安定なラサギリン組成物
本発明は有効量のラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩及び安定剤としての酸化防止剤を含む、安定なラサギリン組成物を提供する。当該組成物の剤型は薬剤学に一般的に使用される経皮及び経粘膜の投薬剤型であり、例えばパッチ、ゲル、軟膏、クリーム剤、パップ剤、フィルム剤、スプレー剤、溶液剤などが挙げられる。当該組成物は精神系疾患の治療又は予防に適用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物製剤の分野に属し、具体的に有効量のラサギリンまたはその医薬的に許容され得る塩及び安定剤としての酸化防止剤を含有し、安定なラサギリン組成物に関する。当該組成物は精神系疾患の治療または予防に適用される。
【背景技術】
【０００２】
ラサギリンは不可逆的な選択的モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯＢ）阻害剤であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、むずむず脚症候群、多発性硬化症と禁断症候群の治療または予防に用いることができる。ラサギリンの分子式は以下のとおりである。
【化１】
【０００３】
ラサギリンは薬効が強く、また経口投与の際に、食事は血中薬物のピーク濃度を６０％減少させ、そしてパーキンソン病患者は行動が不便なので、ラサギリンを経皮及び経粘膜投与することにより、肝初回通過効果を回避し、吸収をより安定にすることができる。
【０００４】
経皮及び経粘膜投与の剤型はパッチ、パップ剤、ゲル、軟膏、クリーム剤、フィルム剤、スプレー剤及び溶液剤等を含む。それらの剤型は経皮及び経粘膜投与に用いられれば、それぞれの利点がある。パッチ及びパップ剤は皮膚上にしっかりと貼り付けることができ、薬物を緩やかに持続的に放出・吸収させ、且つ投薬が便利で、着物に対する汚染がない。ゲル、軟膏、クリーム剤、スプレー剤、溶液剤は調製が簡便である。フィルム剤は一般的に口腔粘膜吸収に用いられ、吸収が速く比較的完全で、肝初回通過効果も回避できる。
【０００５】
中国特許出願ＣＮ１０１０３２４７４Ａには、精神系疾患を治療または予防することに適用されるラサギリン経皮薬物パッチが開示されており、当該パッチは基質成分と化学作用を発生しない一つの不活性支持層、ラサギリンまたはその医薬的に許容され得る塩を含有する一つの基質層、及び使用前に剥離が必要な一つの保護層を含み、基質層は有機高分子材料を含んで無機又は有機物材料を調整剤とする薬物担持用貯蔵庫であり、当該貯蔵庫はラサギリンを含み、基質中にさらにラサギリン経皮吸収を促進する物質を１種又は２種以上含む。その実施例では、パッチのｐＨ値がアルカリ性の範囲（７．０よりも大きい）に保持され、良好な経皮浸透効果が得られるが、高温安定性試験の条件下で、薬物安定性がよくなく、長期保管に不利であることが研究によって明らかにされた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
出願番号ＣＮ２００８１００６９８５０．１の中国特許出願（公開番号ＣＮ１０１６０６９２３Ａ）には、安定な放出制御可能なラサギリン経皮パッチが開示されていおり、ａ）有効量のラサギリン及びその医薬的に許容され得る塩、ｂ）少なくとも１種の親水性の重合体基質、ｃ）当該パッチのｐＨ値が７．０以下で、当該ｐＨ値は３．０〜６．５であることが好ましいことを含む。当該パッチはラサギリンの安定性及び良好な経皮浸透効果が保持でき、長期保管に適し、かつ皮膚に対する刺激性が小さいが、親水性の重合体基質を多く含むので、皮膚に貼ると耐汗できず、脱落しやすい。非親水性重合体を基質に組み合わせてパッチを調製すると、調製ステップが繁雑になり、基質材料の選択が厳しく、生産コストが高い。
【０００７】
したがって、まだ種々の需要を満たすために新しいラサギリン組成物を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一つの方面はラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩と医薬的に許容され得る酸化防止剤を含み、安定なラサギリン組成物を提供する。当該組成物は高温安定試験の条件下（６０℃、１０日放置）で安定性が良好であり、パッチであれば、基質の選択条件は厳しくなく、入手し易く、かつ皮膚にしっかりと貼り付けることができ、脱落し難い。
【０００９】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、そのうち、前記酸化防止剤の含有量は組成物の全重量に対して０．０１％〜１％である。
【００１０】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、そのうち、前記ラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩の含有量は組成物の全重量に対して０．１％〜４０％である。
【００１１】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記ラサギリンの医薬的に許容され得る塩は塩酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩又は硫酸塩を含む。本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、ラサギリンの遊離塩基の形態を採用することが好ましい。
【００１２】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記酸化防止剤は医薬的に許容され得る如何なる適切な酸化防止剤でもよく、例えば、トコフェロール又はそのエステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン（化学名：２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（化学名：３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、ＢＨＡ）又は没食子酸プロピル、クエン酸又はその塩からなる群から選択される一種又は二種以上であり；アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシ没食子酸プロピルの一種又は二種以上が好ましい。
【００１３】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記組成物の製剤形態は経皮製剤又は粘膜投与製剤である。経皮製剤とは経皮パッチ、パップ剤、クリーム剤、膏剤、スプレー剤又はゲル剤を意味するが、経皮パッチが好ましい。粘膜投与製剤とはフィルム剤又はスプレー剤を意味する。
【００１４】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記組成物はさらに以下の医薬品添加物（キャリア）を一種又は二種以上含む。例えば、ポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニルピロリドン系重合体、エチレン酢酸ビニル系共重合体、セルロース系重合体、ポリエチレングリコール系重合体、カルボマー系重合体、ポリオキシエチレン系重合体、ゼラチン、アルギン酸又はその塩、トラガント、アラビアゴム、シリコーンオイル、水、エタノール、アセトン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル、ヘキサデカノール、オクタデカノール、ステアリン酸、パラフィン、蜜蝋、羊毛脂類化合物、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カオリン、二酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、クエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられる。
【００１５】
上記医薬品添加物の選択では、本発明の組成物の異なる製剤形態に応じて本分野の製剤の常規技術と知識に準じて適当な医薬品添加物（キャリア）を選択することができる。例えば、経皮パッチであれば、基質として上記医薬品添加物のポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体等の重合体又は高分子材料を選択して、さらに適当な溶剤、例えば酢酸エチル等を選択することができる。それらの医薬品添加物の選択の組み合わせはいずれも当業者が通常の知識で理解できるものであり、例えば、ＣＮ１０１０３２４７４Ａ（２００７年９月１２日で公開され、参照としてその全文をここに援用する）に記載のものが挙げられる。
【００１６】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記経皮製剤には、上記酸化防止剤と医薬品添加物（キャリア）の他、さらに経皮吸収促進剤を含む。経皮吸収促進剤とはアゾン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸及びメントールの一種又は二種以上を意味する。
【００１７】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、ラサギリンは本分野で知られている何れのタイプのキャリア中にも存在していてよい。一つのキャリアの用途は薬物をパッチ、パップ剤、クリーム剤、ゲル等の投与形態に形成させることにある。キャリアにおいて、ラサギリンが塩、遊離塩基、微結晶、アモルファス、マイクロエマルション等の何れかの一種又は多種形態で存在でき、ラサギリンは遊離塩基の形式で存在することが好ましい。
【００１８】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記キャリアは一種又は多種の重合体を含んでいてもよい。パッチでは、ポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体が好ましい；ゲル剤、軟膏、クリーム剤、フィルム剤、パップ剤、及び溶液剤では、ポリアクリル酸系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニルピロリドン系重合体、エチレン酢酸ビニル系共重合体、セルロース系重合体、ポリエチレングリコール系重合体、カルボマー系重合体、ポリオキシエチレン系重合体、ゼラチン、アルギン酸及びその塩類、トラガント、アラビアゴム、シリコーンオイル等が好ましい。
【００１９】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記キャリアに一種又は多種の小分子化合物、例えば水、エタノール、アセトン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル、中鎖及び長鎖脂肪族（Ｃ４〜２４）例えばヘキサデカノール／オクタデカノール、ステアリン酸、パラフィン、蜜蝋、羊毛脂系化合物、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カオリン、二酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、クエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等を含んでもよい。
【００２０】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記組成物はさらに皮膚促浸透剤、例えばアゾン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、メントールを含んでいてもよい。
【００２１】
本発明の組成物に関する種々の製剤の制造方法は本分野の相関製剤の通常の制造技術により完成でき、例えばＣＮ１０１０３２４７４Ａに記載のものが挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物中に酸化防止剤を加えると、驚くべき安定性を示す。特に組成物が経皮パッチである場合には、ラサギリンは非常に安定であるのみならず、皮膚に貼り付ければ脱落しにくく、経皮效果がよく、基質の材料が入手し易く、操作が簡便で、工業的生産に適する。
【００２３】
本発明の他の一つの方面は前述の任意の組成物の、精神系疾患を治療又は予防する薬物の調製における使用の提供である。本発明の安定なラサギリン薬物組成物は精神系疾患の治療又は予防に用いられ、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥多動性障害、むずむず脚症候群、多発性硬化症と禁断症候群等が挙げられる。その用量については、透過の血中薬物濃度が有效治療量（有效血中薬物濃度）に達する必要があり、一日に一回、２〜３日に一回、又は一週間に一回等であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の実施例は本発明をさらに説明又は理解するためのものであるが、それらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
実施例の組成物の各成分の濃度割合はいずれも組成物全重量に対する重量比（Ｗ／Ｗ）である。
【００２６】
実施例１：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パッチ
【００２７】
表１：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パッチの組成物処方
【表１】
【００２８】
調製方法：上記表のラサギリン（遊離塩基）、重合体及び／又は酸化防止剤を酢酸エチルに入れて混合し、粘稠な基質を得、当該基質を７５ｕμｍの透明なＰＥＴ薄層（保護層）上に塗布して０．２ｍｍ厚さの膜を形成し、６０℃で５分間乾燥した後、ポリエチレン製バッキング層を覆うと転移でき、さらにパッチを最後の薄片に打ち抜くか又はカットする。
【００２９】
皮膚に応用する前に、保護層を取り除く。
【００３０】
関連物質：「関連物質」とは、ラサギリン組成物が調製プロセス又は貯蔵中で分解することにより形成される（関連）不純物を意味する。それは人体に不利な影響を与える恐れがあるので、その限度量をコントロールする必要がある。通常単一な不純物ではなく、主薬の同族体も可能であるので、不純物の構造に対する確認がしばらく不可能又は不便又は不必要であり、「関連物質」と総称する。
【００３１】
関連物質の測定方法：（１）供試品溶液の調製：ラサギリンを２０ｍｇ含む量で適量のサンプルを取り、保護層を剥離して５０ｍｌのメスフラスコに移し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液を２５ｍｌ加え、超音波を３０分間行い、放冷し、移動相で目盛りまで希釈し、均一に振とうして、１０分間遠心分離（４０００回転／分間）し、上清液を取って供試品溶液とする；（２）対照溶液の調製：供試品溶液を１．０ｍｌ正確に量り取り、１００ｍｌのメスフラスコ に移し、移動相で目盛りまで希釈し、均一に振とうして、対照溶液とする；（３）測定方法：供試品溶液と対照溶液を各２０μｌ正確に量り取り、それぞれ液体クロマトグラフに注射し、クロマトグラムを記録し、主成分自己対照法に準じて関連物質を計算する。計算公式は以下のとおりである。
【００３２】
関連物質の含有量＝（供試品溶液の総ピーク面積−主ピーク面積）×１００％／（対照溶液の主ピーク面積×１００）
【００３３】
なお、総ピークには、医薬品添加物ピーク及び溶剤ピークを含まない；主ピークはラサギリンのピークである。
【００３４】
関連物質を検出するための高速液体クロマトグラフィーにおいて、移動相条件：ｐＨ値２．５の過塩酸アンモニア水溶液／アセトニトリルで勾配溶出を行い（勾配溶出の条件を表１に示す）、流速１ミリリットル／分間で、カラムがＢｏｓｔｏｎ Ｃｒｅｓｔ ＯＤＳカラムで、カラム温度が２５℃である。
【００３５】
表２：関連物質を測定する高速液体クロマトグラフィーに用いられる勾配溶出の条件
【表２】
【００３６】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、実施例１の組成物１−１〜１−４のパッチを６０℃で１０日保存した後、関連物質の含有量を測定し、その結果を表３に示す。その結果は、酸化防止剤を入れたパッチの関連物質の含有量はそれを保存後も依然として５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れなかったパッチの関連物質の含有量は５％より多いことを示す。
【００３７】
表３：実施例１の組成物における関連物質の含有量
【表３】
【００３８】
パッチの脱落及び変位：６名の健康な成人男性ボランティア（２０歳〜４０歳）であり、１０ｃｍ２のパッチを胸の前の皮膚に貼付し、連続３日にわたってその脱落及び変位の状態を観察した。その結果を表４に示す。
【００３９】
表４：実施例１のパッチ及びＣＮ１０１６０６９２３Ａのパッチの脱落又は変位の状態
【表４】
【００４０】
表４から明らかなように、本発明の実施例１におけるパッチは十分な接着性を保持することができ、脱落せず移動もしなかった。一方、ＣＮ１０１６０６９２３Ａの実施例３、４、５、６により調製したパッチは人体の胸の前の皮膚に貼付して３日後、いずれも脱落又は移動の現象が発生している。
【００４１】
また、ＣＮ１０１６０６９２３Ａの実施例１及び２により調製したパッチは、ラサギリンとメタンスルホン酸がメタンスルホン酸塩を形成するので、非親水性材料に対するその溶解度が小さく、薬物担持量が小さく、本発明で提供される系に比べて、累積浸透量は著しく低い。
【００４２】
実施例２：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パッチ
【００４３】
表５：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パッチの組成物の処方
【表５】
【００４４】
調製方法：処方における主成分と重合体及び／又は酸化防止剤を溶剤としての酢酸エチルに入れて混合し、粘稠な基質を得、当該基質を７５ｕｍの透明なＰＥＴ薄層（保護層）上に塗布して厚さ０．２ｍｍの膜を形成し、６０℃で５分間乾燥した後、ポリエチレン製バッキング層を被覆してすぐに移転可能であり、さらにパッチを最終的な薄片に打ち抜くか又はカットした。
【００４５】
皮膚に適用する前に、保護層を取り除く。
【００４６】
本発明の組成物は高温下で安定な薬物送達系（パッチ）を提供している。６０℃の環境で１０日保存した後測定したところ、本発明の組成物の関連物質は２％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を表６に示す。
【００４７】
表６：実施例２の組成物における関連物質の含有量
【表６】
【００４８】
当該パッチを人体の胸の前の皮膚に１０ｃｍ２で貼付したところ、連続３日でも十分な接着性を保持し、脱落せず移動もしなかった。
【００４９】
実施例３：ラサギリン及び酸化防止剤であるアスコルビン酸パルミチン酸エステルを含む経皮パッチ
【００５０】
表７：ラサギリン及び酸化防止剤であるアスコルビン酸パルミチン酸エステルを含む経皮パッチの組成物の処方
【表７】
【００５１】
調製方法：ラサギリン（遊離塩基）と重合体及び／又は酸化防止剤を酢酸エチルに入れて混合し、粘稠な基質を得、当該基質を７５ｕｍの透明なＰＥＴ薄層（保護層）上に塗布して厚さ０．２ｍｍの膜を形成し、６０℃で５分間乾燥した後、ポリエチレン製バッキング層を被覆するとすぐに転移可能であり、さらにパッチを最終的な薄片に打ち抜くか又はカットした。
【００５２】
皮膚に適用する前に、保護層を取り除く。
【００５３】
本発明の組成物は高温下で安定な薬物送達系を提供する。６０℃の環境で１０日保存した後、測定してみると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。測定してみると関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない系の関連物質は５％より大きかった。結果を表８に示す。
【００５４】
表８：実施例３の組成物における関連物質の含有量
【表８】
【００５５】
当該パッチを人体の胸の前の皮膚に１０ｃｍ２で貼付したところ、連続３日でも十分な接着性を保持し、脱落せず移動もしなかった。
【００５６】
実施例４：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮ゲル
【００５７】
表９：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮ゲルの組成物の処方
【表９】
【００５８】
調製方法：ラサギリンと重合体及び／又は酸化防止剤をエタノール及び水に入れ、撹拌し、重合体が完全に膨潤した後ゲルを得、軟膏缶に充填し、封止して得た。ゲルはパッチに比べて調製プロセスがより簡便で、使用時に軟膏缶から適量のゲルを押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００５９】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃の環境で１０日保存した後、測定をしてみると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。結果を下表１０に示す。
【００６０】
表１０：実施例４の組成物における関連物質の含有量
【表１０】
【００６１】
実施例５：ラサギリン及びブチルヒドロキシトルエンを含む経皮ゲル
【００６２】
表１１：ラサギリン及びブチルヒドロキシトルエンを含む経皮ゲルの組成物の処方
【表１１】
【００６３】
調製方法：ラサギリンと重合体及び／又は酸化防止剤をエタノール及び水に入れ、撹拌し、重合体が完全に膨潤した後ゲルを得、軟膏缶に充填し、封止して得た。ゲルはパッチに比べて調製プロセスがより簡便で、使用時に軟膏缶から適量のゲルを押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００６４】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると、本発明の組成物の関連物質は４％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１２に示す。
【００６５】
表１２：実施例５の組成物における関連物質の含有量
【表１２】
【００６６】
実施例６：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮軟膏
【００６７】
表１３：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮軟膏の組成物の処方
【表１３】
【００６８】
調製方法：ラサギリン及び酸化防止剤の各成分を羊毛脂、液体パラフィン及びワセリンの混合物に入れて、細かい糊状にすりつぶした後、１００メッシュのふるいにかけ、軟膏缶に充填し、封止して得た。使用時に軟膏缶から適量の軟膏を押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００６９】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃の環境で１０日保存した後、測定したところ、本発明の組成物の関連物質は３％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。測定すると関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない系の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１４に示す。
【００７０】
表１４：実施例６の組成物における関連物質の含有量
【表１４】
【００７１】
実施例７：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮クリーム剤
【００７２】
表１５：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮クリーム剤の組成物の処方
【表１５】
【００７３】
調製方法：酸化防止剤であるトコフェロール及び主成分であるラサギリンを油相に入れて、８０℃に加熱して液状とし、水相、乳化剤及びラサギリンを入れて、撹拌し、均質化し、放冷した後クリーム剤とした。軟膏缶に充填し、封止して得た。使用時に軟膏缶から適量のクリーム剤を押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００７４】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１６に示す。
【００７５】
表１６：実施例７の組成物における関連物質の含有量
【表１６】
【００７６】
実施例８：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮クリーム剤
【００７７】
表１７：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮クリーム剤の組成物の処方
【表１７】
【００７８】
調製方法：トコフェロール及びラサギリンを油相に入れて、８０℃に加熱して液状とし、水相、乳化剤を入れて、撹拌し、均質化し，放冷した後クリーム剤とした。軟膏缶に充填し、封止して得た。使用時に軟膏缶から適量のクリーム剤を押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００７９】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１８に示す。
【００８０】
表１８：実施例８の組成物における関連物質の含有量
【表１８】
【００８１】
実施例９：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パップ剤
【００８２】
表１９：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パップ剤の組成物の処方
【表１９】
【００８３】
調製方法：ラサギリンをアゾンに溶解させた後、酸化防止剤、架橋剤及びグリセリンを混合し、細かい糊状にすりつぶして準備した（Ａ）。高分子キャリア材料は一部の水で膨潤させた後、酸化亜鉛（処方９−１）又は二酸化チタン（処方９−２；又はカオリン及びＥＤＴＡ（処方９−３）を入れて、ペースト状にすりつぶして準備した（Ｂ）。ＡとＢを混合し、挽き、残量水で溶解した酒石酸（処方９−１）及び残量水で溶解したクエン酸（処方９−２、９−３）を添加し、ペースト状にすりつぶし、不織布（バッキング層）上に１ｍｍの厚さで塗布し、ケイ化表面処理した紙（保護層）を被覆し、室温下で２週間静置して架橋硬化し、パップ剤を得た。パップ剤を最終的に薄片に打ち抜くか又はカットする。
【００８４】
皮膚に応用する前に、保護層を取り除く。
【００８５】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は４％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２０に示す。
【００８６】
表２０：実施例９の組成物における関連物質の含有量
【表２０】
【００８７】
実施例１０：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パップ剤
【００８８】
表２１：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パップ剤の組成物の処方
【表２１】
【００８９】
調製方法：ラサギリンをアゾンに溶解させた後、酸化防止剤、架橋剤及びグリセリンを混合し、細かい糊状にすりつぶして準備した（Ａ）。高分子キャリア材料は一部の水で膨潤させた後、酸化亜鉛（処方１０−１）又は二酸化チタン（処方１０−２）、又はカオリン及びＥＤＴＡ（処方１０−３）を入れて、ペースト状にすりつぶして準備した（Ｂ）。ＡとＢを混合し、すりつぶし、残量水で溶解した酒石酸（処方１０−１）及び残量水で溶解したクエン酸（処方１０−２、１０−３）を入れて、ペースト状にすりつぶし、不織布（バッキング層）上に１ｍｍの厚さで塗布し、ケイ化表面処理した紙（保護層）を被覆し、室温で２週間静置して架橋硬化し、パップ剤を得た。パップ剤は最終的に薄片に打ち抜くか又はカットした。
【００９０】
皮膚に適用する前に、保護層を取り除く。
【００９１】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は４％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２２に示す。
【００９２】
表２２：実施例１０の組成物における関連物質の含有量
【表２２】
【００９３】
実施例１１：ラサギリン及び酸化防止剤を含む粘膜投薬フィルム剤
【００９４】
表２３：ラサギリン及び酸化防止剤を含む粘膜投薬フィルム剤の組成物の処方
【表２３】
【００９５】
調製方法：ポリビニルアルコールを取って適量の水を入れて膨潤させ、その後水浴で加熱して溶解させ、ポリビニルアルコールのスラリーを得、ラサギリン、酸化防止剤、グリセリン、及びトゥイーン８０を取って適量の水に溶解させ、ポリビニルアルコールのスラリーに入れて、均一に混合した。蒸留水を所定量まで添加し、均一に混合し、気泡を抜いてフィルムに作成して、乾燥して得た。
【００９６】
使用時に、一定の大きさのフィルムを口腔粘膜に貼ればよい。
【００９７】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は未満４％であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２４に示す。
【００９８】
表２４：実施例１１の組成物における関連物質の含有量
【表２４】
【００９９】
実施例１２：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮投薬スプレー剤
【０１００】
表２５：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮投薬スプレー剤の組成物の処方
【表２５】
【０１０１】
調製方法：ラサギリン及び酸化防止剤を取ってエタノールを入れて溶解させ、トゥイーン８０％を水に溶解し、両者を混合して均一に撹拌し、充填すればよい。
【０１０２】
使用の時に、薬液を皮膚の表面に噴霧すればよい。
【０１０３】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は未満５％であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２６に示す。
【０１０４】
表２６：実施例１２の組成物における関連物質の含有量
【表２６】
【０１０５】
以上の実施例及び関連物質の測定結果から明らかなように、酸化防止剤を添加すると、ラサギリンを含むパッチ、ゲル、軟膏、クリーム剤、パップ剤、フィルム剤、スプレー剤は予想外の熱安定性を得、これは組み合わせの貯蔵に大きな利点がある。ＣＮ１０１０３２４７４及びＣＮ１０１６０６９２３Ａに記載の系に比べて、安定性がより良く、調製がより簡便である。またＣＮ１０１６０６９２３Ａに比べて、皮膚に対する接着性能がより良い。特にパッチでは、安定剤として酸化防止剤を添加すると、基質の材料の選択が厳しくなく、材料が入手しやすく、かつ皮膚に対する粘性がより良く、脱落しにくく、累積浸透量を高く保持できる。本発明の薬用組成物は材料の選択に厳しくなく、材料が入手しやすいので、生産コストも低減でき、工業操作が簡便である。
【０１０６】
以上、例を挙げて説明することにより本発明について述べた。但し、本発明はそれらの具体的な実施形態に限定されないことは理解されるべきである。当業者は本発明に種々の修正又は変更を施すことができるが、それらの修正及び変更も本発明の保護請求の範囲に属する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物製剤の分野に属し、具体的に有効量のラサギリンまたはその医薬的に許容され得る塩及び安定剤としての酸化防止剤を含有し、安定なラサギリン組成物に関する。当該組成物は精神系疾患の治療または予防に適用される。
【背景技術】
【０００２】
ラサギリンは不可逆的な選択的モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯＢ）阻害剤であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、むずむず脚症候群、多発性硬化症と禁断症候群の治療または予防に用いることができる。ラサギリンの分子式は以下のとおりである。
【化１】
【０００３】
ラサギリンは薬効が強く、また経口投与の際に、食事は血中薬物のピーク濃度を６０％減少させ、そしてパーキンソン病患者は行動が不便なので、ラサギリンを経皮及び経粘膜投与することにより、肝初回通過効果を回避し、吸収をより安定にすることができる。
【０００４】
経皮及び経粘膜投与の剤型はパッチ、パップ剤、ゲル、軟膏、クリーム剤、フィルム剤、スプレー剤及び溶液剤等を含む。それらの剤型は経皮及び経粘膜投与に用いられれば、それぞれの利点がある。パッチ及びパップ剤は皮膚上にしっかりと貼り付けることができ、薬物を緩やかに持続的に放出・吸収させ、且つ投薬が便利で、着物に対する汚染がない。ゲル、軟膏、クリーム剤、スプレー剤、溶液剤は調製が簡便である。フィルム剤は一般的に口腔粘膜吸収に用いられ、吸収が速く比較的完全で、肝初回通過効果も回避できる。
【０００５】
中国特許出願ＣＮ１０１０３２４７４Ａには、精神系疾患を治療または予防することに適用されるラサギリン経皮薬物パッチが開示されており、当該パッチは基質成分と化学作用を発生しない一つの不活性支持層、ラサギリンまたはその医薬的に許容され得る塩を含有する一つの基質層、及び使用前に剥離が必要な一つの保護層を含み、基質層は有機高分子材料を含んで無機又は有機物材料を調整剤とする薬物担持用貯蔵庫であり、当該貯蔵庫はラサギリンを含み、基質中にさらにラサギリン経皮吸収を促進する物質を１種又は２種以上含む。その実施例では、パッチのｐＨ値がアルカリ性の範囲（７．０よりも大きい）に保持され、良好な経皮浸透効果が得られるが、高温安定性試験の条件下で、薬物安定性がよくなく、長期保管に不利であることが研究によって明らかにされた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
出願番号ＣＮ２００８１００６９８５０．１の中国特許出願（公開番号ＣＮ１０１６０６９２３Ａ）には、安定な放出制御可能なラサギリン経皮パッチが開示されていおり、ａ）有効量のラサギリン及びその医薬的に許容され得る塩、ｂ）少なくとも１種の親水性の重合体基質、ｃ）当該パッチのｐＨ値が７．０以下で、当該ｐＨ値は３．０〜６．５であることが好ましいことを含む。当該パッチはラサギリンの安定性及び良好な経皮浸透効果が保持でき、長期保管に適し、かつ皮膚に対する刺激性が小さいが、親水性の重合体基質を多く含むので、皮膚に貼ると耐汗できず、脱落しやすい。非親水性重合体を基質に組み合わせてパッチを調製すると、調製ステップが繁雑になり、基質材料の選択が厳しく、生産コストが高い。
【０００７】
したがって、まだ種々の需要を満たすために新しいラサギリン組成物を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一つの方面はラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩と医薬的に許容され得る酸化防止剤を含み、安定なラサギリン組成物を提供する。当該組成物は高温安定試験の条件下（６０℃、１０日放置）で安定性が良好であり、パッチであれば、基質の選択条件は厳しくなく、入手し易く、かつ皮膚にしっかりと貼り付けることができ、脱落し難い。
【０００９】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、そのうち、前記酸化防止剤の含有量は組成物の全重量に対して０．０１％〜１％である。
【００１０】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、そのうち、前記ラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩の含有量は組成物の全重量に対して０．１％〜４０％である。
【００１１】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記ラサギリンの医薬的に許容され得る塩は塩酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩又は硫酸塩を含む。本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、ラサギリンの遊離塩基の形態を採用することが好ましい。
【００１２】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記酸化防止剤は医薬的に許容され得る如何なる適切な酸化防止剤でもよく、例えば、トコフェロール又はそのエステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン（化学名：２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（化学名：３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、ＢＨＡ）又は没食子酸プロピル、クエン酸又はその塩からなる群から選択される一種又は二種以上であり；アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシ没食子酸プロピルの一種又は二種以上が好ましい。
【００１３】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記組成物の製剤形態は経皮製剤又は粘膜投与製剤である。経皮製剤とは経皮パッチ、パップ剤、クリーム剤、膏剤、スプレー剤又はゲル剤を意味するが、経皮パッチが好ましい。粘膜投与製剤とはフィルム剤又はスプレー剤を意味する。
【００１４】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記組成物はさらに以下の医薬品添加物（キャリア）を一種又は二種以上含む。例えば、ポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニルピロリドン系重合体、エチレン酢酸ビニル系共重合体、セルロース系重合体、ポリエチレングリコール系重合体、カルボマー系重合体、ポリオキシエチレン系重合体、ゼラチン、アルギン酸又はその塩、トラガント、アラビアゴム、シリコーンオイル、水、エタノール、アセトン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル、ヘキサデカノール、オクタデカノール、ステアリン酸、パラフィン、蜜蝋、羊毛脂類化合物、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カオリン、二酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、クエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられる。
【００１５】
上記医薬品添加物の選択では、本発明の組成物の異なる製剤形態に応じて本分野の製剤の常規技術と知識に準じて適当な医薬品添加物（キャリア）を選択することができる。例えば、経皮パッチであれば、基質として上記医薬品添加物のポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体等の重合体又は高分子材料を選択して、さらに適当な溶剤、例えば酢酸エチル等を選択することができる。それらの医薬品添加物の選択の組み合わせはいずれも当業者が通常の知識で理解できるものであり、例えば、ＣＮ１０１０３２４７４Ａ（２００７年９月１２日で公開され、参照としてその全文をここに援用する）に記載のものが挙げられる。
【００１６】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記経皮製剤には、上記酸化防止剤と医薬品添加物（キャリア）の他、さらに経皮吸収促進剤を含む。経皮吸収促進剤とはアゾン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸及びメントールの一種又は二種以上を意味する。
【００１７】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、ラサギリンは本分野で知られている何れのタイプのキャリア中にも存在していてよい。一つのキャリアの用途は薬物をパッチ、パップ剤、クリーム剤、ゲル等の投与形態に形成させることにある。キャリアにおいて、ラサギリンが塩、遊離塩基、微結晶、アモルファス、マイクロエマルション等の何れかの一種又は多種形態で存在でき、ラサギリンは遊離塩基の形式で存在することが好ましい。
【００１８】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記キャリアは一種又は多種の重合体を含んでいてもよい。パッチでは、ポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体が好ましい；ゲル剤、軟膏、クリーム剤、フィルム剤、パップ剤、及び溶液剤では、ポリアクリル酸系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニルピロリドン系重合体、エチレン酢酸ビニル系共重合体、セルロース系重合体、ポリエチレングリコール系重合体、カルボマー系重合体、ポリオキシエチレン系重合体、ゼラチン、アルギン酸及びその塩類、トラガント、アラビアゴム、シリコーンオイル等が好ましい。
【００１９】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記キャリアに一種又は多種の小分子化合物、例えば水、エタノール、アセトン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル、中鎖及び長鎖脂肪族（Ｃ４〜２４）例えばヘキサデカノール／オクタデカノール、ステアリン酸、パラフィン、蜜蝋、羊毛脂系化合物、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カオリン、二酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、クエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等を含んでもよい。
【００２０】
本発明の組成物のいくつかの実施形態によれば、前記組成物はさらに皮膚促浸透剤、例えばアゾン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、メントールを含んでいてもよい。
【００２１】
本発明の組成物に関する種々の製剤の制造方法は本分野の相関製剤の通常の制造技術により完成でき、例えばＣＮ１０１０３２４７４Ａに記載のものが挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物中に酸化防止剤を加えると、驚くべき安定性を示す。特に組成物が経皮パッチである場合には、ラサギリンは非常に安定であるのみならず、皮膚に貼り付ければ脱落しにくく、経皮效果がよく、基質の材料が入手し易く、操作が簡便で、工業的生産に適する。
【００２３】
本発明の他の一つの方面は前述の任意の組成物の、精神系疾患を治療又は予防する薬物の調製における使用の提供である。本発明の安定なラサギリン薬物組成物は精神系疾患の治療又は予防に用いられ、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥多動性障害、むずむず脚症候群、多発性硬化症と禁断症候群等が挙げられる。その用量については、透過の血中薬物濃度が有效治療量（有效血中薬物濃度）に達する必要があり、一日に一回、２〜３日に一回、又は一週間に一回等であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の実施例は本発明をさらに説明又は理解するためのものであるが、それらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
実施例の組成物の各成分の濃度割合はいずれも組成物全重量に対する重量比（Ｗ／Ｗ）である。
【００２６】
実施例１：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パッチ
【００２７】
表１：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パッチの組成物処方
【表１】
【００２８】
調製方法：上記表のラサギリン（遊離塩基）、重合体及び／又は酸化防止剤を酢酸エチルに入れて混合し、粘稠な基質を得、当該基質を７５ｕμｍの透明なＰＥＴ薄層（保護層）上に塗布して０．２ｍｍ厚さの膜を形成し、６０℃で５分間乾燥した後、ポリエチレン製バッキング層を覆うと転移でき、さらにパッチを最後の薄片に打ち抜くか又はカットする。
【００２９】
皮膚に応用する前に、保護層を取り除く。
【００３０】
関連物質：「関連物質」とは、ラサギリン組成物が調製プロセス又は貯蔵中で分解することにより形成される（関連）不純物を意味する。それは人体に不利な影響を与える恐れがあるので、その限度量をコントロールする必要がある。通常単一な不純物ではなく、主薬の同族体も可能であるので、不純物の構造に対する確認がしばらく不可能又は不便又は不必要であり、「関連物質」と総称する。
【００３１】
関連物質の測定方法：（１）供試品溶液の調製：ラサギリンを２０ｍｇ含む量で適量のサンプルを取り、保護層を剥離して５０ｍｌのメスフラスコに移し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液を２５ｍｌ加え、超音波を３０分間行い、放冷し、移動相で目盛りまで希釈し、均一に振とうして、１０分間遠心分離（４０００回転／分間）し、上清液を取って供試品溶液とする；（２）対照溶液の調製：供試品溶液を１．０ｍｌ正確に量り取り、１００ｍｌのメスフラスコ に移し、移動相で目盛りまで希釈し、均一に振とうして、対照溶液とする；（３）測定方法：供試品溶液と対照溶液を各２０μｌ正確に量り取り、それぞれ液体クロマトグラフに注射し、クロマトグラムを記録し、主成分自己対照法に準じて関連物質を計算する。計算公式は以下のとおりである。
【００３２】
関連物質の含有量＝（供試品溶液の総ピーク面積−主ピーク面積）×１００％／（対照溶液の主ピーク面積×１００）
【００３３】
なお、総ピークには、医薬品添加物ピーク及び溶剤ピークを含まない；主ピークはラサギリンのピークである。
【００３４】
関連物質を検出するための高速液体クロマトグラフィーにおいて、移動相条件：ｐＨ値２．５の過塩酸アンモニア水溶液／アセトニトリルで勾配溶出を行い（勾配溶出の条件を表１に示す）、流速１ミリリットル／分間で、カラムがＢｏｓｔｏｎ Ｃｒｅｓｔ ＯＤＳカラムで、カラム温度が２５℃である。
【００３５】
表２：関連物質を測定する高速液体クロマトグラフィーに用いられる勾配溶出の条件
【表２】
【００３６】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、実施例１の組成物１−１〜１−４のパッチを６０℃で１０日保存した後、関連物質の含有量を測定し、その結果を表３に示す。その結果は、酸化防止剤を入れたパッチの関連物質の含有量はそれを保存後も依然として５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れなかったパッチの関連物質の含有量は５％より多いことを示す。
【００３７】
表３：実施例１の組成物における関連物質の含有量
【表３】
【００３８】
パッチの脱落及び変位：６名の健康な成人男性ボランティア（２０歳〜４０歳）であり、１０ｃｍ２のパッチを胸の前の皮膚に貼付し、連続３日にわたってその脱落及び変位の状態を観察した。その結果を表４に示す。
【００３９】
表４：実施例１のパッチ及びＣＮ１０１６０６９２３Ａのパッチの脱落又は変位の状態
【表４】
【００４０】
表４から明らかなように、本発明の実施例１におけるパッチは十分な接着性を保持することができ、脱落せず移動もしなかった。一方、ＣＮ１０１６０６９２３Ａの実施例３、４、５、６により調製したパッチは人体の胸の前の皮膚に貼付して３日後、いずれも脱落又は移動の現象が発生している。
【００４１】
また、ＣＮ１０１６０６９２３Ａの実施例１及び２により調製したパッチは、ラサギリンとメタンスルホン酸がメタンスルホン酸塩を形成するので、非親水性材料に対するその溶解度が小さく、薬物担持量が小さく、本発明で提供される系に比べて、累積浸透量は著しく低い。
【００４２】
実施例２：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パッチ
【００４３】
表５：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パッチの組成物の処方
【表５】
【００４４】
調製方法：処方における主成分と重合体及び／又は酸化防止剤を溶剤としての酢酸エチルに入れて混合し、粘稠な基質を得、当該基質を７５ｕｍの透明なＰＥＴ薄層（保護層）上に塗布して厚さ０．２ｍｍの膜を形成し、６０℃で５分間乾燥した後、ポリエチレン製バッキング層を被覆してすぐに移転可能であり、さらにパッチを最終的な薄片に打ち抜くか又はカットした。
【００４５】
皮膚に適用する前に、保護層を取り除く。
【００４６】
本発明の組成物は高温下で安定な薬物送達系（パッチ）を提供している。６０℃の環境で１０日保存した後測定したところ、本発明の組成物の関連物質は２％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を表６に示す。
【００４７】
表６：実施例２の組成物における関連物質の含有量
【表６】
【００４８】
当該パッチを人体の胸の前の皮膚に１０ｃｍ２で貼付したところ、連続３日でも十分な接着性を保持し、脱落せず移動もしなかった。
【００４９】
実施例３：ラサギリン及び酸化防止剤であるアスコルビン酸パルミチン酸エステルを含む経皮パッチ
【００５０】
表７：ラサギリン及び酸化防止剤であるアスコルビン酸パルミチン酸エステルを含む経皮パッチの組成物の処方
【表７】
【００５１】
調製方法：ラサギリン（遊離塩基）と重合体及び／又は酸化防止剤を酢酸エチルに入れて混合し、粘稠な基質を得、当該基質を７５ｕｍの透明なＰＥＴ薄層（保護層）上に塗布して厚さ０．２ｍｍの膜を形成し、６０℃で５分間乾燥した後、ポリエチレン製バッキング層を被覆するとすぐに転移可能であり、さらにパッチを最終的な薄片に打ち抜くか又はカットした。
【００５２】
皮膚に適用する前に、保護層を取り除く。
【００５３】
本発明の組成物は高温下で安定な薬物送達系を提供する。６０℃の環境で１０日保存した後、測定してみると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。測定してみると関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない系の関連物質は５％より大きかった。結果を表８に示す。
【００５４】
表８：実施例３の組成物における関連物質の含有量
【表８】
【００５５】
当該パッチを人体の胸の前の皮膚に１０ｃｍ２で貼付したところ、連続３日でも十分な接着性を保持し、脱落せず移動もしなかった。
【００５６】
実施例４：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮ゲル
【００５７】
表９：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮ゲルの組成物の処方
【表９】
【００５８】
調製方法：ラサギリンと重合体及び／又は酸化防止剤をエタノール及び水に入れ、撹拌し、重合体が完全に膨潤した後ゲルを得、軟膏缶に充填し、封止して得た。ゲルはパッチに比べて調製プロセスがより簡便で、使用時に軟膏缶から適量のゲルを押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００５９】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃の環境で１０日保存した後、測定をしてみると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。結果を下表１０に示す。
【００６０】
表１０：実施例４の組成物における関連物質の含有量
【表１０】
【００６１】
実施例５：ラサギリン及びブチルヒドロキシトルエンを含む経皮ゲル
【００６２】
表１１：ラサギリン及びブチルヒドロキシトルエンを含む経皮ゲルの組成物の処方
【表１１】
【００６３】
調製方法：ラサギリンと重合体及び／又は酸化防止剤をエタノール及び水に入れ、撹拌し、重合体が完全に膨潤した後ゲルを得、軟膏缶に充填し、封止して得た。ゲルはパッチに比べて調製プロセスがより簡便で、使用時に軟膏缶から適量のゲルを押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００６４】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると、本発明の組成物の関連物質は４％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１２に示す。
【００６５】
表１２：実施例５の組成物における関連物質の含有量
【表１２】
【００６６】
実施例６：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮軟膏
【００６７】
表１３：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮軟膏の組成物の処方
【表１３】
【００６８】
調製方法：ラサギリン及び酸化防止剤の各成分を羊毛脂、液体パラフィン及びワセリンの混合物に入れて、細かい糊状にすりつぶした後、１００メッシュのふるいにかけ、軟膏缶に充填し、封止して得た。使用時に軟膏缶から適量の軟膏を押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００６９】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃の環境で１０日保存した後、測定したところ、本発明の組成物の関連物質は３％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。測定すると関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない系の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１４に示す。
【００７０】
表１４：実施例６の組成物における関連物質の含有量
【表１４】
【００７１】
実施例７：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮クリーム剤
【００７２】
表１５：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮クリーム剤の組成物の処方
【表１５】
【００７３】
調製方法：酸化防止剤であるトコフェロール及び主成分であるラサギリンを油相に入れて、８０℃に加熱して液状とし、水相、乳化剤及びラサギリンを入れて、撹拌し、均質化し、放冷した後クリーム剤とした。軟膏缶に充填し、封止して得た。使用時に軟膏缶から適量のクリーム剤を押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００７４】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１６に示す。
【００７５】
表１６：実施例７の組成物における関連物質の含有量
【表１６】
【００７６】
実施例８：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮クリーム剤
【００７７】
表１７：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮クリーム剤の組成物の処方
【表１７】
【００７８】
調製方法：トコフェロール及びラサギリンを油相に入れて、８０℃に加熱して液状とし、水相、乳化剤を入れて、撹拌し、均質化し，放冷した後クリーム剤とした。軟膏缶に充填し、封止して得た。使用時に軟膏缶から適量のクリーム剤を押し出して皮膚上に塗抹すればよい。
【００７９】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は５％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表１８に示す。
【００８０】
表１８：実施例８の組成物における関連物質の含有量
【表１８】
【００８１】
実施例９：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パップ剤
【００８２】
表１９：ラサギリン及び酸化防止剤であるトコフェロールを含む経皮パップ剤の組成物の処方
【表１９】
【００８３】
調製方法：ラサギリンをアゾンに溶解させた後、酸化防止剤、架橋剤及びグリセリンを混合し、細かい糊状にすりつぶして準備した（Ａ）。高分子キャリア材料は一部の水で膨潤させた後、酸化亜鉛（処方９−１）又は二酸化チタン（処方９−２；又はカオリン及びＥＤＴＡ（処方９−３）を入れて、ペースト状にすりつぶして準備した（Ｂ）。ＡとＢを混合し、挽き、残量水で溶解した酒石酸（処方９−１）及び残量水で溶解したクエン酸（処方９−２、９−３）を添加し、ペースト状にすりつぶし、不織布（バッキング層）上に１ｍｍの厚さで塗布し、ケイ化表面処理した紙（保護層）を被覆し、室温下で２週間静置して架橋硬化し、パップ剤を得た。パップ剤を最終的に薄片に打ち抜くか又はカットする。
【００８４】
皮膚に応用する前に、保護層を取り除く。
【００８５】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は４％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２０に示す。
【００８６】
表２０：実施例９の組成物における関連物質の含有量
【表２０】
【００８７】
実施例１０：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パップ剤
【００８８】
表２１：ラサギリン及び酸化防止剤であるブチルヒドロキシトルエンを含む経皮パップ剤の組成物の処方
【表２１】
【００８９】
調製方法：ラサギリンをアゾンに溶解させた後、酸化防止剤、架橋剤及びグリセリンを混合し、細かい糊状にすりつぶして準備した（Ａ）。高分子キャリア材料は一部の水で膨潤させた後、酸化亜鉛（処方１０−１）又は二酸化チタン（処方１０−２）、又はカオリン及びＥＤＴＡ（処方１０−３）を入れて、ペースト状にすりつぶして準備した（Ｂ）。ＡとＢを混合し、すりつぶし、残量水で溶解した酒石酸（処方１０−１）及び残量水で溶解したクエン酸（処方１０−２、１０−３）を入れて、ペースト状にすりつぶし、不織布（バッキング層）上に１ｍｍの厚さで塗布し、ケイ化表面処理した紙（保護層）を被覆し、室温で２週間静置して架橋硬化し、パップ剤を得た。パップ剤は最終的に薄片に打ち抜くか又はカットした。
【００９０】
皮膚に適用する前に、保護層を取り除く。
【００９１】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は４％未満であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２２に示す。
【００９２】
表２２：実施例１０の組成物における関連物質の含有量
【表２２】
【００９３】
実施例１１：ラサギリン及び酸化防止剤を含む粘膜投薬フィルム剤
【００９４】
表２３：ラサギリン及び酸化防止剤を含む粘膜投薬フィルム剤の組成物の処方
【表２３】
【００９５】
調製方法：ポリビニルアルコールを取って適量の水を入れて膨潤させ、その後水浴で加熱して溶解させ、ポリビニルアルコールのスラリーを得、ラサギリン、酸化防止剤、グリセリン、及びトゥイーン８０を取って適量の水に溶解させ、ポリビニルアルコールのスラリーに入れて、均一に混合した。蒸留水を所定量まで添加し、均一に混合し、気泡を抜いてフィルムに作成して、乾燥して得た。
【００９６】
使用時に、一定の大きさのフィルムを口腔粘膜に貼ればよい。
【００９７】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は未満４％であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２４に示す。
【００９８】
表２４：実施例１１の組成物における関連物質の含有量
【表２４】
【００９９】
実施例１２：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮投薬スプレー剤
【０１００】
表２５：ラサギリン及び酸化防止剤を含む経皮投薬スプレー剤の組成物の処方
【表２５】
【０１０１】
調製方法：ラサギリン及び酸化防止剤を取ってエタノールを入れて溶解させ、トゥイーン８０％を水に溶解し、両者を混合して均一に撹拌し、充填すればよい。
【０１０２】
使用の時に、薬液を皮膚の表面に噴霧すればよい。
【０１０３】
本発明の組成物は高温下で安定な系を提供しており、６０℃で１０日保存した後、測定すると本発明の組成物の関連物質は未満５％であり、一方、酸化防止剤を入れていない組成物の関連物質は５％より大きかった。その結果を下表２６に示す。
【０１０４】
表２６：実施例１２の組成物における関連物質の含有量
【表２６】
【０１０５】
以上の実施例及び関連物質の測定結果から明らかなように、酸化防止剤を添加すると、ラサギリンを含むパッチ、ゲル、軟膏、クリーム剤、パップ剤、フィルム剤、スプレー剤は予想外の熱安定性を得、これは組み合わせの貯蔵に大きな利点がある。ＣＮ１０１０３２４７４及びＣＮ１０１６０６９２３Ａに記載の系に比べて、安定性がより良く、調製がより簡便である。またＣＮ１０１６０６９２３Ａに比べて、皮膚に対する接着性能がより良い。特にパッチでは、安定剤として酸化防止剤を添加すると、基質の材料の選択が厳しくなく、材料が入手しやすく、かつ皮膚に対する粘性がより良く、脱落しにくく、累積浸透量を高く保持できる。本発明の薬用組成物は材料の選択に厳しくなく、材料が入手しやすいので、生産コストも低減でき、工業操作が簡便である。
【０１０６】
以上、例を挙げて説明することにより本発明について述べた。但し、本発明はそれらの具体的な実施形態に限定されないことは理解されるべきである。当業者は本発明に種々の修正又は変更を施すことができるが、それらの修正及び変更も本発明の保護請求の範囲に属する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る酸化防止剤を含む安定なラサギリン組成物。
【請求項２】
前記酸化防止剤の含有量は組成物の全重量に対して０．０１％〜１％である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩の含有量は組成物の全重量に対して０．１％〜４０％である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記酸化防止剤はトコフェロール又はそのエステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又は没食子酸プロピル、クエン酸又はその塩の一種以上であり、好ましくは前記酸化防止剤はアスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシ没食子酸プロピルの一種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は経皮製剤又は粘膜投与製剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記経皮製剤は経皮パッチ、パップ剤、クリーム剤、膏剤、ゲル剤又はスプレー剤であり、好ましくは経皮パッチである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記粘膜投与製剤はフィルム剤又はスプレー剤である請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
医薬品添加物であるポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニルピロリドン系重合体、エチレン酢酸ビニル系共重合体、セルロース系重合体、ポリエチレングリコール系重合体、カルボマー系重合体、ポリオキシエチレン系重合体、ゼラチン、アルギン酸又はその塩、トラガント、アラビアゴム、シリコーンオイル、水、エタノール、アセトン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル、ヘキサデカノール、オクタデカノール、ステアリン酸、パラフィン、蜜蝋、羊毛脂類化合物、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カオリン、二酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、クエン酸、酒石酸及びエチレンジアミン四酢酸の一種以上をさらに含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
経皮吸収促進剤をさらに含む請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記経皮吸収促進剤はアゾン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸及びメントールの一種以上である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の、精神系疾患を治療又は予防することに用いられる薬物の調製における使用。
【請求項１２】
前記精神系疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥多動性障害、むずむず脚症候群及び多発性硬化症と禁断症候群の一種以上である請求項１１に記載の使用。
【請求項１】
ラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る酸化防止剤を含む安定なラサギリン組成物。
【請求項２】
前記酸化防止剤の含有量は組成物の全重量に対して０．０１％〜１％である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ラサギリン又はその医薬的に許容され得る塩の含有量は組成物の全重量に対して０．１％〜４０％である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記酸化防止剤はトコフェロール又はそのエステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又は没食子酸プロピル、クエン酸又はその塩の一種以上であり、好ましくは前記酸化防止剤はアスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシ没食子酸プロピルの一種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は経皮製剤又は粘膜投与製剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記経皮製剤は経皮パッチ、パップ剤、クリーム剤、膏剤、ゲル剤又はスプレー剤であり、好ましくは経皮パッチである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記粘膜投与製剤はフィルム剤又はスプレー剤である請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
医薬品添加物であるポリアクリル酸系重合体、シリコーン系重合体、ポリビニルアルコール系重合体、ポリビニルピロリドン系重合体、エチレン酢酸ビニル系共重合体、セルロース系重合体、ポリエチレングリコール系重合体、カルボマー系重合体、ポリオキシエチレン系重合体、ゼラチン、アルギン酸又はその塩、トラガント、アラビアゴム、シリコーンオイル、水、エタノール、アセトン、プロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル、ヘキサデカノール、オクタデカノール、ステアリン酸、パラフィン、蜜蝋、羊毛脂類化合物、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カオリン、二酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、クエン酸、酒石酸及びエチレンジアミン四酢酸の一種以上をさらに含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
経皮吸収促進剤をさらに含む請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記経皮吸収促進剤はアゾン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸及びメントールの一種以上である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物の、精神系疾患を治療又は予防することに用いられる薬物の調製における使用。
【請求項１２】
前記精神系疾患はパーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥多動性障害、むずむず脚症候群及び多発性硬化症と禁断症候群の一種以上である請求項１１に記載の使用。
【公表番号】特表２０１３−５０９３５９（Ｐ２０１３−５０９３５９Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５６１４（Ｐ２０１２−５３５６１４）
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７８１８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５０７２８
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０８２６９３６３）重▲慶▼医葯工▲業▼研究院有限責任公司 (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７８１８９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５０７２８
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０８２６９３６３）重▲慶▼医葯工▲業▼研究院有限責任公司 (3)
【Ｆターム（参考）】
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