大環状グレリン受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニストならびにその使用方法
本発明は、グレリン受容体（ＧＲＬＮ、成長ホルモン分泌促進物質受容体、ＧＨ−Ｒ１ａおよびサブタイプ、アイソフォームおよび／またはその変形）の選択的調節剤であると実証された、配座の定義された新規大環状化合物を提供する。新規化合物を合成する方法も本明細書において記載される。これらの化合物は、グレリン受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストとして、また、代謝性および／または内分泌腺障害、肥満症また肥満症関連障害、食欲障害または摂食障害、中毒性障害、心血管障害、胃腸障害、遺伝性障害、過度増殖性障害、中枢神経系障害また炎症性障害を含むが、これらに限定されない一連の病状の治療および予防のための医薬として有用である。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
［式中、Ｔは、
【化２】
（式中、（ＮＡ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ａとの結合部位を示し、また（ＮＢ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ｃとの結合部位を示す。）から選択され、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｓＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｔＣＨ３、（ＣＨ２）ｕＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨＲ１７ＯＲ１８、
【化３】
からなる群から選択され、
ここで、ｓは、０、１、２、３または４であり、ｔは、０、１、２または３であり、ｕは、０、１または２であり、ｖは、０、１、２、３または４であり、ｗは、０、１、２、３または４であり、また、Ｒ１１およびＲ１２は、場合によって存在し、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から選択され、Ｒ１７は、水素またはメチルであり、また、Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアシルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｙ１がＯまたはＮＲ１６である場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアシルからなる群から選択され、または、Ｙ１がＣ（＝Ｏ）である場合、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、または、Ｒ７およびＸ１は、それらが結合している炭素と一緒になって五または六員環を形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から選択され、ただし、Ｌ６がＣＨである場合、Ｒ１０はトリフルオロメチルからも選択され、また、Ｌ６がＮである場合、Ｒ１０はスルホニル基からも選択され、またはＲ１０およびＲ８ａは、一緒になって五または六員環を形成し、
Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって三員環を形成し、
Ｒ２７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、または、Ｒ２７およびＸ４３は、それらが結合している炭素と一緒になって五または六員環を形成し、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ａｒは、
【化４】
からなる群から選択され、式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ９およびＭ１１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群から選択され、Ｍ８、Ｍ１０およびＭ１２は、ＮおよびＣＲ１４からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０およびＸ３１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、また、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２３、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ６は、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され、
Ｌ５は、ＣＲ１５ａＲ１５ｂ、ＯおよびＮＲ１５ｃからなる群から選択され、ここで、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され、また、Ｒ１５ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群から選択され、
Ｌ１０は、ＣＲ３５ａＲ３５ｂ、ＯおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、ここで、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、または、Ｘ１およびＲ７は、一緒になって五または六員環を形成し、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｘ４３およびＸ４４は、場合によって存在し、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、または、Ｘ４３およびＲ２７は、一緒になって五または六員環を形成し、および、
Ｙ１は、Ｃ（＝Ｏ）、ＯおよびＮＲ１６からなる群から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群から選択され、
ｚは、０、１、２または３であり、および
Ｚは、（Ａｒ）−ＣＨＲ８ａＣＨＲ９ａ−（Ｌ６）、（Ａｒ）−ＣＲ８ｂ＝ＣＲ９ｂ−（Ｌ６）および−（Ａｒ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｌ６）からなる群から選択され、ここで、（Ａｒ）はフェニル環との結合部位、また（Ｌ６）はＬ６との結合部位を示し、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、一緒になって三員環を形成し、または、Ｒ８ａおよびＲ１０は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ８ａおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ９ａおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ８ｂおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ９ｂおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成する。］
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５】
であり、
Ｒ２ａおよびＲ４ｂが、それぞれ−ＣＨ３であり、
Ｒ３ａが、水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素であり、
Ｒ９が、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ１０が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ａｒが、
【化６Ａ】
【化６Ｂ】
であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５およびＬ６が、それぞれＣＨであり、
Ｘ１が、フルオロであり、かつＸ２、Ｘ３およびＸ４が、水素であり、または、Ｘ２が、フルオロであり、かつＸ１、Ｘ３およびＸ４が、水素であり、または、Ｘ３はフルオロであり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ４が、水素であり、または、Ｘ４が、フルオロであり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３が、水素であり、または、Ｘ２およびＸ３が、フルオロであり、かつＸ１およびＸ４が、水素であり、
Ｙが、Ｏであり、また、
Ｚが、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ≡Ｃである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｔが、
【化７Ａ】
【化７Ｂ】
【化７Ｃ】
【化７Ｄ】
【化７Ｅ】
【化７Ｆ】
からなる群から選択され、式中、（ＮＡ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ａへの結合部位を示し、（ＮＢ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ｃへの結合部位を示し、またＰｇは窒素保護基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化８Ａ】
【化８Ｂ】
【請求項５】
（ａ）請求項１に記載の化合物、および
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬品組成物。
【請求項６】
（ａ）請求項４に記載の化合物および
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬品組成物。
【請求項７】
（ａ）請求項１に記載の化合物、
（ｂ）１種または複数の追加の治療剤、および
（ｃ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬品組成物。
【請求項８】
追加の治療剤が、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、アミリンアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、ＧＤＩＲまたはＧＰＲ１１９アゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ペプチドＹＹアゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β − ＨＳＤ）−１阻害薬、腎ナトリウムグルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ−２）阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、グルココルチコイドアンタゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬ｆｒｕｃｔｏｓｅ−１，６−ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ、スルホニル尿素受容体アンタゴニスト、網膜様Ｘ受容体活性剤、５ＨＴ１ａアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニスト、カンナビノイドｃａｎｎａｂｉｏｉｄアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ−１）アンタゴニスト、メラノコルチン−４（ＭＣ４）アゴニスト、レプチンアゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ニューロペプチドＹ Ｙ２受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ Ｙ４受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト、神経細胞ニコチン受容体α４β２アゴニスト、ジアシルグリセロールアシル基転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、甲状腺受容体アゴニスト、リパーゼ阻害薬、脂肪酸合成酵素阻害薬、グリセリン−３−ホスフェートアシル基転移酵素阻害薬、ＣＰＴ−１刺激薬、α１Ａ−アドレナリン受容体アゴニスト、α２Ａ−アドレナリン受容体アゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、コレシストキニンＡ受容体アゴニストおよびＧＡＢＡ−Ａアゴニストからなる群から選択される、請求項7に記載の医薬品組成物。
【請求項９】
ＧＬＰ−１アゴニストが、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、エキセナチド（エキセンジン−４）、リラグルチド（ＮＮ２２１１）、ギラチド、アルビグルチド（ＧＳＫ−７１６１５５、アルブゴン）、タスポグルチド、ＧＬＰ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ．，ＧＬＰ−１ＤＵＲＯＳ，ＡＣ２５９２，ＡＣ２９９３ＬＡＲ，ＡＤＸ４（ＰＡＭ），ＡＲＩ−２２５５，ＡＲＩ−２６５１，ＢＲＸ−０５８５（ＧＬＰ−１−Ｔｆ），ＣＪＣ−１１３１，ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（ＰＣ−ＤＡＣ（商標）：エキセンジン−４），ＣＳ−８７２，ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０），ＢＩＭ５１０７７（Ｒ−１５８３），ＢＩＭ−５１１８２，ＤＡ３０７１，ＧＴＰ−０１０，ＩＴＭ−０７７，ＳＵＮＥ７００１，ＴＨ−０３１８，ＴＨ−０３９６，ＴＴＰ−８５４，ＬＹ−３１５９０２およびＬＹ−３０７１６１からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が、シタグリプチン、ビダグリプチン、サキサグリプチン（ＢＭ−４７７１１８）、アログリプチン（ＳＹＲ３２２）、ＡＢＴ−２７９，ＡＬＳ−２０４２６，ＡＲＩ２２４３，ＡＭ６２２，ＡＳＰ８４９７，ＤＡ１２２９，ＤＢ２９５，Ｅ３０２４，ＦＥ９９９０１１，ＧＲＣ−８２００，ＫＲ−６２４３６，ＫＲＰ１０４，ＭＰ−５１３，ＰＨＸ１１４９，ＰＳＮ９３０１，ＳＫ−０４０３，ＳＹＲ６１９，ＴＡ−６６６６，ＴＡＫ１００およびＶＭＤ−７００からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
アミリンアゴニストが、アミリン、プラムリンチド、ＭＢＰ−０２５０およびＰＸ８１１０１６からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
アゴニストは、ラガグリタザール、テサグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、セボグリタザール、Ｒ１４３９，ＰＬＸ２０４（ＰＰＭ−２０４）からなる群から選択されるＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニストである、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬がＩＳＩＳ１１３７１５およびＫＲ６１６３９からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
５−ＨＴ２ｃアゴニストは、ロルカセリン、バビカセリン（ＳＣＡ−１３６）、ＡＴＨＸ−１０５、ＢＶＴ９３３（ＧＷ８７６１６７），ＩＫ２６４，ＬＹ４４８１００，ＭＫ−２１２，ＯＲＧ−１２９６２，ＶＲ１０６５，ＷＡＹ−１６３９０９およびＹＭ３４８からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
カンナビノイドｃａｎｎａｂｉｏｉｄアンタゴニストまたはインバースアゴニストが、リモナバント、タラナバント（ＭＫ−０３６４）、スリナバント、ＡＶＥ１６２５、ＡＶＮ３４２、ＣＰ−９４５，５９８、Ｅ−６７７６、ＧＲＣ１０３８９、ＳＬＶ−３１９、ＳＲ１４７７７８、ＴＭ３８８３７およびＶ２４３４３からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
ペプチドＹＹアゴニストが、ペプチドＹＹおよびペプチドＹＹ３−３６（ＡＣ−１６２３５２）からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
リパーゼ阻害薬がオルリスタットおよびセチリスタットからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
α−グルコシダーゼ阻害薬が、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
ＳＧＬＴ−２阻害薬が、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＧＳＫ１８９０７５からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２１】
１１β−ＨＳＤ−１阻害薬が、ＩＮＣＢ１３７３９，ＢＶＴ．３４９８，ＢＶＴ．２７３３，ＡＭＧ２２１，ＰＦ−９１５２７５からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
グルコキナーゼ阻害薬が、Ｒ１４４０／ＧＫ３、ＲＯ−２８−１６７５、ＰＳＮ０１０およびＡＲＲＹ−４０３からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
追加の治療剤が、メトホルミン、シブトラミン、フェンテルミン、ベタヒスチン、メタンフェタミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ブプロピオン、トピラマート、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、ミチグリニド、ナテグリニド、レパグリニド、トラザミド、トルブタミド、またその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
医薬品用量単位を含む１つまたは複数の容器を含むキットであって、請求項１に記載の１種または複数の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をさらに含み、容器はその使用のための随意の説明書と共に包装されているキット。
【請求項２５】
哺乳動物においてＧＲＬＮ（ＧＨ−Ｒ１ａ）受容体活性を調節する方法であって、ＧＲＬＮ（ＧＨ−Ｒ１ａ）受容体活性を調節する、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与すること含む方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、代謝および／または内分泌障害を治療する方法。
【請求項２７】
代謝性および／または内分泌障害が、肥満症または肥満症関連症状、糖尿病、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪酸肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および脂肪症からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、食欲障害または摂食障害を治療する方法。
【請求項２９】
食欲障害または摂食障害がプラーダー−ウィリー症候群または過食症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
過食症が糖尿病の過食症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、中毒性障害を治療する方法。
【請求項３２】
中毒性障害が、アルコール依存症、薬物依存症および／または化学物質依存症を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、心臓血管疾患を治療する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、胃腸障害を治療する方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、遺伝性障害を治療する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、過度増殖性障害を治療する方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、炎症性障害を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法。
【請求項３９】
【化９】
からなる群から選択される大環状化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
［式中、Ｔは、
【化２】
（式中、（ＮＡ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ａとの結合部位を示し、また（ＮＢ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ｃとの結合部位を示す。）から選択され、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｓＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｔＣＨ３、（ＣＨ２）ｕＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨＲ１７ＯＲ１８、
【化３】
からなる群から選択され、
ここで、ｓは、０、１、２、３または４であり、ｔは、０、１、２または３であり、ｕは、０、１または２であり、ｖは、０、１、２、３または４であり、ｗは、０、１、２、３または４であり、また、Ｒ１１およびＲ１２は、場合によって存在し、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から選択され、Ｒ１７は、水素またはメチルであり、また、Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアシルからなる群から選択され、
Ｒ２ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈおよび−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３ｂは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｙ１がＯまたはＮＲ１６である場合、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアシルからなる群から選択され、または、Ｙ１がＣ（＝Ｏ）である場合、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミンからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、または、Ｒ７およびＸ１は、それらが結合している炭素と一緒になって五または六員環を形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から選択され、ただし、Ｌ６がＣＨである場合、Ｒ１０はトリフルオロメチルからも選択され、また、Ｌ６がＮである場合、Ｒ１０はスルホニル基からも選択され、またはＲ１０およびＲ８ａは、一緒になって五または六員環を形成し、
Ｒ２６、Ｒ２８およびＲ２９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって三員環を形成し、
Ｒ２７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、または、Ｒ２７およびＸ４３は、それらが結合している炭素と一緒になって五または六員環を形成し、
Ｒ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ａｒは、
【化４】
からなる群から選択され、式中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ９およびＭ１１は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ホルミル、アシルおよびスルホニルからなる群から選択され、Ｍ８、Ｍ１０およびＭ１２は、ＮおよびＣＲ１４からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１４は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０およびＸ３１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、また、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２３、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８、Ｘ３９、Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ６は、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択され、
Ｌ５は、ＣＲ１５ａＲ１５ｂ、ＯおよびＮＲ１５ｃからなる群から選択され、ここで、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され、また、Ｒ１５ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群から選択され、
Ｌ１０は、ＣＲ３５ａＲ３５ｂ、ＯおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏからなる群から選択され、ここで、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、または、Ｘ１およびＲ７は、一緒になって五または六員環を形成し、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｘ４３およびＸ４４は、場合によって存在し、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、または、Ｘ４３およびＲ２７は、一緒になって五または六員環を形成し、および、
Ｙ１は、Ｃ（＝Ｏ）、ＯおよびＮＲ１６からなる群から選択され、ここで、Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシルおよびスルホニルからなる群から選択され、
ｚは、０、１、２または３であり、および
Ｚは、（Ａｒ）−ＣＨＲ８ａＣＨＲ９ａ−（Ｌ６）、（Ａｒ）−ＣＲ８ｂ＝ＣＲ９ｂ−（Ｌ６）および−（Ａｒ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｌ６）からなる群から選択され、ここで、（Ａｒ）はフェニル環との結合部位、また（Ｌ６）はＬ６との結合部位を示し、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、一緒になって三員環を形成し、または、Ｒ８ａおよびＲ１０は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ８ａおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ９ａおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ８ｂおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成し、または、Ｒ９ｂおよびＸ４は、一緒になって五または六員環を形成する。］
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化５】
であり、
Ｒ２ａおよびＲ４ｂが、それぞれ−ＣＨ３であり、
Ｒ３ａが、水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素であり、
Ｒ９が、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ１０が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ａｒが、
【化６Ａ】
【化６Ｂ】
であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５およびＬ６が、それぞれＣＨであり、
Ｘ１が、フルオロであり、かつＸ２、Ｘ３およびＸ４が、水素であり、または、Ｘ２が、フルオロであり、かつＸ１、Ｘ３およびＸ４が、水素であり、または、Ｘ３はフルオロであり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ４が、水素であり、または、Ｘ４が、フルオロであり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３が、水素であり、または、Ｘ２およびＸ３が、フルオロであり、かつＸ１およびＸ４が、水素であり、
Ｙが、Ｏであり、また、
Ｚが、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ≡Ｃである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｔが、
【化７Ａ】
【化７Ｂ】
【化７Ｃ】
【化７Ｄ】
【化７Ｅ】
【化７Ｆ】
からなる群から選択され、式中、（ＮＡ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ａへの結合部位を示し、（ＮＢ）は、式（Ｉ）のＮＲ４ｃへの結合部位を示し、またＰｇは窒素保護基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化８Ａ】
【化８Ｂ】
【請求項５】
（ａ）請求項１に記載の化合物、および
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬品組成物。
【請求項６】
（ａ）請求項４に記載の化合物および
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬品組成物。
【請求項７】
（ａ）請求項１に記載の化合物、
（ｂ）１種または複数の追加の治療剤、および
（ｃ）薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤
を含む医薬品組成物。
【請求項８】
追加の治療剤が、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、アミリンアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト、ＧＤＩＲまたはＧＰＲ１１９アゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ペプチドＹＹアゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β − ＨＳＤ）−１阻害薬、腎ナトリウムグルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ−２）阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、グルココルチコイドアンタゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬ｆｒｕｃｔｏｓｅ−１，６−ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ、スルホニル尿素受容体アンタゴニスト、網膜様Ｘ受容体活性剤、５ＨＴ１ａアゴニスト、５ＨＴ２ｃアゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニスト、カンナビノイドｃａｎｎａｂｉｏｉｄアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ−１）アンタゴニスト、メラノコルチン−４（ＭＣ４）アゴニスト、レプチンアゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ニューロペプチドＹ Ｙ２受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ Ｙ４受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト、神経細胞ニコチン受容体α４β２アゴニスト、ジアシルグリセロールアシル基転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、甲状腺受容体アゴニスト、リパーゼ阻害薬、脂肪酸合成酵素阻害薬、グリセリン−３−ホスフェートアシル基転移酵素阻害薬、ＣＰＴ−１刺激薬、α１Ａ−アドレナリン受容体アゴニスト、α２Ａ−アドレナリン受容体アゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、コレシストキニンＡ受容体アゴニストおよびＧＡＢＡ−Ａアゴニストからなる群から選択される、請求項7に記載の医薬品組成物。
【請求項９】
ＧＬＰ−１アゴニストが、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、エキセナチド（エキセンジン−４）、リラグルチド（ＮＮ２２１１）、ギラチド、アルビグルチド（ＧＳＫ−７１６１５５、アルブゴン）、タスポグルチド、ＧＬＰ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ．，ＧＬＰ−１ＤＵＲＯＳ，ＡＣ２５９２，ＡＣ２９９３ＬＡＲ，ＡＤＸ４（ＰＡＭ），ＡＲＩ−２２５５，ＡＲＩ−２６５１，ＢＲＸ−０５８５（ＧＬＰ−１−Ｔｆ），ＣＪＣ−１１３１，ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（ＰＣ−ＤＡＣ（商標）：エキセンジン−４），ＣＳ−８７２，ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０），ＢＩＭ５１０７７（Ｒ−１５８３），ＢＩＭ−５１１８２，ＤＡ３０７１，ＧＴＰ−０１０，ＩＴＭ−０７７，ＳＵＮＥ７００１，ＴＨ−０３１８，ＴＨ−０３９６，ＴＴＰ−８５４，ＬＹ−３１５９０２およびＬＹ−３０７１６１からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が、シタグリプチン、ビダグリプチン、サキサグリプチン（ＢＭ−４７７１１８）、アログリプチン（ＳＹＲ３２２）、ＡＢＴ−２７９，ＡＬＳ−２０４２６，ＡＲＩ２２４３，ＡＭ６２２，ＡＳＰ８４９７，ＤＡ１２２９，ＤＢ２９５，Ｅ３０２４，ＦＥ９９９０１１，ＧＲＣ−８２００，ＫＲ−６２４３６，ＫＲＰ１０４，ＭＰ−５１３，ＰＨＸ１１４９，ＰＳＮ９３０１，ＳＫ−０４０３，ＳＹＲ６１９，ＴＡ−６６６６，ＴＡＫ１００およびＶＭＤ−７００からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
アミリンアゴニストが、アミリン、プラムリンチド、ＭＢＰ−０２５０およびＰＸ８１１０１６からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
アゴニストは、ラガグリタザール、テサグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、セボグリタザール、Ｒ１４３９，ＰＬＸ２０４（ＰＰＭ−２０４）からなる群から選択されるＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニストである、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬がＩＳＩＳ１１３７１５およびＫＲ６１６３９からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
５−ＨＴ２ｃアゴニストは、ロルカセリン、バビカセリン（ＳＣＡ−１３６）、ＡＴＨＸ−１０５、ＢＶＴ９３３（ＧＷ８７６１６７），ＩＫ２６４，ＬＹ４４８１００，ＭＫ−２１２，ＯＲＧ−１２９６２，ＶＲ１０６５，ＷＡＹ−１６３９０９およびＹＭ３４８からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
カンナビノイドｃａｎｎａｂｉｏｉｄアンタゴニストまたはインバースアゴニストが、リモナバント、タラナバント（ＭＫ−０３６４）、スリナバント、ＡＶＥ１６２５、ＡＶＮ３４２、ＣＰ−９４５，５９８、Ｅ−６７７６、ＧＲＣ１０３８９、ＳＬＶ−３１９、ＳＲ１４７７７８、ＴＭ３８８３７およびＶ２４３４３からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
ペプチドＹＹアゴニストが、ペプチドＹＹおよびペプチドＹＹ３−３６（ＡＣ−１６２３５２）からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
リパーゼ阻害薬がオルリスタットおよびセチリスタットからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
α−グルコシダーゼ阻害薬が、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
ＳＧＬＴ−２阻害薬が、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＧＳＫ１８９０７５からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２１】
１１β−ＨＳＤ−１阻害薬が、ＩＮＣＢ１３７３９，ＢＶＴ．３４９８，ＢＶＴ．２７３３，ＡＭＧ２２１，ＰＦ−９１５２７５からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
グルコキナーゼ阻害薬が、Ｒ１４４０／ＧＫ３、ＲＯ−２８−１６７５、ＰＳＮ０１０およびＡＲＲＹ−４０３からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
追加の治療剤が、メトホルミン、シブトラミン、フェンテルミン、ベタヒスチン、メタンフェタミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ブプロピオン、トピラマート、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、ミチグリニド、ナテグリニド、レパグリニド、トラザミド、トルブタミド、またその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
医薬品用量単位を含む１つまたは複数の容器を含むキットであって、請求項１に記載の１種または複数の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をさらに含み、容器はその使用のための随意の説明書と共に包装されているキット。
【請求項２５】
哺乳動物においてＧＲＬＮ（ＧＨ−Ｒ１ａ）受容体活性を調節する方法であって、ＧＲＬＮ（ＧＨ−Ｒ１ａ）受容体活性を調節する、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与すること含む方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、代謝および／または内分泌障害を治療する方法。
【請求項２７】
代謝性および／または内分泌障害が、肥満症または肥満症関連症状、糖尿病、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪酸肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および脂肪症からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、食欲障害または摂食障害を治療する方法。
【請求項２９】
食欲障害または摂食障害がプラーダー−ウィリー症候群または過食症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
過食症が糖尿病の過食症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、中毒性障害を治療する方法。
【請求項３２】
中毒性障害が、アルコール依存症、薬物依存症および／または化学物質依存症を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、心臓血管疾患を治療する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、胃腸障害を治療する方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、遺伝性障害を治療する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、過度増殖性障害を治療する方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、炎症性障害を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の有効量の化合物を、その必要性のある対象に投与することを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法。
【請求項３９】
【化９】
からなる群から選択される大環状化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１３−５０９４３４（Ｐ２０１３−５０９４３４Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７１２９（Ｐ２０１２−５３７１２９）
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４７９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３８２１
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０６４１９４８９）トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４７９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３８２１
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０６４１９４８９）トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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