に心イベントを抑制することが確認された。一方、一次予防患者に限った解析においては、ＥＰＡ−Ｅ群（ＥＰＡ−ＥおよびＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ併用投与群）のほうが対照群（ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ単独投与群）よりもイベント発症率が低いという結果ではあったものの、統計学的に有意ではなかった。また、当該試験において、試験開始５年次の時点で、ＬＤＬ−コレステロール値はＥＰＡ−Ｅ群、対照群とも２６％減少したこと、両群間に有意差が認められなかったこと、ＨＤＬ−コレステロール値の変動は両群とも僅かであったことが記載されている（非特許文献２参照）。また、当該試験において、ＥＰＡ−Ｅ群、対照群とも、総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールを有意に１９％および２５％低下したこと、トリグリセリドをＥＰＡ−Ｅ群は有意に９％、対照群は４％低下したこと、および、ＨＤＬ−ＣについてはＥＰＡ−Ｅ群、対照群ともほとんど変化が認められなかったことが記載されている（非特許文献３参照）。なお、複数のリスクファクターを合併する場合の心血管イベント発症予防作用に着目して解析した報告はない。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００／４８５９２号パンフレット（特表２００２−５３７２５２号公報）
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム ＥＰＡ製剤エパデールカプセル３００、２００２年７月および２００４年２月改訂、２００４年１２月発行第２１版、ｐ２１−２２
【非特許文献２】Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６
【非特許文献３】Ｌａｎｃｅｔ、３６９巻、ｐ１０９０−１０９８（２００７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、心血管疾患死は依然として主要な死亡原因であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩによる治療を行なっても予防できない心血管イベントが多数存在し問題となっている状況において、これらの心血管イベント発症を予防するための組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題を解決すべく高コレステロール血症患者の治療について鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡ−Ｅが多重リスク患者、とりわけ男性患者の心血管イベントの発症を予防する作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、および
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
からなる群のリスクファクターの少なくとも一つを合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
具体的に、
（２）上記患者が上記リスクファクターの二つ以上を合併する高コレステロール血症患者であることを特徴とする、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
（３）患者が合併するリスクファクターに関し、肥満については、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上；高血圧または高血圧前症については、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上；糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常については、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上；高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症については、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上および／またはＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満、で規定される少なくとも一つ以上のリスクファクターを合併する高コレステロール血症患者の心血管イベント発症を予防するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
（４）全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が９６．５質量％以上である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の組成物である。
（５）ＥＰＡ−Ｅ０．３ｇ／日〜６ｇ／日で経口投与することを特徴とする上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の組成物である。
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと併用することを特徴とする上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の組成物である。
（７）高コレステロール血症患者が男性である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の組成物である。
（８）高コレステロール血症患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症を合併する患者である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の組成物である。
（９）上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物を投与する、高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症を予防する方法。
（１０）高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防剤を製造するための上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物の用途。
【発明の効果】
【０００８】
上記のような少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、本発明の組成物は、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防に有用である。特に、高コレステロール血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管イベント、あるいは特に、
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上をリスクファクターとして合併する高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防効果が期待される。
また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと併用することによりその効果は相乗的に増強され、心血管イベント発症予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】リスクファクターの保有個数が２個以上の男性患者について、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。
【図２】トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上およびＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして共に保有する患者について、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
心血管イベントの発症予防、すなわち一次予防であればすべて含まれるが、特に心血管死、致死性心筋梗塞、突然心臓死、非致死性心筋梗塞、心血管再建術、安静狭心症および労作狭心症の新たな発症、狭心症の不安定化の予防が例示される。投与対象は、心血管イベント発症の予防が必要なヒトはすべて含まれるが、特に高コレステロール血症患者が例示される。
【００１１】
本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを含有することを特徴とするＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ治療を行っている高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有することを特徴とするＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ治療を行っている高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害作用を有する物はすべて含まれるが、医薬投与可能なものが好ましい。具体的には、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびこれらの塩、誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1つであることが好ましく、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンあるいはロスバスタチンが更に好ましく、プラバスタチンあるいはシンバスタチンが更に好ましい。塩としては、医薬投与可能なものであればすべて含まれるが、特にナトリウム塩あるいはカルシウム塩、例えば、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウムおよびロスバスタチンカルシウムが好ましい。本明細書においては、特に断らない限り、例えば「プラバスタチン」にはプラバスタチンの塩の態様も含まれる。
【００１３】
本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の二つ以上、すなわち、肥満と高血圧または高血圧前症；肥満と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；肥満と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；高血圧または高血圧前症と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；肥満と高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；肥満と高血圧または高血圧前症と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；肥満と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；肥満と高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００１４】
本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上、より好ましくは二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。あるいは、本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上、より好ましくは二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１５】
本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症、より詳細には、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、かつ、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄｌ未満をそれぞれリスクファクターとして合併する患者、あるいは、血清ＴＧ／ＨＤＬ−比が３．７５以上の患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。あるいは、本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症、より詳細には、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、かつ、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄｌ未満をそれぞれリスクファクターとして合併する患者、あるいは、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１６】
本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、投与開始から２年経過以降の多重リスク患者の心血管イベントの発症予防効果に優れる組成物である。あるいは、本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、投与開始から２年経過以降の多重リスク患者の心血管イベント再発予防効果に優れる組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１７】
本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、多重リスク患者に２年以上継続して投与することを特徴とする、心血管イベントの発症を予防する方法である。あるいは、本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、多重リスク患者に２年以上継続して投与することを特徴とする、心血管イベントの発症を予防する方法である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１８】
本発明の第八の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脂質異常症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第八の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、脂質異常症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００１９】
本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩが投与される高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩが投与される高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００２０】
本発明の効果が得られれば全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅとして、０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日が例示される。別の好ましい１日投与量として、０．３〜２．７ｇ／日、および、０．３〜１．８ｇ／日が例示される。他に含有されるに好ましい脂肪酸としてはＤＨＡ−Ｅが挙げられる。本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅ（以下、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ）の含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、更に好ましくは１〜４ｇ／日が例示される。別の好ましい１日投与量として、０．３〜６ｇ／日、０．３〜４ｇ／日、および０．３〜１ｇ／日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。
【００２１】
本発明の組成物は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有し、健常人あるいは高脂血症、糖尿病、高血圧等の危険因子を有するヒトに対して経口投与することにより心血管イベントの発症を予防する効果を有している。特に、高コレステロール血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管イベントの予防効果を有している。また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用効果を有し、併用することでさらに心血管イベントの発症を予防することが可能である。
【００２２】
本発明の組成物は、他の薬剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、プラスグレル、シロスタゾールなどの抗血小板薬；ワルファリン、ヘパリン、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）などの抗凝固薬；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬（アムロジピン、シルニジピン、等）、α１遮断薬などの高血圧治療薬；αグルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、等）、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン系薬剤（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、等）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニド、ナテグリニド、等）などの糖尿病用薬または耐糖能異常改善薬；上述のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ、フィブラート系薬剤、スクアレン合成酵素阻害剤（ＴＡＫ−４７５等）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）、プロブコール、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸系薬物、植物ステロール、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、パントテン酸、ポリエンホスファチジルコリンなどの抗高脂血症薬、抗動脈硬化薬、などとともに用いることができる。
【００２３】
本発明の組成物は魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。従って、ＥＰＡ−Ｅを用いることで、初めて臨床上実用可能な心血管イベント発症予防用の組成物が得られた。
【００２４】
本明細書において、「イコサペント酸」の語は、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）である。
本明細書において、「高コレステロール血症患者」の語は、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度あるいは血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が増加した患者である。狭義には、高コレステロール血症（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が約２２０ｍｇ／ｄｌ以上、更に狭義には２５０ｍｇ／ｄｌ以上）あるいは高ＬＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が１４０ｍｇ／ｄｌ以上）患者を指す。
本明細書において、「脂質異常症」の語は、動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版（日本動脈硬化学会編集・発行）における診断基準に従い、高ＬＤＬコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中ＬＤＬコレステロール値が１４０ｍｇ／ｄＬ以上、低ＨＤＬコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中ＨＤＬコレステロール値が４０ｍｇ／ｄＬ未満、および高トリグリセライド（トリグリセリドと同義、以下同）血症、すなわち、空腹時採血による血清中トリグリセライド値が１５０ｍｇ／ｄＬ以上、の少なくとも一つに該当する状態を意味する。
本明細書におけるリスクファクターにおいて、肥満（または肥満症）とは、身体に脂肪が過剰に蓄積した状態を意味する。例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上、ウエスト周囲径が男性で８５ｃｍ以上、女性で９０ｃｍ以上、等が肥満判定の基準として例示されるがこれらに限定されない。高血圧（または高血圧症）とは、大循環系の安静時動脈圧が異常に上昇した状態を意味する。例えば、本願出願時の日本高血圧学会の基準では、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上、または、拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上が高血圧と定義されるがこれに限定されない。高血圧前症とは、血圧が、正常血圧（または至適血圧）と、高血圧症の中間に位置する状態を意味し、正常高値血圧や、境界域高血圧と言う場合もある。上記基準においては、例えば、収縮期血圧（ＳＢＰ）１２０〜１３９ｍｍＨｇ、または、拡張期血圧（ＤＢＰ）８０〜８９ｍｍＨｇの領域に含まれる場合が例示されるがこれに限定されない。本明細書において「高血圧または高血圧前症」は、収縮期血圧（ＳＢＰ）１２０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）８０ｍｍＨｇ以上、より狭義には、収縮期血圧（ＳＢＰ）１３５ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）８５ｍｍＨｇ以上、さらに狭義には、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上を意味する。糖尿病とは、膵のインスリン産生細胞（β細胞）のインスリン分泌不全ないしインスリンの標的細胞での作用不全の結果生じる糖代謝異常を意味する。例えば、本願出願時の日本糖尿病学会の基準では、１）空腹時血糖１２６ｍｇ／ｄＬ以上、２）７５ｇ糖負荷試験２時間値２００ｍｇ／ｄＬ以上、または３）随時血糖値２００ｍｇ／ｄＬ以上のいずれか一項目を満たす場合、あるいは、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上、等が例示されるがこれらに限定されない。プレ糖尿病とは、血糖値が、正常値と糖尿病の中間に位置する状態を意味する。また、耐糖能異常とは、糖負荷試験において、血糖値が、正常値と糖尿病の中間に位置する状態を意味する。これらは、境界型糖尿病、糖尿病前症、糖尿病予備軍と言う場合もある。上記基準においては、例えば、空腹時血糖１１０〜１２５ｍｇ／ｄＬ、７５ｇ糖負荷試験２時間値１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）５．６〜６．４％、等が例示されるがこれらに限定されない。本明細書において「糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常」は、空腹時血糖（ＦＢＳ）１１０ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）５．６％以上、より狭義には、空腹時血糖（ＦＢＳ）１１０ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）５．９％以上、さらに狭義には、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上を意味する。高トリグリセリド血症は、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度が増加した状態を意味する。狭義には、血清ＴＧ濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上を意味する。低ＨＤＬ−Ｃ血症は、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が低下した状態を意味する。狭義には、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満を意味する。本明細書において、「高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症」は、血清ＴＧ濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上および／または血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満の状態を意味する。高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症は、いずれも、脂質代謝異常の範疇に含まれる疾患概念であり、独立したリスクファクターであるが、両者が併存することにより、動脈硬化性疾患発症の危険度がより高まることが知られている。なお、本明細書においては、「高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症」を一つのリスクファクターとして扱う。
【００２５】
本明細書において、「ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
本明細書において、「ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
【００２６】
本発明の組成物は、単独投与で心血管イベントの発症予防作用を有し、特にＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ単独投与では予防できない心血管イベントの発症予防効果が期待される。また、ＥＰＡ−Ｅは、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧ低下作用のほかに、アラキドン酸カスケード阻害に基づく血小板凝集抑制作用等のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとは異なる薬理作用を有しており、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用投与で上記効果を発揮させることもできる。
ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅは高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを有効量含有させることが望ましい。
【００２７】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、経口で患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。
なお、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であるエパデールTMおよびエパデールＳTMは副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比は９６．５質量％以上である。また、ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟質カプセル剤（オマコール、ＯｍａｃｏｒTM（ロスプロダクツ社、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；リライアント社、Ｒｅｌｉａｎｔ；プロノバ社、Ｐｒｏｎｏｖａ））が高ＴＧ血症治療薬等の適応で既にアメリカ、欧州等で市販されている。これらを入手して使用することもできる。
【００２８】
本発明の心血管イベント発症予防用組成物の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合はＥＰＡ−Ｅとして０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、更に好ましくは３年以上、とりわけ好ましくは５年以上であるが、心血管イベントの発症の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００２９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの投与量はその薬剤の用法・用量の範囲内が好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は０．０５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日を１回または２回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。また、ＥＰＡ−Ｅの投与量に応じて減量することも可能である。
なお、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（第一三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））、フルバスタチンナトリウム（ローコールTM錠（ノバルティスファーマおよび田辺製薬））、アトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））、ピタバスタチンカルシウム（リバロTM錠（興和および第一三共））、およびロスバスタチンカルシウム（クレストールTM錠（アストラゼネカおよび塩野義製薬））は高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、また、ロバスタチン（メバコールTM錠（メルク））は高脂血症治療薬として既にアメリカで市販されており、これらを入手してそれぞれの用法に従って投与することができる。
なお、好ましい一日用量は、プラバスタチンナトリウムでは５〜６０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、シンバスタチンでは２．５〜６０ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ、フルバスタチンナトリウムでは１０〜１８０ｍｇ、好ましくは２０〜６０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物では５〜１２０ｍｇ、好ましくは１０〜４０ｍｇ、ピタバスタチンカルシウムでは０．５〜１２ｍｇ、好ましくは１〜４ｍｇ、ロスバスタチンカルシウムでは１．２５〜６０ｍｇ、好ましくは２．５〜２０ｍｇ、ロバスタチンでは５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇ、セリバスタチンナトリウムでは０．０７５〜０．９ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇがそれぞれ例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３０】
以下に、本発明組成物の効果を実施例をもって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１（ＥＰＡ−Ｅの多重リスク患者に対する心血管イベント発症予防作用）
試験方法
本試験は、２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度ＥＰＡ製剤に関する大規模臨床試験であるＪＥＬＩＳ（Ｊａｐａｎ ＥＰＡ Ｌｉｐｉｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ）で得られた結果の一部を解析して得られたものである（ＪＥＬＩＳの概要についてはＭｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６参照）。
すなわち、ＪＥＬＩＳ試験の対象患者１８，６４５例（ＥＰＡ−Ｅ群（９，３２６例）と対照群（９，３１９例））のうち、一次予防効果について検討したＥＰＡ−Ｅ群７５０３名、対照群７４７８名、について、投与開始から５年間の心血管イベント発症の有無を、登録時のリスクファクター、すなわち、
（１）肥満については、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上；
（２）高血圧または高血圧前症については、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上；
（３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常については、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上；
（４）高トリグリセリド血症または低ＨＤＬ−Ｃ血症については、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上またはＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満、で規定されるリスクファクターの保有個数毎に観察し、解析した。ＥＰＡ−Ｅ群は、エパデール（持田製薬）を、通常、成人１回６００ｍｇを１日３回毎食直後に経口投与した。ただし、血清ＴＧの異常を呈する場合は、その程度により１回９００ｍｇ、１日３回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬として、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（第一三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））等を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲、すなわち、プラバスタチンナトリウムについては１日１０〜２０ｍｇを１回または２回に分け、シンバスタチンについては１日１回５〜２０ｍｇを、アトルバスタチンカルシウム水和物については１日１回１０〜４０ｍｇを、それぞれ経口投与した。
【００３２】
結果
リスクファクター保有個数毎の、観察期間５年における心血管イベントの発症例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表１に示す。心血管イベントの発症率の抑制率は{（対照群の発症率−ＥＰＡ−Ｅ群の発症率）／対照群の発症率}×１００の計算式でそれぞれ算出した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
リスクファクターの保有個数が増加するにつれて、心血管イベントの発症率の増加が認められた。対照群では、リスクファクター０の発症率１．１％に対し、同、リスクファクター４では発症率４．２であるのに対し、ＥＰＡ−Ｅ群では、リスクファクター０の発症率０．８％、同、リスクファクター４で発症率２．５であった。表１から明らかなように、リスクファクターを１〜４個保有する各群のすべてにおいて、ＥＰＡ−Ｅ投与群の心血管イベント発症率が低く、対照群に対し、心血管イベントが５〜４０％抑制された。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ投与による、リスクファクターを有する高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防効果が確認された。
また、上記試験結果から、リスクファクターの保有個数が２個以上の男性患者について、観察期間５年における心血管イベントの発症例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表２に示す（算出方法は上記に同じ）。
【００３５】
【表２】
また、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図１に示す。
【００３６】
表２および図１から明らかなように、リスクファクターの保有個数が２個以上の男性患者において、ＥＰＡ−Ｅは心血管イベントの発症を顕著に抑制した。特に、投与開始から２年経過以降において、心血管イベント発症率の減少が著しいことが確認された。試験終了時点での、対照群と比較した心血管イベント発症抑制率は５６％（群間のばらつきを補正した後の値は５５％；図１中に記載）であった。
【００３７】
同様に、上記試験結果から、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上およびＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして共に保有する患者について、観察期間５年における心血管イベントの発症例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表３に示す（算出方法は上記に同じ）。
【００３８】
【表３】
また、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図２に示す。
【００３９】
表３および図２から明らかなように、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上およびＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして共に保有する患者において、ＥＰＡ−Ｅは心血管イベントの発症を顕著に抑制した。特に、投与開始から２年経過以降において、心血管イベント発症率の減少が著しいことが確認された。試験終了時点での、対照群と比較した心血管イベント発症抑制率は４８％（群間のばらつきを補正した後の値は５３％；図２中に記載）であった。このことは、ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者における心血管イベント発症を有効に抑制することを示唆している。なお、対照群で発症したイベントが致死性心筋梗塞、非致死性心筋梗塞、狭心症の新たな発症および心血管再建術であったのに対し、ＥＰＡ−Ｅ群のそれは非致死性心筋梗塞および狭心症の新たな発症のいずれかであり、ＥＰＡ−Ｅ群において致死性のイベントの発症は認められなかった。
また、トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄＬ以上をリスクファクターとして保有する患者群においては、ＥＰＡ−Ｅ群は対照群に比し心血管イベントの発症を１５％抑制し、ＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして保有する患者群においては、ＥＰＡ−Ｅ群は対照群に比し心血管イベントの発症を３５％抑制した（いずれも未補正値）。
以上より、リスクファクターを有する高コレステロール血症患者においてＥＰＡ−Ｅ投与による著明な心血管イベント発症予防効果が確認された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略記する）を含有することを特徴とする多重リスク患者の心血管イベント発症を予防（一次予防）する為の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などの生活習慣病患者が増加している。これらの疾患は最終的に、心筋梗塞、狭心症や脳梗塞など動脈硬化性疾患に至るものがある。生活習慣病の治療は生活習慣の改善、すなわち、食餌療法および運動療法が基本となる。しかしながら、いわゆる生活習慣病の患者群においては、食生活の改善や運動不足の解消は困難であることが多く、予後の好ましからざる状況、例えば、心筋梗塞や脳梗塞の発症を抑えるべく、薬物治療へと移行するのが現状である。
生活習慣病の改善作用を有する化合物の一例として、多価不飽和脂肪酸が知られている。多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、ω−３系、ω−６系などに分類される。ω−３系の多価不飽和脂肪酸としてはα−リノレン酸、イコサペント酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などが、ω−６系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、γ−リノレン酸、アラキドン酸などが知られている。多価不飽和脂肪酸は、天然物由来の成分であり、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示し、安全性も高いことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。
【０００３】
ω−３系多価不飽和脂肪酸であるＥＰＡのエチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）およびＤＨＡのエチルエステル（ＤＨＡ−Ｅ）の混合物を３．５年間服用することにより、心筋梗塞既往患者の死亡率が減少したとの報告がある（特許文献１参照）。しかしながら、これは、二次予防、すなわち、再発予防に関する結果である。二次予防に有効である薬物が、必ずしも一次予防に有効であるとは限らない。
近年、動物実験の結果や、小規模の臨床所見から、生活習慣病の改善効果を有する各種薬剤が、ヒトにおける動脈硬化性疾患を予防し得るものか確認することを目的として、多くの大規模臨床試験が計画され、実践されている。しかしながら、必ずしも期待通りの結果が得られていないのが現状であり、とりわけ、複数のリスクファクターを合併する場合の心血管イベント発症予防については、暗中模索状態が続いている。
【０００４】
高純度ＥＰＡ−ＥはエパデールTMおよびエパデールＳTM（持田製薬社製）の商品名で高脂血症治療薬として日本で市販されており、１回６００ｍｇ、１日３回食直後、（ただし、ＴＧの異常を呈する場合には、その程度により、１回９００ｍｇ、１日３回まで増量して）経口投与することにより、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度を３〜６％、血清ＴＧを１４〜２０％減少させる（非特許文献１参照）こと、およびこれら作用から高脂血症患者の心血管イベントに対する効果が期待され、大規模臨床試験を実施した結果、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用により心イベント抑制効果を有することが２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された。当該大規模臨床試験（ＪＥＬＩＳ試験）においては、一次予防患者と二次予防患者の合算、および、二次予防患者においては、ＥＰＡ−Ｅが統計学的に有意に心イベントを抑制することが確認された。一方、一次予防患者に限った解析においては、ＥＰＡ−Ｅ群（ＥＰＡ−ＥおよびＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ併用投与群）のほうが対照群（ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ単独投与群）よりもイベント発症率が低いという結果ではあったものの、統計学的に有意ではなかった。また、当該試験において、試験開始５年次の時点で、ＬＤＬ−コレステロール値はＥＰＡ−Ｅ群、対照群とも２６％減少したこと、両群間に有意差が認められなかったこと、ＨＤＬ−コレステロール値の変動は両群とも僅かであったことが記載されている（非特許文献２参照）。また、当該試験において、ＥＰＡ−Ｅ群、対照群とも、総コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールを有意に１９％および２５％低下したこと、トリグリセリドをＥＰＡ−Ｅ群は有意に９％、対照群は４％低下したこと、および、ＨＤＬ−ＣについてはＥＰＡ−Ｅ群、対照群ともほとんど変化が認められなかったことが記載されている（非特許文献３参照）。なお、複数のリスクファクターを合併する場合の心血管イベント発症予防作用に着目して解析した報告はない。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００／４８５９２号パンフレット（特表２００２−５３７２５２号公報）
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム ＥＰＡ製剤エパデールカプセル３００、２００２年７月および２００４年２月改訂、２００４年１２月発行第２１版、ｐ２１−２２
【非特許文献２】Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６
【非特許文献３】Ｌａｎｃｅｔ、３６９巻、ｐ１０９０−１０９８（２００７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、心血管疾患死は依然として主要な死亡原因であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩによる治療を行なっても予防できない心血管イベントが多数存在し問題となっている状況において、これらの心血管イベント発症を予防するための組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題を解決すべく高コレステロール血症患者の治療について鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡ−Ｅが多重リスク患者、とりわけ男性患者の心血管イベントの発症を予防する作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、および
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
からなる群のリスクファクターの少なくとも一つを合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
具体的に、
（２）上記患者が上記リスクファクターの二つ以上を合併する高コレステロール血症患者であることを特徴とする、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
（３）患者が合併するリスクファクターに関し、肥満については、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上；高血圧または高血圧前症については、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上；糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常については、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上；高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症については、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上および／またはＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満、で規定される少なくとも一つ以上のリスクファクターを合併する高コレステロール血症患者の心血管イベント発症を予防するための、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
（４）全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が９６．５質量％以上である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の組成物である。
（５）ＥＰＡ−Ｅ０．３ｇ／日〜６ｇ／日で経口投与することを特徴とする上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の組成物である。
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと併用することを特徴とする上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の組成物である。
（７）高コレステロール血症患者が男性である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の組成物である。
（８）高コレステロール血症患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症を合併する患者である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の組成物である。
（９）上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物を投与する、高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症を予防する方法。
（１０）高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防剤を製造するための上記（１）〜（８）のいずれかに記載の組成物の用途。
【発明の効果】
【０００８】
上記のような少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、本発明の組成物は、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防に有用である。特に、高コレステロール血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管イベント、あるいは特に、
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上をリスクファクターとして合併する高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防効果が期待される。
また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと併用することによりその効果は相乗的に増強され、心血管イベント発症予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】リスクファクターの保有個数が２個以上の男性患者について、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。
【図２】トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上およびＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして共に保有する患者について、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第一の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
心血管イベントの発症予防、すなわち一次予防であればすべて含まれるが、特に心血管死、致死性心筋梗塞、突然心臓死、非致死性心筋梗塞、心血管再建術、安静狭心症および労作狭心症の新たな発症、狭心症の不安定化の予防が例示される。投与対象は、心血管イベント発症の予防が必要なヒトはすべて含まれるが、特に高コレステロール血症患者が例示される。
【００１１】
本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを含有することを特徴とするＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ治療を行っている高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第二の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有することを特徴とするＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ治療を行っている高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害作用を有する物はすべて含まれるが、医薬投与可能なものが好ましい。具体的には、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびこれらの塩、誘導体からなる群から選ばれる少なくとも1つであることが好ましく、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンあるいはロスバスタチンが更に好ましく、プラバスタチンあるいはシンバスタチンが更に好ましい。塩としては、医薬投与可能なものであればすべて含まれるが、特にナトリウム塩あるいはカルシウム塩、例えば、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウムおよびロスバスタチンカルシウムが好ましい。本明細書においては、特に断らない限り、例えば「プラバスタチン」にはプラバスタチンの塩の態様も含まれる。
【００１３】
本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の二つ以上、すなわち、肥満と高血圧または高血圧前症；肥満と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；肥満と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；高血圧または高血圧前症と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；肥満と高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；肥満と高血圧または高血圧前症と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；肥満と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症；肥満と高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第三の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００１４】
本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上、より好ましくは二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。あるいは、本発明の第四の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上、より好ましくは二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１５】
本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症、より詳細には、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、かつ、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄｌ未満をそれぞれリスクファクターとして合併する患者、あるいは、血清ＴＧ／ＨＤＬ−比が３．７５以上の患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。あるいは、本発明の第五の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症、より詳細には、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度が１５０ｍｇ／ｄｌ以上、かつ、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄｌ未満をそれぞれリスクファクターとして合併する患者、あるいは、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１６】
本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、投与開始から２年経過以降の多重リスク患者の心血管イベントの発症予防効果に優れる組成物である。あるいは、本発明の第六の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、投与開始から２年経過以降の多重リスク患者の心血管イベント再発予防効果に優れる組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１７】
本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、多重リスク患者に２年以上継続して投与することを特徴とする、心血管イベントの発症を予防する方法である。あるいは、本発明の第七の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物を、多重リスク患者に２年以上継続して投与することを特徴とする、心血管イベントの発症を予防する方法である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。
【００１８】
本発明の第八の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、脂質異常症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第八の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、脂質異常症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００１９】
本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩが投与される高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第九の態様は、少なくともＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを有効成分として含有する、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩが投与される高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。
【００２０】
本発明の効果が得られれば全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比および投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅとして、０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日が例示される。別の好ましい１日投与量として、０．３〜２．７ｇ／日、および、０．３〜１．８ｇ／日が例示される。他に含有されるに好ましい脂肪酸としてはＤＨＡ−Ｅが挙げられる。本発明の効果が得られればＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比、全脂肪酸中のＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅ（以下、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ）の含量比およびＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの投与量は特に問わないが、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、８０質量％以上のものが更に好ましく、９０質量％以上のものが更に好ましい。１日投与量はＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして、０．３〜１０ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、更に好ましくは１〜４ｇ／日が例示される。別の好ましい１日投与量として、０．３〜６ｇ／日、０．３〜４ｇ／日、および０．３〜１ｇ／日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６系、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満が更に好ましい。
【００２１】
本発明の組成物は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅを含有し、健常人あるいは高脂血症、糖尿病、高血圧等の危険因子を有するヒトに対して経口投与することにより心血管イベントの発症を予防する効果を有している。特に、高コレステロール血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管イベントの予防効果を有している。また、本発明の組成物はＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用効果を有し、併用することでさらに心血管イベントの発症を予防することが可能である。
【００２２】
本発明の組成物は、他の薬剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、プラスグレル、シロスタゾールなどの抗血小板薬；ワルファリン、ヘパリン、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）などの抗凝固薬；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬（アムロジピン、シルニジピン、等）、α１遮断薬などの高血圧治療薬；αグルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、等）、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン系薬剤（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、等）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニド、ナテグリニド、等）などの糖尿病用薬または耐糖能異常改善薬；上述のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ、フィブラート系薬剤、スクアレン合成酵素阻害剤（ＴＡＫ−４７５等）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）、プロブコール、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸系薬物、植物ステロール、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、パントテン酸、ポリエンホスファチジルコリンなどの抗高脂血症薬、抗動脈硬化薬、などとともに用いることができる。
【００２３】
本発明の組成物は魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。従って、ＥＰＡ−Ｅを用いることで、初めて臨床上実用可能な心血管イベント発症予防用の組成物が得られた。
【００２４】
本明細書において、「イコサペント酸」の語は、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）である。
本明細書において、「高コレステロール血症患者」の語は、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度あるいは血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が増加した患者である。狭義には、高コレステロール血症（血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度が約２２０ｍｇ／ｄｌ以上、更に狭義には２５０ｍｇ／ｄｌ以上）あるいは高ＬＤＬ−Ｃｈｏ血症（血清ＬＤＬ−Ｃｈｏ濃度が１４０ｍｇ／ｄｌ以上）患者を指す。
本明細書において、「脂質異常症」の語は、動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版（日本動脈硬化学会編集・発行）における診断基準に従い、高ＬＤＬコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中ＬＤＬコレステロール値が１４０ｍｇ／ｄＬ以上、低ＨＤＬコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中ＨＤＬコレステロール値が４０ｍｇ／ｄＬ未満、および高トリグリセライド（トリグリセリドと同義、以下同）血症、すなわち、空腹時採血による血清中トリグリセライド値が１５０ｍｇ／ｄＬ以上、の少なくとも一つに該当する状態を意味する。
本明細書におけるリスクファクターにおいて、肥満（または肥満症）とは、身体に脂肪が過剰に蓄積した状態を意味する。例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上、ウエスト周囲径が男性で８５ｃｍ以上、女性で９０ｃｍ以上、等が肥満判定の基準として例示されるがこれらに限定されない。高血圧（または高血圧症）とは、大循環系の安静時動脈圧が異常に上昇した状態を意味する。例えば、本願出願時の日本高血圧学会の基準では、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上、または、拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上が高血圧と定義されるがこれに限定されない。高血圧前症とは、血圧が、正常血圧（または至適血圧）と、高血圧症の中間に位置する状態を意味し、正常高値血圧や、境界域高血圧と言う場合もある。上記基準においては、例えば、収縮期血圧（ＳＢＰ）１２０〜１３９ｍｍＨｇ、または、拡張期血圧（ＤＢＰ）８０〜８９ｍｍＨｇの領域に含まれる場合が例示されるがこれに限定されない。本明細書において「高血圧または高血圧前症」は、収縮期血圧（ＳＢＰ）１２０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）８０ｍｍＨｇ以上、より狭義には、収縮期血圧（ＳＢＰ）１３５ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）８５ｍｍＨｇ以上、さらに狭義には、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上を意味する。糖尿病とは、膵のインスリン産生細胞（β細胞）のインスリン分泌不全ないしインスリンの標的細胞での作用不全の結果生じる糖代謝異常を意味する。例えば、本願出願時の日本糖尿病学会の基準では、１）空腹時血糖１２６ｍｇ／ｄＬ以上、２）７５ｇ糖負荷試験２時間値２００ｍｇ／ｄＬ以上、または３）随時血糖値２００ｍｇ／ｄＬ以上のいずれか一項目を満たす場合、あるいは、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上、等が例示されるがこれらに限定されない。プレ糖尿病とは、血糖値が、正常値と糖尿病の中間に位置する状態を意味する。また、耐糖能異常とは、糖負荷試験において、血糖値が、正常値と糖尿病の中間に位置する状態を意味する。これらは、境界型糖尿病、糖尿病前症、糖尿病予備軍と言う場合もある。上記基準においては、例えば、空腹時血糖１１０〜１２５ｍｇ／ｄＬ、７５ｇ糖負荷試験２時間値１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）５．６〜６．４％、等が例示されるがこれらに限定されない。本明細書において「糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常」は、空腹時血糖（ＦＢＳ）１１０ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）５．６％以上、より狭義には、空腹時血糖（ＦＢＳ）１１０ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）５．９％以上、さらに狭義には、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上を意味する。高トリグリセリド血症は、血清トリグリセリド（ＴＧ）濃度が増加した状態を意味する。狭義には、血清ＴＧ濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上を意味する。低ＨＤＬ−Ｃ血症は、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が低下した状態を意味する。狭義には、血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満を意味する。本明細書において、「高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症」は、血清ＴＧ濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上および／または血清ＨＤＬ−Ｃ濃度が４０ｍｇ／ｄＬ未満の状態を意味する。高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症は、いずれも、脂質代謝異常の範疇に含まれる疾患概念であり、独立したリスクファクターであるが、両者が併存することにより、動脈硬化性疾患発症の危険度がより高まることが知られている。なお、本明細書においては、「高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症」を一つのリスクファクターとして扱う。
【００２５】
本明細書において、「ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
本明細書において、「ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用」の語は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも２剤とすることもできる。別々に投与される場合、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥをＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩより先に投与することも後に投与することもできる。また、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−ＥとＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの投与量および投与比率は任意に設定することができる。
【００２６】
本発明の組成物は、単独投与で心血管イベントの発症予防作用を有し、特にＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ単独投与では予防できない心血管イベントの発症予防効果が期待される。また、ＥＰＡ−Ｅは、血清Ｔ−Ｃｈｏ濃度および血清ＴＧ低下作用のほかに、アラキドン酸カスケード阻害に基づく血小板凝集抑制作用等のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとは異なる薬理作用を有しており、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとの併用投与で上記効果を発揮させることもできる。
ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅは高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを有効量含有させることが望ましい。
【００２７】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、経口で患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。
なお、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であるエパデールTMおよびエパデールＳTMは副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含量比は９６．５質量％以上である。また、ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟質カプセル剤（オマコール、ＯｍａｃｏｒTM（ロスプロダクツ社、Ｒｏｓｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；リライアント社、Ｒｅｌｉａｎｔ；プロノバ社、Ｐｒｏｎｏｖａ））が高ＴＧ血症治療薬等の適応で既にアメリカ、欧州等で市販されている。これらを入手して使用することもできる。
【００２８】
本発明の心血管イベント発症予防用組成物の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合はＥＰＡ−Ｅとして０．３〜６ｇ／日、好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、更に好ましくは１．８〜２．７ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、更に好ましくは３年以上、とりわけ好ましくは５年以上であるが、心血管イベントの発症の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
【００２９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの投与量はその薬剤の用法・用量の範囲内が好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は０．０５〜２００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日を１回または２回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。また、ＥＰＡ−Ｅの投与量に応じて減量することも可能である。
なお、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（第一三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））、フルバスタチンナトリウム（ローコールTM錠（ノバルティスファーマおよび田辺製薬））、アトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））、ピタバスタチンカルシウム（リバロTM錠（興和および第一三共））、およびロスバスタチンカルシウム（クレストールTM錠（アストラゼネカおよび塩野義製薬））は高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、また、ロバスタチン（メバコールTM錠（メルク））は高脂血症治療薬として既にアメリカで市販されており、これらを入手してそれぞれの用法に従って投与することができる。
なお、好ましい一日用量は、プラバスタチンナトリウムでは５〜６０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ、シンバスタチンでは２．５〜６０ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ、フルバスタチンナトリウムでは１０〜１８０ｍｇ、好ましくは２０〜６０ｍｇ、アトルバスタチンカルシウム水和物では５〜１２０ｍｇ、好ましくは１０〜４０ｍｇ、ピタバスタチンカルシウムでは０．５〜１２ｍｇ、好ましくは１〜４ｍｇ、ロスバスタチンカルシウムでは１．２５〜６０ｍｇ、好ましくは２．５〜２０ｍｇ、ロバスタチンでは５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜８０ｍｇ、セリバスタチンナトリウムでは０．０７５〜０．９ｍｇ、好ましくは０．１５〜０．３ｍｇがそれぞれ例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３０】
以下に、本発明組成物の効果を実施例をもって示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１（ＥＰＡ−Ｅの多重リスク患者に対する心血管イベント発症予防作用）
試験方法
本試験は、２００５年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度ＥＰＡ製剤に関する大規模臨床試験であるＪＥＬＩＳ（Ｊａｐａｎ ＥＰＡ Ｌｉｐｉｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ）で得られた結果の一部を解析して得られたものである（ＪＥＬＩＳの概要についてはＭｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ、２００５年１１月１７日発行、特別企画第３部、ｐ７５−７６参照）。
すなわち、ＪＥＬＩＳ試験の対象患者１８，６４５例（ＥＰＡ−Ｅ群（９，３２６例）と対照群（９，３１９例））のうち、一次予防効果について検討したＥＰＡ−Ｅ群７５０３名、対照群７４７８名、について、投与開始から５年間の心血管イベント発症の有無を、登録時のリスクファクター、すなわち、
（１）肥満については、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上；
（２）高血圧または高血圧前症については、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上；
（３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常については、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上；
（４）高トリグリセリド血症または低ＨＤＬ−Ｃ血症については、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上またはＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満、で規定されるリスクファクターの保有個数毎に観察し、解析した。ＥＰＡ−Ｅ群は、エパデール（持田製薬）を、通常、成人１回６００ｍｇを１日３回毎食直後に経口投与した。ただし、血清ＴＧの異常を呈する場合は、その程度により１回９００ｍｇ、１日３回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬として、プラバスタチンナトリウム（メバロチンTM錠・細粒（第一三共））、シンバスタチン（リポバスTM錠（萬有製薬））あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物（リピトールTM錠（アステラス製薬およびファイザー製薬））等を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲、すなわち、プラバスタチンナトリウムについては１日１０〜２０ｍｇを１回または２回に分け、シンバスタチンについては１日１回５〜２０ｍｇを、アトルバスタチンカルシウム水和物については１日１回１０〜４０ｍｇを、それぞれ経口投与した。
【００３２】
結果
リスクファクター保有個数毎の、観察期間５年における心血管イベントの発症例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表１に示す。心血管イベントの発症率の抑制率は{（対照群の発症率−ＥＰＡ−Ｅ群の発症率）／対照群の発症率}×１００の計算式でそれぞれ算出した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
リスクファクターの保有個数が増加するにつれて、心血管イベントの発症率の増加が認められた。対照群では、リスクファクター０の発症率１．１％に対し、同、リスクファクター４では発症率４．２であるのに対し、ＥＰＡ−Ｅ群では、リスクファクター０の発症率０．８％、同、リスクファクター４で発症率２．５であった。表１から明らかなように、リスクファクターを１〜４個保有する各群のすべてにおいて、ＥＰＡ−Ｅ投与群の心血管イベント発症率が低く、対照群に対し、心血管イベントが５〜４０％抑制された。すなわち、ＥＰＡ−Ｅ投与による、リスクファクターを有する高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防効果が確認された。
また、上記試験結果から、リスクファクターの保有個数が２個以上の男性患者について、観察期間５年における心血管イベントの発症例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表２に示す（算出方法は上記に同じ）。
【００３５】
【表２】
また、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図１に示す。
【００３６】
表２および図１から明らかなように、リスクファクターの保有個数が２個以上の男性患者において、ＥＰＡ−Ｅは心血管イベントの発症を顕著に抑制した。特に、投与開始から２年経過以降において、心血管イベント発症率の減少が著しいことが確認された。試験終了時点での、対照群と比較した心血管イベント発症抑制率は５６％（群間のばらつきを補正した後の値は５５％；図１中に記載）であった。
【００３７】
同様に、上記試験結果から、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上およびＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして共に保有する患者について、観察期間５年における心血管イベントの発症例数、発症率（％）およびＥＰＡ−Ｅ群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表３に示す（算出方法は上記に同じ）。
【００３８】
【表３】
また、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図２に示す。
【００３９】
表３および図２から明らかなように、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上およびＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして共に保有する患者において、ＥＰＡ−Ｅは心血管イベントの発症を顕著に抑制した。特に、投与開始から２年経過以降において、心血管イベント発症率の減少が著しいことが確認された。試験終了時点での、対照群と比較した心血管イベント発症抑制率は４８％（群間のばらつきを補正した後の値は５３％；図２中に記載）であった。このことは、ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する組成物は、血清ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比が３．７５以上の患者における心血管イベント発症を有効に抑制することを示唆している。なお、対照群で発症したイベントが致死性心筋梗塞、非致死性心筋梗塞、狭心症の新たな発症および心血管再建術であったのに対し、ＥＰＡ−Ｅ群のそれは非致死性心筋梗塞および狭心症の新たな発症のいずれかであり、ＥＰＡ−Ｅ群において致死性のイベントの発症は認められなかった。
また、トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄＬ以上をリスクファクターとして保有する患者群においては、ＥＰＡ−Ｅ群は対照群に比し心血管イベントの発症を１５％抑制し、ＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満をリスクファクターとして保有する患者群においては、ＥＰＡ−Ｅ群は対照群に比し心血管イベントの発症を３５％抑制した（いずれも未補正値）。
以上より、リスクファクターを有する高コレステロール血症患者においてＥＰＡ−Ｅ投与による著明な心血管イベント発症予防効果が確認された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、および、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
からなる群のリスクファクターの少なくとも一つを合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物。
【請求項２】
前記高コレステロール血症患者が、前記リスクファクターの二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
肥満が、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上；高血圧または高血圧前症が、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上；糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常が、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上；高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症が、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上および／またはＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満、で規定される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
イコサペント酸エチルエステル０．３ｇ／日〜６ｇ／日で経口投与することを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記高コレステロール血症患者が男性であることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記高コレステロール血症患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症を合併する患者であることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、
１）肥満、
２）高血圧または高血圧前症、
３）糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、および、
４）高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症、
からなる群のリスクファクターの少なくとも一つを合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物。
【請求項２】
前記高コレステロール血症患者が、前記リスクファクターの二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
肥満が、肥満度指数（ＢＭＩ）２５以上；高血圧または高血圧前症が、収縮期血圧（ＳＢＰ）１４０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧（ＤＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上；糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常が、空腹時血糖（ＦＢＳ）１２６ｍｇ／ｄＬ以上またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）６．５％以上；高トリグリセリド血症および／または低ＨＤＬ−Ｃ血症が、トリグリセリド（ＴＧ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上および／またはＨＤＬ−Ｃ４０ｍｇ／ｄＬ未満、で規定される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が９６．５質量％以上である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
イコサペント酸エチルエステル０．３ｇ／日〜６ｇ／日で経口投与することを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記高コレステロール血症患者が男性であることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記高コレステロール血症患者が、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃ血症を合併する患者であることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１３−７５９２６（Ｐ２０１３−７５９２６Ａ）
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−１６２２８（Ｐ２０１３−１６２２８）
【出願日】平成２５年１月３０日（２０１３．１．３０）
【分割の表示】特願２００８−５２０５２８（Ｐ２００８−５２０５２８）の分割
【原出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月３０日（２０１３．１．３０）
【分割の表示】特願２００８−５２０５２８（Ｐ２００８−５２０５２８）の分割
【原出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（０００１８１１４７）持田製薬株式会社 (62)
【Ｆターム（参考）】
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