妊娠合併症を診断および処置する方法
【課題】可溶性エンドグリンのレベルまたは生物活性を測定することにより、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を診断および処置または予防するするための方法の提供。
【解決手段】可溶性エンドグリン抗体または可溶性エンドグリン抗原結合断片、トランスフォーミング成長因子(TGF)-β1またはTGF-β3、アクチビンA、骨形成タンパク質(BMP)-2またはBMP-7、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、硫酸マグネシウム、血管内皮成長因子(VEGF)、および胎盤成長因子(PlGF)等を用いる方法。
【解決手段】可溶性エンドグリン抗体または可溶性エンドグリン抗原結合断片、トランスフォーミング成長因子(TGF)-β1またはTGF-β3、アクチビンA、骨形成タンパク質(BMP)-2またはBMP-7、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、硫酸マグネシウム、血管内皮成長因子(VEGF)、および胎盤成長因子(PlGF)等を用いる方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶性エンドグリンへ特異的に結合する能力がある化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分な時間および量である方法。
【請求項２】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および胎内発育遅延(SGA)児を伴う妊娠からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が精製された可溶性エンドグリン抗体または可溶性エンドグリン抗原結合断片である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が成長因子である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記成長因子が以下からなる群より選択される、請求項5記載の方法：トランスフォーミング成長因子(TGF)-β1またはTGF-β3、アクチビンA、骨形成タンパク質(BMP)-2またはBMP-7。
【請求項７】
精製されたsFlt-1抗体、sFlt-1抗原結合断片、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、硫酸マグネシウム、血管内皮成長因子(VEGF)、および胎盤成長因子(PlGF)からなる群より選択される化合物を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
VEGFがVEGF121またはVEGF165である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
抗高血圧性化合物を被検体に投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
被検体が妊娠したヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
被検体が分娩後のヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
被検体が非ヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
被検体が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、およびネコからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
可溶性エンドグリンに結合する能力がある成長因子のレベルを増加させる化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分な量および時間である方法。
【請求項１５】
前記成長因子が、TGF-β1、TGF-3β、アクチビンA、BMP-2、およびBMP-7からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、シクロスポリン、αトコフェロール、メチセルジド、ブロモクリプチン、およびアルドメットからなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
可溶性エンドグリンポリペプチドに結合する成長因子を阻害する化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である方法。
【請求項１８】
前記化合物が可溶性エンドグリンに結合して、成長因子の結合をブロックする、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
可溶性エンドグリン発現または生物活性を低下させる能力がある化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である方法。
【請求項２０】
前記化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシン、およびエラスターゼからなる群より選択されるタンパク分解酵素を阻害する化合物である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
MMPがMMP9である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
MMPが膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ-1である、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、エンドグリン核酸配列の少なくとも一部と少なくとも95%相補性であるアンチセンス核酸塩基オリゴマーを含み、前記投与段階が、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
前記アンチセンス核酸塩基オリゴマーが8〜30ヌクレオチド長である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、エンドグリン核酸配列の少なくとも一部と少なくとも95%相補性である1つの鎖を有する二本鎖RNAを含み、前記投与段階が、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である、請求項19記載の方法。
【請求項２６】
前記二本鎖RNAが19〜25ヌクレオチド長の小分子干渉RNA(siRNA)である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、可溶性エンドグリンを特異的に結合する精製された抗体または抗原結合断片を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および胎内発育遅延(SGA)児を伴う妊娠からなる群より選択される、請求項14、17、または19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
被検体において妊娠関連高血圧性障害をモニターする段階をさらに含み、該モニター段階が、被検体由来の試料における可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定する段階を含む、請求項1または19記載の方法。
【請求項３１】
試料が血清または血漿であり、25ng/ml未満の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルが妊娠関連高血圧性障害における改善を示している、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
レベルの測定段階が2回またはそれ以上の機会に行われ、測定間の該レベルにおける減少が、妊娠関連高血圧性障害における改善の指標である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
レベルの測定段階が陽性参照試料と比較され、該陽性参照試料に対する可溶性エンドグリンのレベルにおける減少が、被検体における妊娠関連高血圧性障害における改善を示している、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
モニター段階が化合物の治療的用量を決定するために用いられる、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
測定段階が免疫学的アッセイを用いて行われる、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
可溶性エンドグリンのレベルが、遊離型、結合型、または全ての可溶性エンドグリンのレベルである、請求項30記載の方法。
【請求項３７】
可溶性エンドグリンのレベルが、分解または酵素的切断から生じるエンドグリンポリペプチドのレベルである、請求項30記載の方法。
【請求項３８】
モニター段階が、被検体由来の試料におけるsFlt-1、VEGF、またはPlGFポリペプチドの少なくとも1つのレベルを測定する段階を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３９】
計量(metric)を用いて可溶性エンドグリン、sFlt-1、VEGF、またはPlGFのレベル間の関係を計算する段階をさらに含み、参照試料に対する、被検体試料における該レベル間の関係における変化が、該被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
計量が子癇前症抗血管形成指数(PAAI)：[sFlt-1/VEGF＋PlGF]である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
20未満のPAAI値が子癇前症または子癇における改善を示している、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
計量が可溶性エンドグリン抗血管形成指数：[(sFlt-1＋0.25可溶性エンドグリン)/PlGF]または[(可溶性エンドグリン＋sFlt-1)/PlGF]である、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
計量が治療用化合物の用量を決定するために用いられる、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
治療用化合物が、PAAIが20未満であるような用量で投与される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
被検体において妊娠関連高血圧性障害をモニターする段階をさらに含み、該モニター段階が、該被検体由来の試料におけるエンドグリン核酸分子のレベルを測定する段階を含む、請求項1または19記載の方法。
【請求項４６】
参照試料と比較した前記エンドグリン核酸のレベル、および該参照と比較した被検体試料における該レベルにおける変化が、該被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
可溶性エンドグリンを特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４８】
成長因子の可溶性エンドグリンへの結合を阻止する、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４９】
成長因子が、TGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP-2、およびBMP-7からなる群より選択される、請求項48記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５０】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５１】
ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５２】
抗体がFc部分を欠損する、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５３】
抗体が、F(ab')2、Fab、またはFv構造である、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５４】
薬学的に許容される担体中に存在する、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５５】
妊娠関連高血圧性障害をもつか、またはに妊娠関連高血圧性障害に対する素因をもつと被検体を診断する方法であって、該被検体由来の試料における可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定する段階を含む方法。
【請求項５６】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、およびSGA児を伴う妊娠である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
可溶性エンドグリンのレベルが、遊離型、結合型、または全ての可溶性エンドグリンのレベルである、請求項55記載の方法。
【請求項５９】
20ng/mlより高い可溶性エンドグリンのレベルが、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断指標である、請求項55記載の方法。
【請求項６０】
測定段階が免疫学的アッセイを用いて行われる、請求項55記載の方法。
【請求項６１】
免疫学的アッセイがELISAである、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
正常な参照に対する可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルにおける増加が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断指標である、請求項55記載の方法。
【請求項６３】
レベルの測定段階が2回またはそれ以上の機会に行われ、測定間の該レベルにおける変化が妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項55記載の方法。
【請求項６４】
モニター段階が、被検体由来の試料におけるsFlt-1、VEGF、またはPlGFポリペプチドの少なくとも1つのレベルを測定する段階をさらに含み、請求項55記載の方法。
【請求項６５】
計量を用いて可溶性エンドグリン、sFlt-1、VEGF、またはPlGFのレベル間の関係を計算する段階をさらに含み、参照試料に対する被検体試料における該レベル間の関係の変化が、該被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
計量が子癇前症抗血管形成指数(PAAI)：[sFlt-1/VEGF＋PlGF]である、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
10より高いPAAI値が被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
計量が可溶性エンドグリン抗血管形成指数：[(sFlt-1＋0.25可溶性エンドグリン)/PlGF]である、請求項65記載の方法。
【請求項６９】
100より高い可溶性エンドグリン抗血管形成指数値が、被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
計量が[(可溶性エンドグリン＋sFlt-1)/PlGF]である、請求項65記載の方法。
【請求項７１】
計量が、母親のボディマス指数または胎児の在胎齢をさらに含む、請求項66、68、または70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
妊娠関連高血圧性障害をもつか、または妊娠関連高血圧性障害に対する素因をもつと被検体を診断する方法であって、該被検体由来の試料におけるエンドグリン核酸分子のレベルを測定する段階、およびそれを参照と比較する段階を含む方法であり、参照と比較した該レベルにおける変化が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を診断する、方法。
【請求項７３】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、HELLP症候群、慢性高血圧、または胎内発育遅延児を伴う妊娠である、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
前記レベルにおける変化が増加である、請求項72記載の方法。
【請求項７６】
エンドグリン核酸が可溶性エンドグリン核酸である、請求項72記載の方法。
【請求項７７】
被検体由来の試料におけるsFlt-1、VEGF、またはPlGF核酸分子の少なくとも1つのレベルを測定する段階、およびそれを参照試料と比較する段階をさらに含む方法であって、該レベルにおける変化が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を診断する、請求項72記載の方法。
【請求項７８】
妊娠関連高血圧性障害をもつか、または妊娠関連高血圧性障害に対する素因をもつと被検体を診断する方法であって、被検体由来の試料においてエンドグリン遺伝子の核酸配列を決定する段階、およびそれを参照配列と比較する段階を含む方法であり、該被検体における遺伝子産物の発現レベルを変化させる変化である、被検体の核酸配列における変化が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を有すると被検体を診断する、方法。
【請求項７９】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、HELLP症候群、慢性高血圧、また胎内発育遅延児を伴う妊娠である、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記試料が、可溶性エンドグリンが通常には検出可能である、被検体の体液である、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項８２】
前記体液が、尿、羊水、血液、血清、血漿、および脳脊髄液からなる群より選択される、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
前記試料が細胞または組織である、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項８４】
細胞が、内皮細胞、白血球、単球、または胎盤由来の細胞からなる群より選択される、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
組織が胎盤組織である、請求項83記載の方法。
【請求項８６】
被検体が、妊娠していないヒト、妊娠したヒト、分娩後のヒト、または非ヒトである方法であって、子癇前症または子癇を発症する性向を診断する、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項８７】
非ヒトが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、またはネコからなる群より選択される、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
レベルの測定段階が2回またはそれ以上の機会に行われ、測定間の該レベルにおける変化が、妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項72記載の方法。
【請求項８９】
症状の発生の少なくとも4週間前に妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を診断するために用いられる、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項９０】
エンドグリン核酸配列またはそれと相補的な配列、またはそれらの任意の組み合わせを有する核酸分子、および妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向に対して該核酸分子を用いるための使用説明書を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断のためのキット。
【請求項９１】
VEGF、sFlt-1、もしくはPlGFの核酸配列、またはそれらと相補的な配列、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項90記載のキット。
【請求項９２】
エンドグリン核酸が可溶性エンドグリン核酸である、請求項90記載のキット。
【請求項９３】
可溶性エンドグリン結合分子、および妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断のための該可溶性エンドグリン結合分子の使用についての使用説明書を含む、被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断のためのキット。
【請求項９４】
可溶性エンドグリン結合分子が、可溶性エンドグリンを特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片である、請求項93記載のキット。
【請求項９５】
VEGF、sFlt-1、またはPlGF結合分子をさらに含む、請求項93記載のキット。
【請求項９６】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、慢性高血圧、HELLP症候群、妊娠性高血圧、またSGA児を伴う妊娠である、請求項90または93記載のキット。
【請求項９７】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、エンドグリン核酸分子を発現させる細胞を候補化合物と接触させる段階、および該候補化合物に接触した該細胞における該エンドグリン核酸分子の発現のレベルを、該候補化合物に接触していない対照細胞における発現のレベルと比較する段階を含む方法であり、該エンドグリン核酸分子の発現における変化が、該候補化合物を妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項９８】
前記変化が可溶性エンドグリン核酸分子のレベルにおける減少である、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、可溶性エンドグリンポリペプチドを発現させる細胞を候補化合物と接触させる段階、および該候補化合物に接触した該細胞における該可溶性エンドグリンポリペプチドの発現のレベルを、該候補化合物に接触していない対照細胞におけるポリペプチド発現のレベルと比較する段階を含む方法であり、該エンドグリンポリペプチドの発現における変化が、該候補化合物を該妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項１００】
発現における変化が、免疫学的アッセイ、酵素的アッセイ、またはイムノアッセイを用いてアッセイされる、請求項99記載の方法。
【請求項１０１】
発現における前記変化が、可溶性エンドグリンのレベルにおける減少である、請求項99記載の方法。
【請求項１０２】
発現における前記変化が転写または翻訳における変化である、請求項99記載の方法。
【請求項１０３】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、可溶性エンドグリンポリペプチドを発現させる細胞を候補化合物と接触させる段階、および該候補化合物に接触した該細胞における該ポリペプチドの生物活性を、該候補化合物に接触していない対照細胞における生物活性のレベルと比較する段階を含む方法であり、該エンドグリンポリペプチドの生物活性における変化が、該候補化合物を妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項１０４】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、候補化合物の存在下において可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を検出する段階を含む方法であり、該候補化合物の非存在下における該可溶性エンドグリンポリペプチドと該成長因子の間の結合に対する、該結合における減少が、該候補化合物を妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項１０５】
可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を阻止するポリペプチドまたはその断片を同定する方法であって、該候補ポリペプチドの存在下において可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を検出する段階を含む方法であり、該候補ポリペプチドの非存在下における該可溶性エンドグリンポリペプチドと該成長因子の間の結合に対する、該結合における減少が、該候補ポリペプチドを可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を阻止するポリペプチドと同定する、方法。
【請求項１０６】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、可溶性エンドグリンポリペプチドと候補化合物の間の結合を検出する段階を含む方法であり、該可溶性エンドグリンポリペプチドを結合する化合物が該妊娠関連高血圧性障害を寛解させる、方法。
【請求項１】
可溶性エンドグリンへ特異的に結合する能力がある化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分な時間および量である方法。
【請求項２】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および胎内発育遅延(SGA)児を伴う妊娠からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が精製された可溶性エンドグリン抗体または可溶性エンドグリン抗原結合断片である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が成長因子である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記成長因子が以下からなる群より選択される、請求項5記載の方法：トランスフォーミング成長因子(TGF)-β1またはTGF-β3、アクチビンA、骨形成タンパク質(BMP)-2またはBMP-7。
【請求項７】
精製されたsFlt-1抗体、sFlt-1抗原結合断片、ニコチン、テオフィリン、アデノシン、ニフェジピン、ミノキシジル、硫酸マグネシウム、血管内皮成長因子(VEGF)、および胎盤成長因子(PlGF)からなる群より選択される化合物を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
VEGFがVEGF121またはVEGF165である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
抗高血圧性化合物を被検体に投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
被検体が妊娠したヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
被検体が分娩後のヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
被検体が非ヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
被検体が、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、およびネコからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
可溶性エンドグリンに結合する能力がある成長因子のレベルを増加させる化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分な量および時間である方法。
【請求項１５】
前記成長因子が、TGF-β1、TGF-3β、アクチビンA、BMP-2、およびBMP-7からなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、シクロスポリン、αトコフェロール、メチセルジド、ブロモクリプチン、およびアルドメットからなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
可溶性エンドグリンポリペプチドに結合する成長因子を阻害する化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である方法。
【請求項１８】
前記化合物が可溶性エンドグリンに結合して、成長因子の結合をブロックする、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
可溶性エンドグリン発現または生物活性を低下させる能力がある化合物を被検体に投与する段階を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防する方法であって、該投与段階が、被検体において該妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である方法。
【請求項２０】
前記化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシン、およびエラスターゼからなる群より選択されるタンパク分解酵素を阻害する化合物である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
MMPがMMP9である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
MMPが膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ-1である、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、エンドグリン核酸配列の少なくとも一部と少なくとも95%相補性であるアンチセンス核酸塩基オリゴマーを含み、前記投与段階が、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
前記アンチセンス核酸塩基オリゴマーが8〜30ヌクレオチド長である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、エンドグリン核酸配列の少なくとも一部と少なくとも95%相補性である1つの鎖を有する二本鎖RNAを含み、前記投与段階が、被検体において妊娠関連高血圧性障害を処置または予防するのに十分である、請求項19記載の方法。
【請求項２６】
前記二本鎖RNAが19〜25ヌクレオチド長の小分子干渉RNA(siRNA)である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、可溶性エンドグリンを特異的に結合する精製された抗体または抗原結合断片を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、および胎内発育遅延(SGA)児を伴う妊娠からなる群より選択される、請求項14、17、または19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
被検体において妊娠関連高血圧性障害をモニターする段階をさらに含み、該モニター段階が、被検体由来の試料における可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定する段階を含む、請求項1または19記載の方法。
【請求項３１】
試料が血清または血漿であり、25ng/ml未満の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルが妊娠関連高血圧性障害における改善を示している、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
レベルの測定段階が2回またはそれ以上の機会に行われ、測定間の該レベルにおける減少が、妊娠関連高血圧性障害における改善の指標である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
レベルの測定段階が陽性参照試料と比較され、該陽性参照試料に対する可溶性エンドグリンのレベルにおける減少が、被検体における妊娠関連高血圧性障害における改善を示している、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
モニター段階が化合物の治療的用量を決定するために用いられる、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
測定段階が免疫学的アッセイを用いて行われる、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
可溶性エンドグリンのレベルが、遊離型、結合型、または全ての可溶性エンドグリンのレベルである、請求項30記載の方法。
【請求項３７】
可溶性エンドグリンのレベルが、分解または酵素的切断から生じるエンドグリンポリペプチドのレベルである、請求項30記載の方法。
【請求項３８】
モニター段階が、被検体由来の試料におけるsFlt-1、VEGF、またはPlGFポリペプチドの少なくとも1つのレベルを測定する段階を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３９】
計量(metric)を用いて可溶性エンドグリン、sFlt-1、VEGF、またはPlGFのレベル間の関係を計算する段階をさらに含み、参照試料に対する、被検体試料における該レベル間の関係における変化が、該被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
計量が子癇前症抗血管形成指数(PAAI)：[sFlt-1/VEGF＋PlGF]である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
20未満のPAAI値が子癇前症または子癇における改善を示している、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
計量が可溶性エンドグリン抗血管形成指数：[(sFlt-1＋0.25可溶性エンドグリン)/PlGF]または[(可溶性エンドグリン＋sFlt-1)/PlGF]である、請求項39記載の方法。
【請求項４３】
計量が治療用化合物の用量を決定するために用いられる、請求項39記載の方法。
【請求項４４】
治療用化合物が、PAAIが20未満であるような用量で投与される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
被検体において妊娠関連高血圧性障害をモニターする段階をさらに含み、該モニター段階が、該被検体由来の試料におけるエンドグリン核酸分子のレベルを測定する段階を含む、請求項1または19記載の方法。
【請求項４６】
参照試料と比較した前記エンドグリン核酸のレベル、および該参照と比較した被検体試料における該レベルにおける変化が、該被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
可溶性エンドグリンを特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４８】
成長因子の可溶性エンドグリンへの結合を阻止する、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４９】
成長因子が、TGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP-2、およびBMP-7からなる群より選択される、請求項48記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５０】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５１】
ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５２】
抗体がFc部分を欠損する、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５３】
抗体が、F(ab')2、Fab、またはFv構造である、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５４】
薬学的に許容される担体中に存在する、請求項47記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５５】
妊娠関連高血圧性障害をもつか、またはに妊娠関連高血圧性障害に対する素因をもつと被検体を診断する方法であって、該被検体由来の試料における可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定する段階を含む方法。
【請求項５６】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、およびSGA児を伴う妊娠である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
可溶性エンドグリンのレベルが、遊離型、結合型、または全ての可溶性エンドグリンのレベルである、請求項55記載の方法。
【請求項５９】
20ng/mlより高い可溶性エンドグリンのレベルが、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断指標である、請求項55記載の方法。
【請求項６０】
測定段階が免疫学的アッセイを用いて行われる、請求項55記載の方法。
【請求項６１】
免疫学的アッセイがELISAである、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
正常な参照に対する可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルにおける増加が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断指標である、請求項55記載の方法。
【請求項６３】
レベルの測定段階が2回またはそれ以上の機会に行われ、測定間の該レベルにおける変化が妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項55記載の方法。
【請求項６４】
モニター段階が、被検体由来の試料におけるsFlt-1、VEGF、またはPlGFポリペプチドの少なくとも1つのレベルを測定する段階をさらに含み、請求項55記載の方法。
【請求項６５】
計量を用いて可溶性エンドグリン、sFlt-1、VEGF、またはPlGFのレベル間の関係を計算する段階をさらに含み、参照試料に対する被検体試料における該レベル間の関係の変化が、該被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
計量が子癇前症抗血管形成指数(PAAI)：[sFlt-1/VEGF＋PlGF]である、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
10より高いPAAI値が被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
計量が可溶性エンドグリン抗血管形成指数：[(sFlt-1＋0.25可溶性エンドグリン)/PlGF]である、請求項65記載の方法。
【請求項６９】
100より高い可溶性エンドグリン抗血管形成指数値が、被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
計量が[(可溶性エンドグリン＋sFlt-1)/PlGF]である、請求項65記載の方法。
【請求項７１】
計量が、母親のボディマス指数または胎児の在胎齢をさらに含む、請求項66、68、または70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
妊娠関連高血圧性障害をもつか、または妊娠関連高血圧性障害に対する素因をもつと被検体を診断する方法であって、該被検体由来の試料におけるエンドグリン核酸分子のレベルを測定する段階、およびそれを参照と比較する段階を含む方法であり、参照と比較した該レベルにおける変化が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を診断する、方法。
【請求項７３】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、HELLP症候群、慢性高血圧、または胎内発育遅延児を伴う妊娠である、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
前記レベルにおける変化が増加である、請求項72記載の方法。
【請求項７６】
エンドグリン核酸が可溶性エンドグリン核酸である、請求項72記載の方法。
【請求項７７】
被検体由来の試料におけるsFlt-1、VEGF、またはPlGF核酸分子の少なくとも1つのレベルを測定する段階、およびそれを参照試料と比較する段階をさらに含む方法であって、該レベルにおける変化が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を診断する、請求項72記載の方法。
【請求項７８】
妊娠関連高血圧性障害をもつか、または妊娠関連高血圧性障害に対する素因をもつと被検体を診断する方法であって、被検体由来の試料においてエンドグリン遺伝子の核酸配列を決定する段階、およびそれを参照配列と比較する段階を含む方法であり、該被検体における遺伝子産物の発現レベルを変化させる変化である、被検体の核酸配列における変化が、妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を有すると被検体を診断する、方法。
【請求項７９】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、HELLP症候群、慢性高血圧、また胎内発育遅延児を伴う妊娠である、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
妊娠関連高血圧性障害が子癇前症または子癇である、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記試料が、可溶性エンドグリンが通常には検出可能である、被検体の体液である、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項８２】
前記体液が、尿、羊水、血液、血清、血漿、および脳脊髄液からなる群より選択される、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
前記試料が細胞または組織である、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項８４】
細胞が、内皮細胞、白血球、単球、または胎盤由来の細胞からなる群より選択される、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
組織が胎盤組織である、請求項83記載の方法。
【請求項８６】
被検体が、妊娠していないヒト、妊娠したヒト、分娩後のヒト、または非ヒトである方法であって、子癇前症または子癇を発症する性向を診断する、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項８７】
非ヒトが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、またはネコからなる群より選択される、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
レベルの測定段階が2回またはそれ以上の機会に行われ、測定間の該レベルにおける変化が、妊娠関連高血圧性障害の診断指標である、請求項72記載の方法。
【請求項８９】
症状の発生の少なくとも4週間前に妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向を診断するために用いられる、請求項55、72、または78記載の方法。
【請求項９０】
エンドグリン核酸配列またはそれと相補的な配列、またはそれらの任意の組み合わせを有する核酸分子、および妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向に対して該核酸分子を用いるための使用説明書を含む、被検体において妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断のためのキット。
【請求項９１】
VEGF、sFlt-1、もしくはPlGFの核酸配列、またはそれらと相補的な配列、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項90記載のキット。
【請求項９２】
エンドグリン核酸が可溶性エンドグリン核酸である、請求項90記載のキット。
【請求項９３】
可溶性エンドグリン結合分子、および妊娠関連高血圧性障害または妊娠関連高血圧性障害を発症する性向の診断のための該可溶性エンドグリン結合分子の使用についての使用説明書を含む、被検体における妊娠関連高血圧性障害の診断のためのキット。
【請求項９４】
可溶性エンドグリン結合分子が、可溶性エンドグリンを特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片である、請求項93記載のキット。
【請求項９５】
VEGF、sFlt-1、またはPlGF結合分子をさらに含む、請求項93記載のキット。
【請求項９６】
妊娠関連高血圧性障害が、子癇前症、子癇、慢性高血圧、HELLP症候群、妊娠性高血圧、またSGA児を伴う妊娠である、請求項90または93記載のキット。
【請求項９７】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、エンドグリン核酸分子を発現させる細胞を候補化合物と接触させる段階、および該候補化合物に接触した該細胞における該エンドグリン核酸分子の発現のレベルを、該候補化合物に接触していない対照細胞における発現のレベルと比較する段階を含む方法であり、該エンドグリン核酸分子の発現における変化が、該候補化合物を妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項９８】
前記変化が可溶性エンドグリン核酸分子のレベルにおける減少である、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、可溶性エンドグリンポリペプチドを発現させる細胞を候補化合物と接触させる段階、および該候補化合物に接触した該細胞における該可溶性エンドグリンポリペプチドの発現のレベルを、該候補化合物に接触していない対照細胞におけるポリペプチド発現のレベルと比較する段階を含む方法であり、該エンドグリンポリペプチドの発現における変化が、該候補化合物を該妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項１００】
発現における変化が、免疫学的アッセイ、酵素的アッセイ、またはイムノアッセイを用いてアッセイされる、請求項99記載の方法。
【請求項１０１】
発現における前記変化が、可溶性エンドグリンのレベルにおける減少である、請求項99記載の方法。
【請求項１０２】
発現における前記変化が転写または翻訳における変化である、請求項99記載の方法。
【請求項１０３】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、可溶性エンドグリンポリペプチドを発現させる細胞を候補化合物と接触させる段階、および該候補化合物に接触した該細胞における該ポリペプチドの生物活性を、該候補化合物に接触していない対照細胞における生物活性のレベルと比較する段階を含む方法であり、該エンドグリンポリペプチドの生物活性における変化が、該候補化合物を妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項１０４】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、候補化合物の存在下において可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を検出する段階を含む方法であり、該候補化合物の非存在下における該可溶性エンドグリンポリペプチドと該成長因子の間の結合に対する、該結合における減少が、該候補化合物を妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物と同定する、方法。
【請求項１０５】
可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を阻止するポリペプチドまたはその断片を同定する方法であって、該候補ポリペプチドの存在下において可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を検出する段階を含む方法であり、該候補ポリペプチドの非存在下における該可溶性エンドグリンポリペプチドと該成長因子の間の結合に対する、該結合における減少が、該候補ポリペプチドを可溶性エンドグリンポリペプチドと成長因子の間の結合を阻止するポリペプチドと同定する、方法。
【請求項１０６】
妊娠関連高血圧性障害を寛解させる化合物を同定する方法であって、可溶性エンドグリンポリペプチドと候補化合物の間の結合を検出する段階を含む方法であり、該可溶性エンドグリンポリペプチドを結合する化合物が該妊娠関連高血圧性障害を寛解させる、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【公開番号】特開２０１２−２１１１３１（Ｐ２０１２−２１１１３１Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−８４７３１（Ｐ２０１２−８４７３１）
【出願日】平成２４年４月３日（２０１２．４．３）
【分割の表示】特願２００７−５３３７２２（Ｐ２００７−５３３７２２）の分割
【原出願日】平成１７年９月２６日（２００５．９．２６）
【出願人】（５０７３１６４１３）ベス イスラエル デアコネス メディカル センター (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月３日（２０１２．４．３）
【分割の表示】特願２００７−５３３７２２（Ｐ２００７−５３３７２２）の分割
【原出願日】平成１７年９月２６日（２００５．９．２６）
【出願人】（５０７３１６４１３）ベス イスラエル デアコネス メディカル センター (4)
【Ｆターム（参考）】
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