大環状ラクトン化合物およびそれらの使用方法
本発明は、医薬上許容される賦形剤および式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、（ＩＶ）および（Ｖ）からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）からなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
該当なし
【０００２】
連邦政府支援の研究または開発の下でなされた発明の権利に関する記述
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータープログラムリスト付属書の参照
該当なし
【０００４】
発明の分野
本発明は、デメチル、ヒドロキシル、デメチルヒドロキシル、エポキシド、Ｎ−オキシド、開環型ヘミケタール環およびセコ大環状ラクトンの構造、それらの合成法、医薬組成物、ならびに全身的および部位特異的治療用途のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００５】
ラパマイシン（シロリムス）は、ストレプトマイセス・ヒグロスコピカスによって産生される３１員の天然大環状ラクトン［Ｃ５１Ｈ７９Ｎ１Ｏ１３；ＭＷｔ＝９１４.２］であり、１９７０年代に発見された（特許文献１；特許文献２）。ラパマイシン（構造は下で示される）は１９９９年に腎臓移植拒絶反応の予防用として食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可された。
【化１】
【０００６】
ラパマイシンはタクロリムスに似ている（ＦＫＢＰ−１２として知られる同じ細胞内結合タンパク質またはイムノフィリンに結合する）が、その作用機序が異なる。タクロリムスおよびシクロスポリンはリンホカイン（例えば、ＩＬ２）遺伝子の転写を妨げることによってＴ細胞活性化を阻害するが、一方、シロリムスは哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）に結合することによってＴ細胞活性化およびＴリンパ球増殖を阻害する。ラパマイシンは免疫系の抑制において、シクロスポリンまたはタクロリムスと相乗的に作用することができる。
【０００７】
ラパマイシンはまた、全身性エリテマトーデス［特許文献３］、肺炎［特許文献４］、インスリン依存型糖尿病［特許文献５］、皮膚障害、例えば乾癬［特許文献６］、腸障害［特許文献７］、血管損傷に続く平滑筋細胞の増殖および内膜肥厚［特許文献８および特許文献９］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［特許文献１０］、眼の炎症［特許文献１１］、悪性癌［特許文献１２］、心臓の炎症性疾患［特許文献１３］、貧血［特許文献１４］および神経突起伸長の増大［非特許文献１］の予防または治療においても有用である。
【０００８】
ラパマイシンは様々な病状を治療するために用いることができるが、該化合物の医薬品としての有用性は、その非常に低くかつ可変の生物学的利用能およびその高い免疫抑制能および潜在的な高い毒性によって制限されてきた。また、ラパマイシンは水にごく僅かしか溶解しない。これらの問題を解決するために、該化合物のプロドラッグおよび類縁体が合成されてきた。グリシネート、プロピオネートおよびピロリジノブチレートプロドラッグを形成するよう、ラパマイシン構造の３１位および４２位（以前は２８位および４０位）を誘導体化することによって調製される水溶性プロドラッグが記載されている（特許文献１５）。当該技術分野において記載された幾つかのラパマイシン類縁体としては、モノアシルおよびジアシル類縁体（特許文献１６）、アセタール類縁体（特許文献１７）、シリルエーテル（特許文献１８）、ヒドロキシエステル（特許文献１９）、ならびにアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニル類縁体（特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３）を含む。
【０００９】
ラパマイシンのプロドラッグおよび類縁体は化学合成によって合成され、ここで、特定の位置を保護および脱保護するためにさらなる合成工程が必要である。類縁体は生物学的に合成することもでき、ここで、ストレプトマイセス株はラパマイシンのこのような類縁体を産生するよう遺伝子操作される。類縁体はタンパク質結合または他の細胞相互作用のために必要な位置を維持する必要があり、かつ、その活性を保つために立体障害を生じさせない必要がある。これら類縁体の安全性は、一連の前臨床および臨床実験によって幅広く試験することを必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３,９２９,９９２号明細書
【特許文献２】米国特許第３,９９３,７４９号明細書
【特許文献３】米国特許第５,０７８,９９９号明細書
【特許文献４】米国特許第５,０８０,８９９号明細書
【特許文献５】米国特許第５,３２１,００９号明細書
【特許文献６】米国特許第５,２８６,７３０号明細書
【特許文献７】米国特許第５,２８６,７３１号明細書
【特許文献８】米国特許第５,２８８,７１１号明細書
【特許文献９】米国特許第５,５１６,７８１号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第５２５,９６０号明細書
【特許文献１１】米国特許第５,３８７,５８９号明細書
【特許文献１２】米国特許第５,２０６,０１８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５,４９６,８３２号明細書
【特許文献１４】米国特許第５,５６１,１３８号明細書
【特許文献１５】米国特許第４,６５０,８０３号明細書
【特許文献１６】米国特許第４,３１６,８８５号明細書
【特許文献１７】米国特許第５,１５１,４１３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５,１２０,８４２号明細書
【特許文献１９】米国特許第５,３６２,７１８号明細書
【特許文献２０】米国特許第５,６６５,７７２号明細書
【特許文献２１】米国特許第５,２５８,３８９号明細書
【特許文献２２】米国特許第６,３８４,０４６号明細書
【特許文献２３】国際公開第９７／３５５７５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Parker, E. M. et al, Neuropharmacology 39, 1913-1919, 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は新規な大環状ラクトンおよび大環状ラクトンの新規な使用を含み、ここで、組成物は化学的または生物学的に合成することができ、全身的および部位特異的な適用における使用のための、少なくともいくつかの免疫抑制、抗増殖、抗真菌および抗腫瘍特性を保っている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化３】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化４】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化５】
からなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
第２の実施態様では、本発明は、インプラント、および本発明の化合物の少なくとも１つの供給源を含む、体内用の装置を提供する。
【００１５】
第３の実施態様では、本発明は、細胞増殖の阻害を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上有効量を投与することによる細胞増殖阻害方法を提供する。
【００１６】
第４の実施態様では、本発明は、下記式：
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、上記のとおりである；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化７】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化８】
である場合、Ｒ4は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化９】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１０】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１１】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される大環状ラクトン化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する。
【００１７】
第５の実施態様では、本発明は、大環状ラクトンを酸と接触させてアルコキシ基を求核試薬と置き換えることにより本発明の化合物を製造することを含む、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
第６の実施態様では、本発明は、大環状ラクトンをエポキシ化剤と接触させてアルケン基をエポキシドに変更することにより本発明の化合物を製造することを含む、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
第７の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
第８の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
第９の実施態様では、本発明は、眼部の症状および疾患の治療を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上有効量を投与することによる眼部の症状および疾患の治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の化合物を提供するための化学的修飾が可能ないくつかの部位を有する大環状ラクトンの構造を示す。四角形で印を付けられた領域は、デメチル化のための部位であり、円で印を付けられた領域は、ヒドロキシル化のための部位であり、Ｃ＝Ｃ部位（Ｃ１７＝Ｃ１８、Ｃ１９＝Ｃ２０＝、Ｃ２１＝Ｃ２２、Ｃ２９＝Ｃ３０）は、エポキシ化のための部位である。
【図２】図２Ａ〜２ＦＶは、本発明の化合物を示す。
【図３】図３は、拡張可能な構造を有するステントの形状の一例を示す。
【図４】図４は、化合物ＡＲの分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図５】図５は、化合物ＡＲのプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】図６は、化合物ＡＲの液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトルの結果を示す。
【図７−ａ】図７（ａ）は、化合物ＡＲの分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７−ｂ】図７（ｂ）は、異性体を伴う化合物ＡＲの分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図８】図８は、様々な濃度のラパマイシンおよび化合物ＡＲへの暴露後のヒト平滑筋細胞の増殖率を示す。
【図９】図９は、ブタ冠動脈モデルにおける植込みから２８日後の定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）によって評価する化合物ＡＲ溶出ステントの狭窄をラパマイシン溶出Ｃｙｐｈｅｒステントと比較して示す。
【図１０】図１０は、ブタ冠動脈モデルにおける様々な時点での化合物ＡＲの組織中濃度を示す。
【図１１】図１１は、ブタ冠動脈モデルにおいてステントからの化合物ＡＲ放出率を示す。
【図１２−ａ】図１２（ａ）は、１０ｎＭの濃度の大環状ラクトン化合物ＡＲおよびシロリムスに曝露することによる、活性化マクロファージによって放出されるＩＬ−６、ＭＭＰ−９およびＭＣＰ−１の阻害を示す。
【図１２−ｂ】図１２（ｂ）は、１０ｎＭの濃度の大環状ラクトン化合物ＡＲおよびシロリムスに曝露することによる、活性化マクロファージによって放出されるＩＬ−１０の阻害を示す。
【図１３】図１３は、様々な濃度の１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび化合物ＡＲへの曝露後のヒト平滑筋細胞の増殖率を示す。
【図１４】図１４は、本発明の１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンの合成を示す。
【図１５】図１５は、１９,２０−ビス−ヒドロキシ大環状ラクトンの合成を示す。
【図１６】図１６は、１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンの合成を示す。
【図１７】図１７は、３１−ヒドロキシル大環状ラクトン、４４−ヒドロキシル大環状ラクトンおよび４７−ヒドロキシル大環状ラクトンの合成を示す。
【図１８】図１８は、４３−ヒドロキシル大環状ラクトンおよび４７−ヒドロキシル大環状ラクトンの合成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ｉ．定義
本明細書において用いる場合、「酸」なる語は、水に溶解した場合に７.０より低いｐＨを有する溶液をもたらすあらゆる化合物をいう。酸は一般的に水素イオン（Ｈ＋）を供与する化合物（ブレンステッド−ローリー）として、または電子対受容体（ルイス酸）として説明される。本発明において有用な酸としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の酸も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２４】
本明細書において用いる場合、「投与」なる語は、対象体への全身および局所投与、またはそれらの組み合わせ、例えば経口投与、坐薬としての投与、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経皮、皮下投与、クモ膜下腔内、眼内、硝子体内投与、一時的装置、例えば、カテーテル、多孔質バルーンを介する送達、インプラント、例えば、ポリマーインプラント、浸透圧ポンプ、プロテーゼ、例えば、薬剤溶出ステントを介する送達、またはその他の方法を言う。当業者は、本発明の化合物を投与する他の様式および方法も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」なる語は、酸素原子を包含するアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ等をいう。「ハロ置換アルコキシ」は水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されているアルコキシとして定義される。例えば、ハロ置換アルコキシとしてはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。当業者は、他のアルコキシ基も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２６】
本明細書において用いる場合、「アルキル」なる語は、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和した脂肪族基をいう。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他のアルキル基も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシアルキル」なる語は、水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置換されている上記定義のアルキルをいう。例えば、ヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル（１−または２−）、ヒドロキシ−プロピル（１−、２−または３−）、ヒドロキシ−ブチル（１−、２−、３−または４−）、ヒドロキシ−ペンチル（１−、２−、３−、４−または５−）、ヒドロキシ−ヘキシル（１−、２−、３−、４−、５−または６−）、１,２−ジヒドロキシエチルおよび同種のものが挙げられる。当業者は、他のヒドロキシアルキル基も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２８】
本明細書において用いる場合、「体内腔」なる語は、動脈、静脈または器官の内張りまたは空洞をいう。
【００２９】
本明細書において用いる場合、「接触」なる語は、少なくとも２つの異なる化学種を、それらが反応できるように接触させる過程をいう。しかしながら、結果として生じる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接に、または添加された１種類以上の試薬から反応混合物中で生成され得る中間体から、生成され得ることが理解されるべきである。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「水和物」なる語は、少なくとも１つの水分子と複合している化合物をいう。本発明の化合物は、１から１００の水分子と複合し得る。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「インプラント」なる語は、症状を治療するために体内に挿入される医療装置をいう。インプラントとしては、薬剤溶出装置が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書において用いる場合、「阻害」、「阻害する」および「阻害剤」なる語は、特定の作用または機能を制止するか、減少させるか、減弱させるか、または軽減する化合物、または、制止するか、減少させるか、減弱させるか、または軽減する方法をいう。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「体内の」なる語は、哺乳動物の体をいう。
【００３４】
本明細書において用いる場合、「異性体」なる語は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する本発明の化合物をいい、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、構造異性体および個々の異性体は全て本発明の範囲内に含まれることを意図される。
【００３５】
本明細書において用いる場合、「器官」なる語は、哺乳動物のあらゆる器官、例えば、心臓、肺、脳、眼、胃、脾臓、骨、膵臓、腎臓、肝臓、腸管、子宮、結腸、卵巣、血液、皮膚、筋肉、組織、前立腺、乳房および膀胱をいうが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の器官も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３６】
本明細書において用いる場合、「過酸」なる語は、酸性の−ＯＨ基が−ＯＯＨ基で置換されている酸をいう。過酸は式Ｒ−Ｃ(Ｏ)−ＯＯＨで示されるペルオキシカルボン酸であり得、ここで、Ｒ基は、Ｈ、アルキル基、アルケン基またはアリール基のような基であり得る。過酸としては、ペルオキシ酢酸およびメタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の過酸も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３７】
本明細書において用いる場合、「過酸化物」なる語は、酸素−酸素単結合を含有する化合物をいう。過酸化物の例としては、過酸化水素が挙げられるが、これに限定されるものではない。当業者は、他の過酸化物も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３８】
本明細書において用いる場合、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、活性物質の対象への投与および対象による吸収を助ける物質をいう。本発明に有用な医薬賦形剤としては、ポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬上許容される賦形剤のさらなる考察については以下を参照されたい。当業者は、他の医薬賦形剤も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３９】
本明細書において用いる場合、「ポリマー」なる語は、共有化学結合によって連結している反復構造単位またはモノマーで構成される分子をいう。本発明に有用なポリマーは以下に記載される。当業者は、他のポリマーも本発明に有用であることを理解するであろう。
【００４０】
本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」なる語は、哺乳動物対象体に投与された場合に本発明の方法の活性物質を放出することができる化合物をいう。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは当業者に公知の手法によって調製することができる。これらの手法は一般的に所定の化合物において適切な官能基を修飾するものである。しかし、これらの修飾された官能基は、常套の操作により、またはインビボで、元の官能基を再生する。本発明の活性物質のプロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミジノ基、グアニジノ基、アミノ基、カルボキシル基または類似の基が修飾されている活性物質が挙げられる。
【００４１】
本明細書において用いる場合、「塩」なる語は、本発明の方法において用いられる化合物の酸性または塩基性塩をいう。医薬上許容される塩の具体例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸および同種のもの）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸および同種のもの）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよび同類のもの）塩である。適当な医薬上許容される塩についてのさらなる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985（出典明示により本明細書の一部を構成する）に見られる。
【００４２】
本発明の酸性化合物の医薬上許容される塩は、塩基と共に形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩である。
【００４３】
塩基性の基、例えばピリジルが構造の一部を構成するならば、同様に酸付加塩、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の酸付加塩も可能である。
【００４４】
化合物の中性型は、塩を塩基または酸と接触させ、常套の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親型は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理的性質が様々な塩の型とは異なるが、それ以外の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親型と同等である。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「供給源」なる語は、本発明の化合物の供給または治療剤の供給を提供する、本発明の装置上の部位をいう。本発明の装置は、２つ以上の供給源、例えば第１および第２の供給源を有し得る。各供給源は、異なる化合物および組成物を有することができ、異なる適応症を治療するために用いられ得る。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「対象体」なる語は、動物、例えば哺乳動物をいい、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスおよび同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の態様において、対象体はヒトである。
【００４７】
本明細書において用いる場合、「治療剤」なる語は、該治療剤の投与を受ける患者に治療効果をもたらすあらゆる薬剤、化合物または生物学的分子をいう。
【００４８】
本明細書において用いる場合、「治療上有効な量または用量」または「治療上十分な量または用量」または「有効または十分な量または用量」なる語は、投与目的の治療効果を生じる用量をいう。的確な用量は治療目的に依存し、公知の手法を用いて当業者によって確かめられ得る（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols.1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。感作細胞における治療上有効な用量は、多くの場合、非感作細胞のための通常の治療上有効な用量よりも低くありうる。
【００４９】
本明細書において用いる場合、「血管プロテーゼ」なる語は、哺乳動物の循環器系用のプロテーゼをいう。
【００５０】
ＩＩ．本発明の化合物
本発明では大環状ラクトン、それらの塩、プロドラッグ、互変異性体および異性体を包括的に「大環状ラクトン」と称する。
【００５１】
本発明の化合物は、下記式：
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１５】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化１６】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化１７】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１８】
である場合、Ｒ2は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１９】
である場合、Ｒ4は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２０】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２１】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される大環状ラクトン化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグである。
【００５２】
いくつかの実施態様では、Ｒ10は、
【化２３】
である。
【００５３】
他のいくつかの実施態様では、Ｒ10は、
【化２４】
である。
【００５４】
他の実施態様では、Ｒ10は、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2である。
【００５５】
さらに他の実施態様では、Ｒ10は、
【化２５】
である。
【００５６】
別の実施態様では、Ｒ10は、
【化２６】
である。
【００５７】
さらなる実施態様では、当該化合物は、図２に示される化合物である。他の実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうち少なくとも１つはＯＨである。さらに他の実施態様では、Ｒ4は、ＯＨである。さらに他の実施態様では、Ｒ1、Ｒ6およびＲ8は、各々、メチルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、各々、Ｈであり、Ｒ4およびＲ10は、各々、ＯＨであり、Ｒ7およびＲ9は、各々、ＯＭｅであり、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々、Ｈであり、Ｍ6およびＭ7は、各々、メチルであり、Ｌ1およびＬ4は、各々、
【化２７】
であり、Ｌ2およびＬ3は、各々、
【化２８】
である。
【００５８】
本発明は、詳細には、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される大環状ラクトン化合物を提供する。
【００５９】
一の実施態様では、当該組成物は、ヒドロキシ大環状ラクトン、デメチル大環状ラクトン、ヒドロキシデメチル大環状ラクトンおよびエポキシド大環状ラクトンを包含する大環状ラクトンを含有する。
【００６０】
本発明の化合物を提供するための化学的修飾が可能ないくつかの部位を有するある種の大環状ラクトンの構造を以下に示す。
【００６１】
【化２９】
式中、四角形は、デメチル化位置を表し；円は、ヒドロキシル化位置を表し；三角形は、エポキシ化位置を表し；曲線は、Ｎ−オキシド化位置を表し；点線は、開環位置を表し；Ｒ10は、−ＯＨ、
【化３０】
−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、ＲaＯＨ（ここで、Ｒaは、−(ＣＨ2)2から−(ＣＨ2)7までのようなアルキルである）および−ＲbＯＲc（ここで、Ｒbは、Ｃ2-6アルキレンであり、Ｒcは、Ｃ1-5アルキルである）からなる群から選択されるメンバーである。例えば、４０−Ｏ−(エトキシエチル)ラパマイシンである。
【００６２】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡで示されるように、個々のまたはお互いに組み合わせた、ある種のデメチル大環状ラクトン、例えば、１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、３９−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、２７−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１６,２７−ビス−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、２７,３９−ビス−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１６,３９−ビス−Ｏ−デメチル大環状ラクトンを包含する。
【００６３】
式ＩＡ
【化３１】
式中、
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々、−ＯＣＨ3および−ＯＨからなる群から選択される。
Ｒ4およびＲ7は、共に、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
Ｒ7およびＲ9は、共に、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
Ｒ4およびＲ9は、共に、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
そして、Ｒ10は、上記のとおりである。
【００６４】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＢで示されるような、個々のまたはお互いに組み合わせた、ヒドロキシル大環状ラクトン、例えば、１１−ヒドロキシル大環状ラクトン、１２−ヒドロキシル大環状ラクトン、１４−ヒドロキシル大環状ラクトン、２４−ヒドロキシル大環状ラクトン、２５−ヒドロキシル大環状ラクトン、２５−メチルアルコール大環状ラクトン、３１−メチルアルコール大環状ラクトン、３５−メチルアルコール大環状ラクトン、１３−メチルアルコール大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００６５】
式ＩＢ
【化３２】
式中、
Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6、Ｍ7、Ｍ8およびＭ8aは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ9は、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。Ｌ2は、
【化３３】
からなる群から選択される。
そして、Ｒ10は、上記のとおりである。
【００６６】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＣで示されるような、エポキシド大環状ラクトン、例えば、１９,２０−２１,２２−２９,３０−トリスエポキシド大環状ラクトン、１７,１８−１９,２０−２１,２２−トリスエポキシド大環状ラクトンおよび１７,１８−２９,３０−ビスエポキシド大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００６７】
式ＩＣ
【化３４】
【化３５】
【化３６】
式中、Ｒ10は、上記のとおりである。
【００６８】
式ＩＤ
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＤで示されるような、Ｎ−オキシド化大環状ラクトン、１１−ヒドロキシル−１０,１４開環型大環状ラクトン、セコ大環状ラクトン（１,３４開環型）の組成物を包含する。
【化３７】
【化３８】
【化３９】
式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6、Ｍ7、Ｍ8およびＭ8aは、各々独立して、−ＣＨ3、−ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々独立して、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。Ｌ2は、
【化４０】
からなる群から選択される。
【００６９】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡおよび式ＩＢの組み合わせであり、個々のまたはお互いに組み合わせた、１４−ヒドロキシ−３９−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１６,３９−ビス−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトン、１６,２７−ビス−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトン、２７,３９−ビス−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトンのようなデメチルヒドロキシ大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００７０】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡおよび式ＩＣの組み合わせであり、個々のまたはお互いに組み合わせた、１７,１８−１９,２０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンのようなエポキシドデメチル大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００７１】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡ、式ＩＢおよび式ＩＣの組み合わせであり、個々のまたはお互いに組み合わせた、１７,１８−１９,２０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトン、１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトンのようなエポキシドデメチルヒドロキシル大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００７２】
本発明はまた、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される本発明の化合物の塩、水和物、異性体、互変異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを包含する。
【００７３】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される本発明の化合物ならびにそれらの組み合わせのうち好ましい実施態様の構造（Ａ、Ｂ、Ｃ、・・・ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、・・・ＦＢ、ＦＣ、ＦＤ）を表１に示し、いくつかを図２Ａ〜２ＦＶに示す。
【化４１】
【００７４】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
＊ラパマイシン。全ての−ＯＨ置換基は、Ｒ異性体およびＳ異性体の混合物を表す。
【００７５】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、下記構造を有する：
【化４２】
【００７６】
本発明は、１６位の立体化学がラセミ（Ｒ,Ｓ）である化合物、ならびに１６位でのＲ立体異性体およびＳ立体異性体、および当該化合物の全ての他の異性体を包含する。
【００７７】
本発明は、様々な多形体をもつ化合物を包含する。これは、様々な多形体をもつ１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンを包含する。例えば、１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンの様々な多形体は、ジクロロメチレンの使用によって、そして、メタノールおよび水の混合物の使用によって得られる。
【００７８】
大環状ラクトンについて提案される番号付与方式は様々なものが存在する。混乱を避けるため、本明細書において特定の大環状ラクトンが命名される場合、上記化学式の番号付与方式を用いる大環状ラクトンを基準にして命名される。本発明はまた、化学構造内の同じ位置に同じ官能基が存在するのであれば、異なる番号付与方式によって異なる名称を有する全ての大環状ラクトンを含む。例えば、３９−Ｏ−デメチル大環状ラクトンは４１−Ｏ−デメチル大環状ラクトンと同一の化合物であり、１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンは７−Ｏ−デメチル大環状ラクトンと同一の化合物である。
【００７９】
本発明の化合物は、様々な方法によって調製することができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、本発明の化合物を産生するように生物の株を遺伝的に操作することよって、またはその他の方法によって、生物学的に合成される。
【００８０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、化学合成を用いて調製される。本発明の化合物の化学合成は、大環状ラクトン内の１７−１８,１９−２０,２１−２２トリエン構造を利用し得、その構造はＣ１６メトキシ基の酸触媒求核置換を促進し、多くの異なる置換の導入を可能にし、大環状ラクトンのエフェクタードメインの選択的操作を可能にする。大環状ラクトン内のＣ１６メトキシ基は酸性試薬に向かって操作され、本発明の化合物を産生する。例えば、様々な求核試薬、例えばアルコール、チオールおよび電子豊富な芳香族基でのＣ１６メトキシ基の置換が達成され得る。この合成方法は、保護および脱保護の工程なしで行うことができる。
【００８１】
このトリエン官能基を有する化合物と共に酸性試薬を用いる合成方法は、トリエン官能基を有する他の化合物に適用されて、対応する化合物類縁体を合成することができ、保護および脱保護の工程なしの合成方法を提供する。
【００８２】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法であって、大環状ラクトンを酸と接触させてアルコキシ基を求核試薬で置換することによって本発明の化合物を製造することを含む方法を提供する。他のいくつかの実施態様において、大環状ラクトンはラパマイシンである。他の実施態様において、求核試薬は−ＯＨ、−ＳＨおよび電子豊富な芳香族基からなる群から選択されるメンバーである。当業者は、他の方法も本発明の化合物を調製するのに有用であることを理解するであろう。
【００８３】
デメチル大環状ラクトンの合成は、一例として１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンを用いて図１４に提供される。ヒドロキシ大環状ラクトンの合成は、一例として１９，２０ビス−ヒドロキシ大環状ラクトンを用いて図１５に提供される。エポキシド大環状ラクトンの合成は、一例として１７,１８−２９,３０−ビスエポキシド大環状ラクトンを用いて図１６に提供される。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、大環状ラクトンを適切な剤、例えば過酸または過酸化物と接触させてアルケン基をエポキシドに変えることによって本発明の化合物を製造することを含む本発明の化合物の製造方法を提供する。本発明の方法において有用な過酸としては、式Ｒ−Ｃ(Ｏ)−ＯＯＨ（ここで、Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルケンまたはアリールのような基であり得る）で示されるペルオキシカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、過酸はペルオキシ酢酸またはメタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）であり得る。本発明の方法において有用な過酸化物としては、過酸化水素が挙げられるが、これに限定されるものではない。当業者は、他のエポキシ化試薬も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００８５】
本発明の化合物は、所望により重水素化される。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明は、対応する親大環状ラクトンと同様の効力を有する本発明の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、化合物の安全性プロファイルを改善するために、対応する親大環状ラクトンよりも効力の低い本発明の化合物を提供する。
【００８７】
III. 本発明の化合物の送達
本発明の化合物は、あらゆる適切な様式で投与され得る。いくつかの実施態様において、化合物は、経口、筋肉内、腹腔内、皮下、肺内、粘膜、経皮、血管内、眼内または硝子体内（目を介する）、およびその他の様式で投与される。他の実施態様において、化合物は、インプラントのような一時的または永久的薬物送達手段、または全身的および部位特異的手段の組み合わせを介して部位特異的に投与される。例としては、カテーテル、ステント、バスキュラーラップ（vascular wrap）、ポンプ、シャント、または他の一時的もしくは永久的薬物送達手段が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
Ａ．装置
いくつかの実施態様において、本発明は、血管プロテーゼおよび少なくとも１つの本発明の化合物の供給源を含む体内用装置を提供する。
【００８９】
他の実施態様において、本発明は、細胞増殖または細胞遊走を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するように構成されている装置を提供する。さらなる態様において、該装置は、平滑筋細胞増殖または血管新生を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されている。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、薬物送達手段は、グラフトインプラント、血管インプラント、非血管インプラント、植込み型管腔プロテーゼ、創傷閉鎖インプラント、薬物送達インプラント、縫合糸、生物学的送達インプラント、尿路インプラント、子宮内インプラント、器官インプラント、眼部インプラント、骨インプラント、例えば、骨プレート、骨スクリュー、歯科インプラント、脊髄ディスクまたは同類のものを含むインプラントのような装置である。
【００９１】
当該装置が眼部の症状および疾患の治療のために構成される場合、本発明のインプラントは、インターベンション法によって眼内または硝子体内に埋め込むことができる。このようなインプラントは、非生分解性、生分解性、着脱式または永久的であり得る。他の実施態様において、インプラントは、眼球本体に隣接して、眼内に、硝子体に隣接して、または硝子体内に、設置することができる。当業者は、他の部位も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００９２】
インプラントは通常、下記のことの１つ以上を可能にする：病状、例えば、過剰増殖性疾患、再狭窄、循環器疾患、炎症、創傷治癒、癌、動脈瘤、糖尿病、腹部大動脈瘤、高カルシウム血症などの予防または治療のために、体内腔、器官、血管、導管、筋肉、組織塊または骨に対して、支持したり、含有したり、まとめたり、貼付したり、栓をしたり、閉じたり、維持したり、薬剤を送達したり、生物製剤を送達したりすること。
【００９３】
本発明のインプラントは、金属、合金、ポリマー、セラミック、半金属、ナノ複合材料またはそれらの組み合わせで形成され得る。例えば、インプラントは、金属、例えばタンタル、鉄、マグネシウム、モリブデンなど；分解性または非分解性合金、例えば３１６Ｌステンレス鋼、炭素鋼、マグネシウム合金、ＮＩ−Ｔｉ、Ｃｏ−Ｃｒ、例えばＬ６０５、ＭＰ３５など；分解性または非分解性のポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、コポリマーなど、または複数のポリマーのブレンド；金属と、金属または合金の組み合わせ、例えばステンレス鋼とタンタルの層の組み合わせなどから作成されるインプラント；ナノ複合材料、例えばナノ炭素繊維またはカーボンナノチューブなどから作成することができる。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は、インプラントが血管プロテーゼである装置を提供する。いくつかの実施態様において、血管プロテーゼは拡張可能な構造を含む。他の実施態様において、血管プロテーゼは、ステント、インプラント、または少なくとも一部が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む。さらに他の実施態様において、血管プロテーゼはステントである。
【００９５】
別の実施態様において、本発明の化合物はインプラントの表面に隣接して適用され得る。例えば、本発明の化合物はインプラント内に組み込まれ得るか、被覆剤の中に含まれ得るか、またはインプラント上に担持され得る。
【００９６】
いくつかの実施態様において、本発明は血管プロテーゼを含む装置を提供し、ここで、血管プロテーゼは管腔面および組織接面を有し、ここで、化合物は管腔面または組織接面の少なくとも一方に付随している。
【００９７】
さらなる態様において、本発明の化合物は、全てのインプラント表面上にて適用される。別の実施態様において、本発明の化合物は、反管腔側または管腔側の面に対してのみ適用される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、高応力または低応力領域に対してのみ適用される。
【００９８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、インプラントに隣接する腐食性または非腐食性繊維内に含有される。
【００９９】
本発明の化合物を担持するためのステントの立体構造の一例は、図３に収縮状態で示される。該ステント本体は、複数のリング１１０で形成される。該リングは、一般的に拡張可能な波状の立体構造、例えば、ジグザグ、鋸歯状、正弦波などにおいて、頂上部１２０および支柱１３０で形成される。該本体は、連結部または接合部１４０によって結合している。該接合部は、いかなる長さまたは形であっても良く、または頂上部が互いに直接付着している場合には必要とされなくても良い事が理解されている。該ステントは、標準的な収縮状態で直径が０.２５〜４ｍｍ、またはより好ましくは０.７〜１.５ｍｍであり、長さが５〜１００ｍｍである。拡張状態においては、該ステントの直径は、標準的には、収縮状態のステント直径の少なくとも２倍から１０倍までまたはそれ以上である。したがって、収縮状態の直径が０.７〜１.５ｍｍであるステントは、２〜１０ｍｍまでまたはそれ以上に放射状に拡張し得る。
【０１００】
ラパマイシンのような強力な大環状ラクトン化合物を担持する薬剤溶出ステント（ＣｙｐｈｅｒTM）は、約４ヶ月〜１２ヶ月の血管造影経過観察において、約０.０１ｍｍ〜０.２ｍｍの範囲の遠隔期内径損失を生じた。同じ期間の間のベアメタルステントの遠隔期内径損失は、約０.７０ｍｍ〜１.２ｍｍの範囲であった。遠隔期内径損失が低いほど、通常、狭窄率を低下させる。しかしながら、ベアメタルステントと比べて著しく低い遠隔期内径損失を生じる薬剤溶出ステントは、場合によっては、組織によるステント表面の不十分な被覆を生じることがあり、それにより遅発性ステント血栓症の発生率が増大する可能性がある。
【０１０１】
好ましい態様において、本発明の化合物を担持するステントの、植込みから約４〜１２ヶ月後の遠隔期内径損失は、対応する親大環状ラクトンを担持するステントの遠隔期内径損失よりも０.０５ｍｍ〜０.６ｍｍ、好ましくは０.１ｍｍ〜０.４ｍｍ、より好ましくは０.１５〜０.３ｍｍ大きい。例えば、植込み後の遠隔期内径損失は０.０１ｍｍ〜０.６ｍｍ、好ましくは０.１ｍｍ〜０.５ｍｍ、最も好ましくは０.２ｍｍ〜０.４ｍｍの範囲である。別の実施態様において、本発明は、遠隔期内径損失が、対応する親大環状ラクトンを担持するステントと同様である、本発明の化合物を担持するステントを提供する。別の好ましい態様において、本発明は、遠隔期内径損失が、対応する親大環状ラクトンを保有するステントよりも高い、本発明の化合物を担持するステントを提供する。遠隔期内径損失が高いほど組織によるステントの被覆を増大させることができ、それによりステントの安全性が改善され得る。
【０１０２】
別の好ましい態様において、植込みから約４〜１２ヶ月後の、本発明の化合物を担持するステントの狭窄率は、対応する親大環状ラクトンを保有するステントの狭窄率よりも１〜３０パーセント、好ましくは３〜２０パーセント、より好ましくは５〜１５パーセント高い。さらに別の好ましい態様において、本発明は、狭窄率が、対応する親大環状ラクトンを保有するステントと同様である、本発明の化合物を担持するステントを提供する。別の好ましい態様において、本発明は、狭窄率が、対応する親大環状ラクトンを保有するステントよりも高い、本発明の化合物を担持するステントを提供する。別の好ましい態様において、本発明の化合物を担持するステントの狭窄率は、対応する親大環状ラクトンを保有するステントよりも高いが、ベアメタルステントよりも低い。狭窄が高いほど組織によるステントの被覆を増大させることができ、それによりステントの安全性が改善され得る。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、本発明は、インプラント上の本発明の化合物の量が約１ ｇ／ｃｍ2よりも少ない装置を提供する。他の実施態様において、インプラント上の化合物の量は、約１ナノグラム／ｃｍ2〜約１０００マイクログラム／ｃｍ2、好ましくは約１マイクログラム／ｃｍ2〜約５００マイクログラム／ｃｍ2、より好ましくは約１０マイクログラム／ｃｍ2〜約４００マイクログラム／ｃｍ2の範囲であり得る。さらに他の実施態様において、インプラント上の化合物の量は、約１ｍｇよりも少ない。さらに角実施態様において、インプラント上の化合物の量は、約１μｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約２００μｇ〜約５００μｇである。
【０１０４】
さらなる実施態様において、本発明は、インプラントに隣接する組織中の本発明の化合物の濃度が、組織１ｇ当たり約０.００１ｎｇ〜約１０００μｇ、好ましくは組織１ｇ当たり約１ｎｇ〜約５００μｇ、より好ましくは組織１ｇ当たり約１００ｎｇ〜約１００μｇである装置を提供する。
【０１０５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、５分未満〜２年、好ましくは３日〜６ヶ月、より好ましくは１週間〜３ヶ月の範囲の期間の間、インプラントから放出され得る。別の実施態様において、本発明の化合物は、１日を超える期間、好ましくは２週間を超える期間、より好ましくは１ヶ月を超える期間の間、インプラントから放出され得る。別の実施態様において、本発明の化合物は、ステントから完全に放出されきるのに２年を超える期間を要し得る。いくつかの実施態様において、所与の期間の間に放出される化合物の量は少なくとも２５％である。他の実施態様において、放出される化合物の量は、少なくとも５０％である。さらに他の実施態様において、放出される化合物の量は少なくとも７５％である。さらなる他の実施態様において、放出される化合物の量は少なくとも８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％であり得る。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は、約１日〜約２年の期間の間に化合物の少なくとも７５％が放出される、装置を提供する。別の実施態様において、約３日〜約６ヶ月の期間の間に化合物の少なくとも９０％が装置から放出される。さらに別の実施態様において、約１週間から約３ヶ月の期間の間に化合物の少なくとも９０％が装置から放出される。
【０１０７】
本発明の化合物が注射によって投与されたかまたは点眼剤によって眼球もしくは硝子体を介して投与された場合、化合物単独の濃度、またはポリマーマトリックス、溶媒もしくは担体内の化合物の濃度は、１ｕｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５ｕｇ／ｍｌ〜３０ｕｇ／ｍｌであり得る。投与後の、投与部位に隣接する組織中の本発明の化合物の濃度は、約０.１ｎＭ〜５００μＭ、好ましくは約１ｎＭ〜１００μＭ、より好ましくは約１０ｎＭ〜１０μＭであり得る。当業者は、本発明の化合物の他の濃度も有用であることを理解するであろう。
【０１０８】
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている如何なる手段を介してもインプラントから放出され得る。いくつかの実施態様において、インプラントは、能動的手段または受動的手段を介して当該化合物を放出する。他の実施態様において、インプラントは、浸透圧ポンプまたは拡散を介して当該化合物を放出する。当業者は、インプラントからの化合物の他の放出手段も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、本発明は、以下に記載するような治療剤をさらに包含する装置を提供する。他のいくつかの実施態様において、治療剤は、化合物の放出に先立って、同時に、またはその後に放出される。他の実施態様において、化合物は第１の供給源から放出され、治療剤は第２の供給源から放出される。さらに他の実施態様において、化合物および治療剤は単一の供給源から放出される。
【０１１０】
Ｂ．投与
本発明の化合物は、１日量、間欠投与量または１回限りの投与量に基づいて全身投与され得る。１日全身投与量は、１日あたり０.１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０.５ｍｇ〜１０ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５ｍｇの範囲であり得る。当業者は、他の用量も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１１１】
本発明の化合物は、約１ナノグラム／ｃｍ2／日〜約１０００マイクログラム／ｃｍ2／日、好ましくは約１マイクログラム／ｃｍ2／日〜約２００マイクログラム／ｃｍ2／日、より好ましくは約５マイクログラム／ｃｍ2／日〜約１００マイクログラム／ｃｍ2／日の範囲の速度でインプラントから放出され得る。
【０１１２】
本発明の装置が眼部の症状および疾患の治療のために構成されている場合、本発明の化合物は、１日量、間欠投与量または１回限りの投与量に基づいて点眼剤として目を介してまたは注射剤として投与され得る。用量は、１日当たり０.１μｇ〜３ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜１０ｍｇ、最も好ましくは１００μｇ〜１ｍｇの範囲であり得る。当業者は、他の用量も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１１３】
Ｃ．医薬製剤
いくつかの実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化４３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
他のいくつかの実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化４４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
さらなる他の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化４５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
別の実施態様では、当該医薬組成物は、図２の化合物を含む。他の実施態様では、Ｒ1、Ｒ6およびＲ8は、各々、メチルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、各々、Ｈであり、Ｒ4およびＲ10は、各々、ＯＨであり、Ｒ7およびＲ9は、各々、ＯＭｅであり、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々、Ｈであり、Ｍ6およびＭ7は、各々、メチルであり、Ｌ1およびＬ4は、各々、
【化４６】
であり、Ｌ2およびＬ3は、各々、
【化４７】
である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、本発明は、医薬上許容される賦形剤がポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属からなる群から選択されるメンバーである、医薬組成物を提供する。他の実施態様において、医薬上許容される賦形剤はポリマーである。
【０１１８】
本発明の有効成分は、投与様式および剤形の性質に応じて、医薬上許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクル、例えば保存剤、充填剤、ポリマー、崩壊剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味料、芳香剤、潤滑剤、酸性化剤、および分散化剤と混合され得る。経口剤を製剤するために用いられ得る医薬上許容される担体および賦形剤を包含するそのような成分は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。医薬上許容される担体の例としては、水、エタノール、ポリオール、植物油、脂肪、ワックス、ポリマー（ゲル形成および非ゲル形成ポリマーを包含する）、ならびにそれらの好適な混合物が挙げられる。賦形剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、アビセル、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびレーキ混合物が挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸、およびある種のケイ酸錯体が挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。当業者は、他の様々な賦形剤が本発明による製剤に用いられ得ること、および本明細書において提供されるリストが網羅的でないことを理解するであろう。
【０１１９】
適切な非分解性または遅分解性のポリマー被覆は、他の合成または天然の重合物質を含む、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリジメチルアクリルアミド、２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲルなどとブレンドされたもの；それらの混合物、コポリマー、または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
適切な生分解性ポリマー被覆は、ポリ(乳酸)、ポリラクテート、ポリ(グリコール酸)、ポリグリコレートおよびコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ(グルタミン酸エチル)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリヒドロキシバレレートおよびコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリ(オルトエステル)；ポリ(エーテルエステル)、ポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(トリメチルカーボネート)、ポリエチレンカーボネート、ポリ(エチレンカーボネート)とポリ(トリメチルカーボネート)のコポリマー、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(イミノカーボネート)、デンプンに基づくポリマー、酢酸酪酸セルロース、ポリエステルアミド、ポリエステルアミン、ポリシアノアクリル酸、ポリフォスファゼン、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ポリマレイン酸無水物、ヒアルロン酸（ヒアルロネート）、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、カルポキシメチルセルロース、ヘパリン硫酸、ケラタン硫酸、カルボキシメチルヒドロキシプロピルゼルロース、カルポキシメチルヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸、セルロースリン酸、カルボキシメチルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシエチルグアー、キサンタンガム、カラゲナン、アニオン型多糖類、アニオン型タンパク質およびポリペプチド、塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムを含む四級アンモニウム化合物、コポリマー、および他の脂肪族ポリエステル、またはポリ(Ｌ−乳酸)およびポリ(ｅ−カプロラクトン)のコポリマーを含むそれらの適切なコポリマー；それらの混合物、コポリマー、イオン型ポリマーまたは組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
適切な天然被覆としては、以下のものが挙げられる：フィブリン、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、オリゴ糖類および多糖類、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ハイポキシアパタイト（hypoxyapatite）、リン脂質、フォスフォリルコリン、糖脂質、脂肪酸、タンパク質、セルロース、およびそれらの混合物、コポリマー、または組み合わせ。
【０１２２】
適切な非ポリマー性被覆としては、金属被覆、例えばタングステン、マグネシウム、コバルト、亜鉛、鉄、ビスマス、タンタル、金、プラチナ、ステンレス鋼、例えば３１６Ｌ、３０４、チタン合金；セラミック被覆、例えば酸化ケイ素；半金属、例えば炭素、ナノ多孔質被覆；またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される賦形剤は、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、ポリＬラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよびポリＬ−ラクチドとブレンドされたもの、からなる群から選択されるポリマーである。さらなる態様において、ポリマーはポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)である。
【０１２４】
さらなる実施態様では、本発明は、化合物が該化合物とポリマーとの混合物中に少なくとも１０％（ｗ／ｗ）存在する組成物を提供する。別の実施態様では、当該化合物は、少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、５５、６０、７０、７５、８０および９０％（ｗ／ｗ）存在する。他の実施態様において、当該化合は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）存在する。他のいくつかの実施態様において、当該化合物は、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）存在する。さらなる他の実施態様において、当該化合物は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）存在する。当業者は、本発明において他の組成物も有用であることを理解するであろう。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、被覆なしでステント上に適用され得る。別の実施態様において、本発明の化合物は、ポリマー被覆と組み合わせて、例えば、本発明の化合物−ポリマーマトリックスを形成して、ステント上に適用され得る。本発明の化合物は、完全にまたは部分的に結晶化されるか、または非晶質形態であり得る。ポリマーは、非分解性、部分分解性または完全分解性であり得る。被覆は、非−ポリマー、例えば金属被覆であっても良い。別の実施態様において、本発明の化合物は、単独で、またはポリマーまたは非ポリマートップコートと共に被覆中に含有されて、ステント上に適用され得る。別の実施態様において、ステントは、ステント表面と本発明の化合物または本発明の化合物−ポリマーマトリックスとの間に配置された下層被覆を包含する。適切な下層被覆は、ポリマー、例えばパラリン（ｐａｒａｌｙｎｅ）Ｃ、パリレンＮ、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリカプロラクトン、エチルヒドロキシ酢酸ビニル（ethylvinyl hydroxylated acetate）（ＥＶＡ）など、またはそれらの組み合わせ、または非ポリマー、例えば金属またはセラミックなどであり得る。
【０１２６】
被覆は、スプレー、超音波成膜、浸漬、インクジェット散布、プラズマ成膜、イオン注入、スパッタリング、真空蒸着、蒸気蒸着、熱分解、電気メッキ、グロー放電被覆などまたはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されるものではない様々な方法のいずれによっても適用され得る。
【０１２７】
被覆の厚さは、１ナノメーター〜１００マイクロメーター、好ましくは１００ナノメーター〜５０マイクロメーター、より好ましくは１マイクロメーター〜２０マイクロメーターの範囲であり得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、酸化または他の手段による分解を防ぐため、抗酸化剤または安定剤と併用され得る。抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、硫酸第一鉄、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。安定剤としては、アミレン（amglene）、ハイドロキノン、キニーネ、メタ重亜硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗酸化剤および安定剤は、製造過程での構造変化または分解を減少させ、化合物または化合物含有インプラントの有効期間または保存寿命を増大させるため、直接化合物と併用され得るか、または化合物製剤、例えば化合物−ポリマーマトリックスと混合され得る。化合物における抗酸化剤、例えばＢＨＴの量は、０.０１％〜１０％、好ましくは０.０５％〜５％そして最も好ましくは０.１％〜１％の範囲であり得る。化合物における安定剤、例えばアミレンの量は、０.００１％〜０.１％、好ましくは０.００５％〜０.０５％、最も好ましくは０.０１％〜０.０２％の範囲であり得る。当業者は、他の抗酸化剤および安定剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０１２９】
本発明の化合物は、治療剤、例えば抗血小板剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗癌剤または他の剤またはそれらの組み合わせと併用して投与され得る。当業者は、他の治療剤も本発明において有用であることを理解するであろう。
【０１３０】
該治療剤は、本発明の化合物と共に、および/または本発明の化合物とは別に、ステント上に取り込まれ得る。少なくとも治療剤の一部は、ステントから本発明の化合物が放出される前に、またはそれと同時に、またはその後に、ステントから放出され得る。治療剤は、本発明の化合物が送達される前に、またはその間に、またはその後に、全身的または部位特異的投与を通して別々に与えられ得る。
【０１３１】
例えば、本発明の化合物は、抗血小板剤または抗血栓症剤、例えばヘパリン、クロピドグレル、クーマディン、アスピリン、チクリッドなどと共に与えられ得る。別の例において、本発明の化合物は、抗炎症剤、例えばアスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、テノキシカム、トルメチン、ケトロラク、オキサプロジン、メフェナム酸、フェノプロフェン、ナブメトン（レラフェン）、アセトアミノフェン、およびそれらの混合物；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばニメスリド、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｌ−７４５３３７、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＣ−５７６６６、ＤｕＰ−６９７、パレコキシブナトリウム、ＪＴＥ−５２２、バルデコキシブ、ＳＣ−５８１２５、エトリコキシブ、ＲＳ−５７０６７、Ｌ−７４８７８０、Ｌ−７６１０６６、ＡＰＨＳ、エトドラク、メロキシカム、Ｓ−２４７４、タクロリムス、およびそれらの混合物；糖質コルチコイド、例えばヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、トリアムシノロン、パラメタゾン、フルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルチコステロンなど、または上記のものの類縁体またはそれらの組み合わせ、と共に与えられ得る。
【０１３２】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも１種類の眼部の症状および疾患治療薬と組み合わせられる。当該技術分野で知られている好適な治療薬を、眼部の症状および疾患治療に用いるための本発明の化合物と組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができる治療薬としては、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、アトロピン硫酸塩、アトロピン塩酸塩、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、アトロピンハイパーデュリック、アトロピンＮ−オキシド、フェニルエフリン、フェニルエフリン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシアンフェタミン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミンヨージド、シクロペントレート、シクロペントレート塩酸塩、ホマトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピン塩酸塩、ホマトロピンメチルブロマイド、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミン塩酸塩、スコポラミンメチルブロマイド、スコポラミンメチルニトレート、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、トロピカミド臭化水素酸塩、トロピカミド塩酸塩、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィソスチグミン、および塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムを含む４級アンモニウム化合物、それらの混合物、イオン型塩および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本発明の化合物の眼科用製剤は、上記のいずれものポリマーを含むことができる。このような製剤に有用なポリマーは、いずれのサイズのものであってもよい。いくつかの実施態様なおいて、該ポリマーは、約５０キロダルトン（ｋＤ）〜８,０００ｋＤの分子量を有し得る。当業者は、他のサイズのポリマーも本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、単独で、または、化合物−ポリマー製剤、化合物−溶媒製剤もしくは化合物−担体製剤の一部として投与され得る。本発明の製剤は、全て、活性成分および不活性成分を含んでよい。活性成分としては、抗炎症剤、免疫抑制剤および抗感染症薬、抗酸化剤、抗体、抗生物質、抗血管新生剤、抗血管内皮細胞増殖因子剤、抗ヒスタミン剤および潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不活性成分としては、担体、溶媒、無機物質、ｐＨ調整剤、放射線不透過体、放射能、蛍光剤、ＮＭＲ造影剤または他の「レポーターまたは指示薬」が挙げられるが、これらに限定されるものではない。化合物−溶媒製剤における溶媒の例としては、水、生理食塩水、アルコールおよびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。化合物−担体製剤における担体の例としては、グリセリン、パラフィン、蜜蝋、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびマクロゲルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。無機物質の例としては、ホウ酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ホウ酸ナトリウム、ポビドン、およびリン酸水素二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ｐＨ調整剤の例としては、水酸化ナトリウム、塩化水素、バッファー、ならびに他の無機および有機酸／塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、およびポリクウォーターニウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。潤滑剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の活性成分および不活性成分ならびに溶媒および担体も本発明に有用である事を理解するであろう。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、本発明は、約５％未満の化合物がラパマイシンへ代謝される組成物を提供する。他のいくつかの実施態様において、約１％未満の化合物がラパマイシンへ代謝される。さらに他の実施態様において、約０.１％未満の化合物がラパマイシンへ代謝される。
【０１３６】
他の実施態様において、本発明は、約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物の１日全身投与量を有する一の剤形の組成物を提供する。他のいくつかの実施態様において、化合物の１日全身投与量は、約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである。別の実施態様において、化合物の１日全身投与量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。
【０１３７】
ＩＶ．処置
本発明の化合物は、一般に大環状トリエンまたは大環状ラクトンとして知られる化合物のクラスに応答する症状を処置するために用いられ得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、哺乳動物において例えば次の症状を含む疾患を処置するために、単独で、または他の剤と組み合わせて用いられ得る：
ａ） 急性または慢性の器官または組織の移植拒絶反応の治療および予防、例えば、心臓移植、肺移植、心肺同時移植、肝臓移植、腎臓移植、膵臓移植、皮膚移植または角膜移植のレシピエントの治療。本発明の化合物は、移植片対宿主病（例えば、骨髄移植後）の予防のために用いられ得る。
ｂ） 移植血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症の治療および予防。
ｃ） 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性血管アテローム性動脈硬化症、再狭窄につながる、細胞の増殖および遊走の治療および予防。
ｄ） 自己免疫疾患、および炎症状態、例えば関節炎（例えば関節リウマチ、アースリティス・クロニカ・プログレディエンテ（arthritis chronica progrediente）および変形性関節症）およびリウマチ性疾患などの自己免疫構成要素を含む病因を有する炎症状態、の治療および予防。
ｅ） 喘息の治療および予防。
ｆ） 多剤耐性状態、例えば多剤耐性癌または多剤耐性ＡＩＤＳの治療。
ｇ） 増殖性疾患、例えば腫瘍、癌、高増殖性皮膚疾患などの治療。
ｈ） 真菌、細菌およびウイルスなどの感染の治療。
ｉ） 血管シャントにおける細胞増殖の治療または予防。
ｊ） 眼部の症状および疾患の治療または予防。
ｋ） 血管新生の予防。
【０１３９】
化合物ＡＲおよびラパマイシン（シロリムス）のヒト細胞増殖を阻害する効力は、インビトロモデルで実証される。試験は実施例２に示され、結果は図８に示される。化合物ＡＲは、図８に示される通りの濃度範囲にわたって平滑筋細胞の増殖を阻害した。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を、細胞増殖または遊走の阻害を必要としている対象体に対して投与することによって細胞の増殖または遊走を阻害する方法を提供する。
【０１４１】
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物が全身、局所またはそれらの組み合わせを介して投与される方法を提供する。
【０１４２】
他のいくつかの実施態様において、本発明の化合物の投与は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経皮、眼部、皮下投与またはクモ膜下腔内投与を介するものである。
【０１４３】
さらに他の実施態様において、本発明の化合物の投与は、一時的装置またはインプラントを通じた送達を介するものである。別の実施態様において、一時的装置は、カテーテルおよび多孔質バルーンからなる群から選択される。さらに別の実施態様において、インプラントは血管プロテーゼである。さらに他の実施態様において、血管プロテーゼは拡張可能な構造を含む。別の実施態様において、血管プロテーゼは、ステント、インプラント、または少なくとも一部分が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む。
【０１４４】
一つの実施態様において、本発明の化合物の阻害濃度（ＩＣ50）は、それに対応する親の（図１における修飾前の）大環状ラクトンのＩＣ50とほぼ等しい。別の実施態様において、ＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンのＩＣ50よりも高い。さらに別の実施態様において、ＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンのＩＣ50よりも低い。例えば、ＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンのＩＣ50の２分の１から１０００分の１である。
【０１４５】
好ましい態様において、本発明の化合物のＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンよりも１.５〜１,０００倍高く、好ましくは対応する親大環状ラクトンよりも２〜１００倍高く、より好ましくは対応する親大環状ラクトンよりも５か〜５０倍高い。別の実施態様において、本発明の化合物のＩＣ50は、約０.１ｎＭ〜約１μＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約０.５μＭ、より好ましくは約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。
【０１４６】
本発明の化合物の有効性を評価する他の手段としては、有効濃度（ＥＣ50）の測定が挙げられる。一つの実施態様において、ＥＣ50は、対応する親大環状ラクトンのＥＣ50とほぼ等しい。別の実施態様において、ＥＣ50は、対応する親大環状ラクトンのＥＣ50よりも高い。さらに別の実施態様において、ＥＣ50は、対応する親大環状ラクトンのＥＣ50よりも低い。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物の有効投与量が約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇである方法を提供する。他のいくつかの実施態様において、化合物の有効投与量は約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである。さらに他の実施態様において、化合物の有効投与量は約１ｍｇ〜約５ｍｇである。
【０１４８】
本発明の化合物、組成物および装置は、サイトカイン阻害に有用である。炎症促進性サイトカインＩＬ−６は、多様な炎症性刺激に応答して合成され、炎症カスケードにおいて鍵となる調節タンパク質として作用する。ＩＬ−６は、フィブリノーゲンおよびＣ反応性タンパク質の放出を含む、損傷後の急性期応答の刺激において中心的な役割を果たす。
【０１４９】
ＩＬ−６はまた、それが血管壁への白血球動員、および血管平滑筋細胞増殖、再狭窄のような高増殖性疾患の発病に必須の因子を刺激することが示されているように、再狭窄にも直接的に関与する可能性がある。
【０１５０】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−９）は、ステント植え込み後の新生内膜増殖および血管リモデリングのような状態を含む、細胞の遊走および増殖において鍵となる役割を果たす。ＭＭＰの放出は、血管損傷後の平滑筋細胞の遊走を増大させる、プロテオグリカンに富む細胞外マトリックスの増加を引き起こす。
【０１５１】
血漿中活性ＭＭＰ−９レベルは、ベアメタルステント ISR の有用な独立予測因子であり得る。（Elevated Plasma Active Matrix Metalloproteinase-9 Level Is Associated With Coronary Artery In-Stent Restenosis, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:e121-e125）
【０１５２】
単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）は、血管平滑筋および内皮細胞を含む多くの細胞によってインビトロで分泌される、強力な単球化学誘引物質である。ＭＣＰ−１遺伝子の除去またはＭＣＰ−１シグナルの遮断によって高コレステロール血症マウスにおけるアテローム発生が減少することが示されている。ＭＣＰ−１は、サルにおける新生内膜肥厚の発病において役割を果たすことが示されている（Importance of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Pathway in Neointimal Hyperplasia After Periarterial Injury in Mice and Monkeys, Circ Res. 2002;90:1167-1172）。ＭＣＰ−１はまた、ヒトおよびウサギのアテローム性動脈硬化病変のマクロファージに富む領域における小さな細胞サブセットにおいても強く発現される（Expression of Monocyte Chemoattractant Protein 1 in Macrophage-Rich Areas of Human and Rabbit Atherosclerotic Lesions, PNAS, Vol 88, 5252-5256）。ＭＣＰ−１の阻害は、炎症性疾患、増殖性疾患および上記で議論された他の病状の治療および予防に対して治療的な影響力を及ぼし得る。
【０１５３】
インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）は、単球に対する強力な阻害効果を有する抗炎症性サイトカインである。ＩＬ−１０が損傷後内膜肥厚を減少させることが示されている（Interleukin-10 Inhibits Intimal Hyperplasia After Angioplasty or Stent Implantation in Hypercholesterolemic Rabbits Circulation. 2000;101:908-916）。ＬＤＬ刺激に反応してのヒト単球によるＩＬ−１０の内因性産生はＩＬ−１２の産生を阻害し、このことは、炎症促進性反応を均衡させることができるＩＬ−１０の交差調節作用を示す。
【０１５４】
Ａ．眼部の症状および疾患
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、医薬組成物および装置は、眼部の症状および疾患の治療に有用である。本発明の化合物、医薬組成物および装置は、いずれかの眼部の症状または疾患の治療に有用である。本発明の化合物および装置によって治療され得る眼部の症状および疾患としては、眼瞼の障害、涙腺系および眼窩の障害、涙管遮断、結膜の障害、強膜、角膜、虹彩および絨毛体の障害、水晶体の障害、脈絡膜および網膜の障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、硝子体および眼球の障害、視神経および視覚路の障害、眼筋、両眼運動、遠近調節および屈折の障害、視覚障害ならびに失明等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および装置で治療され得るさらなる眼部の症状および疾患としては、細胞増殖の抑制、炎症の予防、血管新生の予防、神経血管系の保護、および移植後の免疫反応の予防が挙げられる。当業者は、他の眼部の障害および疾患も本発明の化合物および装置を使用して治療され得ることを理解するであろう。
【０１５５】
現行の治療方法としては、外科手術および薬物療法が挙げられる。外科的治療法としては、網膜移植、高速レーザー眼科手術、内皮移植、白内障手術、緑内障手術、屈折矯正手術、角膜手術、硝子体網膜手術、眼筋手術、眼形成手術、目に移植することができる角膜またはその一部を創製するための幹細胞の使用が挙げられる。
【０１５６】
眼部の症状および疾患は、上記のとおり本発明の化合物、医薬組成物および装置を用いて治療することができる。本発明の化合物および医薬組成物は、当業者に知られているいずれかの方法によって投与することができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、インプラント、注射または点眼剤によって投与される。他のいくかつの実施態様において、投与は、目の眼内または硝子体を介するものである。他の実施態様において、投与は、インプラントによるものである。他の実施態様において、当該化合物は、金属被覆、セラミック被覆またはポリマ被覆を介して化合物を放出するインプラントによるものである。
【０１５７】
投与がインプラントを介するものである場合、化合物は、当該技術分野で知られているいずれかの手段によって放出され得る。いくつかの実施態様において、化合物のインプラントからの放出は、拡散の浸透圧を介するものであり得る。当業者は、化合物をインプラントから放出する他の手段も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、眼部の症状または疾患の治療のための少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせられる。当業者に知られているいずれかの好適な治療剤を、眼部の症状または疾患の治療に用いるための本発明の化合物と組み合わせることができる。いくつかの．実施態様において、該治療剤としては、抗炎症剤、免疫抑制剤およびおよび抗感染症薬、抗酸化剤、抗体、抗生物質、抗血管新生剤、抗血管内皮細胞増殖因子剤、抗ヒスタミン剤および潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物と組み合わせることができる治療薬としては、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、アトロピン硫酸塩、アトロピン塩酸塩、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、アトロピンハイパーデュリック、アトロピンＮ−オキシド、フェニルエフリン、フェニルエフリン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシアンフェタミン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミンヨージド、シクロペントレート、シクロペントレート塩酸塩、ホマトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピン塩酸塩、ホマトロピンメチルブロマイド、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミン塩酸塩、スコポラミンメチルブロマイド、スコポラミンメチルニトレート、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、トロピカミド臭化水素酸塩、トロピカミド塩酸塩、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィソスチグミン、および塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムを含む４級アンモニウム化合物、それらの混合物、イオン型塩および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本発明において開示される全ての実施態様が、単独で、または本発明の他の実施態様もしくは実施例と組み合わせて利用され得ることが理解され得る。
【実施例】
【０１６０】
Ｖ．実施例
実施例１： １６−Ｏ−デメチル大環状ラクトン（化合物ＡＲ）の製造
アセトニトリル５００ｍｌ中の大環状ラクトンラパマイシン（１０００ｍｇ、１０.７５ｍｍｏｌ）を０.１Ｎ塩酸５００ｍｌで処理した。得られた溶液を室温で約２８時間撹拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗中にてジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝７.４）で２回またはｐＨ＝７になるまで洗浄し、次いで、蒸留（ＤＩ）水で３回洗浄した。最後に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、冷蔵庫中に一夜放置した。真空濃縮して、化合物ＡＲのオフホワイト色粉末（約８２０ｍｇ）を得た。
【０１６１】
移動相として０〜１２分はメタノール：水（８０：２０）、１２.０１〜２０分は１００％メタノールを流速１５ｍｌ／分で使用して、SUPECOからのＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｃ１８（２１.２×２５０ｍｍ、１０μｍ）カラムにて分取ＨＰＬＣによって化合物ＡＲを精製した。負荷濃度は、３５０ｍｇ／ｍｌであり、注入量は、１００ｕｌであった。２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によって化合物をモニターした。これらの条件下で、化合物ＡＲは９.０〜１１.５分の間に溶出され、一方、出発物質および副生成物は、１７.０〜２０.０分の間に溶出された。
【０１６２】
分取ＨＰＬＣは、アセトニトリル：水（７０：３０から開始）の勾配液を使用して行うこともでき、２７８ｎｍでのＵＶ吸光度によってモニターすることもできる。この分取方法を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラムを図４に示す。
【０１６３】
化合物ＡＲを含有するフラクションを回収し、一緒にプールし、次いで、ｒｏｔｏｖａｃおよび凍結乾燥器を使用することによって溶媒を蒸発させて、化合物ＡＲのオフホワイト色粉末を得た。
【０１６４】
1H NMR(CDCl, 400MHz, トランス：シスアミド回転異性体混合物、括弧内の化学シフトは主要な回転異性体を示す）を図５に示す。δ, ppm 0.532(q,J=12Hz,1H), 0.890(d,J=6.8Hz,3H), 0.921(d,J=6.8Hz,3H), 0.931(d,J=6.4Hz,3H), 0.971(d,J=6.8Hz,3H), 0.991(d,J=6.6Hz,3H), 1.005(d,J=6.4Hz,3H), 1.686(s,3H), 1.772(s,3H), 1.773(s,3H), 1.823(s,3H), 3.330(s,3H), 3.380(s,3H), 3.859(d,J=5.2Hz,1H), 4.001(d,J=3.6Hz,1H), 4.03 4.07(m,1H), 4.22(br,1H), 5.21 5.28(m,3H), 5.336(d,J=11.6Hz,1H), 5.384(dd,J=14.8,9.6Hz,1H), 6.117(dd ,J=14.4,10.8Hz,1H), 6.243(dd ,J=14.4,10.4Hz,1H), 6.376(dd,J=14.8,11.2Hz,1H)。
【０１６５】
親化合物のプロトンＮＭＲと比較すると、３.１４ｐｐｍでのピークの消失は、Ｃ１６位だけでのデメチル化、および反応の完了を示している。（ラパマイシンのＮＭＲスペクトルの割当については、Journal of Antibiotics 1991, 44(6), 688を参照すること。）
【０１６６】
化合物ＡＲの化学構造は、質量分析実験によっても証明された。フラグメンテーションパターンは、９００のｍ／ｚの存在を示したが、同一条件下で、ラパマイシンは、９１４のｍ／ｚを提供する。液体クロマトグラフィーおよび質量分析実験の結果を図６に示す。これは、９００のｍ／ｚをもつ化合物ＡＲの同定を示している。
【０１６７】
化合物ＡＲの総含有量を、Sigma AldrichからのＳｕｐｅｌｃｏ Ｃ１８（４.６×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、移動相としてメタノール：水（９０：１０）を流速１ｍｌ／分で使用して、逆相ＨＰＬＣによって決定した。化合物ＡＲを２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によってモニターした。化合物ＡＲは、７.９７分の保持時間を有した。図７は、総含有量＞９８％の化合物ＡＲの分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示している。化合物ＡＲの純度は、Waters Corporation からのＹＭＣ ＯＤＳ ＡＬ Ｃ１８（４.６×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、アセトニトリル：水勾配移動相を流速１.０ｍｌ／分で使用して、逆相ＨＰＬＣによって決定した。図７ｂは、２７８ｎｍでのＵＶ吸光度によってモニターした場合、純度＞９８％の化合物ＡＲの主要な異性体を示した。
【０１６８】
化合物ＡＲの酸化を最小限にする手段として、分取ＨＰＬＣ後に０.１％ｗ／ｗの酪酸化ビトロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加した。
【０１６９】
実施例２： 化合物ＡＲの生物学的活性
インビトロでのヒト平滑筋細胞培養試験によって化合物ＡＲの効力を決定した。１、３および８時間の暴露後、様々な濃度（０.００５、０.０１、０.０５、０.１、０.５、および１μＭ）の化合物ＡＲおよび様々な濃度（０.０００５、０.００１、０.０１、および０.１μＭ）のラパマイシンの試料について取り込まれたチミジンの量を測定した。平滑筋細胞を化合物ＡＲおよびラパマイシンに１および３時間の短時間暴露させた後の化合物ＡＲおよびラパマイシンのＩＣ50は、それぞれ、約０.０５および０.０１μＭであった（表１および図８に示される）。平滑筋細胞を化合物ＡＲおよびラパマイシンに８時間暴露させた後の化合物ＡＲおよびラパマイシンのＩＣ50は、それぞれ、約０.００５および０.００１μＭであった。化合物ＡＲのＩＣ50は、ラパマイシンのものよりも約５倍高かった。
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
実施例３： 化合物ＡＲを含有するカテントの製造
室温にてポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)（ＰＢＭＡ）１５ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解した。バイアルに化合物ＡＲ １０ｍｇを入れ、０.１％（ｗ／ｗ）ＢＨＴ含有または不含ジクロロメタン２ｍＬに溶解した。これらの溶液を合わせ、ジクロロメタン１０ｍＬでさらに希釈した。
【０１７２】
マイクロプロセッサーで制御した超音波スプレー装置を使用して、１８ｍｍ金属性ステント（カリフォルニア州サニーベールのElixir Medical Corp.から入手可能）の全表面に薬物含有ＰＢＭＡ溶液約４５０ｕｇを塗布した。コーティング後、該ステントを真空チャンバーに入れた。次いで、該ステントを３.０×２０ｍｍ ＰＴＣＡ送達かてーてるのバルーン上に設置した。次いで、該カテーテルをコイル中に挿入し、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）ポーチで包装した。該ポーチを酸化エチレンによって滅菌した。該Ｔｙｖｅｋ（登録商標）ポーチを脱酸素剤と一緒にさらにホイルポーチで包装し、窒素パージし、真空包装した。
【０１７３】
実施例４： 化合物ＡＲを溶出するステントのインビボ試験
健常ブタ冠動脈モデルにおいて、実施例３からの化合物溶出ステントシステム（上記で製造した）の効力を、２８±２日の血管造影結果をラパマイシン溶出ステントシステムＣｙｐｅｒTM Ｃｏｒｎａｒｙ Ｓｔｅｎｔ（Cordis Corporation）と比べることによって評価した。
【０１７４】
結果として血管反応性およびそのヒト血管反応との相関関係についての多量のデータが得られるステントおよび血管形成研究のために非アテローム性動脈硬化症ブタモデルが広く使用されてきたので（Schwartz et al, Circulation. 2002; 106:1867-1873）、このモデルを選択した。動物は、National Research Councilによって確立されたGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って飼育した。
【０１７５】
介在の少なくとも３日前に動物を全てアスピリン（３２５ｍｇ／経口投与）およびクロピドグレル（７５ｍｇ／経口投与）で前処理し始め、研究の間、継続した。麻酔誘導後、標準的な技術を使用して左または右の大腿動脈にアクセスし、動脈中に動脈シースを導入し、進めた。
【０１７６】
蛍光透視ガイド下で血管造影を行い、シースを介して７Ｆｒ．ガイドカテーテルを挿入し、ニトログリセリンの冠動脈内投与に適当な位置まで進めた。平均内腔径が２.２５〜４.０ｍｍの範囲の冠動脈のセグメントを選択し、０.０１４''ガイドワイヤーを挿入した。定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）を行って、参照血管径を記録した。
【０１７７】
適当なサイズのステントを配置位置まで進めた。バルーン対動脈比が１.３０：１.０となるのに十分な圧力になるまで、バルーンを一定の速さでふくらませた。圧力を約１０秒間維持した。血管造影を行って、処置後の血管開存性および血管径を記録した。
【０１７８】
各動物について指定されたエンドポイントで追跡血管造影を行った。各血管造影図をステント移動、管腔狭窄、ステント密着、解離または動脈瘤の存在、および流動特性のエビデンスを定性的に評価した。追跡血管造影の完了後、動物を安楽死させた。
【０１７９】
各動物から心臓を摘出し、１００〜１２０ｍｍＨｇで１０％緩衝ホルマリンを用いて冠動脈を灌流した。心臓を１０％緩衝ホルマリン中に浸漬した。全ての心筋病変または異常所見が報告された。
【０１８０】
測定または算出された血管造影パラメータは、以下のものを含んだ：
・辺縁部血管（近位および遠位）平均内腔径（ステント挿入後および最終のみ）
・標的領域の平均内腔径（全ての血管造影図）
・標的領域の最小内腔径（ＭＬＤ）（ステント挿入後および最終のみ）
・径狭窄 [１−(ＭＬＤ／ＲＶＤ)]×１００％、ここで、ＲＶＤは閉塞位置における参照径の計算結果（投影された病変のない血管の内挿をもたらすため、ソフトウェアに基づく反復性線形回帰法によって得られた測定値）である。（最終の血管造影図のみ）
・バルーン対動脈の比 [バルーン／ステント挿入前平均内腔径]
・ステント対動脈の比 [ステント挿入後／ステント挿入前平均内腔径]
・遠隔期損失の割合 [最終ＭＬＤ−ステント挿入後ＭＬＤ]
【０１８１】
全ての動物は指定されたエンドポイントまで生存した。ステント移動、ステントの不完全密着、持続性解離または動脈瘤のエビデンスといった出来事は記録されなかった。Ｃｙｐｈｅｒステントについての、範囲外の３つのデータポイント(完全な閉塞またはほぼ完全な閉塞)は除外した。Ｃｙｐｈｅｒステントについての平均狭窄率が２０.２１±１１.４５（ｎ＝２２）であった本研究および同様のプロトコルを用いた以前の研究からのプールされたＣｙｐｈｅｒステントのデータと比較して、化合物ＡＲステント（長さ１ｍｍ当たり約１０マイクログラムの薬剤用量）についての平均狭窄率は２５.７±１７.８（ｎ＝１５）であった（図９）。
【０１８２】
ブタのモデルに２８日間植え込まれた場合、本実施例における化合物ＡＲ溶出ステントは、Ｃｙｐｈｅｒステントよりも高い狭窄率をもたらした。
【０１８３】
実施例５： 化合物ＡＲ溶出ステントのインビボ薬物動態
実施例３の化合物ＡＲステントシステムの薬物動態評価を、ブタ冠動脈モデルにおいて６時間、３日、７日、および２８日目に行った。用いられた介入の手順は、ステント植え込みまでは実施例４に記載されたインビボ血管造影研究と同様であった。
【０１８４】
適切なサイズのステントを配置部位まで進めた。バルーン対動脈比が１：１となるのに十分な圧力になるまで、バルーンを一定の速さでふくらませた。圧力を約１０秒間維持した。血管造影を行って、処置後の血管開存性および血管径を記録した。全部で９つのステント（時点あたり３つ）を植え込んだ。
【０１８５】
適切な時点で動物を安楽死させ、心臓を切り取った。ステント挿入部位に対し約１０ｍｍ近位の血管および１０ｍｍ遠位の血管を含むステント挿入セグメントを切り取った。近位部分および遠位部分を分離し、別々のバイアルに保管した。ステントの周りの組織をステントから注意深く取り外し、各々を別々のバイアルに入れた。次いで、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）を用いて分析する前に、全てを−７０℃に冷凍した。
【０１８６】
全ての動物は指定されたエンドポイントまで生存した。化合物ＡＲについての平均組織濃度およびステントからの放出率を、図１０および１１に示す。化合物ＡＲ溶出ステントは、本実施例において、７日目に４０％を超える薬剤が放出されるという、ステントからの化合物ＡＲの放出を示す。
【０１８７】
実施例６： １７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトン（ＡＳ）の調製
ラパマイシン１ｇのメタノール４０ｍｌ中溶液に５％ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ ０.８ｍＬおよび３０％Ｈ2Ｏ2 ２ｍｌを添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。いくらかのラパマイシンが未だ反応していないことをＴＬＣが示した場合には、反応溶液に５％ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ ０.８ｍＬおよび３０％Ｈ2Ｏ2 ２ｍｌのさらなる混合物を添加した。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、室温で撹拌を継続した。該溶液を、ジクロロメタンおよびブラインで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭｇＳＯ4を濾過した後、該溶液を蒸発させて原生成物を得た。該原生成物を、ＴＬＣプレートを用いてさらに精製し、淡黄色の粉末０.４０ｇを得た（収率４０％）。1H NMR (CDCl3)（配座異性体の約４：１混合物、主要な配座異性体のシグナルのみ記載）ラパマイシンと比べた大きな変化：δ(ppm) 1.75(s,1H), 1.98(s,1H), 6.71(ddd,5H,J1=16Hz,J2=8Hz,J3=2.8Hz)。13C DEPT 135 NMR (CDCl3)（配座異性体の約４：１混合物、主要な配座異性体のシグナルのみ記載）：δ(ppm) 152, 140, 133, 128, 127, 126, 84, 83, 76, 74, 67, 59, 56, 44, 43, 41, 40, 36, 35, 34, 33, 31, 29, 28, 22, 21, 20, 17, 16, 15, 13。質量スペクトル：ｍ／ｚ＝９６２；ラパマイシンのｍ／ｚ＝９３０。
【０１８８】
実施例７： １７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトン（ＡＳ）の生物学的活性
１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンの効力をインビトロヒト平滑筋細胞培養試験によって実証した。様々な濃度（０.００５、０.０１、０.０５、０.１、０.５、および１μＭ）の１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび様々な濃度（０.０００５、０.００１、０.０１、および０.１μＭ）の化合物ＡＲの試料に対して取り込まれたチミジンの量を８時間曝露後に測定した。平滑筋細胞が１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび化合物ＡＲに８時間曝露された後の１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび化合物ＡＲのＩＣ50は、それぞれ、約０.１および０.００５μＭであった（図１３）。１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンのＩＣ50は、化合物ＡＲのＩＣ50よりも約２０倍高かった。
【０１８９】
実施例８： １７,１８−１９,２０−２１,２２−トリス−エポキシド大環状ラクトン（ＡＹ）の調製
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸０.９３ｇ（３.２２ｍｍｏｌ）をラパマイシン０.５０ｇ（０.５３７１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 １０ｍｌ中溶液に室温で添加した。混合物を室温で２４時間、撹拌した。いくらかのラパマイシンが未だ反応していない事をＴＬＣが示した場合には、さらなるｍ−クロロペルオキシ安息香酸０.５０ｇおよびＣＨＣｌ3 ５ｍＬを添加した。ＴＬＣによってラパマイシンが全く示されなくなるまで、室温で撹拌を継続した。反応の完了後、溶液をジクロロメタンで希釈し、洗浄によりヨウ素デンプン紙で陰性の試験結果が得られるまで、亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。これにより、確実に、過剰な過酸が全て破壊された。水層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。次いで、有機層を５％炭酸水素ナトリウム２０ｍｌで２回洗浄して安息香酸を除去した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させて粗白色固体０.４６ｇを得た。この原生成物を、ＴＬＣプレートを用いてさらに精製した。ＭＳ ｍ／ｚ ９７８、ラパマイシンのｍ／ｚ ９３０。
【０１９０】
実施例９： 大環状ラクトンによるサイトカイン阻害
細胞培養研究において、細胞を大腸菌のリポ多糖（ＬＰＳ）に処理することによって、Ｉｌ−６、ＭＭＰ−９、ＭＣＰ−１およびＩＬ−１０のようなサイトカインを分泌するようマクロファージを活性化した。１０ｎＭの濃度の化合物ＡＲおよびラパマイシンで活性化マクロファージを処理した後のこれらのサイトカインの阻害を、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて試験した。大環状ラクトンへの曝露後の炎症促進性ならびに細胞の増殖および遊走誘導サイトカインの阻害を図１２（ａ）に示す。大環状ラクトン化合物ＡＲおよびシロリムスへの曝露後の抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の阻害を図１２（ｂ）に示す。
【０１９１】
ステント植込みから１、３、７日後のＭＭＰ−９レベルは、ステント植込み６ヶ月後の遠隔期損失指標と正の相関があった（Elevated matrix metalloproteinase expression after stent implantation is associated with restenosis. Int J Cardiol. 2006;112(1):85 90）。
【０１９２】
化合物ＡＲおよびシロリムスはＩＬ−６放出のいかなる有意な阻害も示さなかった。ＭＭＰ−９の産生を増大させ、ＭＣＰ−１の産生には影響を与えなかったシロリムスと比較して、化合物ＡＲはサイトカインＭＭＰ−９およびＭＣＰ−１両者の産生を有意に減少させた。
【０１９３】
化合物ＡＲおよびシロリムスは、ＩＬ−６の放出の阻害において、いかなる差異も示さなかった。他方、シロリムスはサイトカインＭＭＰ−９の産生を増大させたが、化合物ＡＲはＭＭＰ−９の産生を減少させた。ＭＣＰ−１の産生に影響を与えなかったシロリムスと比較して、化合物ＡＲはサイトカインＭＣＰ−１の産生を減少させた。化合物ＡＲおよびシロリムスは両者ともに抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の産生を阻害する。
【０１９４】
化合物ＡＲのような本発明において特許請求の範囲に記載される化合物は、高レベルの抗炎症効果（例えば、炎症促進性サイトカインＭＣＰ−１のより大きな阻害）、および高レベルの抗−細胞増殖および抗−細胞遊走効果（例えば、増殖および遊走促進性サイトカイン ＭＭＰ−９のより大きな阻害）を伴う、より良い治療反応を提供し得る。
【０１９５】
実施例１０： ヒト臨床試験における化合物ＡＲ溶出ステントの試験
１５人のヒト被験者に対して化合物ＡＲ被覆ステントの臨床試験を行った。死亡、心筋梗塞（Ｑ波および非Ｑ波の両方）および標的病変血行再建として定義される主要有害心イベントの評価を通して化合物ＡＲ被覆ステントの安全性を臨床的に評価した。４ヶ月目の血管造影および血管内超音波法（ＩＶＵＳ）の結果を通して有効性を評価した。該研究の主要エンドポイントは、血管造影ステント内遠隔期内径損失であった。副次エンドポイントは、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）ならびに追加の血管造影およびＩＶＵＳ評価であった。該臨床研究は地域倫理委員会によって承認され、全ての患者は臨床研究に入る前に、倫理委員会承認のインフォームドコンセントに署名した。
【０１９６】
指標の手順の少なくとも１日前または当日に全ての患者をアスピリンおよびチクロピジン（５００ｍｇ／経口投与）で前処理し始めた。アスピリン（＞１００ｍｇ／日）およびクロピドグレル（７５ｍｇ／日）を少なくとも６ヶ月の間継続した。病院の標準的な経皮的規範に従い、標準技術を用いて左または右の大腿動脈にアクセスし、動脈中に動脈シースを導入し、進めた。
【０１９７】
指標の手順である血管造影を蛍光透視ガイド下で行い、シースを介して６または７Ｆｒ．ガイドカテーテルを挿入し、ニトログリセリンの冠動脈内投与に適当な位置まで進めた。平均内腔径が３.０ｍｍ〜３.５ｍｍの範囲の冠動脈のセグメントを選択し、０.０１４''ガイドワイヤーを挿入した。定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）を行って、参照血管径を記録した。ステント植込みの前に、標準的技術を用いて病変部の前拡張を行った。
【０１９８】
前拡張に続いて、適切なサイズのステント（３.０×１８ｍｍまたは３.５×１８ｍｍ）を配置部位まで進めた。ステントを完全に展開させる圧力まで、一定の速度でバルーンをふくらませた。圧力を約３０秒間維持した。血管壁へのステントの良好な密着を確実にするため、必要に応じてステントの後拡張を行うことができた。血管造影および血管内超音波画像診断（ＩＶＵＳ）を行い、記録した。
【０１９９】
各々の患者について、４ヶ月の指定されたエンドポイントにおいて追跡血管造影およびＩＶＵＳを行った。各々の血管造影図を管腔狭窄、ステント密着および流動特性のエビデンスについて定性的に評価した。
【０２００】
測定または算出された血管造影およびＩＶＵＳのパラメータは、以下のものを含んだ：
・辺縁部血管（近位および遠位）平均内腔径（ステント挿入後および最終）
・標的領域の平均内腔径（全ての血管造影図）
・標的領域の最小内腔径（ＭＬＤ）（ステント挿入後および最終のみ）
・径狭窄 [１−(ＭＬＤ／ＲＶＤ)]×１００％、ここで、ＲＶＤは閉塞位置における参照径の計算結果（投影された病変のない血管の内挿をもたらすため、ソフトウェアに基づく反復性線形回帰法によって得られた測定値）である。（最終の血管造影図のみ）
・ステント内遠隔期内径損失［最終ＭＬＤ−ステント挿入後ＭＬＤ］
・ＩＶＵＳによって評価されるステント内新生内膜量の割合
【０２０１】
全ての患者は、４ヶ月の臨床および血管造影による経過観察を経た。経過観察期間中は、一人の患者も、いかなる主要有害心イベントも経験しなかった。血管造影結果は、血管造影ステント内遠隔期内径損失の主要エンドポイントが０.１６±０.３２ｍｍであることを示した。ＩＶＵＳ分析を１５人中１３人の患者について行い、その結果は３.７±２.７％のステント内新生内膜量の割合を示した。
【０２０２】
比較として、予備研究においてＣｙｐｈｅｒステントが試験され、全く臨床イベントを伴わない同様の臨床上の安全性、および徐放性のグループ（現在の市販の製剤）についての４ヶ月目のステント内遠隔期内径損失が０.０９±０.３ｍｍであるという血管造影結果、およびＩＶＵＳによる０.３±０.６％であるステント内新生内膜量の割合（Sousa, JE, Circulation 2001; 103; 192-195）が示された。
【０２０３】
実施例１１： ３１−ヒドロキシル大環状ラクトン、４４−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＧ）および４７−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＪ）の製造
無水エタノール１００ｍｌ中の大環状ラクトンラパマイシン（１ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を二酸化セレン（１２２ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）中溶液に添加した。ＴＬＣ分析がラパマイシンの消失を示すまで（約１５時間）、該混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルと水との間で分配させ、エーテル８０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、個々の純粋な最終生成物３１−ヒドロキシル大環状ラクトン、４４−ヒドロキシル大環状ラクトン、４７−ヒドロキシル大環状ラクトンを得た。
【０２０４】
大環状ラクトンラパマイシンと比べた特徴的なスペクトル変化は以下のとおり示される：
【表３】
【０２０５】
実施例１２： ４３−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＦ）、４７−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＪ）の製造
大環状ラクトンラパマイシン１ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。２０〜３０分間撹拌および窒素パージしながら、該溶液に硫化鉄・七水和物０.３ｇ（１.１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷浴を用いて混合物を−１６℃〜−１８℃に冷却した。次いで、撹拌および窒素パージしながら、上記混合物に３０％Ｈ2Ｏ2 １ｍｌのアセトニトリル１０ｍｌ中溶液を３０分間にわたってゆっくり添加した。過酸化水素の添加完了後、ＴＬＣ分析がラパマイシンの消失を示すまで、撹拌および窒素パージを続けた。該溶液をジクロロメタンおよびブラインで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭｇＳＯ4を濾過し、溶液を蒸発させて原生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって、純粋な生成物４３−ヒドロキシル大環状ラクトン、４７−ヒドロキシル大環状ラクトンを得た。
【０２０６】
大環状ラクトンラパマイシンと比べた特徴的なスペクトル変化は以下のとおり示される：
【表４】
【０２０７】
上記の発明は、理解を明確にするため、説明および実施例の方法によってある程度詳細に記載されたが、当業者は、添付の請求項の範囲内において一定の変更および改変が実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書において提供された各々の参考文献は引用により、各々の参考文献が引用により個別に包含されたのと同程度に、全体が包含される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
該当なし
【０００２】
連邦政府支援の研究または開発の下でなされた発明の権利に関する記述
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータープログラムリスト付属書の参照
該当なし
【０００４】
発明の分野
本発明は、デメチル、ヒドロキシル、デメチルヒドロキシル、エポキシド、Ｎ−オキシド、開環型ヘミケタール環およびセコ大環状ラクトンの構造、それらの合成法、医薬組成物、ならびに全身的および部位特異的治療用途のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００５】
ラパマイシン（シロリムス）は、ストレプトマイセス・ヒグロスコピカスによって産生される３１員の天然大環状ラクトン［Ｃ５１Ｈ７９Ｎ１Ｏ１３；ＭＷｔ＝９１４.２］であり、１９７０年代に発見された（特許文献１；特許文献２）。ラパマイシン（構造は下で示される）は１９９９年に腎臓移植拒絶反応の予防用として食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可された。
【化１】
【０００６】
ラパマイシンはタクロリムスに似ている（ＦＫＢＰ−１２として知られる同じ細胞内結合タンパク質またはイムノフィリンに結合する）が、その作用機序が異なる。タクロリムスおよびシクロスポリンはリンホカイン（例えば、ＩＬ２）遺伝子の転写を妨げることによってＴ細胞活性化を阻害するが、一方、シロリムスは哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）に結合することによってＴ細胞活性化およびＴリンパ球増殖を阻害する。ラパマイシンは免疫系の抑制において、シクロスポリンまたはタクロリムスと相乗的に作用することができる。
【０００７】
ラパマイシンはまた、全身性エリテマトーデス［特許文献３］、肺炎［特許文献４］、インスリン依存型糖尿病［特許文献５］、皮膚障害、例えば乾癬［特許文献６］、腸障害［特許文献７］、血管損傷に続く平滑筋細胞の増殖および内膜肥厚［特許文献８および特許文献９］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［特許文献１０］、眼の炎症［特許文献１１］、悪性癌［特許文献１２］、心臓の炎症性疾患［特許文献１３］、貧血［特許文献１４］および神経突起伸長の増大［非特許文献１］の予防または治療においても有用である。
【０００８】
ラパマイシンは様々な病状を治療するために用いることができるが、該化合物の医薬品としての有用性は、その非常に低くかつ可変の生物学的利用能およびその高い免疫抑制能および潜在的な高い毒性によって制限されてきた。また、ラパマイシンは水にごく僅かしか溶解しない。これらの問題を解決するために、該化合物のプロドラッグおよび類縁体が合成されてきた。グリシネート、プロピオネートおよびピロリジノブチレートプロドラッグを形成するよう、ラパマイシン構造の３１位および４２位（以前は２８位および４０位）を誘導体化することによって調製される水溶性プロドラッグが記載されている（特許文献１５）。当該技術分野において記載された幾つかのラパマイシン類縁体としては、モノアシルおよびジアシル類縁体（特許文献１６）、アセタール類縁体（特許文献１７）、シリルエーテル（特許文献１８）、ヒドロキシエステル（特許文献１９）、ならびにアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニル類縁体（特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３）を含む。
【０００９】
ラパマイシンのプロドラッグおよび類縁体は化学合成によって合成され、ここで、特定の位置を保護および脱保護するためにさらなる合成工程が必要である。類縁体は生物学的に合成することもでき、ここで、ストレプトマイセス株はラパマイシンのこのような類縁体を産生するよう遺伝子操作される。類縁体はタンパク質結合または他の細胞相互作用のために必要な位置を維持する必要があり、かつ、その活性を保つために立体障害を生じさせない必要がある。これら類縁体の安全性は、一連の前臨床および臨床実験によって幅広く試験することを必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３,９２９,９９２号明細書
【特許文献２】米国特許第３,９９３,７４９号明細書
【特許文献３】米国特許第５,０７８,９９９号明細書
【特許文献４】米国特許第５,０８０,８９９号明細書
【特許文献５】米国特許第５,３２１,００９号明細書
【特許文献６】米国特許第５,２８６,７３０号明細書
【特許文献７】米国特許第５,２８６,７３１号明細書
【特許文献８】米国特許第５,２８８,７１１号明細書
【特許文献９】米国特許第５,５１６,７８１号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第５２５,９６０号明細書
【特許文献１１】米国特許第５,３８７,５８９号明細書
【特許文献１２】米国特許第５,２０６,０１８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５,４９６,８３２号明細書
【特許文献１４】米国特許第５,５６１,１３８号明細書
【特許文献１５】米国特許第４,６５０,８０３号明細書
【特許文献１６】米国特許第４,３１６,８８５号明細書
【特許文献１７】米国特許第５,１５１,４１３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５,１２０,８４２号明細書
【特許文献１９】米国特許第５,３６２,７１８号明細書
【特許文献２０】米国特許第５,６６５,７７２号明細書
【特許文献２１】米国特許第５,２５８,３８９号明細書
【特許文献２２】米国特許第６,３８４,０４６号明細書
【特許文献２３】国際公開第９７／３５５７５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Parker, E. M. et al, Neuropharmacology 39, 1913-1919, 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は新規な大環状ラクトンおよび大環状ラクトンの新規な使用を含み、ここで、組成物は化学的または生物学的に合成することができ、全身的および部位特異的な適用における使用のための、少なくともいくつかの免疫抑制、抗増殖、抗真菌および抗腫瘍特性を保っている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化３】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化４】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化５】
からなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
第２の実施態様では、本発明は、インプラント、および本発明の化合物の少なくとも１つの供給源を含む、体内用の装置を提供する。
【００１５】
第３の実施態様では、本発明は、細胞増殖の阻害を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上有効量を投与することによる細胞増殖阻害方法を提供する。
【００１６】
第４の実施態様では、本発明は、下記式：
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、上記のとおりである；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化７】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化８】
である場合、Ｒ4は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化９】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１０】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１１】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される大環状ラクトン化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを提供する。
【００１７】
第５の実施態様では、本発明は、大環状ラクトンを酸と接触させてアルコキシ基を求核試薬と置き換えることにより本発明の化合物を製造することを含む、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
第６の実施態様では、本発明は、大環状ラクトンをエポキシ化剤と接触させてアルケン基をエポキシドに変更することにより本発明の化合物を製造することを含む、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
第７の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
第８の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は、上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
第９の実施態様では、本発明は、眼部の症状および疾患の治療を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上有効量を投与することによる眼部の症状および疾患の治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の化合物を提供するための化学的修飾が可能ないくつかの部位を有する大環状ラクトンの構造を示す。四角形で印を付けられた領域は、デメチル化のための部位であり、円で印を付けられた領域は、ヒドロキシル化のための部位であり、Ｃ＝Ｃ部位（Ｃ１７＝Ｃ１８、Ｃ１９＝Ｃ２０＝、Ｃ２１＝Ｃ２２、Ｃ２９＝Ｃ３０）は、エポキシ化のための部位である。
【図２】図２Ａ〜２ＦＶは、本発明の化合物を示す。
【図３】図３は、拡張可能な構造を有するステントの形状の一例を示す。
【図４】図４は、化合物ＡＲの分取ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図５】図５は、化合物ＡＲのプロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】図６は、化合物ＡＲの液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトルの結果を示す。
【図７−ａ】図７（ａ）は、化合物ＡＲの分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図７−ｂ】図７（ｂ）は、異性体を伴う化合物ＡＲの分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【図８】図８は、様々な濃度のラパマイシンおよび化合物ＡＲへの暴露後のヒト平滑筋細胞の増殖率を示す。
【図９】図９は、ブタ冠動脈モデルにおける植込みから２８日後の定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）によって評価する化合物ＡＲ溶出ステントの狭窄をラパマイシン溶出Ｃｙｐｈｅｒステントと比較して示す。
【図１０】図１０は、ブタ冠動脈モデルにおける様々な時点での化合物ＡＲの組織中濃度を示す。
【図１１】図１１は、ブタ冠動脈モデルにおいてステントからの化合物ＡＲ放出率を示す。
【図１２−ａ】図１２（ａ）は、１０ｎＭの濃度の大環状ラクトン化合物ＡＲおよびシロリムスに曝露することによる、活性化マクロファージによって放出されるＩＬ−６、ＭＭＰ−９およびＭＣＰ−１の阻害を示す。
【図１２−ｂ】図１２（ｂ）は、１０ｎＭの濃度の大環状ラクトン化合物ＡＲおよびシロリムスに曝露することによる、活性化マクロファージによって放出されるＩＬ−１０の阻害を示す。
【図１３】図１３は、様々な濃度の１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび化合物ＡＲへの曝露後のヒト平滑筋細胞の増殖率を示す。
【図１４】図１４は、本発明の１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンの合成を示す。
【図１５】図１５は、１９,２０−ビス−ヒドロキシ大環状ラクトンの合成を示す。
【図１６】図１６は、１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンの合成を示す。
【図１７】図１７は、３１−ヒドロキシル大環状ラクトン、４４−ヒドロキシル大環状ラクトンおよび４７−ヒドロキシル大環状ラクトンの合成を示す。
【図１８】図１８は、４３−ヒドロキシル大環状ラクトンおよび４７−ヒドロキシル大環状ラクトンの合成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ｉ．定義
本明細書において用いる場合、「酸」なる語は、水に溶解した場合に７.０より低いｐＨを有する溶液をもたらすあらゆる化合物をいう。酸は一般的に水素イオン（Ｈ＋）を供与する化合物（ブレンステッド−ローリー）として、または電子対受容体（ルイス酸）として説明される。本発明において有用な酸としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の酸も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２４】
本明細書において用いる場合、「投与」なる語は、対象体への全身および局所投与、またはそれらの組み合わせ、例えば経口投与、坐薬としての投与、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経皮、皮下投与、クモ膜下腔内、眼内、硝子体内投与、一時的装置、例えば、カテーテル、多孔質バルーンを介する送達、インプラント、例えば、ポリマーインプラント、浸透圧ポンプ、プロテーゼ、例えば、薬剤溶出ステントを介する送達、またはその他の方法を言う。当業者は、本発明の化合物を投与する他の様式および方法も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」なる語は、酸素原子を包含するアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ等をいう。「ハロ置換アルコキシ」は水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されているアルコキシとして定義される。例えば、ハロ置換アルコキシとしてはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。当業者は、他のアルコキシ基も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２６】
本明細書において用いる場合、「アルキル」なる語は、示される数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和した脂肪族基をいう。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他のアルキル基も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシアルキル」なる語は、水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置換されている上記定義のアルキルをいう。例えば、ヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル（１−または２−）、ヒドロキシ−プロピル（１−、２−または３−）、ヒドロキシ−ブチル（１−、２−、３−または４−）、ヒドロキシ−ペンチル（１−、２−、３−、４−または５−）、ヒドロキシ−ヘキシル（１−、２−、３−、４−、５−または６−）、１,２−ジヒドロキシエチルおよび同種のものが挙げられる。当業者は、他のヒドロキシアルキル基も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００２８】
本明細書において用いる場合、「体内腔」なる語は、動脈、静脈または器官の内張りまたは空洞をいう。
【００２９】
本明細書において用いる場合、「接触」なる語は、少なくとも２つの異なる化学種を、それらが反応できるように接触させる過程をいう。しかしながら、結果として生じる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接に、または添加された１種類以上の試薬から反応混合物中で生成され得る中間体から、生成され得ることが理解されるべきである。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「水和物」なる語は、少なくとも１つの水分子と複合している化合物をいう。本発明の化合物は、１から１００の水分子と複合し得る。
【００３１】
本明細書において用いる場合、「インプラント」なる語は、症状を治療するために体内に挿入される医療装置をいう。インプラントとしては、薬剤溶出装置が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書において用いる場合、「阻害」、「阻害する」および「阻害剤」なる語は、特定の作用または機能を制止するか、減少させるか、減弱させるか、または軽減する化合物、または、制止するか、減少させるか、減弱させるか、または軽減する方法をいう。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「体内の」なる語は、哺乳動物の体をいう。
【００３４】
本明細書において用いる場合、「異性体」なる語は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する本発明の化合物をいい、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体、構造異性体および個々の異性体は全て本発明の範囲内に含まれることを意図される。
【００３５】
本明細書において用いる場合、「器官」なる語は、哺乳動物のあらゆる器官、例えば、心臓、肺、脳、眼、胃、脾臓、骨、膵臓、腎臓、肝臓、腸管、子宮、結腸、卵巣、血液、皮膚、筋肉、組織、前立腺、乳房および膀胱をいうが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の器官も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３６】
本明細書において用いる場合、「過酸」なる語は、酸性の−ＯＨ基が−ＯＯＨ基で置換されている酸をいう。過酸は式Ｒ−Ｃ(Ｏ)−ＯＯＨで示されるペルオキシカルボン酸であり得、ここで、Ｒ基は、Ｈ、アルキル基、アルケン基またはアリール基のような基であり得る。過酸としては、ペルオキシ酢酸およびメタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の過酸も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３７】
本明細書において用いる場合、「過酸化物」なる語は、酸素−酸素単結合を含有する化合物をいう。過酸化物の例としては、過酸化水素が挙げられるが、これに限定されるものではない。当業者は、他の過酸化物も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３８】
本明細書において用いる場合、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、活性物質の対象への投与および対象による吸収を助ける物質をいう。本発明に有用な医薬賦形剤としては、ポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬上許容される賦形剤のさらなる考察については以下を参照されたい。当業者は、他の医薬賦形剤も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００３９】
本明細書において用いる場合、「ポリマー」なる語は、共有化学結合によって連結している反復構造単位またはモノマーで構成される分子をいう。本発明に有用なポリマーは以下に記載される。当業者は、他のポリマーも本発明に有用であることを理解するであろう。
【００４０】
本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」なる語は、哺乳動物対象体に投与された場合に本発明の方法の活性物質を放出することができる化合物をいう。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは当業者に公知の手法によって調製することができる。これらの手法は一般的に所定の化合物において適切な官能基を修飾するものである。しかし、これらの修飾された官能基は、常套の操作により、またはインビボで、元の官能基を再生する。本発明の活性物質のプロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミジノ基、グアニジノ基、アミノ基、カルボキシル基または類似の基が修飾されている活性物質が挙げられる。
【００４１】
本明細書において用いる場合、「塩」なる語は、本発明の方法において用いられる化合物の酸性または塩基性塩をいう。医薬上許容される塩の具体例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸および同種のもの）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸および同種のもの）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよび同類のもの）塩である。適当な医薬上許容される塩についてのさらなる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985（出典明示により本明細書の一部を構成する）に見られる。
【００４２】
本発明の酸性化合物の医薬上許容される塩は、塩基と共に形成される塩、すなわちカチオン性塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩である。
【００４３】
塩基性の基、例えばピリジルが構造の一部を構成するならば、同様に酸付加塩、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の酸付加塩も可能である。
【００４４】
化合物の中性型は、塩を塩基または酸と接触させ、常套の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親型は、極性溶媒への溶解度のようなある種の物理的性質が様々な塩の型とは異なるが、それ以外の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親型と同等である。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「供給源」なる語は、本発明の化合物の供給または治療剤の供給を提供する、本発明の装置上の部位をいう。本発明の装置は、２つ以上の供給源、例えば第１および第２の供給源を有し得る。各供給源は、異なる化合物および組成物を有することができ、異なる適応症を治療するために用いられ得る。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「対象体」なる語は、動物、例えば哺乳動物をいい、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスおよび同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の態様において、対象体はヒトである。
【００４７】
本明細書において用いる場合、「治療剤」なる語は、該治療剤の投与を受ける患者に治療効果をもたらすあらゆる薬剤、化合物または生物学的分子をいう。
【００４８】
本明細書において用いる場合、「治療上有効な量または用量」または「治療上十分な量または用量」または「有効または十分な量または用量」なる語は、投与目的の治療効果を生じる用量をいう。的確な用量は治療目的に依存し、公知の手法を用いて当業者によって確かめられ得る（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols.1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。感作細胞における治療上有効な用量は、多くの場合、非感作細胞のための通常の治療上有効な用量よりも低くありうる。
【００４９】
本明細書において用いる場合、「血管プロテーゼ」なる語は、哺乳動物の循環器系用のプロテーゼをいう。
【００５０】
ＩＩ．本発明の化合物
本発明では大環状ラクトン、それらの塩、プロドラッグ、互変異性体および異性体を包括的に「大環状ラクトン」と称する。
【００５１】
本発明の化合物は、下記式：
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１５】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化１６】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化１７】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１８】
である場合、Ｒ2は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１９】
である場合、Ｒ4は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２０】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２１】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される大環状ラクトン化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグである。
【００５２】
いくつかの実施態様では、Ｒ10は、
【化２３】
である。
【００５３】
他のいくつかの実施態様では、Ｒ10は、
【化２４】
である。
【００５４】
他の実施態様では、Ｒ10は、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2である。
【００５５】
さらに他の実施態様では、Ｒ10は、
【化２５】
である。
【００５６】
別の実施態様では、Ｒ10は、
【化２６】
である。
【００５７】
さらなる実施態様では、当該化合物は、図２に示される化合物である。他の実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のうち少なくとも１つはＯＨである。さらに他の実施態様では、Ｒ4は、ＯＨである。さらに他の実施態様では、Ｒ1、Ｒ6およびＲ8は、各々、メチルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、各々、Ｈであり、Ｒ4およびＲ10は、各々、ＯＨであり、Ｒ7およびＲ9は、各々、ＯＭｅであり、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々、Ｈであり、Ｍ6およびＭ7は、各々、メチルであり、Ｌ1およびＬ4は、各々、
【化２７】
であり、Ｌ2およびＬ3は、各々、
【化２８】
である。
【００５８】
本発明は、詳細には、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される大環状ラクトン化合物を提供する。
【００５９】
一の実施態様では、当該組成物は、ヒドロキシ大環状ラクトン、デメチル大環状ラクトン、ヒドロキシデメチル大環状ラクトンおよびエポキシド大環状ラクトンを包含する大環状ラクトンを含有する。
【００６０】
本発明の化合物を提供するための化学的修飾が可能ないくつかの部位を有するある種の大環状ラクトンの構造を以下に示す。
【００６１】
【化２９】
式中、四角形は、デメチル化位置を表し；円は、ヒドロキシル化位置を表し；三角形は、エポキシ化位置を表し；曲線は、Ｎ−オキシド化位置を表し；点線は、開環位置を表し；Ｒ10は、−ＯＨ、
【化３０】
−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、ＲaＯＨ（ここで、Ｒaは、−(ＣＨ2)2から−(ＣＨ2)7までのようなアルキルである）および−ＲbＯＲc（ここで、Ｒbは、Ｃ2-6アルキレンであり、Ｒcは、Ｃ1-5アルキルである）からなる群から選択されるメンバーである。例えば、４０−Ｏ−(エトキシエチル)ラパマイシンである。
【００６２】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡで示されるように、個々のまたはお互いに組み合わせた、ある種のデメチル大環状ラクトン、例えば、１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、３９−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、２７−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１６,２７−ビス−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、２７,３９−ビス−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１６,３９−ビス−Ｏ−デメチル大環状ラクトンを包含する。
【００６３】
式ＩＡ
【化３１】
式中、
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々、−ＯＣＨ3および−ＯＨからなる群から選択される。
Ｒ4およびＲ7は、共に、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
Ｒ7およびＲ9は、共に、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
Ｒ4およびＲ9は、共に、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。
そして、Ｒ10は、上記のとおりである。
【００６４】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＢで示されるような、個々のまたはお互いに組み合わせた、ヒドロキシル大環状ラクトン、例えば、１１−ヒドロキシル大環状ラクトン、１２−ヒドロキシル大環状ラクトン、１４−ヒドロキシル大環状ラクトン、２４−ヒドロキシル大環状ラクトン、２５−ヒドロキシル大環状ラクトン、２５−メチルアルコール大環状ラクトン、３１−メチルアルコール大環状ラクトン、３５−メチルアルコール大環状ラクトン、１３−メチルアルコール大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００６５】
式ＩＢ
【化３２】
式中、
Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6、Ｍ7、Ｍ8およびＭ8aは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ9は、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。Ｌ2は、
【化３３】
からなる群から選択される。
そして、Ｒ10は、上記のとおりである。
【００６６】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＣで示されるような、エポキシド大環状ラクトン、例えば、１９,２０−２１,２２−２９,３０−トリスエポキシド大環状ラクトン、１７,１８−１９,２０−２１,２２−トリスエポキシド大環状ラクトンおよび１７,１８−２９,３０−ビスエポキシド大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００６７】
式ＩＣ
【化３４】
【化３５】
【化３６】
式中、Ｒ10は、上記のとおりである。
【００６８】
式ＩＤ
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＤで示されるような、Ｎ−オキシド化大環状ラクトン、１１−ヒドロキシル−１０,１４開環型大環状ラクトン、セコ大環状ラクトン（１,３４開環型）の組成物を包含する。
【化３７】
【化３８】
【化３９】
式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6、Ｍ7、Ｍ8およびＭ8aは、各々独立して、−ＣＨ3、−ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々独立して、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は、独立して、−ＯＨおよび−ＯＣＨ3からなる群から選択される。Ｌ2は、
【化４０】
からなる群から選択される。
【００６９】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡおよび式ＩＢの組み合わせであり、個々のまたはお互いに組み合わせた、１４−ヒドロキシ−３９−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１６,３９−ビス−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトン、１６,２７−ビス−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトン、２７,３９−ビス−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトンのようなデメチルヒドロキシ大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００７０】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡおよび式ＩＣの組み合わせであり、個々のまたはお互いに組み合わせた、１７,１８−１９,２０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトン、１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンのようなエポキシドデメチル大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００７１】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＡ、式ＩＢおよび式ＩＣの組み合わせであり、個々のまたはお互いに組み合わせた、１７,１８−１９,２０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトン、１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド−１６−Ｏ−デメチル−２４−ヒドロキシ大環状ラクトンのようなエポキシドデメチルヒドロキシル大環状ラクトンの組成物を包含する。
【００７２】
本発明はまた、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される本発明の化合物の塩、水和物、異性体、互変異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを包含する。
【００７３】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される本発明の化合物ならびにそれらの組み合わせのうち好ましい実施態様の構造（Ａ、Ｂ、Ｃ、・・・ＡＡ、ＡＢ、ＡＣ、・・・ＦＢ、ＦＣ、ＦＤ）を表１に示し、いくつかを図２Ａ〜２ＦＶに示す。
【化４１】
【００７４】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
＊ラパマイシン。全ての−ＯＨ置換基は、Ｒ異性体およびＳ異性体の混合物を表す。
【００７５】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、下記構造を有する：
【化４２】
【００７６】
本発明は、１６位の立体化学がラセミ（Ｒ,Ｓ）である化合物、ならびに１６位でのＲ立体異性体およびＳ立体異性体、および当該化合物の全ての他の異性体を包含する。
【００７７】
本発明は、様々な多形体をもつ化合物を包含する。これは、様々な多形体をもつ１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンを包含する。例えば、１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンの様々な多形体は、ジクロロメチレンの使用によって、そして、メタノールおよび水の混合物の使用によって得られる。
【００７８】
大環状ラクトンについて提案される番号付与方式は様々なものが存在する。混乱を避けるため、本明細書において特定の大環状ラクトンが命名される場合、上記化学式の番号付与方式を用いる大環状ラクトンを基準にして命名される。本発明はまた、化学構造内の同じ位置に同じ官能基が存在するのであれば、異なる番号付与方式によって異なる名称を有する全ての大環状ラクトンを含む。例えば、３９−Ｏ−デメチル大環状ラクトンは４１−Ｏ−デメチル大環状ラクトンと同一の化合物であり、１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンは７−Ｏ−デメチル大環状ラクトンと同一の化合物である。
【００７９】
本発明の化合物は、様々な方法によって調製することができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、本発明の化合物を産生するように生物の株を遺伝的に操作することよって、またはその他の方法によって、生物学的に合成される。
【００８０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、化学合成を用いて調製される。本発明の化合物の化学合成は、大環状ラクトン内の１７−１８,１９−２０,２１−２２トリエン構造を利用し得、その構造はＣ１６メトキシ基の酸触媒求核置換を促進し、多くの異なる置換の導入を可能にし、大環状ラクトンのエフェクタードメインの選択的操作を可能にする。大環状ラクトン内のＣ１６メトキシ基は酸性試薬に向かって操作され、本発明の化合物を産生する。例えば、様々な求核試薬、例えばアルコール、チオールおよび電子豊富な芳香族基でのＣ１６メトキシ基の置換が達成され得る。この合成方法は、保護および脱保護の工程なしで行うことができる。
【００８１】
このトリエン官能基を有する化合物と共に酸性試薬を用いる合成方法は、トリエン官能基を有する他の化合物に適用されて、対応する化合物類縁体を合成することができ、保護および脱保護の工程なしの合成方法を提供する。
【００８２】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法であって、大環状ラクトンを酸と接触させてアルコキシ基を求核試薬で置換することによって本発明の化合物を製造することを含む方法を提供する。他のいくつかの実施態様において、大環状ラクトンはラパマイシンである。他の実施態様において、求核試薬は−ＯＨ、−ＳＨおよび電子豊富な芳香族基からなる群から選択されるメンバーである。当業者は、他の方法も本発明の化合物を調製するのに有用であることを理解するであろう。
【００８３】
デメチル大環状ラクトンの合成は、一例として１６−Ｏ−デメチル大環状ラクトンを用いて図１４に提供される。ヒドロキシ大環状ラクトンの合成は、一例として１９，２０ビス−ヒドロキシ大環状ラクトンを用いて図１５に提供される。エポキシド大環状ラクトンの合成は、一例として１７,１８−２９,３０−ビスエポキシド大環状ラクトンを用いて図１６に提供される。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は、大環状ラクトンを適切な剤、例えば過酸または過酸化物と接触させてアルケン基をエポキシドに変えることによって本発明の化合物を製造することを含む本発明の化合物の製造方法を提供する。本発明の方法において有用な過酸としては、式Ｒ−Ｃ(Ｏ)−ＯＯＨ（ここで、Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルケンまたはアリールのような基であり得る）で示されるペルオキシカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、過酸はペルオキシ酢酸またはメタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）であり得る。本発明の方法において有用な過酸化物としては、過酸化水素が挙げられるが、これに限定されるものではない。当業者は、他のエポキシ化試薬も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００８５】
本発明の化合物は、所望により重水素化される。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明は、対応する親大環状ラクトンと同様の効力を有する本発明の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、化合物の安全性プロファイルを改善するために、対応する親大環状ラクトンよりも効力の低い本発明の化合物を提供する。
【００８７】
III. 本発明の化合物の送達
本発明の化合物は、あらゆる適切な様式で投与され得る。いくつかの実施態様において、化合物は、経口、筋肉内、腹腔内、皮下、肺内、粘膜、経皮、血管内、眼内または硝子体内（目を介する）、およびその他の様式で投与される。他の実施態様において、化合物は、インプラントのような一時的または永久的薬物送達手段、または全身的および部位特異的手段の組み合わせを介して部位特異的に投与される。例としては、カテーテル、ステント、バスキュラーラップ（vascular wrap）、ポンプ、シャント、または他の一時的もしくは永久的薬物送達手段が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
Ａ．装置
いくつかの実施態様において、本発明は、血管プロテーゼおよび少なくとも１つの本発明の化合物の供給源を含む体内用装置を提供する。
【００８９】
他の実施態様において、本発明は、細胞増殖または細胞遊走を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するように構成されている装置を提供する。さらなる態様において、該装置は、平滑筋細胞増殖または血管新生を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されている。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、薬物送達手段は、グラフトインプラント、血管インプラント、非血管インプラント、植込み型管腔プロテーゼ、創傷閉鎖インプラント、薬物送達インプラント、縫合糸、生物学的送達インプラント、尿路インプラント、子宮内インプラント、器官インプラント、眼部インプラント、骨インプラント、例えば、骨プレート、骨スクリュー、歯科インプラント、脊髄ディスクまたは同類のものを含むインプラントのような装置である。
【００９１】
当該装置が眼部の症状および疾患の治療のために構成される場合、本発明のインプラントは、インターベンション法によって眼内または硝子体内に埋め込むことができる。このようなインプラントは、非生分解性、生分解性、着脱式または永久的であり得る。他の実施態様において、インプラントは、眼球本体に隣接して、眼内に、硝子体に隣接して、または硝子体内に、設置することができる。当業者は、他の部位も本発明に有用であることを理解するであろう。
【００９２】
インプラントは通常、下記のことの１つ以上を可能にする：病状、例えば、過剰増殖性疾患、再狭窄、循環器疾患、炎症、創傷治癒、癌、動脈瘤、糖尿病、腹部大動脈瘤、高カルシウム血症などの予防または治療のために、体内腔、器官、血管、導管、筋肉、組織塊または骨に対して、支持したり、含有したり、まとめたり、貼付したり、栓をしたり、閉じたり、維持したり、薬剤を送達したり、生物製剤を送達したりすること。
【００９３】
本発明のインプラントは、金属、合金、ポリマー、セラミック、半金属、ナノ複合材料またはそれらの組み合わせで形成され得る。例えば、インプラントは、金属、例えばタンタル、鉄、マグネシウム、モリブデンなど；分解性または非分解性合金、例えば３１６Ｌステンレス鋼、炭素鋼、マグネシウム合金、ＮＩ−Ｔｉ、Ｃｏ−Ｃｒ、例えばＬ６０５、ＭＰ３５など；分解性または非分解性のポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、コポリマーなど、または複数のポリマーのブレンド；金属と、金属または合金の組み合わせ、例えばステンレス鋼とタンタルの層の組み合わせなどから作成されるインプラント；ナノ複合材料、例えばナノ炭素繊維またはカーボンナノチューブなどから作成することができる。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は、インプラントが血管プロテーゼである装置を提供する。いくつかの実施態様において、血管プロテーゼは拡張可能な構造を含む。他の実施態様において、血管プロテーゼは、ステント、インプラント、または少なくとも一部が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む。さらに他の実施態様において、血管プロテーゼはステントである。
【００９５】
別の実施態様において、本発明の化合物はインプラントの表面に隣接して適用され得る。例えば、本発明の化合物はインプラント内に組み込まれ得るか、被覆剤の中に含まれ得るか、またはインプラント上に担持され得る。
【００９６】
いくつかの実施態様において、本発明は血管プロテーゼを含む装置を提供し、ここで、血管プロテーゼは管腔面および組織接面を有し、ここで、化合物は管腔面または組織接面の少なくとも一方に付随している。
【００９７】
さらなる態様において、本発明の化合物は、全てのインプラント表面上にて適用される。別の実施態様において、本発明の化合物は、反管腔側または管腔側の面に対してのみ適用される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、高応力または低応力領域に対してのみ適用される。
【００９８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、インプラントに隣接する腐食性または非腐食性繊維内に含有される。
【００９９】
本発明の化合物を担持するためのステントの立体構造の一例は、図３に収縮状態で示される。該ステント本体は、複数のリング１１０で形成される。該リングは、一般的に拡張可能な波状の立体構造、例えば、ジグザグ、鋸歯状、正弦波などにおいて、頂上部１２０および支柱１３０で形成される。該本体は、連結部または接合部１４０によって結合している。該接合部は、いかなる長さまたは形であっても良く、または頂上部が互いに直接付着している場合には必要とされなくても良い事が理解されている。該ステントは、標準的な収縮状態で直径が０.２５〜４ｍｍ、またはより好ましくは０.７〜１.５ｍｍであり、長さが５〜１００ｍｍである。拡張状態においては、該ステントの直径は、標準的には、収縮状態のステント直径の少なくとも２倍から１０倍までまたはそれ以上である。したがって、収縮状態の直径が０.７〜１.５ｍｍであるステントは、２〜１０ｍｍまでまたはそれ以上に放射状に拡張し得る。
【０１００】
ラパマイシンのような強力な大環状ラクトン化合物を担持する薬剤溶出ステント（ＣｙｐｈｅｒTM）は、約４ヶ月〜１２ヶ月の血管造影経過観察において、約０.０１ｍｍ〜０.２ｍｍの範囲の遠隔期内径損失を生じた。同じ期間の間のベアメタルステントの遠隔期内径損失は、約０.７０ｍｍ〜１.２ｍｍの範囲であった。遠隔期内径損失が低いほど、通常、狭窄率を低下させる。しかしながら、ベアメタルステントと比べて著しく低い遠隔期内径損失を生じる薬剤溶出ステントは、場合によっては、組織によるステント表面の不十分な被覆を生じることがあり、それにより遅発性ステント血栓症の発生率が増大する可能性がある。
【０１０１】
好ましい態様において、本発明の化合物を担持するステントの、植込みから約４〜１２ヶ月後の遠隔期内径損失は、対応する親大環状ラクトンを担持するステントの遠隔期内径損失よりも０.０５ｍｍ〜０.６ｍｍ、好ましくは０.１ｍｍ〜０.４ｍｍ、より好ましくは０.１５〜０.３ｍｍ大きい。例えば、植込み後の遠隔期内径損失は０.０１ｍｍ〜０.６ｍｍ、好ましくは０.１ｍｍ〜０.５ｍｍ、最も好ましくは０.２ｍｍ〜０.４ｍｍの範囲である。別の実施態様において、本発明は、遠隔期内径損失が、対応する親大環状ラクトンを担持するステントと同様である、本発明の化合物を担持するステントを提供する。別の好ましい態様において、本発明は、遠隔期内径損失が、対応する親大環状ラクトンを保有するステントよりも高い、本発明の化合物を担持するステントを提供する。遠隔期内径損失が高いほど組織によるステントの被覆を増大させることができ、それによりステントの安全性が改善され得る。
【０１０２】
別の好ましい態様において、植込みから約４〜１２ヶ月後の、本発明の化合物を担持するステントの狭窄率は、対応する親大環状ラクトンを保有するステントの狭窄率よりも１〜３０パーセント、好ましくは３〜２０パーセント、より好ましくは５〜１５パーセント高い。さらに別の好ましい態様において、本発明は、狭窄率が、対応する親大環状ラクトンを保有するステントと同様である、本発明の化合物を担持するステントを提供する。別の好ましい態様において、本発明は、狭窄率が、対応する親大環状ラクトンを保有するステントよりも高い、本発明の化合物を担持するステントを提供する。別の好ましい態様において、本発明の化合物を担持するステントの狭窄率は、対応する親大環状ラクトンを保有するステントよりも高いが、ベアメタルステントよりも低い。狭窄が高いほど組織によるステントの被覆を増大させることができ、それによりステントの安全性が改善され得る。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、本発明は、インプラント上の本発明の化合物の量が約１ ｇ／ｃｍ2よりも少ない装置を提供する。他の実施態様において、インプラント上の化合物の量は、約１ナノグラム／ｃｍ2〜約１０００マイクログラム／ｃｍ2、好ましくは約１マイクログラム／ｃｍ2〜約５００マイクログラム／ｃｍ2、より好ましくは約１０マイクログラム／ｃｍ2〜約４００マイクログラム／ｃｍ2の範囲であり得る。さらに他の実施態様において、インプラント上の化合物の量は、約１ｍｇよりも少ない。さらに角実施態様において、インプラント上の化合物の量は、約１μｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約２００μｇ〜約５００μｇである。
【０１０４】
さらなる実施態様において、本発明は、インプラントに隣接する組織中の本発明の化合物の濃度が、組織１ｇ当たり約０.００１ｎｇ〜約１０００μｇ、好ましくは組織１ｇ当たり約１ｎｇ〜約５００μｇ、より好ましくは組織１ｇ当たり約１００ｎｇ〜約１００μｇである装置を提供する。
【０１０５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、５分未満〜２年、好ましくは３日〜６ヶ月、より好ましくは１週間〜３ヶ月の範囲の期間の間、インプラントから放出され得る。別の実施態様において、本発明の化合物は、１日を超える期間、好ましくは２週間を超える期間、より好ましくは１ヶ月を超える期間の間、インプラントから放出され得る。別の実施態様において、本発明の化合物は、ステントから完全に放出されきるのに２年を超える期間を要し得る。いくつかの実施態様において、所与の期間の間に放出される化合物の量は少なくとも２５％である。他の実施態様において、放出される化合物の量は、少なくとも５０％である。さらに他の実施態様において、放出される化合物の量は少なくとも７５％である。さらなる他の実施態様において、放出される化合物の量は少なくとも８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％であり得る。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は、約１日〜約２年の期間の間に化合物の少なくとも７５％が放出される、装置を提供する。別の実施態様において、約３日〜約６ヶ月の期間の間に化合物の少なくとも９０％が装置から放出される。さらに別の実施態様において、約１週間から約３ヶ月の期間の間に化合物の少なくとも９０％が装置から放出される。
【０１０７】
本発明の化合物が注射によって投与されたかまたは点眼剤によって眼球もしくは硝子体を介して投与された場合、化合物単独の濃度、またはポリマーマトリックス、溶媒もしくは担体内の化合物の濃度は、１ｕｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５ｕｇ／ｍｌ〜３０ｕｇ／ｍｌであり得る。投与後の、投与部位に隣接する組織中の本発明の化合物の濃度は、約０.１ｎＭ〜５００μＭ、好ましくは約１ｎＭ〜１００μＭ、より好ましくは約１０ｎＭ〜１０μＭであり得る。当業者は、本発明の化合物の他の濃度も有用であることを理解するであろう。
【０１０８】
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている如何なる手段を介してもインプラントから放出され得る。いくつかの実施態様において、インプラントは、能動的手段または受動的手段を介して当該化合物を放出する。他の実施態様において、インプラントは、浸透圧ポンプまたは拡散を介して当該化合物を放出する。当業者は、インプラントからの化合物の他の放出手段も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、本発明は、以下に記載するような治療剤をさらに包含する装置を提供する。他のいくつかの実施態様において、治療剤は、化合物の放出に先立って、同時に、またはその後に放出される。他の実施態様において、化合物は第１の供給源から放出され、治療剤は第２の供給源から放出される。さらに他の実施態様において、化合物および治療剤は単一の供給源から放出される。
【０１１０】
Ｂ．投与
本発明の化合物は、１日量、間欠投与量または１回限りの投与量に基づいて全身投与され得る。１日全身投与量は、１日あたり０.１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０.５ｍｇ〜１０ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５ｍｇの範囲であり得る。当業者は、他の用量も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１１１】
本発明の化合物は、約１ナノグラム／ｃｍ2／日〜約１０００マイクログラム／ｃｍ2／日、好ましくは約１マイクログラム／ｃｍ2／日〜約２００マイクログラム／ｃｍ2／日、より好ましくは約５マイクログラム／ｃｍ2／日〜約１００マイクログラム／ｃｍ2／日の範囲の速度でインプラントから放出され得る。
【０１１２】
本発明の装置が眼部の症状および疾患の治療のために構成されている場合、本発明の化合物は、１日量、間欠投与量または１回限りの投与量に基づいて点眼剤として目を介してまたは注射剤として投与され得る。用量は、１日当たり０.１μｇ〜３ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜１０ｍｇ、最も好ましくは１００μｇ〜１ｍｇの範囲であり得る。当業者は、他の用量も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１１３】
Ｃ．医薬製剤
いくつかの実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化４３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
他のいくつかの実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化４４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
さらなる他の実施態様では、本発明は、医薬上許容される賦形剤および式：
【化４５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6、Ｍ7、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3およびＬ4は上記のとおりである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
別の実施態様では、当該医薬組成物は、図２の化合物を含む。他の実施態様では、Ｒ1、Ｒ6およびＲ8は、各々、メチルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、各々、Ｈであり、Ｒ4およびＲ10は、各々、ＯＨであり、Ｒ7およびＲ9は、各々、ＯＭｅであり、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5は、各々、Ｈであり、Ｍ6およびＭ7は、各々、メチルであり、Ｌ1およびＬ4は、各々、
【化４６】
であり、Ｌ2およびＬ3は、各々、
【化４７】
である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、本発明は、医薬上許容される賦形剤がポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属からなる群から選択されるメンバーである、医薬組成物を提供する。他の実施態様において、医薬上許容される賦形剤はポリマーである。
【０１１８】
本発明の有効成分は、投与様式および剤形の性質に応じて、医薬上許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクル、例えば保存剤、充填剤、ポリマー、崩壊剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味料、芳香剤、潤滑剤、酸性化剤、および分散化剤と混合され得る。経口剤を製剤するために用いられ得る医薬上許容される担体および賦形剤を包含するそのような成分は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。医薬上許容される担体の例としては、水、エタノール、ポリオール、植物油、脂肪、ワックス、ポリマー（ゲル形成および非ゲル形成ポリマーを包含する）、ならびにそれらの好適な混合物が挙げられる。賦形剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、アビセル、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびレーキ混合物が挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸、およびある種のケイ酸錯体が挙げられる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。当業者は、他の様々な賦形剤が本発明による製剤に用いられ得ること、および本明細書において提供されるリストが網羅的でないことを理解するであろう。
【０１１９】
適切な非分解性または遅分解性のポリマー被覆は、他の合成または天然の重合物質を含む、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリジメチルアクリルアミド、２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲルなどとブレンドされたもの；それらの混合物、コポリマー、または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
適切な生分解性ポリマー被覆は、ポリ(乳酸)、ポリラクテート、ポリ(グリコール酸)、ポリグリコレートおよびコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ(グルタミン酸エチル)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリヒドロキシバレレートおよびコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリ(オルトエステル)；ポリ(エーテルエステル)、ポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(トリメチルカーボネート)、ポリエチレンカーボネート、ポリ(エチレンカーボネート)とポリ(トリメチルカーボネート)のコポリマー、ポリ(プロピレンカーボネート)、ポリ(イミノカーボネート)、デンプンに基づくポリマー、酢酸酪酸セルロース、ポリエステルアミド、ポリエステルアミン、ポリシアノアクリル酸、ポリフォスファゼン、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ポリマレイン酸無水物、ヒアルロン酸（ヒアルロネート）、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、カルポキシメチルセルロース、ヘパリン硫酸、ケラタン硫酸、カルボキシメチルヒドロキシプロピルゼルロース、カルポキシメチルヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸、セルロースリン酸、カルボキシメチルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシエチルグアー、キサンタンガム、カラゲナン、アニオン型多糖類、アニオン型タンパク質およびポリペプチド、塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムを含む四級アンモニウム化合物、コポリマー、および他の脂肪族ポリエステル、またはポリ(Ｌ−乳酸)およびポリ(ｅ−カプロラクトン)のコポリマーを含むそれらの適切なコポリマー；それらの混合物、コポリマー、イオン型ポリマーまたは組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
適切な天然被覆としては、以下のものが挙げられる：フィブリン、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、オリゴ糖類および多糖類、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ハイポキシアパタイト（hypoxyapatite）、リン脂質、フォスフォリルコリン、糖脂質、脂肪酸、タンパク質、セルロース、およびそれらの混合物、コポリマー、または組み合わせ。
【０１２２】
適切な非ポリマー性被覆としては、金属被覆、例えばタングステン、マグネシウム、コバルト、亜鉛、鉄、ビスマス、タンタル、金、プラチナ、ステンレス鋼、例えば３１６Ｌ、３０４、チタン合金；セラミック被覆、例えば酸化ケイ素；半金属、例えば炭素、ナノ多孔質被覆；またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、医薬上許容される賦形剤は、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、ポリＬラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよびポリＬ−ラクチドとブレンドされたもの、からなる群から選択されるポリマーである。さらなる態様において、ポリマーはポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)である。
【０１２４】
さらなる実施態様では、本発明は、化合物が該化合物とポリマーとの混合物中に少なくとも１０％（ｗ／ｗ）存在する組成物を提供する。別の実施態様では、当該化合物は、少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、５５、６０、７０、７５、８０および９０％（ｗ／ｗ）存在する。他の実施態様において、当該化合は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）存在する。他のいくつかの実施態様において、当該化合物は、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）存在する。さらなる他の実施態様において、当該化合物は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）存在する。当業者は、本発明において他の組成物も有用であることを理解するであろう。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、被覆なしでステント上に適用され得る。別の実施態様において、本発明の化合物は、ポリマー被覆と組み合わせて、例えば、本発明の化合物−ポリマーマトリックスを形成して、ステント上に適用され得る。本発明の化合物は、完全にまたは部分的に結晶化されるか、または非晶質形態であり得る。ポリマーは、非分解性、部分分解性または完全分解性であり得る。被覆は、非−ポリマー、例えば金属被覆であっても良い。別の実施態様において、本発明の化合物は、単独で、またはポリマーまたは非ポリマートップコートと共に被覆中に含有されて、ステント上に適用され得る。別の実施態様において、ステントは、ステント表面と本発明の化合物または本発明の化合物−ポリマーマトリックスとの間に配置された下層被覆を包含する。適切な下層被覆は、ポリマー、例えばパラリン（ｐａｒａｌｙｎｅ）Ｃ、パリレンＮ、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリカプロラクトン、エチルヒドロキシ酢酸ビニル（ethylvinyl hydroxylated acetate）（ＥＶＡ）など、またはそれらの組み合わせ、または非ポリマー、例えば金属またはセラミックなどであり得る。
【０１２６】
被覆は、スプレー、超音波成膜、浸漬、インクジェット散布、プラズマ成膜、イオン注入、スパッタリング、真空蒸着、蒸気蒸着、熱分解、電気メッキ、グロー放電被覆などまたはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されるものではない様々な方法のいずれによっても適用され得る。
【０１２７】
被覆の厚さは、１ナノメーター〜１００マイクロメーター、好ましくは１００ナノメーター〜５０マイクロメーター、より好ましくは１マイクロメーター〜２０マイクロメーターの範囲であり得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、酸化または他の手段による分解を防ぐため、抗酸化剤または安定剤と併用され得る。抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、硫酸第一鉄、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。安定剤としては、アミレン（amglene）、ハイドロキノン、キニーネ、メタ重亜硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗酸化剤および安定剤は、製造過程での構造変化または分解を減少させ、化合物または化合物含有インプラントの有効期間または保存寿命を増大させるため、直接化合物と併用され得るか、または化合物製剤、例えば化合物−ポリマーマトリックスと混合され得る。化合物における抗酸化剤、例えばＢＨＴの量は、０.０１％〜１０％、好ましくは０.０５％〜５％そして最も好ましくは０.１％〜１％の範囲であり得る。化合物における安定剤、例えばアミレンの量は、０.００１％〜０.１％、好ましくは０.００５％〜０.０５％、最も好ましくは０.０１％〜０.０２％の範囲であり得る。当業者は、他の抗酸化剤および安定剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０１２９】
本発明の化合物は、治療剤、例えば抗血小板剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗癌剤または他の剤またはそれらの組み合わせと併用して投与され得る。当業者は、他の治療剤も本発明において有用であることを理解するであろう。
【０１３０】
該治療剤は、本発明の化合物と共に、および/または本発明の化合物とは別に、ステント上に取り込まれ得る。少なくとも治療剤の一部は、ステントから本発明の化合物が放出される前に、またはそれと同時に、またはその後に、ステントから放出され得る。治療剤は、本発明の化合物が送達される前に、またはその間に、またはその後に、全身的または部位特異的投与を通して別々に与えられ得る。
【０１３１】
例えば、本発明の化合物は、抗血小板剤または抗血栓症剤、例えばヘパリン、クロピドグレル、クーマディン、アスピリン、チクリッドなどと共に与えられ得る。別の例において、本発明の化合物は、抗炎症剤、例えばアスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、テノキシカム、トルメチン、ケトロラク、オキサプロジン、メフェナム酸、フェノプロフェン、ナブメトン（レラフェン）、アセトアミノフェン、およびそれらの混合物；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばニメスリド、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｌ−７４５３３７、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＣ−５７６６６、ＤｕＰ−６９７、パレコキシブナトリウム、ＪＴＥ−５２２、バルデコキシブ、ＳＣ−５８１２５、エトリコキシブ、ＲＳ−５７０６７、Ｌ−７４８７８０、Ｌ−７６１０６６、ＡＰＨＳ、エトドラク、メロキシカム、Ｓ−２４７４、タクロリムス、およびそれらの混合物；糖質コルチコイド、例えばヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、トリアムシノロン、パラメタゾン、フルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、デスオキシコルチコステロンなど、または上記のものの類縁体またはそれらの組み合わせ、と共に与えられ得る。
【０１３２】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも１種類の眼部の症状および疾患治療薬と組み合わせられる。当該技術分野で知られている好適な治療薬を、眼部の症状および疾患治療に用いるための本発明の化合物と組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができる治療薬としては、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、アトロピン硫酸塩、アトロピン塩酸塩、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、アトロピンハイパーデュリック、アトロピンＮ−オキシド、フェニルエフリン、フェニルエフリン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシアンフェタミン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミンヨージド、シクロペントレート、シクロペントレート塩酸塩、ホマトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピン塩酸塩、ホマトロピンメチルブロマイド、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミン塩酸塩、スコポラミンメチルブロマイド、スコポラミンメチルニトレート、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、トロピカミド臭化水素酸塩、トロピカミド塩酸塩、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィソスチグミン、および塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムを含む４級アンモニウム化合物、それらの混合物、イオン型塩および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本発明の化合物の眼科用製剤は、上記のいずれものポリマーを含むことができる。このような製剤に有用なポリマーは、いずれのサイズのものであってもよい。いくつかの実施態様なおいて、該ポリマーは、約５０キロダルトン（ｋＤ）〜８,０００ｋＤの分子量を有し得る。当業者は、他のサイズのポリマーも本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、単独で、または、化合物−ポリマー製剤、化合物−溶媒製剤もしくは化合物−担体製剤の一部として投与され得る。本発明の製剤は、全て、活性成分および不活性成分を含んでよい。活性成分としては、抗炎症剤、免疫抑制剤および抗感染症薬、抗酸化剤、抗体、抗生物質、抗血管新生剤、抗血管内皮細胞増殖因子剤、抗ヒスタミン剤および潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不活性成分としては、担体、溶媒、無機物質、ｐＨ調整剤、放射線不透過体、放射能、蛍光剤、ＮＭＲ造影剤または他の「レポーターまたは指示薬」が挙げられるが、これらに限定されるものではない。化合物−溶媒製剤における溶媒の例としては、水、生理食塩水、アルコールおよびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。化合物−担体製剤における担体の例としては、グリセリン、パラフィン、蜜蝋、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびマクロゲルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。無機物質の例としては、ホウ酸、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ホウ酸ナトリウム、ポビドン、およびリン酸水素二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ｐＨ調整剤の例としては、水酸化ナトリウム、塩化水素、バッファー、ならびに他の無機および有機酸／塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、およびポリクウォーターニウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。潤滑剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、他の活性成分および不活性成分ならびに溶媒および担体も本発明に有用である事を理解するであろう。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、本発明は、約５％未満の化合物がラパマイシンへ代謝される組成物を提供する。他のいくつかの実施態様において、約１％未満の化合物がラパマイシンへ代謝される。さらに他の実施態様において、約０.１％未満の化合物がラパマイシンへ代謝される。
【０１３６】
他の実施態様において、本発明は、約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物の１日全身投与量を有する一の剤形の組成物を提供する。他のいくつかの実施態様において、化合物の１日全身投与量は、約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである。別の実施態様において、化合物の１日全身投与量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。
【０１３７】
ＩＶ．処置
本発明の化合物は、一般に大環状トリエンまたは大環状ラクトンとして知られる化合物のクラスに応答する症状を処置するために用いられ得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、哺乳動物において例えば次の症状を含む疾患を処置するために、単独で、または他の剤と組み合わせて用いられ得る：
ａ） 急性または慢性の器官または組織の移植拒絶反応の治療および予防、例えば、心臓移植、肺移植、心肺同時移植、肝臓移植、腎臓移植、膵臓移植、皮膚移植または角膜移植のレシピエントの治療。本発明の化合物は、移植片対宿主病（例えば、骨髄移植後）の予防のために用いられ得る。
ｂ） 移植血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症の治療および予防。
ｃ） 血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性血管アテローム性動脈硬化症、再狭窄につながる、細胞の増殖および遊走の治療および予防。
ｄ） 自己免疫疾患、および炎症状態、例えば関節炎（例えば関節リウマチ、アースリティス・クロニカ・プログレディエンテ（arthritis chronica progrediente）および変形性関節症）およびリウマチ性疾患などの自己免疫構成要素を含む病因を有する炎症状態、の治療および予防。
ｅ） 喘息の治療および予防。
ｆ） 多剤耐性状態、例えば多剤耐性癌または多剤耐性ＡＩＤＳの治療。
ｇ） 増殖性疾患、例えば腫瘍、癌、高増殖性皮膚疾患などの治療。
ｈ） 真菌、細菌およびウイルスなどの感染の治療。
ｉ） 血管シャントにおける細胞増殖の治療または予防。
ｊ） 眼部の症状および疾患の治療または予防。
ｋ） 血管新生の予防。
【０１３９】
化合物ＡＲおよびラパマイシン（シロリムス）のヒト細胞増殖を阻害する効力は、インビトロモデルで実証される。試験は実施例２に示され、結果は図８に示される。化合物ＡＲは、図８に示される通りの濃度範囲にわたって平滑筋細胞の増殖を阻害した。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量を、細胞増殖または遊走の阻害を必要としている対象体に対して投与することによって細胞の増殖または遊走を阻害する方法を提供する。
【０１４１】
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物が全身、局所またはそれらの組み合わせを介して投与される方法を提供する。
【０１４２】
他のいくつかの実施態様において、本発明の化合物の投与は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口、血管内、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、肺、粘膜、経皮、眼部、皮下投与またはクモ膜下腔内投与を介するものである。
【０１４３】
さらに他の実施態様において、本発明の化合物の投与は、一時的装置またはインプラントを通じた送達を介するものである。別の実施態様において、一時的装置は、カテーテルおよび多孔質バルーンからなる群から選択される。さらに別の実施態様において、インプラントは血管プロテーゼである。さらに他の実施態様において、血管プロテーゼは拡張可能な構造を含む。別の実施態様において、血管プロテーゼは、ステント、インプラント、または少なくとも一部分が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む。
【０１４４】
一つの実施態様において、本発明の化合物の阻害濃度（ＩＣ50）は、それに対応する親の（図１における修飾前の）大環状ラクトンのＩＣ50とほぼ等しい。別の実施態様において、ＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンのＩＣ50よりも高い。さらに別の実施態様において、ＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンのＩＣ50よりも低い。例えば、ＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンのＩＣ50の２分の１から１０００分の１である。
【０１４５】
好ましい態様において、本発明の化合物のＩＣ50は、それに対応する親大環状ラクトンよりも１.５〜１,０００倍高く、好ましくは対応する親大環状ラクトンよりも２〜１００倍高く、より好ましくは対応する親大環状ラクトンよりも５か〜５０倍高い。別の実施態様において、本発明の化合物のＩＣ50は、約０.１ｎＭ〜約１μＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約０.５μＭ、より好ましくは約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。
【０１４６】
本発明の化合物の有効性を評価する他の手段としては、有効濃度（ＥＣ50）の測定が挙げられる。一つの実施態様において、ＥＣ50は、対応する親大環状ラクトンのＥＣ50とほぼ等しい。別の実施態様において、ＥＣ50は、対応する親大環状ラクトンのＥＣ50よりも高い。さらに別の実施態様において、ＥＣ50は、対応する親大環状ラクトンのＥＣ50よりも低い。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、本発明は、化合物の有効投与量が約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇである方法を提供する。他のいくつかの実施態様において、化合物の有効投与量は約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである。さらに他の実施態様において、化合物の有効投与量は約１ｍｇ〜約５ｍｇである。
【０１４８】
本発明の化合物、組成物および装置は、サイトカイン阻害に有用である。炎症促進性サイトカインＩＬ−６は、多様な炎症性刺激に応答して合成され、炎症カスケードにおいて鍵となる調節タンパク質として作用する。ＩＬ−６は、フィブリノーゲンおよびＣ反応性タンパク質の放出を含む、損傷後の急性期応答の刺激において中心的な役割を果たす。
【０１４９】
ＩＬ−６はまた、それが血管壁への白血球動員、および血管平滑筋細胞増殖、再狭窄のような高増殖性疾患の発病に必須の因子を刺激することが示されているように、再狭窄にも直接的に関与する可能性がある。
【０１５０】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−９）は、ステント植え込み後の新生内膜増殖および血管リモデリングのような状態を含む、細胞の遊走および増殖において鍵となる役割を果たす。ＭＭＰの放出は、血管損傷後の平滑筋細胞の遊走を増大させる、プロテオグリカンに富む細胞外マトリックスの増加を引き起こす。
【０１５１】
血漿中活性ＭＭＰ−９レベルは、ベアメタルステント ISR の有用な独立予測因子であり得る。（Elevated Plasma Active Matrix Metalloproteinase-9 Level Is Associated With Coronary Artery In-Stent Restenosis, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:e121-e125）
【０１５２】
単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）は、血管平滑筋および内皮細胞を含む多くの細胞によってインビトロで分泌される、強力な単球化学誘引物質である。ＭＣＰ−１遺伝子の除去またはＭＣＰ−１シグナルの遮断によって高コレステロール血症マウスにおけるアテローム発生が減少することが示されている。ＭＣＰ−１は、サルにおける新生内膜肥厚の発病において役割を果たすことが示されている（Importance of Monocyte Chemoattractant Protein-1 Pathway in Neointimal Hyperplasia After Periarterial Injury in Mice and Monkeys, Circ Res. 2002;90:1167-1172）。ＭＣＰ−１はまた、ヒトおよびウサギのアテローム性動脈硬化病変のマクロファージに富む領域における小さな細胞サブセットにおいても強く発現される（Expression of Monocyte Chemoattractant Protein 1 in Macrophage-Rich Areas of Human and Rabbit Atherosclerotic Lesions, PNAS, Vol 88, 5252-5256）。ＭＣＰ−１の阻害は、炎症性疾患、増殖性疾患および上記で議論された他の病状の治療および予防に対して治療的な影響力を及ぼし得る。
【０１５３】
インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）は、単球に対する強力な阻害効果を有する抗炎症性サイトカインである。ＩＬ−１０が損傷後内膜肥厚を減少させることが示されている（Interleukin-10 Inhibits Intimal Hyperplasia After Angioplasty or Stent Implantation in Hypercholesterolemic Rabbits Circulation. 2000;101:908-916）。ＬＤＬ刺激に反応してのヒト単球によるＩＬ−１０の内因性産生はＩＬ−１２の産生を阻害し、このことは、炎症促進性反応を均衡させることができるＩＬ−１０の交差調節作用を示す。
【０１５４】
Ａ．眼部の症状および疾患
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、医薬組成物および装置は、眼部の症状および疾患の治療に有用である。本発明の化合物、医薬組成物および装置は、いずれかの眼部の症状または疾患の治療に有用である。本発明の化合物および装置によって治療され得る眼部の症状および疾患としては、眼瞼の障害、涙腺系および眼窩の障害、涙管遮断、結膜の障害、強膜、角膜、虹彩および絨毛体の障害、水晶体の障害、脈絡膜および網膜の障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、硝子体および眼球の障害、視神経および視覚路の障害、眼筋、両眼運動、遠近調節および屈折の障害、視覚障害ならびに失明等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および装置で治療され得るさらなる眼部の症状および疾患としては、細胞増殖の抑制、炎症の予防、血管新生の予防、神経血管系の保護、および移植後の免疫反応の予防が挙げられる。当業者は、他の眼部の障害および疾患も本発明の化合物および装置を使用して治療され得ることを理解するであろう。
【０１５５】
現行の治療方法としては、外科手術および薬物療法が挙げられる。外科的治療法としては、網膜移植、高速レーザー眼科手術、内皮移植、白内障手術、緑内障手術、屈折矯正手術、角膜手術、硝子体網膜手術、眼筋手術、眼形成手術、目に移植することができる角膜またはその一部を創製するための幹細胞の使用が挙げられる。
【０１５６】
眼部の症状および疾患は、上記のとおり本発明の化合物、医薬組成物および装置を用いて治療することができる。本発明の化合物および医薬組成物は、当業者に知られているいずれかの方法によって投与することができる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、インプラント、注射または点眼剤によって投与される。他のいくかつの実施態様において、投与は、目の眼内または硝子体を介するものである。他の実施態様において、投与は、インプラントによるものである。他の実施態様において、当該化合物は、金属被覆、セラミック被覆またはポリマ被覆を介して化合物を放出するインプラントによるものである。
【０１５７】
投与がインプラントを介するものである場合、化合物は、当該技術分野で知られているいずれかの手段によって放出され得る。いくつかの実施態様において、化合物のインプラントからの放出は、拡散の浸透圧を介するものであり得る。当業者は、化合物をインプラントから放出する他の手段も本発明に有用であることを理解するであろう。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、眼部の症状または疾患の治療のための少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせられる。当業者に知られているいずれかの好適な治療剤を、眼部の症状または疾患の治療に用いるための本発明の化合物と組み合わせることができる。いくつかの．実施態様において、該治療剤としては、抗炎症剤、免疫抑制剤およびおよび抗感染症薬、抗酸化剤、抗体、抗生物質、抗血管新生剤、抗血管内皮細胞増殖因子剤、抗ヒスタミン剤および潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物と組み合わせることができる治療薬としては、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、アトロピン硫酸塩、アトロピン塩酸塩、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、アトロピンハイパーデュリック、アトロピンＮ−オキシド、フェニルエフリン、フェニルエフリン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシアンフェタミン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミンヨージド、シクロペントレート、シクロペントレート塩酸塩、ホマトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピン塩酸塩、ホマトロピンメチルブロマイド、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミン塩酸塩、スコポラミンメチルブロマイド、スコポラミンメチルニトレート、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、トロピカミド臭化水素酸塩、トロピカミド塩酸塩、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィソスチグミン、および塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムを含む４級アンモニウム化合物、それらの混合物、イオン型塩および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本発明において開示される全ての実施態様が、単独で、または本発明の他の実施態様もしくは実施例と組み合わせて利用され得ることが理解され得る。
【実施例】
【０１６０】
Ｖ．実施例
実施例１： １６−Ｏ−デメチル大環状ラクトン（化合物ＡＲ）の製造
アセトニトリル５００ｍｌ中の大環状ラクトンラパマイシン（１０００ｍｇ、１０.７５ｍｍｏｌ）を０.１Ｎ塩酸５００ｍｌで処理した。得られた溶液を室温で約２８時間撹拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗中にてジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ＝７.４）で２回またはｐＨ＝７になるまで洗浄し、次いで、蒸留（ＤＩ）水で３回洗浄した。最後に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、冷蔵庫中に一夜放置した。真空濃縮して、化合物ＡＲのオフホワイト色粉末（約８２０ｍｇ）を得た。
【０１６１】
移動相として０〜１２分はメタノール：水（８０：２０）、１２.０１〜２０分は１００％メタノールを流速１５ｍｌ／分で使用して、SUPECOからのＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｃ１８（２１.２×２５０ｍｍ、１０μｍ）カラムにて分取ＨＰＬＣによって化合物ＡＲを精製した。負荷濃度は、３５０ｍｇ／ｍｌであり、注入量は、１００ｕｌであった。２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によって化合物をモニターした。これらの条件下で、化合物ＡＲは９.０〜１１.５分の間に溶出され、一方、出発物質および副生成物は、１７.０〜２０.０分の間に溶出された。
【０１６２】
分取ＨＰＬＣは、アセトニトリル：水（７０：３０から開始）の勾配液を使用して行うこともでき、２７８ｎｍでのＵＶ吸光度によってモニターすることもできる。この分取方法を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラムを図４に示す。
【０１６３】
化合物ＡＲを含有するフラクションを回収し、一緒にプールし、次いで、ｒｏｔｏｖａｃおよび凍結乾燥器を使用することによって溶媒を蒸発させて、化合物ＡＲのオフホワイト色粉末を得た。
【０１６４】
1H NMR(CDCl, 400MHz, トランス：シスアミド回転異性体混合物、括弧内の化学シフトは主要な回転異性体を示す）を図５に示す。δ, ppm 0.532(q,J=12Hz,1H), 0.890(d,J=6.8Hz,3H), 0.921(d,J=6.8Hz,3H), 0.931(d,J=6.4Hz,3H), 0.971(d,J=6.8Hz,3H), 0.991(d,J=6.6Hz,3H), 1.005(d,J=6.4Hz,3H), 1.686(s,3H), 1.772(s,3H), 1.773(s,3H), 1.823(s,3H), 3.330(s,3H), 3.380(s,3H), 3.859(d,J=5.2Hz,1H), 4.001(d,J=3.6Hz,1H), 4.03 4.07(m,1H), 4.22(br,1H), 5.21 5.28(m,3H), 5.336(d,J=11.6Hz,1H), 5.384(dd,J=14.8,9.6Hz,1H), 6.117(dd ,J=14.4,10.8Hz,1H), 6.243(dd ,J=14.4,10.4Hz,1H), 6.376(dd,J=14.8,11.2Hz,1H)。
【０１６５】
親化合物のプロトンＮＭＲと比較すると、３.１４ｐｐｍでのピークの消失は、Ｃ１６位だけでのデメチル化、および反応の完了を示している。（ラパマイシンのＮＭＲスペクトルの割当については、Journal of Antibiotics 1991, 44(6), 688を参照すること。）
【０１６６】
化合物ＡＲの化学構造は、質量分析実験によっても証明された。フラグメンテーションパターンは、９００のｍ／ｚの存在を示したが、同一条件下で、ラパマイシンは、９１４のｍ／ｚを提供する。液体クロマトグラフィーおよび質量分析実験の結果を図６に示す。これは、９００のｍ／ｚをもつ化合物ＡＲの同定を示している。
【０１６７】
化合物ＡＲの総含有量を、Sigma AldrichからのＳｕｐｅｌｃｏ Ｃ１８（４.６×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、移動相としてメタノール：水（９０：１０）を流速１ｍｌ／分で使用して、逆相ＨＰＬＣによって決定した。化合物ＡＲを２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によってモニターした。化合物ＡＲは、７.９７分の保持時間を有した。図７は、総含有量＞９８％の化合物ＡＲの分析ＨＰＬＣクロマトグラムを示している。化合物ＡＲの純度は、Waters Corporation からのＹＭＣ ＯＤＳ ＡＬ Ｃ１８（４.６×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを使用し、アセトニトリル：水勾配移動相を流速１.０ｍｌ／分で使用して、逆相ＨＰＬＣによって決定した。図７ｂは、２７８ｎｍでのＵＶ吸光度によってモニターした場合、純度＞９８％の化合物ＡＲの主要な異性体を示した。
【０１６８】
化合物ＡＲの酸化を最小限にする手段として、分取ＨＰＬＣ後に０.１％ｗ／ｗの酪酸化ビトロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加した。
【０１６９】
実施例２： 化合物ＡＲの生物学的活性
インビトロでのヒト平滑筋細胞培養試験によって化合物ＡＲの効力を決定した。１、３および８時間の暴露後、様々な濃度（０.００５、０.０１、０.０５、０.１、０.５、および１μＭ）の化合物ＡＲおよび様々な濃度（０.０００５、０.００１、０.０１、および０.１μＭ）のラパマイシンの試料について取り込まれたチミジンの量を測定した。平滑筋細胞を化合物ＡＲおよびラパマイシンに１および３時間の短時間暴露させた後の化合物ＡＲおよびラパマイシンのＩＣ50は、それぞれ、約０.０５および０.０１μＭであった（表１および図８に示される）。平滑筋細胞を化合物ＡＲおよびラパマイシンに８時間暴露させた後の化合物ＡＲおよびラパマイシンのＩＣ50は、それぞれ、約０.００５および０.００１μＭであった。化合物ＡＲのＩＣ50は、ラパマイシンのものよりも約５倍高かった。
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
実施例３： 化合物ＡＲを含有するカテントの製造
室温にてポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)（ＰＢＭＡ）１５ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解した。バイアルに化合物ＡＲ １０ｍｇを入れ、０.１％（ｗ／ｗ）ＢＨＴ含有または不含ジクロロメタン２ｍＬに溶解した。これらの溶液を合わせ、ジクロロメタン１０ｍＬでさらに希釈した。
【０１７２】
マイクロプロセッサーで制御した超音波スプレー装置を使用して、１８ｍｍ金属性ステント（カリフォルニア州サニーベールのElixir Medical Corp.から入手可能）の全表面に薬物含有ＰＢＭＡ溶液約４５０ｕｇを塗布した。コーティング後、該ステントを真空チャンバーに入れた。次いで、該ステントを３.０×２０ｍｍ ＰＴＣＡ送達かてーてるのバルーン上に設置した。次いで、該カテーテルをコイル中に挿入し、Ｔｙｖｅｋ（登録商標）ポーチで包装した。該ポーチを酸化エチレンによって滅菌した。該Ｔｙｖｅｋ（登録商標）ポーチを脱酸素剤と一緒にさらにホイルポーチで包装し、窒素パージし、真空包装した。
【０１７３】
実施例４： 化合物ＡＲを溶出するステントのインビボ試験
健常ブタ冠動脈モデルにおいて、実施例３からの化合物溶出ステントシステム（上記で製造した）の効力を、２８±２日の血管造影結果をラパマイシン溶出ステントシステムＣｙｐｅｒTM Ｃｏｒｎａｒｙ Ｓｔｅｎｔ（Cordis Corporation）と比べることによって評価した。
【０１７４】
結果として血管反応性およびそのヒト血管反応との相関関係についての多量のデータが得られるステントおよび血管形成研究のために非アテローム性動脈硬化症ブタモデルが広く使用されてきたので（Schwartz et al, Circulation. 2002; 106:1867-1873）、このモデルを選択した。動物は、National Research Councilによって確立されたGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って飼育した。
【０１７５】
介在の少なくとも３日前に動物を全てアスピリン（３２５ｍｇ／経口投与）およびクロピドグレル（７５ｍｇ／経口投与）で前処理し始め、研究の間、継続した。麻酔誘導後、標準的な技術を使用して左または右の大腿動脈にアクセスし、動脈中に動脈シースを導入し、進めた。
【０１７６】
蛍光透視ガイド下で血管造影を行い、シースを介して７Ｆｒ．ガイドカテーテルを挿入し、ニトログリセリンの冠動脈内投与に適当な位置まで進めた。平均内腔径が２.２５〜４.０ｍｍの範囲の冠動脈のセグメントを選択し、０.０１４''ガイドワイヤーを挿入した。定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）を行って、参照血管径を記録した。
【０１７７】
適当なサイズのステントを配置位置まで進めた。バルーン対動脈比が１.３０：１.０となるのに十分な圧力になるまで、バルーンを一定の速さでふくらませた。圧力を約１０秒間維持した。血管造影を行って、処置後の血管開存性および血管径を記録した。
【０１７８】
各動物について指定されたエンドポイントで追跡血管造影を行った。各血管造影図をステント移動、管腔狭窄、ステント密着、解離または動脈瘤の存在、および流動特性のエビデンスを定性的に評価した。追跡血管造影の完了後、動物を安楽死させた。
【０１７９】
各動物から心臓を摘出し、１００〜１２０ｍｍＨｇで１０％緩衝ホルマリンを用いて冠動脈を灌流した。心臓を１０％緩衝ホルマリン中に浸漬した。全ての心筋病変または異常所見が報告された。
【０１８０】
測定または算出された血管造影パラメータは、以下のものを含んだ：
・辺縁部血管（近位および遠位）平均内腔径（ステント挿入後および最終のみ）
・標的領域の平均内腔径（全ての血管造影図）
・標的領域の最小内腔径（ＭＬＤ）（ステント挿入後および最終のみ）
・径狭窄 [１−(ＭＬＤ／ＲＶＤ)]×１００％、ここで、ＲＶＤは閉塞位置における参照径の計算結果（投影された病変のない血管の内挿をもたらすため、ソフトウェアに基づく反復性線形回帰法によって得られた測定値）である。（最終の血管造影図のみ）
・バルーン対動脈の比 [バルーン／ステント挿入前平均内腔径]
・ステント対動脈の比 [ステント挿入後／ステント挿入前平均内腔径]
・遠隔期損失の割合 [最終ＭＬＤ−ステント挿入後ＭＬＤ]
【０１８１】
全ての動物は指定されたエンドポイントまで生存した。ステント移動、ステントの不完全密着、持続性解離または動脈瘤のエビデンスといった出来事は記録されなかった。Ｃｙｐｈｅｒステントについての、範囲外の３つのデータポイント(完全な閉塞またはほぼ完全な閉塞)は除外した。Ｃｙｐｈｅｒステントについての平均狭窄率が２０.２１±１１.４５（ｎ＝２２）であった本研究および同様のプロトコルを用いた以前の研究からのプールされたＣｙｐｈｅｒステントのデータと比較して、化合物ＡＲステント（長さ１ｍｍ当たり約１０マイクログラムの薬剤用量）についての平均狭窄率は２５.７±１７.８（ｎ＝１５）であった（図９）。
【０１８２】
ブタのモデルに２８日間植え込まれた場合、本実施例における化合物ＡＲ溶出ステントは、Ｃｙｐｈｅｒステントよりも高い狭窄率をもたらした。
【０１８３】
実施例５： 化合物ＡＲ溶出ステントのインビボ薬物動態
実施例３の化合物ＡＲステントシステムの薬物動態評価を、ブタ冠動脈モデルにおいて６時間、３日、７日、および２８日目に行った。用いられた介入の手順は、ステント植え込みまでは実施例４に記載されたインビボ血管造影研究と同様であった。
【０１８４】
適切なサイズのステントを配置部位まで進めた。バルーン対動脈比が１：１となるのに十分な圧力になるまで、バルーンを一定の速さでふくらませた。圧力を約１０秒間維持した。血管造影を行って、処置後の血管開存性および血管径を記録した。全部で９つのステント（時点あたり３つ）を植え込んだ。
【０１８５】
適切な時点で動物を安楽死させ、心臓を切り取った。ステント挿入部位に対し約１０ｍｍ近位の血管および１０ｍｍ遠位の血管を含むステント挿入セグメントを切り取った。近位部分および遠位部分を分離し、別々のバイアルに保管した。ステントの周りの組織をステントから注意深く取り外し、各々を別々のバイアルに入れた。次いで、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）を用いて分析する前に、全てを−７０℃に冷凍した。
【０１８６】
全ての動物は指定されたエンドポイントまで生存した。化合物ＡＲについての平均組織濃度およびステントからの放出率を、図１０および１１に示す。化合物ＡＲ溶出ステントは、本実施例において、７日目に４０％を超える薬剤が放出されるという、ステントからの化合物ＡＲの放出を示す。
【０１８７】
実施例６： １７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトン（ＡＳ）の調製
ラパマイシン１ｇのメタノール４０ｍｌ中溶液に５％ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ ０.８ｍＬおよび３０％Ｈ2Ｏ2 ２ｍｌを添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。いくらかのラパマイシンが未だ反応していないことをＴＬＣが示した場合には、反応溶液に５％ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ ０.８ｍＬおよび３０％Ｈ2Ｏ2 ２ｍｌのさらなる混合物を添加した。反応が完了したことをＴＬＣが示すまで、室温で撹拌を継続した。該溶液を、ジクロロメタンおよびブラインで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭｇＳＯ4を濾過した後、該溶液を蒸発させて原生成物を得た。該原生成物を、ＴＬＣプレートを用いてさらに精製し、淡黄色の粉末０.４０ｇを得た（収率４０％）。1H NMR (CDCl3)（配座異性体の約４：１混合物、主要な配座異性体のシグナルのみ記載）ラパマイシンと比べた大きな変化：δ(ppm) 1.75(s,1H), 1.98(s,1H), 6.71(ddd,5H,J1=16Hz,J2=8Hz,J3=2.8Hz)。13C DEPT 135 NMR (CDCl3)（配座異性体の約４：１混合物、主要な配座異性体のシグナルのみ記載）：δ(ppm) 152, 140, 133, 128, 127, 126, 84, 83, 76, 74, 67, 59, 56, 44, 43, 41, 40, 36, 35, 34, 33, 31, 29, 28, 22, 21, 20, 17, 16, 15, 13。質量スペクトル：ｍ／ｚ＝９６２；ラパマイシンのｍ／ｚ＝９３０。
【０１８８】
実施例７： １７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトン（ＡＳ）の生物学的活性
１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンの効力をインビトロヒト平滑筋細胞培養試験によって実証した。様々な濃度（０.００５、０.０１、０.０５、０.１、０.５、および１μＭ）の１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび様々な濃度（０.０００５、０.００１、０.０１、および０.１μＭ）の化合物ＡＲの試料に対して取り込まれたチミジンの量を８時間曝露後に測定した。平滑筋細胞が１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび化合物ＡＲに８時間曝露された後の１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンおよび化合物ＡＲのＩＣ50は、それぞれ、約０.１および０.００５μＭであった（図１３）。１７,１８−２９,３０−ビス−エポキシド大環状ラクトンのＩＣ50は、化合物ＡＲのＩＣ50よりも約２０倍高かった。
【０１８９】
実施例８： １７,１８−１９,２０−２１,２２−トリス−エポキシド大環状ラクトン（ＡＹ）の調製
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸０.９３ｇ（３.２２ｍｍｏｌ）をラパマイシン０.５０ｇ（０.５３７１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 １０ｍｌ中溶液に室温で添加した。混合物を室温で２４時間、撹拌した。いくらかのラパマイシンが未だ反応していない事をＴＬＣが示した場合には、さらなるｍ−クロロペルオキシ安息香酸０.５０ｇおよびＣＨＣｌ3 ５ｍＬを添加した。ＴＬＣによってラパマイシンが全く示されなくなるまで、室温で撹拌を継続した。反応の完了後、溶液をジクロロメタンで希釈し、洗浄によりヨウ素デンプン紙で陰性の試験結果が得られるまで、亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。これにより、確実に、過剰な過酸が全て破壊された。水層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出した。次いで、有機層を５％炭酸水素ナトリウム２０ｍｌで２回洗浄して安息香酸を除去した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させて粗白色固体０.４６ｇを得た。この原生成物を、ＴＬＣプレートを用いてさらに精製した。ＭＳ ｍ／ｚ ９７８、ラパマイシンのｍ／ｚ ９３０。
【０１９０】
実施例９： 大環状ラクトンによるサイトカイン阻害
細胞培養研究において、細胞を大腸菌のリポ多糖（ＬＰＳ）に処理することによって、Ｉｌ−６、ＭＭＰ−９、ＭＣＰ−１およびＩＬ−１０のようなサイトカインを分泌するようマクロファージを活性化した。１０ｎＭの濃度の化合物ＡＲおよびラパマイシンで活性化マクロファージを処理した後のこれらのサイトカインの阻害を、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて試験した。大環状ラクトンへの曝露後の炎症促進性ならびに細胞の増殖および遊走誘導サイトカインの阻害を図１２（ａ）に示す。大環状ラクトン化合物ＡＲおよびシロリムスへの曝露後の抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の阻害を図１２（ｂ）に示す。
【０１９１】
ステント植込みから１、３、７日後のＭＭＰ−９レベルは、ステント植込み６ヶ月後の遠隔期損失指標と正の相関があった（Elevated matrix metalloproteinase expression after stent implantation is associated with restenosis. Int J Cardiol. 2006;112(1):85 90）。
【０１９２】
化合物ＡＲおよびシロリムスはＩＬ−６放出のいかなる有意な阻害も示さなかった。ＭＭＰ−９の産生を増大させ、ＭＣＰ−１の産生には影響を与えなかったシロリムスと比較して、化合物ＡＲはサイトカインＭＭＰ−９およびＭＣＰ−１両者の産生を有意に減少させた。
【０１９３】
化合物ＡＲおよびシロリムスは、ＩＬ−６の放出の阻害において、いかなる差異も示さなかった。他方、シロリムスはサイトカインＭＭＰ−９の産生を増大させたが、化合物ＡＲはＭＭＰ−９の産生を減少させた。ＭＣＰ−１の産生に影響を与えなかったシロリムスと比較して、化合物ＡＲはサイトカインＭＣＰ−１の産生を減少させた。化合物ＡＲおよびシロリムスは両者ともに抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の産生を阻害する。
【０１９４】
化合物ＡＲのような本発明において特許請求の範囲に記載される化合物は、高レベルの抗炎症効果（例えば、炎症促進性サイトカインＭＣＰ−１のより大きな阻害）、および高レベルの抗−細胞増殖および抗−細胞遊走効果（例えば、増殖および遊走促進性サイトカイン ＭＭＰ−９のより大きな阻害）を伴う、より良い治療反応を提供し得る。
【０１９５】
実施例１０： ヒト臨床試験における化合物ＡＲ溶出ステントの試験
１５人のヒト被験者に対して化合物ＡＲ被覆ステントの臨床試験を行った。死亡、心筋梗塞（Ｑ波および非Ｑ波の両方）および標的病変血行再建として定義される主要有害心イベントの評価を通して化合物ＡＲ被覆ステントの安全性を臨床的に評価した。４ヶ月目の血管造影および血管内超音波法（ＩＶＵＳ）の結果を通して有効性を評価した。該研究の主要エンドポイントは、血管造影ステント内遠隔期内径損失であった。副次エンドポイントは、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）ならびに追加の血管造影およびＩＶＵＳ評価であった。該臨床研究は地域倫理委員会によって承認され、全ての患者は臨床研究に入る前に、倫理委員会承認のインフォームドコンセントに署名した。
【０１９６】
指標の手順の少なくとも１日前または当日に全ての患者をアスピリンおよびチクロピジン（５００ｍｇ／経口投与）で前処理し始めた。アスピリン（＞１００ｍｇ／日）およびクロピドグレル（７５ｍｇ／日）を少なくとも６ヶ月の間継続した。病院の標準的な経皮的規範に従い、標準技術を用いて左または右の大腿動脈にアクセスし、動脈中に動脈シースを導入し、進めた。
【０１９７】
指標の手順である血管造影を蛍光透視ガイド下で行い、シースを介して６または７Ｆｒ．ガイドカテーテルを挿入し、ニトログリセリンの冠動脈内投与に適当な位置まで進めた。平均内腔径が３.０ｍｍ〜３.５ｍｍの範囲の冠動脈のセグメントを選択し、０.０１４''ガイドワイヤーを挿入した。定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）を行って、参照血管径を記録した。ステント植込みの前に、標準的技術を用いて病変部の前拡張を行った。
【０１９８】
前拡張に続いて、適切なサイズのステント（３.０×１８ｍｍまたは３.５×１８ｍｍ）を配置部位まで進めた。ステントを完全に展開させる圧力まで、一定の速度でバルーンをふくらませた。圧力を約３０秒間維持した。血管壁へのステントの良好な密着を確実にするため、必要に応じてステントの後拡張を行うことができた。血管造影および血管内超音波画像診断（ＩＶＵＳ）を行い、記録した。
【０１９９】
各々の患者について、４ヶ月の指定されたエンドポイントにおいて追跡血管造影およびＩＶＵＳを行った。各々の血管造影図を管腔狭窄、ステント密着および流動特性のエビデンスについて定性的に評価した。
【０２００】
測定または算出された血管造影およびＩＶＵＳのパラメータは、以下のものを含んだ：
・辺縁部血管（近位および遠位）平均内腔径（ステント挿入後および最終）
・標的領域の平均内腔径（全ての血管造影図）
・標的領域の最小内腔径（ＭＬＤ）（ステント挿入後および最終のみ）
・径狭窄 [１−(ＭＬＤ／ＲＶＤ)]×１００％、ここで、ＲＶＤは閉塞位置における参照径の計算結果（投影された病変のない血管の内挿をもたらすため、ソフトウェアに基づく反復性線形回帰法によって得られた測定値）である。（最終の血管造影図のみ）
・ステント内遠隔期内径損失［最終ＭＬＤ−ステント挿入後ＭＬＤ］
・ＩＶＵＳによって評価されるステント内新生内膜量の割合
【０２０１】
全ての患者は、４ヶ月の臨床および血管造影による経過観察を経た。経過観察期間中は、一人の患者も、いかなる主要有害心イベントも経験しなかった。血管造影結果は、血管造影ステント内遠隔期内径損失の主要エンドポイントが０.１６±０.３２ｍｍであることを示した。ＩＶＵＳ分析を１５人中１３人の患者について行い、その結果は３.７±２.７％のステント内新生内膜量の割合を示した。
【０２０２】
比較として、予備研究においてＣｙｐｈｅｒステントが試験され、全く臨床イベントを伴わない同様の臨床上の安全性、および徐放性のグループ（現在の市販の製剤）についての４ヶ月目のステント内遠隔期内径損失が０.０９±０.３ｍｍであるという血管造影結果、およびＩＶＵＳによる０.３±０.６％であるステント内新生内膜量の割合（Sousa, JE, Circulation 2001; 103; 192-195）が示された。
【０２０３】
実施例１１： ３１−ヒドロキシル大環状ラクトン、４４−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＧ）および４７−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＪ）の製造
無水エタノール１００ｍｌ中の大環状ラクトンラパマイシン（１ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を二酸化セレン（１２２ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）中溶液に添加した。ＴＬＣ分析がラパマイシンの消失を示すまで（約１５時間）、該混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルと水との間で分配させ、エーテル８０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって、個々の純粋な最終生成物３１−ヒドロキシル大環状ラクトン、４４−ヒドロキシル大環状ラクトン、４７−ヒドロキシル大環状ラクトンを得た。
【０２０４】
大環状ラクトンラパマイシンと比べた特徴的なスペクトル変化は以下のとおり示される：
【表３】
【０２０５】
実施例１２： ４３−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＦ）、４７−ヒドロキシル大環状ラクトン（化合物ＢＪ）の製造
大環状ラクトンラパマイシン１ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。２０〜３０分間撹拌および窒素パージしながら、該溶液に硫化鉄・七水和物０.３ｇ（１.１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷浴を用いて混合物を−１６℃〜−１８℃に冷却した。次いで、撹拌および窒素パージしながら、上記混合物に３０％Ｈ2Ｏ2 １ｍｌのアセトニトリル１０ｍｌ中溶液を３０分間にわたってゆっくり添加した。過酸化水素の添加完了後、ＴＬＣ分析がラパマイシンの消失を示すまで、撹拌および窒素パージを続けた。該溶液をジクロロメタンおよびブラインで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭｇＳＯ4を濾過し、溶液を蒸発させて原生成物を得た。分取ＨＰＬＣによって、純粋な生成物４３−ヒドロキシル大環状ラクトン、４７−ヒドロキシル大環状ラクトンを得た。
【０２０６】
大環状ラクトンラパマイシンと比べた特徴的なスペクトル変化は以下のとおり示される：
【表４】
【０２０７】
上記の発明は、理解を明確にするため、説明および実施例の方法によってある程度詳細に記載されたが、当業者は、添付の請求項の範囲内において一定の変更および改変が実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書において提供された各々の参考文献は引用により、各々の参考文献が引用により個別に包含されたのと同程度に、全体が包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼部の症状または疾患の治療を必要とする対象体に式：
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化３】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化４】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化５】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化６】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化７】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化８】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの治療上有効量を投与することによって眼部の症状または疾患を治療することによる眼部の症状または疾患の治療方法であって、該化合物が医薬上許容される賦形剤と組み合わせて対象体に投与される、方法。
【請求項２】
眼部の症状または疾患が、眼瞼の障害、涙腺系および眼窩の障害、涙管遮断、結膜の障害、強膜、角膜、虹彩および絨毛体の障害、水晶体の障害、脈絡膜および網膜の障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、硝子体および眼球の障害、視神経および視覚路の障害、眼筋、両眼運動、遠近調節および屈折の障害、視覚障害ならびに失明からなる群から選択されるメンバーである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
治療方法が、細胞増殖の抑制、炎症の予防、血管新生の予防、神経血管系の保護、および移植後の免疫反応の予防からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物が、インプラント、注射または点眼剤によって投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
投与が、目の眼球、目の眼球内部または目の硝子体内部に対して行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
投与がインプラントを介して行われる、請求項４記載の方法。
【請求項７】
化合物が浸透圧または拡散によってインプラントから放出される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｒ4がＯＨである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ6およびＲ8が、各々、メチルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が、各々、Ｈであり；
Ｒ4およびＲ10が、各々、ＯＨであり；
Ｒ7およびＲ9が、各々、ＯＭｅであり；
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5が、各々、Ｈであり；
Ｍ6およびＭ7が、各々、メチルであり；
Ｌ1およびＬ4が、各々、
【化９】
であり；
Ｌ2およびＬ3が、各々、
【化１０】
である；
請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、少なくとも１種類の治療剤と共投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
治療剤が、抗血小板剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗癌剤からなる群から選択されるメンバーである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療剤が、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、アトロピン硫酸塩、アトロピン塩酸塩、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、アトロピンハイパーデュリック、アトロピンＮ−オキシド、フェニルエフリン、フェニルエフリン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシアンフェタミン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミンヨージド、シクロペントレート、シクロペントレート塩酸塩、ホマトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピン塩酸塩、臭化メチルホマトロピン、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミン塩酸塩、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、トロピカミド臭化水素酸塩、トロピカミド塩酸塩、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィソスチグミン、および塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムからなる群から選択されるメンバーである、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
医薬上許容される賦形剤が、ポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属からなる群から選択されるメンバーである、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
医薬上許容される賦形剤がポリマーを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ポリマーが、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、ポリＬラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよびポリＬ−ラクチドとブレンドされたものからなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ポリマーが、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、およびポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
医薬上許容される賦形剤および式：
【化１１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化１３】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化１４】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１５】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１６】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１７】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１８】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１９】
化合物が図２の化合物である、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ1、Ｒ6およびＲ8が、各々、メチルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が、各々、Ｈであり；
Ｒ4およびＲ10が、各々、ＯＨであり；
Ｒ7およびＲ9が、各々、ＯＭｅであり；
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5が、各々、Ｈであり；
Ｍ6およびＭ7が、各々、メチルであり；
Ｌ1およびＬ4が、各々、
【化１９】
であり；
Ｌ2およびＬ3が、各々、
【化２０】
である；
請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
医薬上許容される賦形剤が、ポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属からなる群から選択されるメンバーである、請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
医薬上許容される賦形剤がポリマーである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
ポリマーが、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、ポリＬラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよびポリＬ−ラクチドとブレンドされたものからなる群から選択される、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
ポリマーがポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、およびポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)からなる群から選択される、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
化合物が該化合物とポリマーとの混合物中に少なくとも２５％（ｗ／ｗ）存在する、請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
化合物が少なくとも５０％（ｗ／ｗ）存在する、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
化合物が少なくとも７５％（ｗ／ｗ）存在する、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
化合物の約５％未満がラパマイシンに代謝される、請求項１８記載の組成物。
【請求項２９】
化合物の約１％未満がラパマイシンに代謝される、請求項１８記載の組成物。
【請求項３０】
化合物の約０.１％未満がラパマイシンに代謝される、請求項１８記載の組成物。
【請求項３１】
約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物の１日全身投与量を有する投与剤形の請求項１８記載の組成物。
【請求項３２】
化合物の１日全身投与量が約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
化合物の１日全身投与量が約１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
インプラント；および
請求項１８記載の化合物の少なくとも１つの供給源
を含む、体内用装置。
【請求項３５】
装置が、細胞増殖を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されている、請求項３４記載の装置。
【請求項３６】
装置が、平滑筋細胞増殖および炎症を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されている、請求項３５記載の装置。
【請求項３７】
インプラントが血管プロテーゼである、請求項３４記載の装置。
【請求項３８】
血管プロテーゼが拡張可能な構造を含む、請求項３７記載の装置。
【請求項３９】
血管プロテーゼが、ステント、グラフト、または少なくとも一部が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む、請求項３７記載の装置。
【請求項４０】
血管プロテーゼがステントである、請求項３９記載の装置。
【請求項４１】
血管プロテーゼが管腔面および組織接面を有し、ここで、化合物が管腔面または組織接面の少なくとも一方に付随している、請求項３８記載の装置。
【請求項４２】
装置上の化合物の量が約１ｎｇ／ｃｍ2〜約１０００μｇ／ｃｍ2である、請求項３４記載の装置。
【請求項４３】
装置上の化合物の量が約１μｇ／ｃｍ2〜約５００μｇ／ｃｍ2である、請求項４２記載の装置。
【請求項４４】
装置上の化合物の量が約１０μｇ／ｃｍ2〜約４００μｇ／ｃｍ2である、請求項４２記載の装置。
【請求項４５】
隣接組織中の化合物の濃度が組織１ｇ当たり約０.００１ｎｇ〜約１０００μｇである、請求項３４記載の装置。
【請求項４６】
隣接組織中の化合物の濃度が組織１ｇ当たり約１ｎｇ〜約５００μｇである、請求項４５記載の装置。
【請求項４７】
隣接組織中の化合物の濃度が組織１ｇ当たり約１００ｎｇ〜約１００μｇである、請求項４５記載の装置。
【請求項４８】
化合物の少なくとも７５％が約１日〜約２年の間に装置から放出される、請求項３４記載の装置。
【請求項４９】
化合物の少なくとも９０％が約３日〜約６ヶ月の間に装置から放出される、請求項３４記載の装置。
【請求項５０】
化合物の少なくとも９０％が約１週間〜約３ヶ月の間に装置から放出される、請求項３４記載の装置。
【請求項５１】
装置が、さらに、治療剤を含む、請求項３４記載の装置。
【請求項５２】
治療剤が、抗血小板剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、免疫抑制剤および抗癌剤からなる群から選択されるメンバーである、請求項５１記載の装置。
【請求項５３】
治療剤が、化合物の放出の前、それと同時、またはその後に放出される、請求項５１記載の装置。
【請求項５４】
化合物が第１の供給源から放出され、治療剤が第２の供給源から放出される、請求項５３記載の装置。
【請求項５５】
化合物および治療剤が単一の供給源から放出される、請求項５３記載の装置。
【請求項５６】
細胞増殖阻害を必要とする対象体に請求項１８記載の化合物の治療上有効量を投与することによる細胞増殖の阻害方法。
【請求項５７】
請求項１８記載の化合物が全身、局所、またはそれらの組み合わせによって投与される、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
請求項１８記載の化合物の投与が、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口投与、血管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与、肺投与、粘膜投与、経皮投与、眼部投与、皮下投与またはクモ膜下腔内投与によるものである、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
請求項１８記載の化合物の投与が、一時的装置またはインプラントを通じた送達を介するものである、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
一時的装置がカテーテルおよび多孔質バルーンからなる群から選択される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
インプラントが血管プロテーゼである、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
血管プロテーゼが拡張可能な構造を含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
血管プロテーゼが、ステント、グラフト、または少なくとも一部分が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
化合物のＩＣ50が、約０.１ｎＭ〜約１μＭである、請求項５６記載の方法。
【請求項６５】
化合物のＩＣ50が、約１ｎＭ〜約０.５μＭである、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
化合物のＩＣ50が、約５ｎＭ〜約１００ｎＭである、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
化合物の有効投与量が約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項５６記載の方法。
【請求項６８】
化合物の有効投与量が約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
化合物の有効投与量が約１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
式：
【化２１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化２３】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化２４】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２５】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２６】
である場合、Ｒ4は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２７】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２８】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２９】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ。
【請求項７１】
Ｒ10が、
【化３０】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ4がＯＨである、請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ10が、
【化３１】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ4がＯＨである、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ10が−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７７記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ4がＯＨである、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ10が、
【化３２】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ4がＯＨである、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ10が、
【化３３】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ4がＯＨである、請求項８４記載の化合物。
【請求項８６】
化合物が図２の化合物である、請求項７０記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７０記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ4がＯＨである、請求項８７記載の化合物。
【請求項８９】
請求項７０記載の化合物の製造方法であって、大環状ラクトンを酸と接触させてアルコキシ基を求核試薬で置換することによって請求項７０記載の化合物を製造することを含む、方法。
【請求項９０】
大環状ラクトンがラパマイシンである、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
求核試薬が−ＯＨ、−ＳＨおよび電子豊富な芳香族基からなる群から選択されるメンバーである、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
請求項７０記載の化合物の製造方法であって、大環状ラクトンをエポキシ化剤と接触させてアルケン基をエポキシドに変えることによって請求項７０記載の化合物を製造することを含む、方法。
【請求項９３】
大環状ラクトンがラパマイシンである、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
エポキシ化剤が、過酸および過酸化物からなる群から選択されるメンバーである、請求項９２記載の方法。
【請求項９５】
エポキシ化剤が、メタクロロペルオキシ安息香酸および過酸化水素からなる群から選択されるメンバーである、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
医薬上許容される賦形剤および式：
【化３４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化３５】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化３６】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化３７】
からなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物およびプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項９７】
医薬上許容される賦形剤および式：
【化３８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化３９】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化４０】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化４１】
からなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物およびプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１】
眼部の症状または疾患の治療を必要とする対象体に式：
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化３】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化４】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化５】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化６】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化７】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化８】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの治療上有効量を投与することによって眼部の症状または疾患を治療することによる眼部の症状または疾患の治療方法であって、該化合物が医薬上許容される賦形剤と組み合わせて対象体に投与される、方法。
【請求項２】
眼部の症状または疾患が、眼瞼の障害、涙腺系および眼窩の障害、涙管遮断、結膜の障害、強膜、角膜、虹彩および絨毛体の障害、水晶体の障害、脈絡膜および網膜の障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、硝子体および眼球の障害、視神経および視覚路の障害、眼筋、両眼運動、遠近調節および屈折の障害、視覚障害ならびに失明からなる群から選択されるメンバーである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
治療方法が、細胞増殖の抑制、炎症の予防、血管新生の予防、神経血管系の保護、および移植後の免疫反応の予防からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物が、インプラント、注射または点眼剤によって投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
投与が、目の眼球、目の眼球内部または目の硝子体内部に対して行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
投与がインプラントを介して行われる、請求項４記載の方法。
【請求項７】
化合物が浸透圧または拡散によってインプラントから放出される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｒ4がＯＨである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ6およびＲ8が、各々、メチルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が、各々、Ｈであり；
Ｒ4およびＲ10が、各々、ＯＨであり；
Ｒ7およびＲ9が、各々、ＯＭｅであり；
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5が、各々、Ｈであり；
Ｍ6およびＭ7が、各々、メチルであり；
Ｌ1およびＬ4が、各々、
【化９】
であり；
Ｌ2およびＬ3が、各々、
【化１０】
である；
請求項９記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、少なくとも１種類の治療剤と共投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
治療剤が、抗血小板剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、抗癌剤からなる群から選択されるメンバーである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療剤が、ルセンティス、アバスチン、マクガン、ボロシキシマブ、オロパタジン、散瞳薬、デキサメタゾン、ピロカルピン、トロピカミド、キノロン、ガレンタミン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、アトロピン、アトロピン硫酸塩、アトロピン塩酸塩、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、アトロピンハイパーデュリック、アトロピンＮ−オキシド、フェニルエフリン、フェニルエフリン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシアンフェタミン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミンヨージド、シクロペントレート、シクロペントレート塩酸塩、ホマトロピン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホマトロピン塩酸塩、臭化メチルホマトロピン、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩、スコポラミン塩酸塩、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、トロピカミド臭化水素酸塩、トロピカミド塩酸塩、ピロカルピン、イソピロカルピン、フィソスチグミン、および塩化ステアリルアンモニウムおよび塩化ベンジルアンモニウムからなる群から選択されるメンバーである、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
医薬上許容される賦形剤が、ポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属からなる群から選択されるメンバーである、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
医薬上許容される賦形剤がポリマーを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ポリマーが、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、ポリＬラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよびポリＬ−ラクチドとブレンドされたものからなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ポリマーが、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、およびポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
医薬上許容される賦形剤および式：
【化１１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化１３】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化１４】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１５】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１６】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化１７】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化１８】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１９】
化合物が図２の化合物である、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ1、Ｒ6およびＲ8が、各々、メチルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が、各々、Ｈであり；
Ｒ4およびＲ10が、各々、ＯＨであり；
Ｒ7およびＲ9が、各々、ＯＭｅであり；
Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5が、各々、Ｈであり；
Ｍ6およびＭ7が、各々、メチルであり；
Ｌ1およびＬ4が、各々、
【化１９】
であり；
Ｌ2およびＬ3が、各々、
【化２０】
である；
請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
医薬上許容される賦形剤が、ポリマー、溶媒、抗酸化剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香料、安定剤、着色料、金属、セラミックおよび半金属からなる群から選択されるメンバーである、請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
医薬上許容される賦形剤がポリマーである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
ポリマーが、ポリウレタン、ポリエチレンイミン、エチレンビニルアルコールコポリマー、シリコーン、Ｃ−ｆｌｅｘ、ナイロン、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、パリレン、パリラスト、ポリ(メタクリレート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリカーボネート、ポリアクリルアミドゲル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)コポリマー、またはポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(２−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(エチレングリコールメタクリレート)、ポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、ポリＬラクチド−トリメチレンカーボネートコポリマーおよびポリＬ−ラクチドとブレンドされたものからなる群から選択される、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
ポリマーがポリ(エチレンカーボネート)、ポリＬラクチド−グリコリドコポリマー、およびポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)からなる群から選択される、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
化合物が該化合物とポリマーとの混合物中に少なくとも２５％（ｗ／ｗ）存在する、請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
化合物が少なくとも５０％（ｗ／ｗ）存在する、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
化合物が少なくとも７５％（ｗ／ｗ）存在する、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
化合物の約５％未満がラパマイシンに代謝される、請求項１８記載の組成物。
【請求項２９】
化合物の約１％未満がラパマイシンに代謝される、請求項１８記載の組成物。
【請求項３０】
化合物の約０.１％未満がラパマイシンに代謝される、請求項１８記載の組成物。
【請求項３１】
約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物の１日全身投与量を有する投与剤形の請求項１８記載の組成物。
【請求項３２】
化合物の１日全身投与量が約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
化合物の１日全身投与量が約１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
インプラント；および
請求項１８記載の化合物の少なくとも１つの供給源
を含む、体内用装置。
【請求項３５】
装置が、細胞増殖を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されている、請求項３４記載の装置。
【請求項３６】
装置が、平滑筋細胞増殖および炎症を阻害するために体内において体内腔または器官に対して化合物を放出するよう構成されている、請求項３５記載の装置。
【請求項３７】
インプラントが血管プロテーゼである、請求項３４記載の装置。
【請求項３８】
血管プロテーゼが拡張可能な構造を含む、請求項３７記載の装置。
【請求項３９】
血管プロテーゼが、ステント、グラフト、または少なくとも一部が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む、請求項３７記載の装置。
【請求項４０】
血管プロテーゼがステントである、請求項３９記載の装置。
【請求項４１】
血管プロテーゼが管腔面および組織接面を有し、ここで、化合物が管腔面または組織接面の少なくとも一方に付随している、請求項３８記載の装置。
【請求項４２】
装置上の化合物の量が約１ｎｇ／ｃｍ2〜約１０００μｇ／ｃｍ2である、請求項３４記載の装置。
【請求項４３】
装置上の化合物の量が約１μｇ／ｃｍ2〜約５００μｇ／ｃｍ2である、請求項４２記載の装置。
【請求項４４】
装置上の化合物の量が約１０μｇ／ｃｍ2〜約４００μｇ／ｃｍ2である、請求項４２記載の装置。
【請求項４５】
隣接組織中の化合物の濃度が組織１ｇ当たり約０.００１ｎｇ〜約１０００μｇである、請求項３４記載の装置。
【請求項４６】
隣接組織中の化合物の濃度が組織１ｇ当たり約１ｎｇ〜約５００μｇである、請求項４５記載の装置。
【請求項４７】
隣接組織中の化合物の濃度が組織１ｇ当たり約１００ｎｇ〜約１００μｇである、請求項４５記載の装置。
【請求項４８】
化合物の少なくとも７５％が約１日〜約２年の間に装置から放出される、請求項３４記載の装置。
【請求項４９】
化合物の少なくとも９０％が約３日〜約６ヶ月の間に装置から放出される、請求項３４記載の装置。
【請求項５０】
化合物の少なくとも９０％が約１週間〜約３ヶ月の間に装置から放出される、請求項３４記載の装置。
【請求項５１】
装置が、さらに、治療剤を含む、請求項３４記載の装置。
【請求項５２】
治療剤が、抗血小板剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、免疫抑制剤および抗癌剤からなる群から選択されるメンバーである、請求項５１記載の装置。
【請求項５３】
治療剤が、化合物の放出の前、それと同時、またはその後に放出される、請求項５１記載の装置。
【請求項５４】
化合物が第１の供給源から放出され、治療剤が第２の供給源から放出される、請求項５３記載の装置。
【請求項５５】
化合物および治療剤が単一の供給源から放出される、請求項５３記載の装置。
【請求項５６】
細胞増殖阻害を必要とする対象体に請求項１８記載の化合物の治療上有効量を投与することによる細胞増殖の阻害方法。
【請求項５７】
請求項１８記載の化合物が全身、局所、またはそれらの組み合わせによって投与される、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
請求項１８記載の化合物の投与が、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口投与、血管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与、肺投与、粘膜投与、経皮投与、眼部投与、皮下投与またはクモ膜下腔内投与によるものである、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
請求項１８記載の化合物の投与が、一時的装置またはインプラントを通じた送達を介するものである、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
一時的装置がカテーテルおよび多孔質バルーンからなる群から選択される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
インプラントが血管プロテーゼである、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
血管プロテーゼが拡張可能な構造を含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
血管プロテーゼが、ステント、グラフト、または少なくとも一部分が開放格子から形成されるスキャフォールドを含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
化合物のＩＣ50が、約０.１ｎＭ〜約１μＭである、請求項５６記載の方法。
【請求項６５】
化合物のＩＣ50が、約１ｎＭ〜約０.５μＭである、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
化合物のＩＣ50が、約５ｎＭ〜約１００ｎＭである、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
化合物の有効投与量が約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項５６記載の方法。
【請求項６８】
化合物の有効投与量が約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
化合物の有効投与量が約１ｍｇ〜約５ｍｇである、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
式：
【化２１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２２】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化２３】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化２４】
からなる群から選択される；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２５】
である場合、Ｒ2はＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２６】
である場合、Ｒ4は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4およびＲ7がＯＭｅであり、Ｒ10およびＭ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２７】
である場合、Ｒ9は、ＯＨ以外のものであり；
ただし、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ6およびＭ7がＭｅであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5がＨであり、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9がＯＭｅであり、Ｍ8がＯＨであり、Ｌ2およびＬ3が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ1およびＬ4が
【化２８】
である場合、Ｒ10は、ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化２９】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3以外のものである］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ。
【請求項７１】
Ｒ10が、
【化３０】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ4がＯＨである、請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ10が、
【化３１】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ4がＯＨである、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ10が−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７７記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ4がＯＨである、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ10が、
【化３２】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ4がＯＨである、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ10が、
【化３３】
である、請求項７０記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ4がＯＨである、請求項８４記載の化合物。
【請求項８６】
化合物が図２の化合物である、請求項７０記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7のうち少なくとも１つがＯＨである、請求項７０記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ4がＯＨである、請求項８７記載の化合物。
【請求項８９】
請求項７０記載の化合物の製造方法であって、大環状ラクトンを酸と接触させてアルコキシ基を求核試薬で置換することによって請求項７０記載の化合物を製造することを含む、方法。
【請求項９０】
大環状ラクトンがラパマイシンである、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
求核試薬が−ＯＨ、−ＳＨおよび電子豊富な芳香族基からなる群から選択されるメンバーである、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
請求項７０記載の化合物の製造方法であって、大環状ラクトンをエポキシ化剤と接触させてアルケン基をエポキシドに変えることによって請求項７０記載の化合物を製造することを含む、方法。
【請求項９３】
大環状ラクトンがラパマイシンである、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
エポキシ化剤が、過酸および過酸化物からなる群から選択されるメンバーである、請求項９２記載の方法。
【請求項９５】
エポキシ化剤が、メタクロロペルオキシ安息香酸および過酸化水素からなる群から選択されるメンバーである、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
医薬上許容される賦形剤および式：
【化３４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化３５】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化３６】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化３７】
からなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物およびプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項９７】
医薬上許容される賦形剤および式：
【化３８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4、Ｍ5、Ｍ6およびＭ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-6アルコキシおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＰ(Ｏ)Ｍｅ2、
【化３９】
−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＯＨおよび−Ｏ−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)o−ＣＨ3からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、下付文字ｎおよびｍは、各々独立して、２〜８であり、下付文字ｏは、１〜６であり；
Ｌ1およびＬ4は、各々独立して、
【化４０】
からなる群から選択され、ここで、各Ｍ8は、独立して、Ｃ1-6アルキル、ＯＨおよびＣ1-6ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌ2およびＬ3は、各々独立して、
【化４１】
からなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその塩、水和物、異性体、代謝物およびプロドラッグを含む医薬組成物。
【図１】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図２ｄ】
【図２ｅ】
【図２ｆ】
【図２ｇ】
【図２ｈ】
【図２ｉ】
【図２ｊ】
【図２ｋ】
【図２ｌ】
【図２ｍ】
【図２ｎ】
【図２ｏ】
【図２ｐ】
【図２ｑ】
【図２ｒ】
【図２ｓ】
【図２ｔ】
【図２ｕ】
【図２ｖ】
【図２ｗ】
【図２ｘ】
【図２ｙ】
【図２ｚ】
【図２ａａ】
【図２ａｂ】
【図２ａｃ】
【図２ａｄ】
【図２ａｅ】
【図２ａｆ】
【図２ａｇ】
【図２ａｈ】
【図２ａｉ】
【図２ａｊ】
【図２ａｋ】
【図２ａｌ】
【図２ａｍ】
【図２ａｎ】
【図２ａｏ】
【図２ａｐ】
【図２ａｑ】
【図２ａｒ】
【図２ａｓ】
【図２ａｔ】
【図２ａｕ】
【図２ａｖ】
【図２ａｗ】
【図２ａｘ】
【図２ａｙ】
【図２ａｚ】
【図２ｂａ】
【図２ｂｂ】
【図２ｂｃ】
【図２ｂｄ】
【図２ｂｅ】
【図２ｂｆ】
【図２ｂｇ】
【図２ｂｈ】
【図２ｂｉ】
【図２ｂｊ】
【図２ｂｋ】
【図２ｂｌ】
【図２ｂｍ】
【図２ｂｎ】
【図２ｂｏ】
【図２ｂｐ】
【図２ｂｑ】
【図２ｂｒ】
【図２ｂｓ】
【図２ｂｔ】
【図２ｂｕ】
【図２ｂｖ】
【図２ｂｗ】
【図２ｂｘ】
【図２ｂｙ】
【図２ｂｚ】
【図２ｃａ】
【図２ｃｂ】
【図２ｃｃ】
【図２ｃｄ】
【図２ｃｅ】
【図２ｃｆ】
【図２ｃｇ】
【図２ｃｈ】
【図２ｃｉ】
【図２ｃｊ】
【図２ｃｋ】
【図２ｃｌ】
【図２ｃｍ】
【図２ｃｎ】
【図２ｃｏ】
【図２ｃｐ】
【図２ｃｑ】
【図２ｃｒ】
【図２ｃｓ】
【図２ｃｔ】
【図２ｃｕ】
【図２ｃｖ】
【図２ｃｗ】
【図２ｃｘ】
【図２ｃｙ】
【図２ｃｚ】
【図２ｄａ】
【図２ｄｂ】
【図２ｄｃ】
【図２ｄｄ】
【図２ｄｅ】
【図２ｄｆ】
【図２ｄｇ】
【図２ｄｈ】
【図２ｄｉ】
【図２ｄｊ】
【図２ｄｋ】
【図２ｄｌ】
【図２ｄｍ】
【図２ｄｎ】
【図２ｄｏ】
【図２ｄｐ】
【図２ｄｑ】
【図２ｄｒ】
【図２ｄｓ】
【図２ｄｔ】
【図２ｄｕ】
【図２ｄｖ】
【図２ｄｗ】
【図２ｄｘ】
【図２ｄｙ】
【図２ｄｚ】
【図２ｅａ】
【図２ｅｂ】
【図２ｅｃ】
【図２ｅｄ】
【図２ｅｅ】
【図２ｅｆ】
【図２ｅｇ】
【図２ｅｈ】
【図２ｅｉ】
【図２ｅｊ】
【図２ｅｋ】
【図２ｅｌ】
【図２ｅｍ】
【図２ｅｎ】
【図２ｅｏ】
【図２ｅｐ】
【図２ｅｑ】
【図２ｅｒ】
【図２ｅｓ】
【図２ｅｔ】
【図２ｅｕ】
【図２ｅｖ】
【図２ｅｗ】
【図２ｅｘ】
【図２ｅｙ】
【図２ｅｚ】
【図２ｆａ】
【図２ｆｂ】
【図２ｆｃ】
【図２ｆｄ】
【図２ｆｅ】
【図２ｆｆ】
【図２ｆｇ】
【図２ｆｈ】
【図２ｆｉ】
【図２ｆｊ】
【図２ｆｋ】
【図２ｆｌ】
【図２ｆｍ】
【図２ｆｎ】
【図２ｆｏ】
【図２ｆｐ】
【図２ｆｑ】
【図２ｆｒ】
【図２ｆｓ】
【図２ｆｔ】
【図２ｆｕ】
【図２ｆｖ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２ａ】
【図１２ｂ】
【図１３】
【図１４】
【図１５−１】
【図１５−２】
【図１６】
【図１７−１】
【図１７−２】
【図１８−１】
【図１８−２】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図２ｄ】
【図２ｅ】
【図２ｆ】
【図２ｇ】
【図２ｈ】
【図２ｉ】
【図２ｊ】
【図２ｋ】
【図２ｌ】
【図２ｍ】
【図２ｎ】
【図２ｏ】
【図２ｐ】
【図２ｑ】
【図２ｒ】
【図２ｓ】
【図２ｔ】
【図２ｕ】
【図２ｖ】
【図２ｗ】
【図２ｘ】
【図２ｙ】
【図２ｚ】
【図２ａａ】
【図２ａｂ】
【図２ａｃ】
【図２ａｄ】
【図２ａｅ】
【図２ａｆ】
【図２ａｇ】
【図２ａｈ】
【図２ａｉ】
【図２ａｊ】
【図２ａｋ】
【図２ａｌ】
【図２ａｍ】
【図２ａｎ】
【図２ａｏ】
【図２ａｐ】
【図２ａｑ】
【図２ａｒ】
【図２ａｓ】
【図２ａｔ】
【図２ａｕ】
【図２ａｖ】
【図２ａｗ】
【図２ａｘ】
【図２ａｙ】
【図２ａｚ】
【図２ｂａ】
【図２ｂｂ】
【図２ｂｃ】
【図２ｂｄ】
【図２ｂｅ】
【図２ｂｆ】
【図２ｂｇ】
【図２ｂｈ】
【図２ｂｉ】
【図２ｂｊ】
【図２ｂｋ】
【図２ｂｌ】
【図２ｂｍ】
【図２ｂｎ】
【図２ｂｏ】
【図２ｂｐ】
【図２ｂｑ】
【図２ｂｒ】
【図２ｂｓ】
【図２ｂｔ】
【図２ｂｕ】
【図２ｂｖ】
【図２ｂｗ】
【図２ｂｘ】
【図２ｂｙ】
【図２ｂｚ】
【図２ｃａ】
【図２ｃｂ】
【図２ｃｃ】
【図２ｃｄ】
【図２ｃｅ】
【図２ｃｆ】
【図２ｃｇ】
【図２ｃｈ】
【図２ｃｉ】
【図２ｃｊ】
【図２ｃｋ】
【図２ｃｌ】
【図２ｃｍ】
【図２ｃｎ】
【図２ｃｏ】
【図２ｃｐ】
【図２ｃｑ】
【図２ｃｒ】
【図２ｃｓ】
【図２ｃｔ】
【図２ｃｕ】
【図２ｃｖ】
【図２ｃｗ】
【図２ｃｘ】
【図２ｃｙ】
【図２ｃｚ】
【図２ｄａ】
【図２ｄｂ】
【図２ｄｃ】
【図２ｄｄ】
【図２ｄｅ】
【図２ｄｆ】
【図２ｄｇ】
【図２ｄｈ】
【図２ｄｉ】
【図２ｄｊ】
【図２ｄｋ】
【図２ｄｌ】
【図２ｄｍ】
【図２ｄｎ】
【図２ｄｏ】
【図２ｄｐ】
【図２ｄｑ】
【図２ｄｒ】
【図２ｄｓ】
【図２ｄｔ】
【図２ｄｕ】
【図２ｄｖ】
【図２ｄｗ】
【図２ｄｘ】
【図２ｄｙ】
【図２ｄｚ】
【図２ｅａ】
【図２ｅｂ】
【図２ｅｃ】
【図２ｅｄ】
【図２ｅｅ】
【図２ｅｆ】
【図２ｅｇ】
【図２ｅｈ】
【図２ｅｉ】
【図２ｅｊ】
【図２ｅｋ】
【図２ｅｌ】
【図２ｅｍ】
【図２ｅｎ】
【図２ｅｏ】
【図２ｅｐ】
【図２ｅｑ】
【図２ｅｒ】
【図２ｅｓ】
【図２ｅｔ】
【図２ｅｕ】
【図２ｅｖ】
【図２ｅｗ】
【図２ｅｘ】
【図２ｅｙ】
【図２ｅｚ】
【図２ｆａ】
【図２ｆｂ】
【図２ｆｃ】
【図２ｆｄ】
【図２ｆｅ】
【図２ｆｆ】
【図２ｆｇ】
【図２ｆｈ】
【図２ｆｉ】
【図２ｆｊ】
【図２ｆｋ】
【図２ｆｌ】
【図２ｆｍ】
【図２ｆｎ】
【図２ｆｏ】
【図２ｆｐ】
【図２ｆｑ】
【図２ｆｒ】
【図２ｆｓ】
【図２ｆｔ】
【図２ｆｕ】
【図２ｆｖ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２ａ】
【図１２ｂ】
【図１３】
【図１４】
【図１５−１】
【図１５−２】
【図１６】
【図１７−１】
【図１７−２】
【図１８−１】
【図１８−２】
【公表番号】特表２０１１−５２５８９０（Ｐ２０１１−５２５８９０Ａ）
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５５０６５５（Ｐ２０１０−５５０６５５）
【出願日】平成２０年３月１１日（２００８．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６５０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１４０１０
【国際公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【出願人】（５０９０７３４９７）エリクサー・メディカル・コーポレイション (2)
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＩＸＩＲ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１１日（２００８．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６５０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１４０１０
【国際公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【出願人】（５０９０７３４９７）エリクサー・メディカル・コーポレイション (2)
【氏名又は名称原語表記】ＥＬＩＸＩＲ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]