安全弁を有する経口フィルム製剤
【課題】変形・劣化させることなく容易に保管することができ、薬物量を確保し、水なしで安全に服薬できる安全弁を有するフィルム製剤を提供すること。
【解決手段】最小の差渡しの長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上のフィルム製剤であって、周縁にかからない弁用切り込みを設けたことを特徴とする安全弁を有する経口フィルム製剤。
【解決手段】最小の差渡しの長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上のフィルム製剤であって、周縁にかからない弁用切り込みを設けたことを特徴とする安全弁を有する経口フィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
気道を閉塞することなく安全に服薬できる安全弁を有する経口フィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化の加速に伴い、服薬コンプライアンスの向上が大きなテーマになっている。
服薬コンプライス低下の原因の一つとして、嚥下障害が挙げられる。疾患によっては水の摂取が制限されている場合、寝たきりの状態で水とともに薬剤を服用することが困難な場合等がある。このような実態の問題点に関し、多くの報告ならびに問題解決のための提案がなされている（例えば、非特許文献1、２、３参照）。
特に高齢者の服薬性の向上のために適した剤形として、ウエハーやゼリーが上げられている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００３】
一方、口腔内で速やかに崩壊、溶解する固形製剤は、高齢者のみならず、錠剤の嚥下を苦手とする幼児、小児を対象とした薬剤や、片頭痛・狭心症、アレルギー性喘息などの頓服薬、高血圧症、糖尿病、高コレステロール症、高尿酸症等の生活習慣病対象薬にも適した剤形である。
【０００４】
これらの状況に対応すべく、近年、水なしでも口腔内で容易に崩壊する口腔内崩壊錠や、口腔内崩壊フィルム製剤の開発が活発になってきている。このうち口腔内崩壊フィルム製剤については、その薄さから口腔内崩壊錠よりさらに少ない唾液量で崩壊させることが可能であり、安全面及び服薬し易さの点から各種薬剤における幅広い利用が期待されている。
【０００５】
口腔内崩壊フィルム製剤に関し、薬物含有層に含有される薬物の味、臭い等を完全にマスキングすることができる経口投与を目的としたフィルム製剤であり、薬物が前記経口投与剤の内部に封入されるようにしたフィルム製剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００６】
また、高湿度及び低湿度下で安定なフィルム製剤を形成するために、速溶性を維持しながらも、高湿度及び低湿度下において柔軟性が高く、べたつきが少ない安定したフィルム製剤も提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００７】
また、柔軟性、付着性において優れ、口腔粘膜付着性と徐放性を付与したフィルム製剤の製造方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
【０００８】
さらに、口腔内の殺菌・消毒を目的としたフィルム状トローチ剤であり、噛み砕かれたり、飲み込まれたりすることで薬効が直ぐに無くなる等の欠点を克服するために、粘膜に付着し、口腔内の水分により徐々に溶解して、薬物を持続的に放出することにより薬効を発揮させるフィルム状のトローチ剤が提案されている（例えば、特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００５−２８９８６８号公報
【特許文献２】特開２００５−２３２０７２号公報
【特許文献３】特開昭６２−１３５４１７号公報
【特許文献４】特開２００１−２８８０７４号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】報告書「高齢者の服用の実態と剤形に対する意識調査」雑誌「Ther Res」27(6) 2006年6月20日
【非特許文献２】論文「高齢者に投与最適な新規製剤および包装容器」雑誌「ファルマシア」30(12) 2004年 日本薬学会発行
【非特許文献３】論文「高齢者向け新規製剤の開発-難消化性デキストリン含有ゼラチンゼリーの製剤化に関する基礎的検討-」雑誌「病院薬学」22(5) 1996年 日本病院薬学会発行
【非特許文献４】論文「高齢者の服薬性向上・口腔ケアのための製剤開発」雑誌「日本老年医学会雑誌」45(5) 2008年 日本老年医学会発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
経口フィルム製剤の服用方法としては、二つに大別される。
口内炎治療薬やトローチ剤のように口腔粘膜に付着させて使用する場合は、適用箇所に製剤を直接貼り付け、なじませる。
また速崩壊性を付与した口腔内崩壊フィルム製剤の場合は、通常は舌の上に製剤を置き、上顎で挟んで、崩壊した後に、唾液とともに嚥下する。この際に、口腔内乾燥症等唾液量が極端に少ない特異な場合や、小児などが誤った服用方法を行った場合に、フィルムが十分に崩壊しないまま、咽喉部に到達する危険性がある場合がある。最悪の場合、咽喉部をフィルムが覆うことで、気道の確保ができず、重篤な呼吸困難に陥ることも考えられる。上述した従来技術においては、このようなことに関する問題提起や解決への試みはなされていない。
【００１２】
なお、錠剤においては、第１５改正日本薬局方解説書(廣川書店)の製剤総則１５．錠剤に記載されているように、その大きさは円形で最大直径が１．５cmである。これは、上記のような危険性を避けるための対応である。
医薬品製造指針別冊 医薬品製造［輸入］承認基準2000年版（じほう）の剤形に関する記述の中で、「直径1.5cmを越えるチュアブル錠については、ドーナツ型以外は認められない。」とされている。これは、咽喉部に錠剤が留まった際に、錠剤中央の穴を通して呼吸を確保するための対応である。
【００１３】
（発明の目的）
本発明は、上述した従来技術の経口フィルム製剤の問題点に鑑みてなされたものであって、変形・劣化させることなく容易に保管することができ、薬物量を確保し、水なしで安全に服薬できる安全弁を有するフィルム製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
最小の差渡しの長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上のフィルム製剤であって、周縁にかからない弁用切り込みを設けたことを特徴とする安全弁を有する経口フィルム製剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、フィルム製剤の特性である、崩壊性および可撓性を失うことなく、水ありなしに関わらず安全に服薬でき、薬物量を減ずることがない安全性を有するフィルム製剤を提供することができる。特に、完全に穴を開けてしまうのではなく、弁状の切り込みを入れることにより、フィルム製剤の全体をロスなく有効に使用して最大限の薬物量を確保したフィルム製剤を提供することができる。
【００１６】
最小の差渡し長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上の経口フィルム製剤より小さい場合、経口フィルム製剤が気孔を塞ぐおそれが少ない。
【００１７】
薬物の具体例としては、催眠鎮静薬・抗不安薬、抗てんかん薬、鼻炎用薬、解熱鎮痛消炎薬、抗パーキンソン薬、精神神経用薬、局所麻酔薬、脳循環代謝改善薬、鎮けい薬、鎮暈薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、血管拡張薬、高脂血症用薬、呼吸促進薬、鎮咳薬、去たん薬、鎮咳去たん薬、気管支拡張薬、含嗽薬、止しゃ薬・整腸薬、抗潰瘍薬、健胃消化薬、制酸薬、便秘薬、利胆薬、滋養強壮保健薬、痛風治療薬、糖尿病用薬、抗生物質、抗菌薬、骨粗しょう症用薬、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、ホルモン薬、アルカロイド系麻薬、血液凝固阻止薬、抗悪性腫瘍薬、抗ヒスタミン薬、勃起不全治療薬、アレルギー用薬等が挙げられる。
【００１８】
より具体的には、以下の物質が挙げられる。
催眠鎮静薬・抗不安薬：エスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノバルビタール、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド
【００１９】
抗てんかん薬：フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム
【００２０】
解熱鎮痛消炎薬：アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩化リゾチーム、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、インドメタシン、フェナセチン、カフェイン
【００２１】
抗パーキンソン薬：塩酸アマンタジン、レボドパ、塩酸トリヘキシフェニジル
【００２２】
精神神経用薬：スルリピド、ハロペリドール、クロルプロマジン、レセルピン、リスペリドン、マレイン酸フルボキサミン
【００２３】
局所麻酔薬：プロカイン、リドカイン
【００２４】
脳循環代謝改善薬：塩酸メクロフェニキサート、ニセルゴリン、タルチレリン
【００２５】
鎮けい薬：臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリン、硫酸アトロピン、臭化プロパンテリン
【００２６】
鎮暈薬：塩酸ジフェニドール、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸スコポラミン
【００２７】
強心薬：ジゴキシン、ユビデカレノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン
【００２８】
不整脈用薬
塩酸メキシレチン、塩酸プロプラノロール、ピンドロール、アテノロール
【００２９】
利尿薬：イソソルビド、フロセミド、ヒドロクロルチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ナフトピジル
【００３０】
血圧降下薬：塩酸デラプリル、カプトプリル、ペリンドブリルエルブミン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸マニジピン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル
【００３１】
血管収縮薬：塩酸フェニレフリン、プソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン
【００３２】
血管拡張薬：塩酸ベラパミル、シンナリジン
【００３３】
高脂血症用薬：セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、クロフィブラート
【００３４】
呼吸促進薬：酒石酸レバロルファン
【００３５】
鎮咳薬：クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン
【００３６】
去たん薬：塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシン、Ｌ−カルボシステイン
【００３７】
鎮咳去たん薬：グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸トリメトキノール、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩
【００３８】
気管支拡張薬：テオフィリン、硫酸サルブタモール、硫酸オキシプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、トリメトキノール、プロカテロール、モンテルカストナトリウム
【００３９】
含嗽薬：アズレン、ポビドンヨード
【００４０】
止瀉薬・整腸薬：塩酸ロペラミド、ベルベリン、ラクトミン、有胞子性乳酸菌、ビフィズス菌、納豆菌、酪酸菌
【００４１】
抗潰瘍薬：ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、スルピリド、デプレノン、スクラルファート
【００４２】
健胃消化薬：ジアスターゼ、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油
【００４３】
制酸薬：炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム
【００４４】
便秘薬：センノシド、センノシドカルシウム、ビサコジル、ピコスルファートナトリウム
【００４５】
利胆薬：デヒドロコール酸、トレピブトン
【００４６】
滋養強壮保健薬：ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン、シアノコバラミンなど）などのビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、生薬
【００４７】
痛風治療薬：アロプリノール、コルヒチン
【００４８】
糖尿病用薬：トルブタミド、グリベンクラミド、アカルボース、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン
【００４９】
抗生物質：セファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、アンピシリン、シクラシン、エノキサシン、カルモナムナトリウム
【００５０】
抗菌薬：トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、４級アンモニウム塩、亜鉛化合物、サングイナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡ、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム
【００５１】
骨粗しょう症用薬：イプリフラボン、アレンドロン酸ナトリウム
【００５２】
骨格筋弛緩薬：メトカルバモール
【００５３】
抗リウマチ薬：メトトレキセート、ブシラミン
【００５４】
ホルモン薬：リオチロニンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン
【００５５】
アルカロイド系麻薬：アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカイン
【００５６】
血液凝固阻止薬：ジクマロール
【００５７】
抗悪性腫瘍薬：５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、塩酸ピオグリタゾン
【００５８】
副交感神経遮断薬：ベラドンナ総アルカロイド、ダツラエキス、ホマトロピン、トロピカミド、ブチルスコポラミン、メベンゾラート
【００５９】
抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬：マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸プロメタジン、塩酸トリプロリジン、ロラタジン、メキタジン、アンレキサノクス、セラトロダスト、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、プランルカスト水和物、塩酸フェキソフェナジン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸セチリジン、塩酸エピナスチン
【００６０】
勃起不全治療薬：バルデナフィル塩酸塩水和物、シルデナフィル塩酸塩、クエン酸シルデナフィル
【００６１】
その他：ニコチン、ニコチンレジネート
【００６２】
活性成分として用いる食品成分は、フィルム製剤による摂取が可能なものであれば、特に制限はない。食品成分は常温で固体又は液体いずれの状態であってもよい。
食品成分の具体例としては、香料、果汁、植物エキス、動物エキス、ビタミン等が挙げられる。
【００６３】
より具体的には、メントール、レモンオイル、ペパーミント、スペアミント、シソ果汁、コエンザイムＱ１０、キダチアロエエキス、セイヨウオトギリソウエキス、マリアアザミエキス、イチョウ葉エキス、アカブドウ葉エキス、ノコギリヤシ果実エキス、パンプキン種子エキス、セイヨウニンジンボクエキス、セイヨウカノコソウエキス、ホップエキス、ローズヒップエキス、エヒナセアエキス、ショウガエキス、ニンニクエキス、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ラクトフェリン抽出物、ビタミン、アミノ酸、サーディンペプチド等が挙げられる。
【００６４】
上記の物質の中には、その性質上、薬物及び食品成分の両方に該当するものもある。この場合、当該物質を含むフィルムは、その使用目的により薬物及び食品成分の何れとしても使用可能である。
本発明で使用する活性成分は、公知化合物を含み、市場において容易に入手可能であるか、又は、合成可能である。
又、活性成分は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
【００６５】
活性成分は、その種類や添加量によりフィルム製剤へ苦味及び／又は不快な味を与える場合がある。フィルム製剤が口腔内投与用である場合は、苦味及び／又は不快な味をマスキングして、服用時の障害を取り除くことが好ましい。
【００６６】
苦味や不快な味を与える活性成分としては塩酸フェキソフェナジン、塩酸セチリジン、メキタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸フェニレフリン等があげられる。
【００６７】
本発明に適用可能なマスキング手法は特に限定されない。しかし、口腔内で溶かして服用するというフィルム製剤の特性を生かす点から、マスキング剤を用いた手法が好ましい。具体的な手法としては、シクロデキストリンによる包摂化、イオン交換樹脂による吸着化、及び、難水溶化物質を用いたマイクロカプセル化（又はマイクロマトリックス化）が挙げられる。
【００６８】
マスキング剤であるシクロデキストリンとしては、アルファ型、ベータ型及びガンマ型のシクロデキストリンを用いることができる。シクロデキストリンの種類は、活性成分の物理化学的性質（分子量等）に基づいて適宜選択することができる。シクロデキストリンによる包摂化は、活性成分含有層製造前に予め行ってもよく、また、活性成分含有層の製造時に他の成分（活性成分、水溶性高分子及び崩壊剤）と同時に混合することにより行ってもよい。
【００６９】
マスキング剤であるイオン交換樹脂としては、カチオン交換樹脂やアニオン交換樹脂を用いることができる。具体例としては、ROHM AND HASS FRANCE製のＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＰ６９、ＩＲＰ６４、ＩＲＰ８８やＩＲＰ４３等があげられる。
イオン交換樹脂の種類は、活性成分の物理化学的性質（ｐＨ等）に基づいて適宜選択することができる。イオン交換樹脂による吸着化は、活性成分含有層製造前に予め行ってもよく、また、活性成分含有層の製造時に他の成分（活性成分、水溶性高分子及び崩壊剤）と同時に混合することにより行ってもよい。
【００７０】
マスキング剤である難水溶化物質としては、前述のイオン交換樹脂、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化油、ワックス（例えばカルナウバロウ）、エチルセルロース、アクリル系ポリマー、ポリ乳酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートやカルボキシメチルエチルセルロース等があげられる。難水溶化物質の種類は、活性成分の物理化学的性質（苦味の強度、溶解性、ｐＨ、融点等）に基づいて適宜選択することができる。
【００７１】
難水溶化物質によるマイクロカプセル化（マイクロマトリックス化）は、活性成分含有層製造前に予め行っておくことが好ましい。具体的には、活性成分を難水溶化物質で被覆するか、又は活性成分を難水溶化物質中へ練り込むことによりマイクロカプセル又はマイクマトリックスを形成する。
【００７２】
形成方法としてはスプレークーリング法が好ましい。マイクロカプセル及びマイクロマトリックスの粒子径（レーザー回析・散乱法による平均粒径）は、フィルム製剤を口腔内で溶かした際に、ざらつきを感じさせない点で１０〜３００μｍであることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】本発明の第１実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図２】本発明の第２実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図３】本発明の第３実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図４】本発明の第４実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図５】本発明の第５実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図６】第１比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図７】第２比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図８】第３比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図９】第４比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１０】第５比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１１】第６比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１２】第７較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１３】第８較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１４】吸気用開口面積測定装置の説明斜視図である。
【００７４】
（第１実施形態）
（１）経口フィルム製剤１０は、１層の活性成分含有層と１層の活性成分非含有層とからなる２層構造のフィルム製剤である。本明細書において、物質量は乾燥品基準で示す。
（２）活性成分非含有層の製造
水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル基含量２８〜３０％、ヒドロキシプロポキシル基含量７〜１２％、動粘度１２．５〜１７．５ｍｍ2／ｓ）（信越化学工業（株）製、商品名：ＴＣ−５Ｓ）１０．０ｇ、可塑剤としての濃グリセリン１．０ｇを、溶媒である精製水の９０ｍｌ中に溶解して溶液を作成した。
得られた溶液をベーカ−アプリケーター（株式会社 井元製作所製）を用いてポリエチレンテレフタレート製のフィルム形成用型枠へ展延した。６０℃下で溶媒を通風乾燥することにより溶媒を除去してフィルムを形成した。
【００７５】
（３）活性成分含有層の製造
活性成分としてのｄ−マレイン酸クロルフェニラミン６．０ｇ及びベラドンナアルカロイド０．６ｇ、水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル基含量２８．０〜３０．０％、ヒドロキシプロポキシル基含量７．０〜１２．０％、動粘度２．５〜３．５ｍｍ2／ｓ）（信越化学工業（株）製、商品名：Ｈ．Ｐ．Ｍ．Ｃ ＴＣ−５Ｅ）３０．０ｇ、乳化剤としてのショ糖脂肪酸エステル１２．０ｇ、甘味剤としてのアセスルファムカリウム３．０ｇ及びアスパルテーム３．０ｇ、矯味剤としてのＬ−メントール６．６ｇ、可塑剤としての濃グリセリン１８．０ｇ及び、非水発泡性崩壊剤としての結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物（配合比（質量基準）８０：２０）、動粘度３０〜１００ｍＰａ・ｓ）（旭化成ケミカルズ株式会社製、商品名：セオラスＲＣ−Ａ５９１ＮＦ）５６．７ｇを、溶媒である高濃度エタノール水溶液（エタノール濃度：８０容量％）の１２０．０ｇ中に溶解して溶液を作成した。
得られた溶液をベーカーアプリケーター（株式会社 井元製作所製）を用いて、活性成分非含有層が形成されている型枠上へ展延した。６０℃下で溶媒を通風乾燥することにより溶媒を除去してフィルムを形成した。
【００７６】
（４）形成したフィルムを、型枠から剥離し、裁断して、図１に示すように、短辺２０．０ｍｍ、長辺３０．０ｍｍ、厚さ０．１４ｍｍ（活性成分含有層：０．１３ｍｍ、活性成分非含有層：０．０１ｍｍ）の矩形のフィルム製剤１０を得た。このフィルム製剤１０の中央部に、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１２を入れた。
【００７７】
（第２実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤２０の中央部に、図２に示すように、短径６ｍｍの半楕円形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み２２を縦に同一方向を向けて２個入れた。
【００７８】
（第３実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤３０の中央部に、図３に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み２２を、縦に反対方向を向けて２個入れた。
【００７９】
（第４実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤４０の中央部に、図４に示すように、短径６．０ｍｍの楕円弧形で、幅０．２５ｍｍの楕円弧切り込み４２を入れた。
【００８０】
（第５実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤５の中央部に、図５に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み５２を入れ、楕円弧切り込み４２の中央部で、切り込みを０．１ｍｍ切断した。
【００８１】
（第１比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１１０の中央部に、図６に示すように、短径４ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１１２を縦に入れた。
【００８２】
（第２比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１２０の中央部に、図７に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１１２を縦に入れた。さらに、楕円弧切り込み１１２の左端からフィルム製剤１２０の左縁に至る横切り込み１１４をいれた。
【００８３】
（第３比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１３０の中央部に、図８に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１３２を縦に入れ、楕円弧切り込み１３２の中央部で、切り込みを１ｍｍ切断した。
【００８４】
（第４比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１４０の中央部に、図９に示すように、フィルム製剤２０の左右縁に至る長さ３ｍｍ、幅０ｍｍの横切り込み１４２をいれた。
【００８５】
（第５比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１５０の中央部に、図１０に示すように、長径４ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１５２を、横に反対方向を向けて２個入れた。
【００８６】
（第６比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１６０の中央部に、図１１に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形の孔を設けた。
【００８７】
（第７比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１７０の中央部に、図１２に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅２ｍｍの切り込み１７２を設けた。
【００８８】
（第８比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１８０の中央部に、図１３に示すように、半径３ｍｍの円形の孔１８２を設けた。
【００８９】
（実施形態及び比較例の評価）
上述した実施形態及び比較例のフィルム製剤の強度及び吸気用開口面積を測定した。
強度測定は、ばね式手秤（株式会社三光精衝所 １ｋｇ）を用い、引っ張り強度（ｇ）を測定した。フィルム製剤の強度は、フィルム製剤の引っ張り強度に基づく下記の基準にしたがい評価した。
○ 強度あり：強度が５００ｇ以上
× 強度なし：強度が５００ｇより低い
【００９０】
吸気用開口面積測定は、吸気試験により行った。吸気用開口面積測定装置２００は、図１４に示すように、直径１５ｍｍの吸気孔２０２を開けた、長さ２００ｍｍ、横１５０ｍｍ、厚さ５ｍｍのプレート２０４に、真空ポンプ（ヤマト科学株式会社YAMATO MINIVAC PD-136）を用いて吸気孔２０２からの吸気量を３０L/分に設定した直径１００ｍｍのホース２０６を取り付けて構成される。
【００９１】
測定は、フィルム製剤の中央部の切り込み等が吸気孔２０２の上になるように、フィルム製剤（図示せず）をプレート２０４の上に配置して、吸気時におけるフィルム製剤１０の開放面積を測定した。吸気時におけるフィルム製剤１０の開放面積は、市販されている直径１５ｍｍ以上のトローチ剤に基づく下記の基準に従って評価した。
【００９２】
市販されている直径１５ｍｍ以上のトローチ剤の一般的なものの外径は６ｍｍ、面積２８．３ｍｍ2、新トニントローチＬ（佐藤製薬）の形状は、外径１８ｍｍ、内径６ｍｍ、クールワンのどトローチ（佐藤製薬）形状：外径１８ｍｍ、内径６ｍｍである。
○ 気道確保に十分な開放面積：開放面積が２８．３ｍｍ2以上
× 気道確保に十分ではない開放面積：開放面積が２８．３ｍｍ2より小さい
【００９３】
測定結果は、表１に示すとおりである。
【表１】
【００９４】
表１に示す測定結果により、実施形態１ないし５が、強度及び吸気用開口面積とも、フィルム製剤としての強度と気道を閉塞した際の安全性とを両立していることを示している。
【技術分野】
【０００１】
気道を閉塞することなく安全に服薬できる安全弁を有する経口フィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化の加速に伴い、服薬コンプライアンスの向上が大きなテーマになっている。
服薬コンプライス低下の原因の一つとして、嚥下障害が挙げられる。疾患によっては水の摂取が制限されている場合、寝たきりの状態で水とともに薬剤を服用することが困難な場合等がある。このような実態の問題点に関し、多くの報告ならびに問題解決のための提案がなされている（例えば、非特許文献1、２、３参照）。
特に高齢者の服薬性の向上のために適した剤形として、ウエハーやゼリーが上げられている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００３】
一方、口腔内で速やかに崩壊、溶解する固形製剤は、高齢者のみならず、錠剤の嚥下を苦手とする幼児、小児を対象とした薬剤や、片頭痛・狭心症、アレルギー性喘息などの頓服薬、高血圧症、糖尿病、高コレステロール症、高尿酸症等の生活習慣病対象薬にも適した剤形である。
【０００４】
これらの状況に対応すべく、近年、水なしでも口腔内で容易に崩壊する口腔内崩壊錠や、口腔内崩壊フィルム製剤の開発が活発になってきている。このうち口腔内崩壊フィルム製剤については、その薄さから口腔内崩壊錠よりさらに少ない唾液量で崩壊させることが可能であり、安全面及び服薬し易さの点から各種薬剤における幅広い利用が期待されている。
【０００５】
口腔内崩壊フィルム製剤に関し、薬物含有層に含有される薬物の味、臭い等を完全にマスキングすることができる経口投与を目的としたフィルム製剤であり、薬物が前記経口投与剤の内部に封入されるようにしたフィルム製剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００６】
また、高湿度及び低湿度下で安定なフィルム製剤を形成するために、速溶性を維持しながらも、高湿度及び低湿度下において柔軟性が高く、べたつきが少ない安定したフィルム製剤も提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００７】
また、柔軟性、付着性において優れ、口腔粘膜付着性と徐放性を付与したフィルム製剤の製造方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
【０００８】
さらに、口腔内の殺菌・消毒を目的としたフィルム状トローチ剤であり、噛み砕かれたり、飲み込まれたりすることで薬効が直ぐに無くなる等の欠点を克服するために、粘膜に付着し、口腔内の水分により徐々に溶解して、薬物を持続的に放出することにより薬効を発揮させるフィルム状のトローチ剤が提案されている（例えば、特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００５−２８９８６８号公報
【特許文献２】特開２００５−２３２０７２号公報
【特許文献３】特開昭６２−１３５４１７号公報
【特許文献４】特開２００１−２８８０７４号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】報告書「高齢者の服用の実態と剤形に対する意識調査」雑誌「Ther Res」27(6) 2006年6月20日
【非特許文献２】論文「高齢者に投与最適な新規製剤および包装容器」雑誌「ファルマシア」30(12) 2004年 日本薬学会発行
【非特許文献３】論文「高齢者向け新規製剤の開発-難消化性デキストリン含有ゼラチンゼリーの製剤化に関する基礎的検討-」雑誌「病院薬学」22(5) 1996年 日本病院薬学会発行
【非特許文献４】論文「高齢者の服薬性向上・口腔ケアのための製剤開発」雑誌「日本老年医学会雑誌」45(5) 2008年 日本老年医学会発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
経口フィルム製剤の服用方法としては、二つに大別される。
口内炎治療薬やトローチ剤のように口腔粘膜に付着させて使用する場合は、適用箇所に製剤を直接貼り付け、なじませる。
また速崩壊性を付与した口腔内崩壊フィルム製剤の場合は、通常は舌の上に製剤を置き、上顎で挟んで、崩壊した後に、唾液とともに嚥下する。この際に、口腔内乾燥症等唾液量が極端に少ない特異な場合や、小児などが誤った服用方法を行った場合に、フィルムが十分に崩壊しないまま、咽喉部に到達する危険性がある場合がある。最悪の場合、咽喉部をフィルムが覆うことで、気道の確保ができず、重篤な呼吸困難に陥ることも考えられる。上述した従来技術においては、このようなことに関する問題提起や解決への試みはなされていない。
【００１２】
なお、錠剤においては、第１５改正日本薬局方解説書(廣川書店)の製剤総則１５．錠剤に記載されているように、その大きさは円形で最大直径が１．５cmである。これは、上記のような危険性を避けるための対応である。
医薬品製造指針別冊 医薬品製造［輸入］承認基準2000年版（じほう）の剤形に関する記述の中で、「直径1.5cmを越えるチュアブル錠については、ドーナツ型以外は認められない。」とされている。これは、咽喉部に錠剤が留まった際に、錠剤中央の穴を通して呼吸を確保するための対応である。
【００１３】
（発明の目的）
本発明は、上述した従来技術の経口フィルム製剤の問題点に鑑みてなされたものであって、変形・劣化させることなく容易に保管することができ、薬物量を確保し、水なしで安全に服薬できる安全弁を有するフィルム製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
最小の差渡しの長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上のフィルム製剤であって、周縁にかからない弁用切り込みを設けたことを特徴とする安全弁を有する経口フィルム製剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、フィルム製剤の特性である、崩壊性および可撓性を失うことなく、水ありなしに関わらず安全に服薬でき、薬物量を減ずることがない安全性を有するフィルム製剤を提供することができる。特に、完全に穴を開けてしまうのではなく、弁状の切り込みを入れることにより、フィルム製剤の全体をロスなく有効に使用して最大限の薬物量を確保したフィルム製剤を提供することができる。
【００１６】
最小の差渡し長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上の経口フィルム製剤より小さい場合、経口フィルム製剤が気孔を塞ぐおそれが少ない。
【００１７】
薬物の具体例としては、催眠鎮静薬・抗不安薬、抗てんかん薬、鼻炎用薬、解熱鎮痛消炎薬、抗パーキンソン薬、精神神経用薬、局所麻酔薬、脳循環代謝改善薬、鎮けい薬、鎮暈薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、血管拡張薬、高脂血症用薬、呼吸促進薬、鎮咳薬、去たん薬、鎮咳去たん薬、気管支拡張薬、含嗽薬、止しゃ薬・整腸薬、抗潰瘍薬、健胃消化薬、制酸薬、便秘薬、利胆薬、滋養強壮保健薬、痛風治療薬、糖尿病用薬、抗生物質、抗菌薬、骨粗しょう症用薬、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、ホルモン薬、アルカロイド系麻薬、血液凝固阻止薬、抗悪性腫瘍薬、抗ヒスタミン薬、勃起不全治療薬、アレルギー用薬等が挙げられる。
【００１８】
より具体的には、以下の物質が挙げられる。
催眠鎮静薬・抗不安薬：エスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノバルビタール、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド
【００１９】
抗てんかん薬：フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム
【００２０】
解熱鎮痛消炎薬：アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩化リゾチーム、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、インドメタシン、フェナセチン、カフェイン
【００２１】
抗パーキンソン薬：塩酸アマンタジン、レボドパ、塩酸トリヘキシフェニジル
【００２２】
精神神経用薬：スルリピド、ハロペリドール、クロルプロマジン、レセルピン、リスペリドン、マレイン酸フルボキサミン
【００２３】
局所麻酔薬：プロカイン、リドカイン
【００２４】
脳循環代謝改善薬：塩酸メクロフェニキサート、ニセルゴリン、タルチレリン
【００２５】
鎮けい薬：臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリン、硫酸アトロピン、臭化プロパンテリン
【００２６】
鎮暈薬：塩酸ジフェニドール、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸スコポラミン
【００２７】
強心薬：ジゴキシン、ユビデカレノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン
【００２８】
不整脈用薬
塩酸メキシレチン、塩酸プロプラノロール、ピンドロール、アテノロール
【００２９】
利尿薬：イソソルビド、フロセミド、ヒドロクロルチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ナフトピジル
【００３０】
血圧降下薬：塩酸デラプリル、カプトプリル、ペリンドブリルエルブミン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸ニカルジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸マニジピン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル
【００３１】
血管収縮薬：塩酸フェニレフリン、プソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン
【００３２】
血管拡張薬：塩酸ベラパミル、シンナリジン
【００３３】
高脂血症用薬：セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、クロフィブラート
【００３４】
呼吸促進薬：酒石酸レバロルファン
【００３５】
鎮咳薬：クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン
【００３６】
去たん薬：塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシン、Ｌ−カルボシステイン
【００３７】
鎮咳去たん薬：グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸トリメトキノール、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩
【００３８】
気管支拡張薬：テオフィリン、硫酸サルブタモール、硫酸オキシプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、トリメトキノール、プロカテロール、モンテルカストナトリウム
【００３９】
含嗽薬：アズレン、ポビドンヨード
【００４０】
止瀉薬・整腸薬：塩酸ロペラミド、ベルベリン、ラクトミン、有胞子性乳酸菌、ビフィズス菌、納豆菌、酪酸菌
【００４１】
抗潰瘍薬：ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、スルピリド、デプレノン、スクラルファート
【００４２】
健胃消化薬：ジアスターゼ、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油
【００４３】
制酸薬：炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム
【００４４】
便秘薬：センノシド、センノシドカルシウム、ビサコジル、ピコスルファートナトリウム
【００４５】
利胆薬：デヒドロコール酸、トレピブトン
【００４６】
滋養強壮保健薬：ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン、シアノコバラミンなど）などのビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、生薬
【００４７】
痛風治療薬：アロプリノール、コルヒチン
【００４８】
糖尿病用薬：トルブタミド、グリベンクラミド、アカルボース、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン
【００４９】
抗生物質：セファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、アンピシリン、シクラシン、エノキサシン、カルモナムナトリウム
【００５０】
抗菌薬：トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、４級アンモニウム塩、亜鉛化合物、サングイナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡ、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム
【００５１】
骨粗しょう症用薬：イプリフラボン、アレンドロン酸ナトリウム
【００５２】
骨格筋弛緩薬：メトカルバモール
【００５３】
抗リウマチ薬：メトトレキセート、ブシラミン
【００５４】
ホルモン薬：リオチロニンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン
【００５５】
アルカロイド系麻薬：アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカイン
【００５６】
血液凝固阻止薬：ジクマロール
【００５７】
抗悪性腫瘍薬：５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、塩酸ピオグリタゾン
【００５８】
副交感神経遮断薬：ベラドンナ総アルカロイド、ダツラエキス、ホマトロピン、トロピカミド、ブチルスコポラミン、メベンゾラート
【００５９】
抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬：マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸プロメタジン、塩酸トリプロリジン、ロラタジン、メキタジン、アンレキサノクス、セラトロダスト、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、プランルカスト水和物、塩酸フェキソフェナジン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸セチリジン、塩酸エピナスチン
【００６０】
勃起不全治療薬：バルデナフィル塩酸塩水和物、シルデナフィル塩酸塩、クエン酸シルデナフィル
【００６１】
その他：ニコチン、ニコチンレジネート
【００６２】
活性成分として用いる食品成分は、フィルム製剤による摂取が可能なものであれば、特に制限はない。食品成分は常温で固体又は液体いずれの状態であってもよい。
食品成分の具体例としては、香料、果汁、植物エキス、動物エキス、ビタミン等が挙げられる。
【００６３】
より具体的には、メントール、レモンオイル、ペパーミント、スペアミント、シソ果汁、コエンザイムＱ１０、キダチアロエエキス、セイヨウオトギリソウエキス、マリアアザミエキス、イチョウ葉エキス、アカブドウ葉エキス、ノコギリヤシ果実エキス、パンプキン種子エキス、セイヨウニンジンボクエキス、セイヨウカノコソウエキス、ホップエキス、ローズヒップエキス、エヒナセアエキス、ショウガエキス、ニンニクエキス、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ラクトフェリン抽出物、ビタミン、アミノ酸、サーディンペプチド等が挙げられる。
【００６４】
上記の物質の中には、その性質上、薬物及び食品成分の両方に該当するものもある。この場合、当該物質を含むフィルムは、その使用目的により薬物及び食品成分の何れとしても使用可能である。
本発明で使用する活性成分は、公知化合物を含み、市場において容易に入手可能であるか、又は、合成可能である。
又、活性成分は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
【００６５】
活性成分は、その種類や添加量によりフィルム製剤へ苦味及び／又は不快な味を与える場合がある。フィルム製剤が口腔内投与用である場合は、苦味及び／又は不快な味をマスキングして、服用時の障害を取り除くことが好ましい。
【００６６】
苦味や不快な味を与える活性成分としては塩酸フェキソフェナジン、塩酸セチリジン、メキタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸フェニレフリン等があげられる。
【００６７】
本発明に適用可能なマスキング手法は特に限定されない。しかし、口腔内で溶かして服用するというフィルム製剤の特性を生かす点から、マスキング剤を用いた手法が好ましい。具体的な手法としては、シクロデキストリンによる包摂化、イオン交換樹脂による吸着化、及び、難水溶化物質を用いたマイクロカプセル化（又はマイクロマトリックス化）が挙げられる。
【００６８】
マスキング剤であるシクロデキストリンとしては、アルファ型、ベータ型及びガンマ型のシクロデキストリンを用いることができる。シクロデキストリンの種類は、活性成分の物理化学的性質（分子量等）に基づいて適宜選択することができる。シクロデキストリンによる包摂化は、活性成分含有層製造前に予め行ってもよく、また、活性成分含有層の製造時に他の成分（活性成分、水溶性高分子及び崩壊剤）と同時に混合することにより行ってもよい。
【００６９】
マスキング剤であるイオン交換樹脂としては、カチオン交換樹脂やアニオン交換樹脂を用いることができる。具体例としては、ROHM AND HASS FRANCE製のＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＰ６９、ＩＲＰ６４、ＩＲＰ８８やＩＲＰ４３等があげられる。
イオン交換樹脂の種類は、活性成分の物理化学的性質（ｐＨ等）に基づいて適宜選択することができる。イオン交換樹脂による吸着化は、活性成分含有層製造前に予め行ってもよく、また、活性成分含有層の製造時に他の成分（活性成分、水溶性高分子及び崩壊剤）と同時に混合することにより行ってもよい。
【００７０】
マスキング剤である難水溶化物質としては、前述のイオン交換樹脂、ステアリン酸、ステアリルアルコール、硬化油、ワックス（例えばカルナウバロウ）、エチルセルロース、アクリル系ポリマー、ポリ乳酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートやカルボキシメチルエチルセルロース等があげられる。難水溶化物質の種類は、活性成分の物理化学的性質（苦味の強度、溶解性、ｐＨ、融点等）に基づいて適宜選択することができる。
【００７１】
難水溶化物質によるマイクロカプセル化（マイクロマトリックス化）は、活性成分含有層製造前に予め行っておくことが好ましい。具体的には、活性成分を難水溶化物質で被覆するか、又は活性成分を難水溶化物質中へ練り込むことによりマイクロカプセル又はマイクマトリックスを形成する。
【００７２】
形成方法としてはスプレークーリング法が好ましい。マイクロカプセル及びマイクロマトリックスの粒子径（レーザー回析・散乱法による平均粒径）は、フィルム製剤を口腔内で溶かした際に、ざらつきを感じさせない点で１０〜３００μｍであることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】本発明の第１実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図２】本発明の第２実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図３】本発明の第３実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図４】本発明の第４実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図５】本発明の第５実施形態の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図６】第１比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図７】第２比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図８】第３比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図９】第４比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１０】第５比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１１】第６比較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１２】第７較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１３】第８較例の安全弁を有する経口フィルム製剤の平面図である。
【図１４】吸気用開口面積測定装置の説明斜視図である。
【００７４】
（第１実施形態）
（１）経口フィルム製剤１０は、１層の活性成分含有層と１層の活性成分非含有層とからなる２層構造のフィルム製剤である。本明細書において、物質量は乾燥品基準で示す。
（２）活性成分非含有層の製造
水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル基含量２８〜３０％、ヒドロキシプロポキシル基含量７〜１２％、動粘度１２．５〜１７．５ｍｍ2／ｓ）（信越化学工業（株）製、商品名：ＴＣ−５Ｓ）１０．０ｇ、可塑剤としての濃グリセリン１．０ｇを、溶媒である精製水の９０ｍｌ中に溶解して溶液を作成した。
得られた溶液をベーカ−アプリケーター（株式会社 井元製作所製）を用いてポリエチレンテレフタレート製のフィルム形成用型枠へ展延した。６０℃下で溶媒を通風乾燥することにより溶媒を除去してフィルムを形成した。
【００７５】
（３）活性成分含有層の製造
活性成分としてのｄ−マレイン酸クロルフェニラミン６．０ｇ及びベラドンナアルカロイド０．６ｇ、水溶性高分子としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル基含量２８．０〜３０．０％、ヒドロキシプロポキシル基含量７．０〜１２．０％、動粘度２．５〜３．５ｍｍ2／ｓ）（信越化学工業（株）製、商品名：Ｈ．Ｐ．Ｍ．Ｃ ＴＣ−５Ｅ）３０．０ｇ、乳化剤としてのショ糖脂肪酸エステル１２．０ｇ、甘味剤としてのアセスルファムカリウム３．０ｇ及びアスパルテーム３．０ｇ、矯味剤としてのＬ−メントール６．６ｇ、可塑剤としての濃グリセリン１８．０ｇ及び、非水発泡性崩壊剤としての結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物（配合比（質量基準）８０：２０）、動粘度３０〜１００ｍＰａ・ｓ）（旭化成ケミカルズ株式会社製、商品名：セオラスＲＣ−Ａ５９１ＮＦ）５６．７ｇを、溶媒である高濃度エタノール水溶液（エタノール濃度：８０容量％）の１２０．０ｇ中に溶解して溶液を作成した。
得られた溶液をベーカーアプリケーター（株式会社 井元製作所製）を用いて、活性成分非含有層が形成されている型枠上へ展延した。６０℃下で溶媒を通風乾燥することにより溶媒を除去してフィルムを形成した。
【００７６】
（４）形成したフィルムを、型枠から剥離し、裁断して、図１に示すように、短辺２０．０ｍｍ、長辺３０．０ｍｍ、厚さ０．１４ｍｍ（活性成分含有層：０．１３ｍｍ、活性成分非含有層：０．０１ｍｍ）の矩形のフィルム製剤１０を得た。このフィルム製剤１０の中央部に、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１２を入れた。
【００７７】
（第２実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤２０の中央部に、図２に示すように、短径６ｍｍの半楕円形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み２２を縦に同一方向を向けて２個入れた。
【００７８】
（第３実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤３０の中央部に、図３に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み２２を、縦に反対方向を向けて２個入れた。
【００７９】
（第４実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤４０の中央部に、図４に示すように、短径６．０ｍｍの楕円弧形で、幅０．２５ｍｍの楕円弧切り込み４２を入れた。
【００８０】
（第５実施形態）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤５の中央部に、図５に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み５２を入れ、楕円弧切り込み４２の中央部で、切り込みを０．１ｍｍ切断した。
【００８１】
（第１比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１１０の中央部に、図６に示すように、短径４ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１１２を縦に入れた。
【００８２】
（第２比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１２０の中央部に、図７に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１１２を縦に入れた。さらに、楕円弧切り込み１１２の左端からフィルム製剤１２０の左縁に至る横切り込み１１４をいれた。
【００８３】
（第３比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１３０の中央部に、図８に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１３２を縦に入れ、楕円弧切り込み１３２の中央部で、切り込みを１ｍｍ切断した。
【００８４】
（第４比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１４０の中央部に、図９に示すように、フィルム製剤２０の左右縁に至る長さ３ｍｍ、幅０ｍｍの横切り込み１４２をいれた。
【００８５】
（第５比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１５０の中央部に、図１０に示すように、長径４ｍｍの楕円弧形で、幅０ｍｍの楕円弧切り込み１５２を、横に反対方向を向けて２個入れた。
【００８６】
（第６比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１６０の中央部に、図１１に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形の孔を設けた。
【００８７】
（第７比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１７０の中央部に、図１２に示すように、短径６ｍｍの楕円弧形で、幅２ｍｍの切り込み１７２を設けた。
【００８８】
（第８比較例）
第１実施形態のフィルム製剤１０と同一のフィルム製剤１８０の中央部に、図１３に示すように、半径３ｍｍの円形の孔１８２を設けた。
【００８９】
（実施形態及び比較例の評価）
上述した実施形態及び比較例のフィルム製剤の強度及び吸気用開口面積を測定した。
強度測定は、ばね式手秤（株式会社三光精衝所 １ｋｇ）を用い、引っ張り強度（ｇ）を測定した。フィルム製剤の強度は、フィルム製剤の引っ張り強度に基づく下記の基準にしたがい評価した。
○ 強度あり：強度が５００ｇ以上
× 強度なし：強度が５００ｇより低い
【００９０】
吸気用開口面積測定は、吸気試験により行った。吸気用開口面積測定装置２００は、図１４に示すように、直径１５ｍｍの吸気孔２０２を開けた、長さ２００ｍｍ、横１５０ｍｍ、厚さ５ｍｍのプレート２０４に、真空ポンプ（ヤマト科学株式会社YAMATO MINIVAC PD-136）を用いて吸気孔２０２からの吸気量を３０L/分に設定した直径１００ｍｍのホース２０６を取り付けて構成される。
【００９１】
測定は、フィルム製剤の中央部の切り込み等が吸気孔２０２の上になるように、フィルム製剤（図示せず）をプレート２０４の上に配置して、吸気時におけるフィルム製剤１０の開放面積を測定した。吸気時におけるフィルム製剤１０の開放面積は、市販されている直径１５ｍｍ以上のトローチ剤に基づく下記の基準に従って評価した。
【００９２】
市販されている直径１５ｍｍ以上のトローチ剤の一般的なものの外径は６ｍｍ、面積２８．３ｍｍ2、新トニントローチＬ（佐藤製薬）の形状は、外径１８ｍｍ、内径６ｍｍ、クールワンのどトローチ（佐藤製薬）形状：外径１８ｍｍ、内径６ｍｍである。
○ 気道確保に十分な開放面積：開放面積が２８．３ｍｍ2以上
× 気道確保に十分ではない開放面積：開放面積が２８．３ｍｍ2より小さい
【００９３】
測定結果は、表１に示すとおりである。
【表１】
【００９４】
表１に示す測定結果により、実施形態１ないし５が、強度及び吸気用開口面積とも、フィルム製剤としての強度と気道を閉塞した際の安全性とを両立していることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
最小の差渡しの長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上のフィルム製剤であって、周縁にかからない弁用切り込みを設けたことを特徴とする安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項２】
前記弁用切り込みの幅が、１ｍｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項３】
前記弁用切り込みが、断続的であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項４】
前記弁用切り込みが、円弧状、楕円孤状またはコの字型であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項５】
前記弁用切り込みが開放した際に生ずる孔の面積が、２５ｍｍ2 以上であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項６】
前記フィルム製剤が、活性成分と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる水溶性高分子と、崩壊剤とを含む活性成分含有層と、
メチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む活性成分非含有層とからなり、
該活性成分の量が、該フィルム製剤の総質量の０．１質量％〜７５．０質量％であり、
該活性成分含有層における活性成分と水溶性高分子との合計量が、該活性成分含有層の総質量の１５．０質量％〜９５．０質量％であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項７】
前記フィルム製剤が、活性成分とヒドロキシプロピルメチルセルロ−スと崩壊剤とを含む活性成分含有層と，ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スを含む活性成分非含有層とからなるフィルム製剤であって、崩壊剤が結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有したフィルム製剤。
【請求項８】
前記フィルム製剤が、崩壊剤が結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとのコロイダルグレードの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項１】
最小の差渡しの長さが１５ｍｍ以上、かつ面積１７５ｍｍ2以上のフィルム製剤であって、周縁にかからない弁用切り込みを設けたことを特徴とする安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項２】
前記弁用切り込みの幅が、１ｍｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項３】
前記弁用切り込みが、断続的であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項４】
前記弁用切り込みが、円弧状、楕円孤状またはコの字型であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項５】
前記弁用切り込みが開放した際に生ずる孔の面積が、２５ｍｍ2 以上であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項６】
前記フィルム製剤が、活性成分と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる水溶性高分子と、崩壊剤とを含む活性成分含有層と、
メチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む活性成分非含有層とからなり、
該活性成分の量が、該フィルム製剤の総質量の０．１質量％〜７５．０質量％であり、
該活性成分含有層における活性成分と水溶性高分子との合計量が、該活性成分含有層の総質量の１５．０質量％〜９５．０質量％であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【請求項７】
前記フィルム製剤が、活性成分とヒドロキシプロピルメチルセルロ−スと崩壊剤とを含む活性成分含有層と，ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スを含む活性成分非含有層とからなるフィルム製剤であって、崩壊剤が結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有したフィルム製剤。
【請求項８】
前記フィルム製剤が、崩壊剤が結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとのコロイダルグレードの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の安全弁を有する経口フィルム製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２０１１−２５１９５４（Ｐ２０１１−２５１９５４Ａ）
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２８７０２（Ｐ２０１０−１２８７０２）
【出願日】平成２２年６月４日（２０１０．６．４）
【出願人】（５９２１４２６７０）佐藤製薬株式会社 (17)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月４日（２０１０．６．４）
【出願人】（５９２１４２６７０）佐藤製薬株式会社 (17)
【Ｆターム（参考）】
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