子宮内デポジット
雌性哺乳動物の子宮内に生物学的に活性な化合物を保持するための子宮内システム１は、化合物２２のデポジットを受容するための内部空間２０を画定するフレーム１６によって形成される。フレームは、デポジットの外面の実質的な部分へのアクセスを可能にする開放構造１８を有し、デポジットは、子宮内の化合物の放出速度を制御する速度制御構造を有する。保持要素６は、子宮内にフレームを保持するためにフレームに設けられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に子宮内システムに関し、詳細には生物学的に活性な化合物を子宮内に保持し放出することが可能なデバイスに関する。本発明はさらに、その内部に堆積された生物学的に活性な化合物を有する子宮内システムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内デバイス（ＩＵＤ）の使用は、長期間の避妊を行う都合の良い手法として、長い間認められてきた。子宮内にデバイスが存在することにより、子宮内膜または子宮層による白血球およびプロスタグランジンの放出が生ずる。これらの物質は、精子および卵子の両方に適しておらず、受精を防止し、また任意の後続の受精卵と子宮内膜との結合を防止することが理解される。ＩＵＤに銅を使用することにより、殺精子効果が増大する。
【０００３】
広く受け入れられているＩＵＤは、現在、Ｎ．Ｖ．ＯｒｇａｎｏｎからＭｕｌｔｉｌｏａｄ（商標）という名称で販売されている。そのようなデバイスは、米国特許第３９５２７３４号明細書に示されており、一端に２つの弾力性ある片持ちアームを保持する細長いステム、即ちこのステムの両側に横向きに延びた片持ちアームを保持する細長いステムを含む。銅線がこのステムに巻かれている。子宮腔内に挿入するために、このステムはチューブ形状のシース内に収容されており、それによって、デバイスを子宮頸部内に挿入することができる。シースは、ステムを辛うじて包封し、アームの形状および柔軟性は、これらが挿入中にシースの周りで潰れることができるように選択される。次いでシースを引き戻し、アームを展開してＩＵＤが子宮内に保持されるようにすることができる。回収の目的で、糸を、アームとは反対のステム端部に取着する。糸は、子宮頸部内を延び、デバイス除去のために引っ張ることができる。通常の環境下では、ＩＵＤは、除去することなく最長５年の長期間にわたって効果的に使用することができる。
【０００４】
より最近になって、子宮内での長期にわたる保持および放出のため、かなりの量のホルモンを含むことができるデバイスが開発された。これらのデバイスは、一般に子宮内システム（ＩＵＳ）と呼ばれ、この用語は、以下、組み込まれた薬剤を有するＩＵＤを指すのに使用される。あるシステムは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧからＭｉｒｅｎａ（商標）という名称で販売されている。このシステムは、ステムの周りにステロイドリザーバを有するＴ字形ポリエチレンフレームを含む。リザーバは、レボノゲストレルおよびシリコーンの混合物から作製されたシリンダからなる。リザーバは、３から５年の期間にわたって放出速度を１日当たり約２０μｇに制御するシリコーン膜によって覆われている。システムの挿入および除去は、一般に、上述の内容に類似している。そのようなシステムは、米国特許第４３４１７２８号明細書に示されている。ステロイドの使用は、避妊効果を高めることができ、このシステムの避妊以外の健康上の利益にも寄与することができる。銅コイル型ＩＵＤは、女性の月経周期中の出血を増加させる傾向がある。ホルモンベースのＩＵＳを使用すると、月経出血を減少させることができまたは停止させることもできる。ホルモンの局所投与では、その主要な動作形態が卵巣機能の抑制である、避妊のためのその他のホルモン方法に比べ、より低い投薬量を使用することも可能になる。銅コイルの効果を増強させるためにある用量のプロゲストゲンを使用する別のデバイスが、ドイツ特許ＤＥ４１２５５７５Ｃに示されている。この文献によれば、プロゲストゲンは、ＩＵＤの頭部で結晶形態で提供することができ、その放出速度は、細孔または穿孔を通した拡散によって制御することができる。あるいは、プロゲストゲンをシリコーン−ゼラチン材料またはゴムベースの材料に混合し、ＩＵＤの外側に塗布してもよい。
【０００５】
薬力学的性質を効果的に制御するために、システムは、長期間にわたって十分なフラックスを確保するのに十分な用量の薬剤を保存できなければならず、その上、子宮頸部を通過する際の損傷または痛みを防止するよう十分小さくなければならない。ＩＵＳの製造で直面する別の問題は、破壊することなく挿入、除去および使用の力に耐えるよう十分強力な構造を生成する必要があることであり、この場合もさらに、子宮頸部を通過する際の損傷または痛みを防止するよう十分小さな構造を生成する必要があることである。特に、アームとステムとの間の接続は、挿入子の周りまたは内部でアームの折畳みが可能になるよう柔軟でなければならない。除去する際、アームは、折れることなく再び折り畳まれなければならないが、それは子宮内でのデバイスの一部の損失が合併症をもたらす可能性があるからである。これらの問題を解決するよう試みがなされたあるデバイスが、米国特許第７０８０６４７号明細書に示されており、この中でアームは、薬用ファイバーステムのスロットに取着されている。デバイスの強度は、スロット接続に利用可能な限定的な材料に依存するようである。別のデバイスが国際公開第９６／０１０９２号により公知であり、このデバイスでは、薬用デポジットを使用してデバイスのアームを形成し、ステムは、アームを取り囲むループを含む。
【０００６】
その他の課題は、薬剤の正確な投薬量を確実にすることである。従来のデバイスは、薬剤を取り囲む速度制御膜を使用する。膜を一体化する必要性があるために、デバイスの本体と薬剤とを接続するための複雑な成型手順が必要であった。ＥＰ１４００２５８および国際公開第０６／０７９７０９号は、ＩＵＳを製造するための解決策について述べている。かなりの量の薬剤が、例えばデバイスの外面のコーティングとして提供される、いくつかのその他のＩＵＳが開示されている。
【０００７】
別の代替デバイスは米国特許第３６５６４８３号明細書により公知であり、この明細書は、生物学的に活性な材料の放出を可能にする穿孔を有する管状体を開示している。この材料は、ばね部材によって穿孔に片寄らせた一連のペレットの形をとる。薬物の漏出が穿孔領域で生じ、放出速度は、穿孔を通した薬剤の通過によって制御される。各ペレットが溶解するにつれ、残りのペレットはばねによって下方に押し遣られる。このように、一連の異なる薬剤を連続して放出することができる。それにも関わらず、各薬剤の放出速度は、配合物と管状体の穿孔との間の相互関係に依存する。穿孔のあらゆる詰まりは、薬物のその後の放出に影響を及ぼす可能性がある。構造の強度は、外部チューブによってもたらされ、それが、デバイスの挿入をより困難にし痛みのあるものにする可能性がある。
【０００８】
薬物または薬剤の放出速度を容易に予測することができる、単純なデバイスを製造できることが望ましいと考えられる。また放出速度は、実際に確実に維持されるべきである。さらに、デバイスの構成は、単純であるべきであり、最小限の数の構成要素を含むべきであり、さらに十分に強力であり柔軟であり容易な挿入が可能になるよう小さくあるべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３９５２７３４号明細書
【特許文献２】米国特許第４３４１７２８号明細書
【特許文献３】ドイツ特許第４１２５５７５号
【特許文献４】米国特許第７０８０６４７号明細書
【特許文献５】国際公開第９６／０１０９２号
【特許文献６】欧州特許第１４００２５８号
【特許文献７】国際公開第０６／０７９７０９号
【特許文献８】米国特許第３６５６４８３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、雌性哺乳動物、特にヒトの子宮内に、生物学的に活性な化合物を保持するための、子宮内システムを提供することによって、これらの問題に対処する。このシステムは、化合物のデポジット、即ち子宮内での化合物の放出速度を制御する速度制御構造を含んでいる化合物のデポジットを含み、このデポジットを受容するための内部空間を画定するフレーム、即ちデポジットの外面の実質的な部分へのアクセスを可能にする開放構造を有しさらにこのフレームを子宮内に保持するための１つまたは複数の保持要素を有するフレームを含む。フレームの開放構造により、挿入されたデポジットの表面のより広い部分が環境に直接曝され、したがって、子宮への化合物の定常状態放出に対する速度制御効果は、デポジットそのものの構造およびこのデポジットが配置される環境によって主に決定される。このことは、フレームが画定されると既存の薬物製剤または制御放出カプセル／ファイバーをこのフレーム内に挿入することができるので、製造の観点から極めて有益である。放出速度は、主にデポジットそのものによって決定されるので、フレーム内の放出速度は比較的容易に予測可能であるべきである。
【００１１】
したがって、本発明は、子宮への化合物の放出を促進させる開放構造である、生物学的に活性な化合物のデポジットを受容するためのフレームを含む、子宮内システムを提供すると見なすこともできる。以下において、デポジットの外面の実質的な部分へのアクセスを可能にする開放構造と言う場合、デポジットの外面の少なくとも５０％が露出している配置構造を包含すると理解される。好ましくは、外面の６０％超が露出することになり、より好ましくは７０％超が露出することになる。
【００１２】
本発明はさらに、ほぼ棒状要素の形をした化合物のデポジット、このデポジットを受容するための内部空間を画定する実質的に柔軟なフレームおよび子宮内にフレームを保持するためにこのフレーム上に設けられた保持要素を含み、この柔軟なフレームおよび棒状要素が相互に作用して、フレーム単独または棒状要素単独の場合よりも大きな機械的強度、特に剛性を有する複合構造を形成する、雌性哺乳動物の子宮内に生物学的に活性な化合物を保持するための子宮内システムに関する。したがって、このようにして実現することができるフレームの小さな断面により、十分な強度を確保しつつなお挿入の容易さを確保する改善された構造を、実現することができる。
【００１３】
好ましくは、フレームのステムは４．５ｍｍ未満、さらにより好ましくは４．０ｍｍの直径を有することができ、この直径は３．５ｍｍ未満であってもよい。当業者なら理解されるように、管状挿入子と組み合せて使用するために、またステムを取り囲むために、ＩＵＳを外径５．０ｍｍの挿入子に嵌合できることは、有意なことである。このように、コンプライアンスはＩＳＯ−７４３９．２００２により実現することができ、ヒトレシピエントの場合は５．０ｍｍ以下の外径の挿入チューブを必要とする。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態によれば、フレームは、内部空間へのデポジットの導入を可能にするための開口およびこの開口を閉じるためのクロージャ部材を含む。開口は、好ましくはフレームの前端に位置付けられている。内部空間に挿入されると、デポジットは、フレームからの偶発的な除去に対して安全に保持される。あるいは、フレームもしくはデポジットまたはこれらの両方は、フレーム内へのデポジットの挿入およびその後の保持が可能になるように、十分柔軟であってもよい。
【００１５】
好ましくは、クロージャ部材はプラグを含む。プラグは、フレームと一体的に形成することができ、または個別の構成要素であってもよい。プラグまたはキャップの使用が好ましいが、当業者なら、代替のクロージャを使用できることが理解されよう。特に、フレームは、デポジットの周りに一緒に接合してこのデポジットを収容する２つの部品で形成することができる。どちらの部品も、圧力嵌め、成形嵌めまたはねじ山などの機械的手段を使用して、開口を閉鎖するように接続することができる。あるいは、これらの部品を接着し、溶接しまたはその他の手法で一緒に結合してもよい。好ましい実施形態では、プラグは実質的に不浸透性であり、以下に記述されるようにデポジットの端部を覆うことができ保護することができる。
【００１６】
最も好ましくは、フレームは、実質的に不活性な材料で形成される。この文脈において、「実質的に不活性な材料」という用語は、子宮内環境に曝されることによって浸食されず、それ自体では薬剤を活発に放出しない材料を指すものとする。それにも関わらず、子宮内デバイスの性質によって、フレームは子宮内膜による白血球およびプロスタグランジンの放出を引き起こす可能性があることを除外しない。最も好ましい実施形態では、フレームは、生体適合性ポリマー、特にポリエチレン（ＰＥ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）またはこれらの組合せを含む。そのようなポリマーは、そのような適用例に十分な強度および弾性を示すことが見出された。その他の好ましい実施形態によれば、フレームもしくはデポジットまたはこれらの両方は、放射線不透過材料などのインジケータを組み込むことができる。硫酸バリウムは、この目的に好ましい物質である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態では、１つまたは複数の保持要素がフレームに一体的に形成される。保持要素は、限定するものではないが１つまたは複数のアーム、コイル構造、アンカー、フック、バーブおよびファイバーなどを含めた、子宮内にデバイスを保持する機能を確保する任意の形をとることができる。しかし保持要素は、必要に応じて、デバイスを子宮内に挿入しまたはデバイスを子宮から除去することも可能であることは、重要なことである。フレームは、好ましくは、内部空間が位置付けられている細長いステムを含んでもよく、次いで保持要素は、このステムから横方向に延びるアームとして形成してもよい。内部空間は、必要に応じて、少なくとも部分的に保持要素またはアーム内に形成してもよい。様々な形のアームが当技術分野では周知である。
【００１８】
本発明は、任意の適切なデポジットと共に使用することが意図される。本発明の設計の利点は、ある形のフレームを、所望の治療に応じた異なる化合物を保持する異なるデポジットを基にして、製造し使用することができることである。デポジットの好ましい形は、活性剤または化合物が溶解されまたはその他の方法で分散されたポリマーマトリックスを含む。好ましくは、マトリックスには、ノメゲストロールアセテート（ＮＯＭＡｃ）、天然プロゲステロン、レボノゲストレル、エトノゲストレル、ジドロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、ゲストノロンカプロエート、デメゲストン、プロメゲストン、ネステロン、トリメゲストン、ノレチステロン（ノレチンドロン）、ノレチステロンアセテート、リネストレノール、エチノジオールアセテート、ノレチノドレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ジエノゲスト、ゲストデン、ドロスピレノンおよびプロゲストゲン活性を有する任意のその他の適切なステロイド化合物からなる群から選択されるプロゲストゲンが添加される。最も好ましくは、マトリックスには、エトノゲストレルが１０−７０重量％の範囲内で、しかしより好ましくはエトノゲストレルが３０−６５重量％、さらに最も好ましくは４０−６５重量％の範囲内で添加される。コアマトリックスは、ＥＶＡポリマー、好ましくは＞１０％酢酸ビニル（ＶＡ）を含むＥＶＡ材料、より好ましくは＞１５％ＶＡを含むＥＶＡ材料を含んでもよい。
【００１９】
その他の好ましい実施形態によれば、速度制御構造は、マトリックスを取り囲む膜を含む。膜は、好ましくはＥＶＡも、特にＶＡのパーセンテージが４０％よりも低く、好ましくは３３％よりも低く、最も好ましくは２８％よりも低いＥＶＡも含む。そのような構造は、長期間にわたって定常状態で化合物の制御放出を確保するのに、最も有利と考えられる。膜は、フレームではなくデポジットの一部を形成するので、それぞれは、互いに独立して最適化することができる。
【００２０】
本発明のその他の態様によれば、デポジットは、実質的に形状安定性であり、使用中に浸食されない。デポジットは浸食されないという事実により、子宮内に長期間にわたって保持する間、フレームの開放構造からデポジットが出るおそれがあるという危険性はほとんどない。特に、フレームには大きな開口を設けてもよい。形状安定なデポジットの別の属性は、ＩＵＳの機械的一体性が、フレームとデポジットの相互作用中に無傷のままであることである。
【００２１】
本発明のさらにその他の態様によれば、デポジットは、周方向の面および２つの端面を有する棒状要素の形に製造することができる。棒の好ましい寸法は、単一の棒に関して直径１．５−３．０ｍｍおよび長さ２０−４５ｍｍであるが、ある状況下では、１．０ｍｍ程度の小さい直径で、十分な放出を行うことができる。一般に、寸法は、上述のＩＳＯ−７４３９．２００２によるような標準機関によって大部分が決定されており、それが、ＩＵＤの全長を３６ｍｍに限定している。例えば、デポジットがＩＵＤデバイスのアーム内に位置付けられものである場合には、異なる寸法が適用可能であることも理解されよう。そのようなデポジットは、押出しプロセスによって製造するのに便利であることが見出され、その後、使用するのに望ましい長さに切断することができる。特にデポジットは、放出速度決定膜によって取り囲まれた棒状ポリマーマトリックスを形成するのに、共押出しプロセスによって形成してもよい。押出された棒をある長さに切断する際、露出した端部は膜によって覆われていない。この場合、フレームは、２つの端面を覆うことによって、これら領域からの化合物の放出、特に使用開始時の初期バーストを防止しまたは低減させることが望ましい。この場合、特に、フレームの開放構造によって露出されるのは、デポジットの周方向の外面の周りの膜である。デポジットに保持される投薬量を最大限にするためにおよび／またはシステムの強度を増大させるために、棒を、ＩＵＤの実質的に全長にわたって延ばしてもよい。
【００２２】
本発明は、内部空間および開放構造を有するフレームを形成するステップ、速度制御構造が設けられた外面を有する、生物学的に活性な化合物のデポジットを提供するステップおよびこのデポジットを、外面の実質的な部分が開放構造を通して露出されるように内部空間に挿入するステップを含む、子宮内システムを形成する方法にも関する。特に、生物学的に活性な化合物のデポジットの提供では、化合物を、フレームへの挿入のために既存の生薬形態で提供することができる。
【００２３】
好ましくは、この方法はさらに、内部空間からデポジットが除去されないように、フレームの開口にクロージャを適用するステップを含む。クロージャの適用は、クロージャとフレームとを結合してそれが除去されないようにするステップを含むことができ、自動化された手順で、例えば接着、溶接または熱間鍛造によって、行うことができる。上述のように、好ましい実施形態では、開放およびそのクロージャは、フレームの前端に位置付けられる。
【００２４】
さらに好ましい実施形態では、この方法は、化合物を含有するポリマーマトリックスおよび速度制御膜の共押出しによってデポジットを形成するステップを含む。
【００２５】
本発明のさらに別の態様によれば、この方法は、射出成型によってフレームを形成するステップを含んでもよい。フレームおよびそのクロージャは、単一成型操作で形成してもよく、または、例えば異なる材料を使用した２つの異なる構成要素として形成してもよい。
【００２６】
本発明の特徴および利点は、以下の図面を参照することによってさらに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の第１の実施形態を示す斜視図である。
【図２】線２−２に沿った図１のＩＵＤを示す断面図である。
【図３】本発明の第２の実施形態を示す斜視図である。
【図４】組立て前の、本発明の第３の実施形態を示す斜視図である。
【図５】デポジット挿入後の図４の実施形態を示す斜視図である。
【図６】本発明の第４の実施形態を示す斜視図である。
【図７】デポジット挿入中の、本発明の第５の実施形態を示す斜視図である。
【図８】本発明の第６の実施形態を示す斜視図である。
【図９】本発明による挿入子およびＩＵＤアセンブリを示す斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
図１を参照すると、本発明の第１の実施形態による子宮内システム１が示されている。ＩＵＤ１は、その上端８に接続された１対の横方向に延びるアーム６を有する、ステム４を含んだ本体２を有する。ステム４の下端１０には、ナイロン糸１４が接続された目１２が設けられている。ステム４は、内部空間２０に対する開口１８を有するフレーム１６によって形成されている。内部空間２０内には、棒状デポジット２２が位置付けられている。
【００２９】
図２は、線２−２に沿って得られたＩＵＤ１の断面図を示す。図２は、ステム４のフレーム１６および内部空間２０内に受容されたデポジット２２を、より明瞭に示す。また図２は、コア２４および外膜２６を含むようにデポジット２２を示す。コア２４は、かなりの量の生物学的に活性な化合物が添加された、酢酸ビニルのパーセンテージが２８％であるＥＶＡコポリマーからなるマトリックスで形成されている。本発明の実施形態において、コア２４には、その他のコア材料に対して、５４重量％のエトノゲストレルが添加される。当業者なら、その他の薬物または生物学的に活性な化合物を組み込むことができ、その他の添加物が考えられることを承知している。さらに、コア２４は、放射線不透過インジケータとしてＢａＳＯ４を１２重量％含む。部材２６は、約４０ミクロンの厚さを有し、酢酸ビニルのパーセンテージが１５％のＥＶＡコポリマーからなる。当業者なら、コア２４からの活性化合物の所望の放出速度によって決定されるので、その他の膜寸法および組成物を使用できることを承知している。デポジット２２は、全長３０ｍｍおよび直径約２．３ｍｍである。ステム４は、全長約３６ｍｍおよび外径約３．２ｍｍである。
【００３０】
ＩＵＤ１の製造は、ステム４およびアーム６を含めた単一部品としての、本体２の射出成型によって行われる。このため、本体２は、４４／３６／２０重量％混合物中に硫酸バリウムを含む、ＰＥ／ＥＶＡ混合物を含む。硫酸バリウムの存在は、完成品のｘ線視感度を改善する。次いで糸１４は、単純なヒッチによって目１２に取着されている。本体２の形成後、棒状デポジット２２は、これを開口１８の１つに通して上端８に向かって滑らせることにより、フレーム１６に挿入される。デポジット２２は、このデポジット２２の他端をステム４の下端１０内に挿入することができるように、Ｓ字型に軽く曲がるよう十分に柔軟である。またフレーム１６は、柔軟であり、デポジット２２の挿入を支援する。次にデポジット２２は、フレーム１６内に有効に保持され、使用者が操作せずに出て行くことができない。このときにＩＵＤは使用できる状態になり、他の点では従来通りの挿入子を使用して、医師により使用者の子宮内に従来通り挿入することができる。
【００３１】
図３は、本発明による第２の実施形態のＩＵＤ１００を示し、この図で冒頭に１が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用されることになる。図３によれば、ＩＵＤ１００は、ステム１０４を有する本体１０２を含む。ステム１０４は、開口１１８および内部空間１２０を有する螺旋コイル１１６によって形成される。コイル１１６は、好ましくは金属で作製されるが、成型プラスチック構成要素であってもよい。アーム１０６は、成型手順によってコイル１１６が組み込まれているステム１０４の上端１０８と、一体的に形成される。ステム１０４の下端１１０も成型として形成され、糸１１４が接続される目１１２が設けられる。デポジット１２２は、内部空間１２０に保持される。デポジット１２２は、図１および２の場合とほぼ同一であってもよい。内部空間１２０へのデポジット１２２の挿入は、コイル１１６の変形によって行われる。糸１１４は、下端１１０への取着として示されているが、この糸をステム１０４内に通して上端１０８に取着することも望ましいと考えられる。このように、ＩＵＤ１００を抜き出すために糸１１４にかかる張力は、コイル１１６の延伸を引き起こさないことになる。
【００３２】
図４および５は、本発明による第３の実施形態のＩＵＤ２００を示し、この図において、冒頭に２が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用されることになる。図４によれば、ＩＵＤ２００は、スナップ要素２０９を有する２つに分かれたフレーム部分２０５、２０５’に形成された、ステム２０４を有する本体２０２を含む。目２１２、２１２’は、フレーム部分２０５、２０５’の下端２１０、２１０’に形成される。ステム２０４の上端２０８は、１対のアーム２０６を保持する。
【００３３】
フレーム部分２０５、２０５’と上端２０８との間に一体の蝶番２０７、２０７’を有する本体２０２は、射出成型手順で形成される。デポジット２２２の挿入後、フレーム部分２０５、２０５’を１つにスナップ留めして、図５に示されるステム２０４を形成する。ここでデポジット２２２は、内部空間２２０内に保持される。デポジット２２２は、図１および２の場合とほぼ同一である。次いで糸２１４を目２１２、２１２’に通し、さらにフレーム部分２０５、２０５’が開かないようにする。
【００３４】
本発明による第４の実施形態のＩＵＤ３００は、図６により開示され、この図において冒頭に３が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用される。
【００３５】
ＩＵＤ３００は、図１の実施形態にほぼ類似しており、その上端３０８に接続された１対の横方向に延びるアーム３０６を有するステム３０４を含んだ本体３０２を含む。ステム３０４の下端３１０には目３１２が設けられ、そこにナイロン糸３１４が接続される。ステム３０４は、内部空間３２０への開口３１８を有するフレーム３１６として形成される。内部空間３２０内には、棒状デポジット３２２が位置付けられている。図１の実施形態とは異なり、ＩＵＤ３００は、上端３０８内に形成された開口３３２を覆うキャップ３３０も含む。キャップ３３０は、上端３０８と融合する滑らかな外面を有する。キャップ３３０は、ＩＵＤ３００の製造中の、デポジット３２２の挿入を可能にする。挿入後、開口３３２をキャップ３３０で閉じ、このキャップは溶接手順によって所定位置に固定される。あるいはまたは追加として、キャップ３３０は、適切な接着剤を使用して本体３０２に接着してもよく、またはそこに熱間鍛造してもよく、または任意のその他の適切な技法で接着してもよい。
【００３６】
図７は、本発明による第５の実施形態のＩＵＤ４００を示し、この図において冒頭に４が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用される。
【００３７】
図７を参照すると、ＩＵＤ４００は、その上端４０８に接続された１対の横方向に延びるアーム４０６を有するステム４０４を含んだ本体４０２を有する。先の実施形態と同様に、ステム４０４は、ほぼ開口フレーム４１６として形成される。しかしステム４０４の下部は、嵌合する下端４１０、４１０’を有する２つに分かれた柔軟な脚４０５、４０５’として形成される。目４１２、４１２’は、下端４０５、４０５’に形成される。
【００３８】
本体４０２は射出成型手順によって形成され、脚４０５、４０５’は十分に柔軟であるので、これらは、デポジット４２２を挿入するために広げることができる。挿入後、脚４０５、４０５’をそれらの当初の位置に戻す。次いで糸４１４を目４１２、４１２’内に通して脚４０５、４０５’が開かないようにし、それによってデポジット４２２が内部空間４２０内に保持されるようにする。脚４０５、４０５’には、それらの下端４１０、４１０’にスナップコネクタ（図示せず）を設けてもよい。
【００３９】
図８は、本発明による第６の実施形態のＩＵＤ５００を示し、この図において冒頭に５が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用される。
【００４０】
図８を参照すると、ＩＵＤ５００は、その下端５１０に接続されている、一緒に接合された１対の柔軟なアーム５０６、５０６を含む。各アーム５０６’５０６は、この上端５０８に、これらと一体的に形成された開放フレーム５１６を含む。目５１２は、糸５１４を受容するために下端５０５に形成される。図示されるように、一方のアーム５０６は他方のアーム５０６’よりも長く、両方とも十分に柔軟であるので、これらは挿入チューブ内にＩＵＤを挿入するために一緒に折り畳むことができ、それによってフレーム５１６は、チューブ内で互いに実質的に一線上に配置される。各フレーム５１６は、先の実施形態のように、デポジット５２２が保持される内部空間５２０を含む。
【００４１】
図９は、ＩＵＤ１、１００、２００、３００、４００および５００のいずれかを導入するための挿入子６００を示す。挿入子６００は、外径３．９ｍｍおよび内径約３．３ｍｍの薄肉の中空チューブ６０２を含む。滑動可能なルーラ要素６０４がチューブ６０２に取り付けられており、これによって、医師がデバイスを正しく位置決めするのを支援する。ＩＵＤ１は、当初は挿入子内の引込み位置にあり、アーム６のみが挿入子６００の第１の端部６０６で露出している。糸１４は、挿入子６００の第２の端部６０８から延び、そこで医師が保持することができる。ＩＵＤの挿入は、他の部分では従来通りの手法で行われ、本明細書ではさらに詳述しない。本発明のＩＵＤは、このＩＵＤが管状要素の内部ではなくワンドまたはホルダの端部に設けられている、その他の挿入子の配置構成と共に使用してもよい。さらに、ＩＵＤのアーム６は、図９の実施形態において挿入子チューブの外側で折り畳まれた状態が示されているが、これらは代わりに、挿入子の内部で一緒に折り畳まれていてもよいことが理解される。
【００４２】
このように本発明について、上記にて論じられたある実施形態を参照することにより記述してきた。これらの実施形態は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に周知の様々な変更および代替形態にすることができると理解される。特に、全ての実施形態は、横方向に延びる湾曲したアームを示してきたが、直線状、分岐状およびカール状態のアームを含むがこれらに限定されないその他の形状が可能である。その他の形の保持要素を、代わりにまたは追加として使用して、このシステムを子宮内に維持することができる。このように、特定の実施形態について記述してきたが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に子宮内システムに関し、詳細には生物学的に活性な化合物を子宮内に保持し放出することが可能なデバイスに関する。本発明はさらに、その内部に堆積された生物学的に活性な化合物を有する子宮内システムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内デバイス（ＩＵＤ）の使用は、長期間の避妊を行う都合の良い手法として、長い間認められてきた。子宮内にデバイスが存在することにより、子宮内膜または子宮層による白血球およびプロスタグランジンの放出が生ずる。これらの物質は、精子および卵子の両方に適しておらず、受精を防止し、また任意の後続の受精卵と子宮内膜との結合を防止することが理解される。ＩＵＤに銅を使用することにより、殺精子効果が増大する。
【０００３】
広く受け入れられているＩＵＤは、現在、Ｎ．Ｖ．ＯｒｇａｎｏｎからＭｕｌｔｉｌｏａｄ（商標）という名称で販売されている。そのようなデバイスは、米国特許第３９５２７３４号明細書に示されており、一端に２つの弾力性ある片持ちアームを保持する細長いステム、即ちこのステムの両側に横向きに延びた片持ちアームを保持する細長いステムを含む。銅線がこのステムに巻かれている。子宮腔内に挿入するために、このステムはチューブ形状のシース内に収容されており、それによって、デバイスを子宮頸部内に挿入することができる。シースは、ステムを辛うじて包封し、アームの形状および柔軟性は、これらが挿入中にシースの周りで潰れることができるように選択される。次いでシースを引き戻し、アームを展開してＩＵＤが子宮内に保持されるようにすることができる。回収の目的で、糸を、アームとは反対のステム端部に取着する。糸は、子宮頸部内を延び、デバイス除去のために引っ張ることができる。通常の環境下では、ＩＵＤは、除去することなく最長５年の長期間にわたって効果的に使用することができる。
【０００４】
より最近になって、子宮内での長期にわたる保持および放出のため、かなりの量のホルモンを含むことができるデバイスが開発された。これらのデバイスは、一般に子宮内システム（ＩＵＳ）と呼ばれ、この用語は、以下、組み込まれた薬剤を有するＩＵＤを指すのに使用される。あるシステムは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧからＭｉｒｅｎａ（商標）という名称で販売されている。このシステムは、ステムの周りにステロイドリザーバを有するＴ字形ポリエチレンフレームを含む。リザーバは、レボノゲストレルおよびシリコーンの混合物から作製されたシリンダからなる。リザーバは、３から５年の期間にわたって放出速度を１日当たり約２０μｇに制御するシリコーン膜によって覆われている。システムの挿入および除去は、一般に、上述の内容に類似している。そのようなシステムは、米国特許第４３４１７２８号明細書に示されている。ステロイドの使用は、避妊効果を高めることができ、このシステムの避妊以外の健康上の利益にも寄与することができる。銅コイル型ＩＵＤは、女性の月経周期中の出血を増加させる傾向がある。ホルモンベースのＩＵＳを使用すると、月経出血を減少させることができまたは停止させることもできる。ホルモンの局所投与では、その主要な動作形態が卵巣機能の抑制である、避妊のためのその他のホルモン方法に比べ、より低い投薬量を使用することも可能になる。銅コイルの効果を増強させるためにある用量のプロゲストゲンを使用する別のデバイスが、ドイツ特許ＤＥ４１２５５７５Ｃに示されている。この文献によれば、プロゲストゲンは、ＩＵＤの頭部で結晶形態で提供することができ、その放出速度は、細孔または穿孔を通した拡散によって制御することができる。あるいは、プロゲストゲンをシリコーン−ゼラチン材料またはゴムベースの材料に混合し、ＩＵＤの外側に塗布してもよい。
【０００５】
薬力学的性質を効果的に制御するために、システムは、長期間にわたって十分なフラックスを確保するのに十分な用量の薬剤を保存できなければならず、その上、子宮頸部を通過する際の損傷または痛みを防止するよう十分小さくなければならない。ＩＵＳの製造で直面する別の問題は、破壊することなく挿入、除去および使用の力に耐えるよう十分強力な構造を生成する必要があることであり、この場合もさらに、子宮頸部を通過する際の損傷または痛みを防止するよう十分小さな構造を生成する必要があることである。特に、アームとステムとの間の接続は、挿入子の周りまたは内部でアームの折畳みが可能になるよう柔軟でなければならない。除去する際、アームは、折れることなく再び折り畳まれなければならないが、それは子宮内でのデバイスの一部の損失が合併症をもたらす可能性があるからである。これらの問題を解決するよう試みがなされたあるデバイスが、米国特許第７０８０６４７号明細書に示されており、この中でアームは、薬用ファイバーステムのスロットに取着されている。デバイスの強度は、スロット接続に利用可能な限定的な材料に依存するようである。別のデバイスが国際公開第９６／０１０９２号により公知であり、このデバイスでは、薬用デポジットを使用してデバイスのアームを形成し、ステムは、アームを取り囲むループを含む。
【０００６】
その他の課題は、薬剤の正確な投薬量を確実にすることである。従来のデバイスは、薬剤を取り囲む速度制御膜を使用する。膜を一体化する必要性があるために、デバイスの本体と薬剤とを接続するための複雑な成型手順が必要であった。ＥＰ１４００２５８および国際公開第０６／０７９７０９号は、ＩＵＳを製造するための解決策について述べている。かなりの量の薬剤が、例えばデバイスの外面のコーティングとして提供される、いくつかのその他のＩＵＳが開示されている。
【０００７】
別の代替デバイスは米国特許第３６５６４８３号明細書により公知であり、この明細書は、生物学的に活性な材料の放出を可能にする穿孔を有する管状体を開示している。この材料は、ばね部材によって穿孔に片寄らせた一連のペレットの形をとる。薬物の漏出が穿孔領域で生じ、放出速度は、穿孔を通した薬剤の通過によって制御される。各ペレットが溶解するにつれ、残りのペレットはばねによって下方に押し遣られる。このように、一連の異なる薬剤を連続して放出することができる。それにも関わらず、各薬剤の放出速度は、配合物と管状体の穿孔との間の相互関係に依存する。穿孔のあらゆる詰まりは、薬物のその後の放出に影響を及ぼす可能性がある。構造の強度は、外部チューブによってもたらされ、それが、デバイスの挿入をより困難にし痛みのあるものにする可能性がある。
【０００８】
薬物または薬剤の放出速度を容易に予測することができる、単純なデバイスを製造できることが望ましいと考えられる。また放出速度は、実際に確実に維持されるべきである。さらに、デバイスの構成は、単純であるべきであり、最小限の数の構成要素を含むべきであり、さらに十分に強力であり柔軟であり容易な挿入が可能になるよう小さくあるべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３９５２７３４号明細書
【特許文献２】米国特許第４３４１７２８号明細書
【特許文献３】ドイツ特許第４１２５５７５号
【特許文献４】米国特許第７０８０６４７号明細書
【特許文献５】国際公開第９６／０１０９２号
【特許文献６】欧州特許第１４００２５８号
【特許文献７】国際公開第０６／０７９７０９号
【特許文献８】米国特許第３６５６４８３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、雌性哺乳動物、特にヒトの子宮内に、生物学的に活性な化合物を保持するための、子宮内システムを提供することによって、これらの問題に対処する。このシステムは、化合物のデポジット、即ち子宮内での化合物の放出速度を制御する速度制御構造を含んでいる化合物のデポジットを含み、このデポジットを受容するための内部空間を画定するフレーム、即ちデポジットの外面の実質的な部分へのアクセスを可能にする開放構造を有しさらにこのフレームを子宮内に保持するための１つまたは複数の保持要素を有するフレームを含む。フレームの開放構造により、挿入されたデポジットの表面のより広い部分が環境に直接曝され、したがって、子宮への化合物の定常状態放出に対する速度制御効果は、デポジットそのものの構造およびこのデポジットが配置される環境によって主に決定される。このことは、フレームが画定されると既存の薬物製剤または制御放出カプセル／ファイバーをこのフレーム内に挿入することができるので、製造の観点から極めて有益である。放出速度は、主にデポジットそのものによって決定されるので、フレーム内の放出速度は比較的容易に予測可能であるべきである。
【００１１】
したがって、本発明は、子宮への化合物の放出を促進させる開放構造である、生物学的に活性な化合物のデポジットを受容するためのフレームを含む、子宮内システムを提供すると見なすこともできる。以下において、デポジットの外面の実質的な部分へのアクセスを可能にする開放構造と言う場合、デポジットの外面の少なくとも５０％が露出している配置構造を包含すると理解される。好ましくは、外面の６０％超が露出することになり、より好ましくは７０％超が露出することになる。
【００１２】
本発明はさらに、ほぼ棒状要素の形をした化合物のデポジット、このデポジットを受容するための内部空間を画定する実質的に柔軟なフレームおよび子宮内にフレームを保持するためにこのフレーム上に設けられた保持要素を含み、この柔軟なフレームおよび棒状要素が相互に作用して、フレーム単独または棒状要素単独の場合よりも大きな機械的強度、特に剛性を有する複合構造を形成する、雌性哺乳動物の子宮内に生物学的に活性な化合物を保持するための子宮内システムに関する。したがって、このようにして実現することができるフレームの小さな断面により、十分な強度を確保しつつなお挿入の容易さを確保する改善された構造を、実現することができる。
【００１３】
好ましくは、フレームのステムは４．５ｍｍ未満、さらにより好ましくは４．０ｍｍの直径を有することができ、この直径は３．５ｍｍ未満であってもよい。当業者なら理解されるように、管状挿入子と組み合せて使用するために、またステムを取り囲むために、ＩＵＳを外径５．０ｍｍの挿入子に嵌合できることは、有意なことである。このように、コンプライアンスはＩＳＯ−７４３９．２００２により実現することができ、ヒトレシピエントの場合は５．０ｍｍ以下の外径の挿入チューブを必要とする。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態によれば、フレームは、内部空間へのデポジットの導入を可能にするための開口およびこの開口を閉じるためのクロージャ部材を含む。開口は、好ましくはフレームの前端に位置付けられている。内部空間に挿入されると、デポジットは、フレームからの偶発的な除去に対して安全に保持される。あるいは、フレームもしくはデポジットまたはこれらの両方は、フレーム内へのデポジットの挿入およびその後の保持が可能になるように、十分柔軟であってもよい。
【００１５】
好ましくは、クロージャ部材はプラグを含む。プラグは、フレームと一体的に形成することができ、または個別の構成要素であってもよい。プラグまたはキャップの使用が好ましいが、当業者なら、代替のクロージャを使用できることが理解されよう。特に、フレームは、デポジットの周りに一緒に接合してこのデポジットを収容する２つの部品で形成することができる。どちらの部品も、圧力嵌め、成形嵌めまたはねじ山などの機械的手段を使用して、開口を閉鎖するように接続することができる。あるいは、これらの部品を接着し、溶接しまたはその他の手法で一緒に結合してもよい。好ましい実施形態では、プラグは実質的に不浸透性であり、以下に記述されるようにデポジットの端部を覆うことができ保護することができる。
【００１６】
最も好ましくは、フレームは、実質的に不活性な材料で形成される。この文脈において、「実質的に不活性な材料」という用語は、子宮内環境に曝されることによって浸食されず、それ自体では薬剤を活発に放出しない材料を指すものとする。それにも関わらず、子宮内デバイスの性質によって、フレームは子宮内膜による白血球およびプロスタグランジンの放出を引き起こす可能性があることを除外しない。最も好ましい実施形態では、フレームは、生体適合性ポリマー、特にポリエチレン（ＰＥ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）またはこれらの組合せを含む。そのようなポリマーは、そのような適用例に十分な強度および弾性を示すことが見出された。その他の好ましい実施形態によれば、フレームもしくはデポジットまたはこれらの両方は、放射線不透過材料などのインジケータを組み込むことができる。硫酸バリウムは、この目的に好ましい物質である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態では、１つまたは複数の保持要素がフレームに一体的に形成される。保持要素は、限定するものではないが１つまたは複数のアーム、コイル構造、アンカー、フック、バーブおよびファイバーなどを含めた、子宮内にデバイスを保持する機能を確保する任意の形をとることができる。しかし保持要素は、必要に応じて、デバイスを子宮内に挿入しまたはデバイスを子宮から除去することも可能であることは、重要なことである。フレームは、好ましくは、内部空間が位置付けられている細長いステムを含んでもよく、次いで保持要素は、このステムから横方向に延びるアームとして形成してもよい。内部空間は、必要に応じて、少なくとも部分的に保持要素またはアーム内に形成してもよい。様々な形のアームが当技術分野では周知である。
【００１８】
本発明は、任意の適切なデポジットと共に使用することが意図される。本発明の設計の利点は、ある形のフレームを、所望の治療に応じた異なる化合物を保持する異なるデポジットを基にして、製造し使用することができることである。デポジットの好ましい形は、活性剤または化合物が溶解されまたはその他の方法で分散されたポリマーマトリックスを含む。好ましくは、マトリックスには、ノメゲストロールアセテート（ＮＯＭＡｃ）、天然プロゲステロン、レボノゲストレル、エトノゲストレル、ジドロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、ゲストノロンカプロエート、デメゲストン、プロメゲストン、ネステロン、トリメゲストン、ノレチステロン（ノレチンドロン）、ノレチステロンアセテート、リネストレノール、エチノジオールアセテート、ノレチノドレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ジエノゲスト、ゲストデン、ドロスピレノンおよびプロゲストゲン活性を有する任意のその他の適切なステロイド化合物からなる群から選択されるプロゲストゲンが添加される。最も好ましくは、マトリックスには、エトノゲストレルが１０−７０重量％の範囲内で、しかしより好ましくはエトノゲストレルが３０−６５重量％、さらに最も好ましくは４０−６５重量％の範囲内で添加される。コアマトリックスは、ＥＶＡポリマー、好ましくは＞１０％酢酸ビニル（ＶＡ）を含むＥＶＡ材料、より好ましくは＞１５％ＶＡを含むＥＶＡ材料を含んでもよい。
【００１９】
その他の好ましい実施形態によれば、速度制御構造は、マトリックスを取り囲む膜を含む。膜は、好ましくはＥＶＡも、特にＶＡのパーセンテージが４０％よりも低く、好ましくは３３％よりも低く、最も好ましくは２８％よりも低いＥＶＡも含む。そのような構造は、長期間にわたって定常状態で化合物の制御放出を確保するのに、最も有利と考えられる。膜は、フレームではなくデポジットの一部を形成するので、それぞれは、互いに独立して最適化することができる。
【００２０】
本発明のその他の態様によれば、デポジットは、実質的に形状安定性であり、使用中に浸食されない。デポジットは浸食されないという事実により、子宮内に長期間にわたって保持する間、フレームの開放構造からデポジットが出るおそれがあるという危険性はほとんどない。特に、フレームには大きな開口を設けてもよい。形状安定なデポジットの別の属性は、ＩＵＳの機械的一体性が、フレームとデポジットの相互作用中に無傷のままであることである。
【００２１】
本発明のさらにその他の態様によれば、デポジットは、周方向の面および２つの端面を有する棒状要素の形に製造することができる。棒の好ましい寸法は、単一の棒に関して直径１．５−３．０ｍｍおよび長さ２０−４５ｍｍであるが、ある状況下では、１．０ｍｍ程度の小さい直径で、十分な放出を行うことができる。一般に、寸法は、上述のＩＳＯ−７４３９．２００２によるような標準機関によって大部分が決定されており、それが、ＩＵＤの全長を３６ｍｍに限定している。例えば、デポジットがＩＵＤデバイスのアーム内に位置付けられものである場合には、異なる寸法が適用可能であることも理解されよう。そのようなデポジットは、押出しプロセスによって製造するのに便利であることが見出され、その後、使用するのに望ましい長さに切断することができる。特にデポジットは、放出速度決定膜によって取り囲まれた棒状ポリマーマトリックスを形成するのに、共押出しプロセスによって形成してもよい。押出された棒をある長さに切断する際、露出した端部は膜によって覆われていない。この場合、フレームは、２つの端面を覆うことによって、これら領域からの化合物の放出、特に使用開始時の初期バーストを防止しまたは低減させることが望ましい。この場合、特に、フレームの開放構造によって露出されるのは、デポジットの周方向の外面の周りの膜である。デポジットに保持される投薬量を最大限にするためにおよび／またはシステムの強度を増大させるために、棒を、ＩＵＤの実質的に全長にわたって延ばしてもよい。
【００２２】
本発明は、内部空間および開放構造を有するフレームを形成するステップ、速度制御構造が設けられた外面を有する、生物学的に活性な化合物のデポジットを提供するステップおよびこのデポジットを、外面の実質的な部分が開放構造を通して露出されるように内部空間に挿入するステップを含む、子宮内システムを形成する方法にも関する。特に、生物学的に活性な化合物のデポジットの提供では、化合物を、フレームへの挿入のために既存の生薬形態で提供することができる。
【００２３】
好ましくは、この方法はさらに、内部空間からデポジットが除去されないように、フレームの開口にクロージャを適用するステップを含む。クロージャの適用は、クロージャとフレームとを結合してそれが除去されないようにするステップを含むことができ、自動化された手順で、例えば接着、溶接または熱間鍛造によって、行うことができる。上述のように、好ましい実施形態では、開放およびそのクロージャは、フレームの前端に位置付けられる。
【００２４】
さらに好ましい実施形態では、この方法は、化合物を含有するポリマーマトリックスおよび速度制御膜の共押出しによってデポジットを形成するステップを含む。
【００２５】
本発明のさらに別の態様によれば、この方法は、射出成型によってフレームを形成するステップを含んでもよい。フレームおよびそのクロージャは、単一成型操作で形成してもよく、または、例えば異なる材料を使用した２つの異なる構成要素として形成してもよい。
【００２６】
本発明の特徴および利点は、以下の図面を参照することによってさらに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の第１の実施形態を示す斜視図である。
【図２】線２−２に沿った図１のＩＵＤを示す断面図である。
【図３】本発明の第２の実施形態を示す斜視図である。
【図４】組立て前の、本発明の第３の実施形態を示す斜視図である。
【図５】デポジット挿入後の図４の実施形態を示す斜視図である。
【図６】本発明の第４の実施形態を示す斜視図である。
【図７】デポジット挿入中の、本発明の第５の実施形態を示す斜視図である。
【図８】本発明の第６の実施形態を示す斜視図である。
【図９】本発明による挿入子およびＩＵＤアセンブリを示す斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
図１を参照すると、本発明の第１の実施形態による子宮内システム１が示されている。ＩＵＤ１は、その上端８に接続された１対の横方向に延びるアーム６を有する、ステム４を含んだ本体２を有する。ステム４の下端１０には、ナイロン糸１４が接続された目１２が設けられている。ステム４は、内部空間２０に対する開口１８を有するフレーム１６によって形成されている。内部空間２０内には、棒状デポジット２２が位置付けられている。
【００２９】
図２は、線２−２に沿って得られたＩＵＤ１の断面図を示す。図２は、ステム４のフレーム１６および内部空間２０内に受容されたデポジット２２を、より明瞭に示す。また図２は、コア２４および外膜２６を含むようにデポジット２２を示す。コア２４は、かなりの量の生物学的に活性な化合物が添加された、酢酸ビニルのパーセンテージが２８％であるＥＶＡコポリマーからなるマトリックスで形成されている。本発明の実施形態において、コア２４には、その他のコア材料に対して、５４重量％のエトノゲストレルが添加される。当業者なら、その他の薬物または生物学的に活性な化合物を組み込むことができ、その他の添加物が考えられることを承知している。さらに、コア２４は、放射線不透過インジケータとしてＢａＳＯ４を１２重量％含む。部材２６は、約４０ミクロンの厚さを有し、酢酸ビニルのパーセンテージが１５％のＥＶＡコポリマーからなる。当業者なら、コア２４からの活性化合物の所望の放出速度によって決定されるので、その他の膜寸法および組成物を使用できることを承知している。デポジット２２は、全長３０ｍｍおよび直径約２．３ｍｍである。ステム４は、全長約３６ｍｍおよび外径約３．２ｍｍである。
【００３０】
ＩＵＤ１の製造は、ステム４およびアーム６を含めた単一部品としての、本体２の射出成型によって行われる。このため、本体２は、４４／３６／２０重量％混合物中に硫酸バリウムを含む、ＰＥ／ＥＶＡ混合物を含む。硫酸バリウムの存在は、完成品のｘ線視感度を改善する。次いで糸１４は、単純なヒッチによって目１２に取着されている。本体２の形成後、棒状デポジット２２は、これを開口１８の１つに通して上端８に向かって滑らせることにより、フレーム１６に挿入される。デポジット２２は、このデポジット２２の他端をステム４の下端１０内に挿入することができるように、Ｓ字型に軽く曲がるよう十分に柔軟である。またフレーム１６は、柔軟であり、デポジット２２の挿入を支援する。次にデポジット２２は、フレーム１６内に有効に保持され、使用者が操作せずに出て行くことができない。このときにＩＵＤは使用できる状態になり、他の点では従来通りの挿入子を使用して、医師により使用者の子宮内に従来通り挿入することができる。
【００３１】
図３は、本発明による第２の実施形態のＩＵＤ１００を示し、この図で冒頭に１が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用されることになる。図３によれば、ＩＵＤ１００は、ステム１０４を有する本体１０２を含む。ステム１０４は、開口１１８および内部空間１２０を有する螺旋コイル１１６によって形成される。コイル１１６は、好ましくは金属で作製されるが、成型プラスチック構成要素であってもよい。アーム１０６は、成型手順によってコイル１１６が組み込まれているステム１０４の上端１０８と、一体的に形成される。ステム１０４の下端１１０も成型として形成され、糸１１４が接続される目１１２が設けられる。デポジット１２２は、内部空間１２０に保持される。デポジット１２２は、図１および２の場合とほぼ同一であってもよい。内部空間１２０へのデポジット１２２の挿入は、コイル１１６の変形によって行われる。糸１１４は、下端１１０への取着として示されているが、この糸をステム１０４内に通して上端１０８に取着することも望ましいと考えられる。このように、ＩＵＤ１００を抜き出すために糸１１４にかかる張力は、コイル１１６の延伸を引き起こさないことになる。
【００３２】
図４および５は、本発明による第３の実施形態のＩＵＤ２００を示し、この図において、冒頭に２が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用されることになる。図４によれば、ＩＵＤ２００は、スナップ要素２０９を有する２つに分かれたフレーム部分２０５、２０５’に形成された、ステム２０４を有する本体２０２を含む。目２１２、２１２’は、フレーム部分２０５、２０５’の下端２１０、２１０’に形成される。ステム２０４の上端２０８は、１対のアーム２０６を保持する。
【００３３】
フレーム部分２０５、２０５’と上端２０８との間に一体の蝶番２０７、２０７’を有する本体２０２は、射出成型手順で形成される。デポジット２２２の挿入後、フレーム部分２０５、２０５’を１つにスナップ留めして、図５に示されるステム２０４を形成する。ここでデポジット２２２は、内部空間２２０内に保持される。デポジット２２２は、図１および２の場合とほぼ同一である。次いで糸２１４を目２１２、２１２’に通し、さらにフレーム部分２０５、２０５’が開かないようにする。
【００３４】
本発明による第４の実施形態のＩＵＤ３００は、図６により開示され、この図において冒頭に３が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用される。
【００３５】
ＩＵＤ３００は、図１の実施形態にほぼ類似しており、その上端３０８に接続された１対の横方向に延びるアーム３０６を有するステム３０４を含んだ本体３０２を含む。ステム３０４の下端３１０には目３１２が設けられ、そこにナイロン糸３１４が接続される。ステム３０４は、内部空間３２０への開口３１８を有するフレーム３１６として形成される。内部空間３２０内には、棒状デポジット３２２が位置付けられている。図１の実施形態とは異なり、ＩＵＤ３００は、上端３０８内に形成された開口３３２を覆うキャップ３３０も含む。キャップ３３０は、上端３０８と融合する滑らかな外面を有する。キャップ３３０は、ＩＵＤ３００の製造中の、デポジット３２２の挿入を可能にする。挿入後、開口３３２をキャップ３３０で閉じ、このキャップは溶接手順によって所定位置に固定される。あるいはまたは追加として、キャップ３３０は、適切な接着剤を使用して本体３０２に接着してもよく、またはそこに熱間鍛造してもよく、または任意のその他の適切な技法で接着してもよい。
【００３６】
図７は、本発明による第５の実施形態のＩＵＤ４００を示し、この図において冒頭に４が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用される。
【００３７】
図７を参照すると、ＩＵＤ４００は、その上端４０８に接続された１対の横方向に延びるアーム４０６を有するステム４０４を含んだ本体４０２を有する。先の実施形態と同様に、ステム４０４は、ほぼ開口フレーム４１６として形成される。しかしステム４０４の下部は、嵌合する下端４１０、４１０’を有する２つに分かれた柔軟な脚４０５、４０５’として形成される。目４１２、４１２’は、下端４０５、４０５’に形成される。
【００３８】
本体４０２は射出成型手順によって形成され、脚４０５、４０５’は十分に柔軟であるので、これらは、デポジット４２２を挿入するために広げることができる。挿入後、脚４０５、４０５’をそれらの当初の位置に戻す。次いで糸４１４を目４１２、４１２’内に通して脚４０５、４０５’が開かないようにし、それによってデポジット４２２が内部空間４２０内に保持されるようにする。脚４０５、４０５’には、それらの下端４１０、４１０’にスナップコネクタ（図示せず）を設けてもよい。
【００３９】
図８は、本発明による第６の実施形態のＩＵＤ５００を示し、この図において冒頭に５が付された同様の参照番号は、図１および２のシステムと同じ特徴を表すのに使用される。
【００４０】
図８を参照すると、ＩＵＤ５００は、その下端５１０に接続されている、一緒に接合された１対の柔軟なアーム５０６、５０６を含む。各アーム５０６’５０６は、この上端５０８に、これらと一体的に形成された開放フレーム５１６を含む。目５１２は、糸５１４を受容するために下端５０５に形成される。図示されるように、一方のアーム５０６は他方のアーム５０６’よりも長く、両方とも十分に柔軟であるので、これらは挿入チューブ内にＩＵＤを挿入するために一緒に折り畳むことができ、それによってフレーム５１６は、チューブ内で互いに実質的に一線上に配置される。各フレーム５１６は、先の実施形態のように、デポジット５２２が保持される内部空間５２０を含む。
【００４１】
図９は、ＩＵＤ１、１００、２００、３００、４００および５００のいずれかを導入するための挿入子６００を示す。挿入子６００は、外径３．９ｍｍおよび内径約３．３ｍｍの薄肉の中空チューブ６０２を含む。滑動可能なルーラ要素６０４がチューブ６０２に取り付けられており、これによって、医師がデバイスを正しく位置決めするのを支援する。ＩＵＤ１は、当初は挿入子内の引込み位置にあり、アーム６のみが挿入子６００の第１の端部６０６で露出している。糸１４は、挿入子６００の第２の端部６０８から延び、そこで医師が保持することができる。ＩＵＤの挿入は、他の部分では従来通りの手法で行われ、本明細書ではさらに詳述しない。本発明のＩＵＤは、このＩＵＤが管状要素の内部ではなくワンドまたはホルダの端部に設けられている、その他の挿入子の配置構成と共に使用してもよい。さらに、ＩＵＤのアーム６は、図９の実施形態において挿入子チューブの外側で折り畳まれた状態が示されているが、これらは代わりに、挿入子の内部で一緒に折り畳まれていてもよいことが理解される。
【００４２】
このように本発明について、上記にて論じられたある実施形態を参照することにより記述してきた。これらの実施形態は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に周知の様々な変更および代替形態にすることができると理解される。特に、全ての実施形態は、横方向に延びる湾曲したアームを示してきたが、直線状、分岐状およびカール状態のアームを含むがこれらに限定されないその他の形状が可能である。その他の形の保持要素を、代わりにまたは追加として使用して、このシステムを子宮内に維持することができる。このように、特定の実施形態について記述してきたが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内の化合物放出速度を制御する速度制御構造を含む、化合物のデポジット；
デポジットの外面の実質的な部分へのアクセスを可能にする開放構造を有する、デポジットを受容するための内部空間を画定するフレーム；および
フレームを子宮内に保持するための１つまたは複数の保持要素
を含む、雌性哺乳動物の子宮内に生物学的に活性な化合物を保持するための子宮内システム。
【請求項２】
フレームが、ほぼ柔軟であり、デポジットと相互に作用して、デポジット単独またはフレーム単独の場合よりも大きな剛性を有する機械的構造を形成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
デポジットが、周方向の面および２つの端面を有する棒状要素の形をとる、請求項１または請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
ほぼ棒状要素を含む、化合物のデポジット；
柔軟なフレームおよび棒状要素が相互に作用して、棒状要素単独またはフレーム単独の場合よりも大きな剛性を有する複合構造を形成する、デポジットを受容するための内部空間を画定する実質的に柔軟なフレーム；および
子宮内にフレームを保持するためにフレームに設けられた１つまたは複数の保持要素
を含む、雌性哺乳動物の子宮内に生物学的に活性な化合物を保持するための子宮内システム。
【請求項５】
フレームが、内部空間へのデポジットの導入を可能にするための開口および開口を閉鎖するためのクロージャ部材を含む、請求項１から４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
クロージャ部材が、実質的に不浸透性のプラグを含む、請求項１から５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
クロージャ部材がフレームの前端に位置付けられ、回収要素がフレームの後端に位置付けられる、請求項１から６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
フレームが、実質的に不活性な材料、好ましくは生体適合性ポリマーで形成される、請求項１から７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
保持要素がフレームと一体的に形成されている、請求項１から８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
デポジットがポリマーマトリックスコアを含む、請求項１から９のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
ポリマーマトリックスコアが、１０％超の酢酸ビニルを含んだＥＶＡポリマーを含み、デポジットが、１．０ｍｍから３．０ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍから３．００ｍｍの直径および２０ｍｍから４５ｍｍ、好ましくは約３０ｍｍの長さを有する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
デポジットが、前記デポジットを取り囲む膜を含む、好ましくは４０％未満、より好ましくは３３％未満、最も好ましくは２８％未満の酢酸ビニルを有するＥＶＡポリマーを含んだ速度制御構造を含む、請求項１から１１のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
デポジットが、実質的に形状安定であり、使用中に浸食されない、請求項１から１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
デポジットが、ノメゲストロールアセテート（ＮＯＭＡｃ）、天然プロゲステロン、レボノゲストレル、エトノゲストレル、ジドロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、ゲストノロンカプロエート、デメゲストン、プロメゲストン、ネステロン、トリメゲストン、ノレチステロン（ノレチンドロン）、ノレチステロンアセテート、リネストレノール、エチノジオールアセテート、ノレチノドレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ジエノゲストおよびドロスピレノンからなる群から選択されるプロゲストゲンステロイド化合物を含む、請求項１から１３のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
フレームが、デポジットの表面の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％へのアクセスを可能にする開放構造を有する、請求項１から１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項１６】
デポジットが２つの端面を有し、フレームが前記２つの端面を覆うことにより、そこからの化合物の放出を防止する、請求項１から１５のいずれかに記載のシステム。
【請求項１７】
フレームが、その内部に内部空間が位置付けられた細長いステムを含み、保持要素が、前記ステムから横方向に延びたアームを含む、請求項１から１６のいずれかに記載のシステム。
【請求項１８】
内部にフレームを受容することができる中空チューブを含んだ挿入子をさらに含む、請求項１から１７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
挿入子が、４．０ｍｍ未満の外径を有する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
内部空間および開放構造を有するフレームを形成するステップ；
速度制御構造を備えた外面を有する、生物学的に活性な化合物のデポジットを提供するステップ；および
前記外面の実質的な部分が前記開放構造内で露出されるように、前記デポジットを前記内部空間に挿入するステップ
を含む、子宮内システムを形成する方法。
【請求項２１】
内部空間からデポジットが除去されないように、フレームの開口を閉鎖するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
デポジットが除去されないように、クロージャをフレームに結合するステップをさらに含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
フレームが、射出成型によって形成される、請求項２０から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
化合物を含有するポリマーマトリックスコアおよび速度制御膜の共押出しによってデポジットを形成するステップをさらに含む、請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
子宮内の化合物放出速度を制御する速度制御構造を含む、化合物のデポジット；
デポジットの外面の実質的な部分へのアクセスを可能にする開放構造を有する、デポジットを受容するための内部空間を画定するフレーム；および
フレームを子宮内に保持するための１つまたは複数の保持要素
を含む、雌性哺乳動物の子宮内に生物学的に活性な化合物を保持するための子宮内システム。
【請求項２】
フレームが、ほぼ柔軟であり、デポジットと相互に作用して、デポジット単独またはフレーム単独の場合よりも大きな剛性を有する機械的構造を形成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
デポジットが、周方向の面および２つの端面を有する棒状要素の形をとる、請求項１または請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
ほぼ棒状要素を含む、化合物のデポジット；
柔軟なフレームおよび棒状要素が相互に作用して、棒状要素単独またはフレーム単独の場合よりも大きな剛性を有する複合構造を形成する、デポジットを受容するための内部空間を画定する実質的に柔軟なフレーム；および
子宮内にフレームを保持するためにフレームに設けられた１つまたは複数の保持要素
を含む、雌性哺乳動物の子宮内に生物学的に活性な化合物を保持するための子宮内システム。
【請求項５】
フレームが、内部空間へのデポジットの導入を可能にするための開口および開口を閉鎖するためのクロージャ部材を含む、請求項１から４のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
クロージャ部材が、実質的に不浸透性のプラグを含む、請求項１から５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
クロージャ部材がフレームの前端に位置付けられ、回収要素がフレームの後端に位置付けられる、請求項１から６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
フレームが、実質的に不活性な材料、好ましくは生体適合性ポリマーで形成される、請求項１から７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
保持要素がフレームと一体的に形成されている、請求項１から８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
デポジットがポリマーマトリックスコアを含む、請求項１から９のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
ポリマーマトリックスコアが、１０％超の酢酸ビニルを含んだＥＶＡポリマーを含み、デポジットが、１．０ｍｍから３．０ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍから３．００ｍｍの直径および２０ｍｍから４５ｍｍ、好ましくは約３０ｍｍの長さを有する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
デポジットが、前記デポジットを取り囲む膜を含む、好ましくは４０％未満、より好ましくは３３％未満、最も好ましくは２８％未満の酢酸ビニルを有するＥＶＡポリマーを含んだ速度制御構造を含む、請求項１から１１のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
デポジットが、実質的に形状安定であり、使用中に浸食されない、請求項１から１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
デポジットが、ノメゲストロールアセテート（ＮＯＭＡｃ）、天然プロゲステロン、レボノゲストレル、エトノゲストレル、ジドロゲステロン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、ゲストノロンカプロエート、デメゲストン、プロメゲストン、ネステロン、トリメゲストン、ノレチステロン（ノレチンドロン）、ノレチステロンアセテート、リネストレノール、エチノジオールアセテート、ノレチノドレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ジエノゲストおよびドロスピレノンからなる群から選択されるプロゲストゲンステロイド化合物を含む、請求項１から１３のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
フレームが、デポジットの表面の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％へのアクセスを可能にする開放構造を有する、請求項１から１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項１６】
デポジットが２つの端面を有し、フレームが前記２つの端面を覆うことにより、そこからの化合物の放出を防止する、請求項１から１５のいずれかに記載のシステム。
【請求項１７】
フレームが、その内部に内部空間が位置付けられた細長いステムを含み、保持要素が、前記ステムから横方向に延びたアームを含む、請求項１から１６のいずれかに記載のシステム。
【請求項１８】
内部にフレームを受容することができる中空チューブを含んだ挿入子をさらに含む、請求項１から１７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
挿入子が、４．０ｍｍ未満の外径を有する、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
内部空間および開放構造を有するフレームを形成するステップ；
速度制御構造を備えた外面を有する、生物学的に活性な化合物のデポジットを提供するステップ；および
前記外面の実質的な部分が前記開放構造内で露出されるように、前記デポジットを前記内部空間に挿入するステップ
を含む、子宮内システムを形成する方法。
【請求項２１】
内部空間からデポジットが除去されないように、フレームの開口を閉鎖するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
デポジットが除去されないように、クロージャをフレームに結合するステップをさらに含む、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
フレームが、射出成型によって形成される、請求項２０から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
化合物を含有するポリマーマトリックスコアおよび速度制御膜の共押出しによってデポジットを形成するステップをさらに含む、請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１１−５０２６０４（Ｐ２０１１−５０２６０４Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２６０７（Ｐ２０１０−５３２６０７）
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６５１４９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６００７７
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５１０１２４２２７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月７日（２００８．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６５１４９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６００７７
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５１０１２４２２７）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]