安定化された医薬組成物
【課題】 本発明は、アトルバスタチンに代表されるスタチン系薬剤またはその誘導体の製剤化に伴う不純物の増加を抑制し、経日的な含量低下を防止する医薬組成物、当該組成物を調製する方法、ならびにその使用を提供する。
【解決手段】スタチン系薬剤またはその誘導体に硫酸カルシウムを配合すると、安定な製剤が得られることを見出した。すなわち、硫酸カルシウムの添加により、顕著に有効成分の分解が抑えられ、製剤化に伴う不純物の増加を抑制し、有効成分の経日的な含量低下を防止することができるという技術思想を確立した。
【解決手段】スタチン系薬剤またはその誘導体に硫酸カルシウムを配合すると、安定な製剤が得られることを見出した。すなわち、硫酸カルシウムの添加により、顕著に有効成分の分解が抑えられ、製剤化に伴う不純物の増加を抑制し、有効成分の経日的な含量低下を防止することができるという技術思想を確立した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンに代表されるスタチン系薬剤の安定医薬組成物、当該組成物を調製する方法ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin) 、シンバスタチン(simvastatin) 、メバスタチン(mevastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、フルバスタチン(fluvastatin) およびセリバスタチン(cervastatin) などに代表されるスタチン系薬剤ならびにそれらの誘導体は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する作用の働きを阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬として使用されている。スタチン系薬剤は、高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。また、それらは、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、またはアルツハイマー病の治療においても通用である。
【０００３】
有効成分の純度は、安全で効果の高い医薬製剤を製造するための重要な因子である。特にスタチン系薬剤が、血中の高コレステロールレベルの治療や予防のために、長期にわたって使用される場合には、上記の製造物の純度は極めて重要な要素となる。純度の低下した薬剤に含まれる不純物の蓄積は、治療中に様々な副作用を引き起こす可能性があるからである。
【０００４】
事実、本発明に適応されるスタチン系薬剤、例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンのような最終の医薬製剤は、熱、湿気、低いｐＨ環境（酸性環境）、空気中の二酸化炭素、および光に対して不安定であるという問題を抱えている。特に、ヒドロキシ酸構造を分子内に有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、酸性条件下で、ヒドロキシ酸がラクトンを形成し、不純物が増加することが知られている。さらに、ヒドロキシ酸は、ＵＶまたは蛍光光線にさらしたときに、急速に分解することも明らかとなっている。
【０００５】
また、上記の環境要因によって、上述の有効成分が不安定になる可能性があるという事実以外に、これらの有効成分の分解は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、賦形剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤などといったその他の医薬担体との相互作用によっても促進される可能性がある。さらには、他の医薬品と組み合わせた配合剤を製造する場合にも相互作用が問題となる場合がある。
【０００６】
この背景から、これまでにスタチン系薬剤のヒドロキシ酸が、酸性条件下でラクトンを形成する問題を解決するいくつかの方法が開示されている。すなわち、
アトルバスタチンでは、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムアルミニウムなどのアルカリ土類金属塩（塩基性）を安定化添加剤として加える方法（特許文献１、特許３２５４２１９）；
【０００７】
処方物の水性分散物を約ｐＨ９にする酸化マグネシウムのような塩基性化剤を含み、塩基性を保つ製剤処方（特許文献２、ＥＰ０３３６２９８号）；
【０００８】
クエン酸緩衝液、炭酸緩衝液、リン酸衝液、リン酸水素緩衝液などの塩基性緩衝剤を添加し、ｐHを高くする（塩基性側に維持する）方法（特許文献３、特表２００２−５３２４０９）；
【０００９】
スタチン系薬剤と緩衝化物質、あるいはスタチン系薬剤と塩基性化物質との間で均質な混合物（共結晶化）を形成させる方法（特許文献４、特表２００４−５０１１２１）；および
【００１０】
ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの代わりに、塩基性アミノ酸を含有することを特徴とする医薬組成物（特許文献５、特開２００３−５５２１７）などである。
【００１１】
従来の方法は、いずれもスタチン系薬剤の製剤が塩基性を保つ何らかの方法で製造されることに特徴があり、塩基性環境がラクトン形成を阻止し、安定性を確保する目的を達成する技術である。実際、出願時点で市販されているアトルバスタチンは、塩基性アルカリ土類金属塩である炭酸カルシウムを含んでいる。
【００１２】
しかしながら、製剤処方物の溶解した部分で生じる局所の塩基性環境は、通常の酸性環境である胃粘膜において良くない影響を与え得る。特に、粘膜自体に異常があり、十分な酸性環境をつくり出すことができない胃粘膜状態にある患者には影響が顕著であるし、慢性疾患の治療においては重大である。
【００１３】
さらに、塩基性に弱い医薬担体や塩基性に弱いスタチン系薬剤以外の活性成分との配合を考えた場合、必ずしも上記の塩基性を保つ技術では解決できない課題が残っていることも事実である。
【００１４】
したがって、塩基性を保つような従来の手段を用いずにスタチン系薬剤の安定性を担保し、また、製剤工程を複雑化せず、さらにコスト面でも不利にならない技術が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特許３２５４２１９号公報
【特許文献２】ＥＰ０３３６２９８公報
【特許文献３】特表２００２−５３２４０９公報
【特許文献４】特表２００４−５０１１２１公報
【特許文献５】特開２００３−５５２１７号公報
【特許文献６】特許２０１９４３２号公報
【特許文献７】特許３２９６５６３号公報
【特許文献８】特許３２９６５６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、前述した不利益を回避しつつ、優れた安定性を与えたスタチン系薬剤を活性物質として含む医薬組成物を提供することである。また、当該組成物を調製する方法、ならびにその使用を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記のような事情に鑑み、アトルバスタチンに代表されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤作用を有するスタチン系薬剤またはその誘導体の安定化を図るべく種々検討を重ねた結果、驚くべきことに、アトルバスタチンに中性の塩である硫酸カルシウムを配合すると、安定な製剤が得られることを見出した。背景で述べたように従来技術では、塩基性のアルカリ土類金属、塩基性化剤、塩基性緩衝液、塩基性化物質との共結晶化を用いており、中性物質である硫酸カルシウムを用いて前記課題を解決した例はない。すなわち、本発明者らは、スタチン系薬剤またはその誘導体に硫酸カルシウムを添加すると、製剤化に伴う有効成分の分解、不純物の増加を抑制し、有効成分の経日的な含量低下を防止することができるという技術思想を確立し、本発明を完成した。
【００１８】
本発明は、
［１］スタチン系薬剤またはその誘導体、および硫酸カルシウムを含んでなる医薬組成物；
【００１９】
［２］前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチンである［１］に記載の医薬組成物；
【００２０】
［３］前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチン・１／２カルシウム塩・３水和物である［１］または［２］に記載の医薬組成物；
【００２１】
［４］前記スタチン系薬剤またはその誘導体１〜５０重量％であり、硫酸カルシウムを５〜９０重量％含む［１］から［３］のいずれか１項に記載の医薬組成物；
【００２２】
［５］活性医薬成分と硫酸カルシウムを配合する工程を含んでなる［１］から［４］のいずれか１項に記載の医薬組成物；
【００２３】
［６］活性医薬成分、硫酸カルシウム、および少なくとも１つの担体と混合し、該混合物を粉砕もしくは製粉、または造粒することを含んでなる［５］に記載の医薬組成物の調製方法；
【００２４】
［７］前記方法が更に、前記医薬組成物を固体投与形態に圧縮することを含んでなる［５］または［６］に記載の方法；
【００２５】
［８］前記圧縮工程が湿式もしくは乾式造粒を経るか、または直接圧縮法である［７］に記載の方法；
【００２６】
［９］疾病を患う患者を治療および／または予防する薬剤の製造における、活性医薬成分および［１］から［４］のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用；
【００２７】
［１０］前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記疾病が高脂血症、高脂血症に起因する疾病、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、またはアルツハイマー病である［９］に記載の使用；および
【００２８】
［１１］前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記高脂血症に起因する疾病が心筋梗塞等の心臓疾患、脳血管障害等の中枢性疾患である［１０］に記載の使用を開示するものである。
【００２９】
本願のスタチン系薬剤は、その薬学上許容される塩、光学異性体及およびそれらの異性体の混合物、溶媒和物、結晶多型などを含有するものである。スタチン系薬剤は、例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンなどが挙げられる。
【００３０】
スタチン系薬剤は、市販されているか、または、公知の方法で製造可能である。
【００３１】
たとえば、アトルバスタチンは、特許文献６（特許２０１９４３２号公報）等に記載され、その化学名は、（−）（3 R, 5 R）− 7 −［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタノエートであり、本願のアトルバスタチンは、その薬学上許容される塩、光学異性体及およびそれらの異性体の混合物、溶媒和物、結晶多型などを含有する。たとえば、（−）ビス｛（3 R, 5 R）− 7 −［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート｝モノカルシウム塩・３水和物を含む。また、結晶多型として特許文献７（特許３２９６５６３号）、特許文献８（特許３２９６５６４号）に開示される結晶形態Ｉ〜ＩＶだけでなく、他の結晶形態も含む。
【００３２】
本発明に係る高脂血症治療用の医薬組成物に含まれるスタチン系薬剤またはその誘導体の量は特に限定されないが、高脂血症に伴う症状を治療、改善、または回復させるのに十分な用量とすべきである。本発明に係る高脂血症の医薬組成物の投与量は、使用方法や患者の年齢、性別、状態等に応じて異なる。たとえば、一投与形態中に約５ｍｇ、または１０ｍｇのアトルバスタチンが含まれるようにする。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、湿式または乾式造粒、および直接圧縮等の任意の従来手段によって調製され得る。
【００３４】
医薬組成物を調製するための方法は、硫酸カルシウムを有効成分に配合する工程を含むことを特徴とする。
【００３５】
直接圧縮法では、調製するための方法は、硫酸カルシウム、および少なくとも１つの担体を活性医薬成分と混合することを含んでなり、当該担体は硫酸カルシウムと十分混合される。任意により１以上の他の活性医薬成分を医薬組成物に添加してもよい。得られた混合物は、錠剤、丸薬、顆粒等の固体医薬組成物に圧縮される。好適には固体医薬組成物は、錠剤に圧縮される。
【００３６】
本発明に用いられる硫酸カルシウムとしては、市販のものが利用できる。硫酸カルシウム・１／２水和物、硫酸カルシウム・２水和物、硫酸カルシウム・無水物などが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
【００３７】
また、これらの硫酸カルシウムは単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。これらの硫酸カルシウムは固体状、または懸濁状で有効成分に添加される。
【００３８】
スタチン系薬剤またはその誘導体は、総重量に対し通例約１〜５０重量％であり、硫酸カルシウムは、製剤に支障の出ない限り、限定されるものではないが、５〜９０重量％の範囲である。硫酸カルシウムの量は、より好ましくは、１０〜８０重量％の範囲である。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、任意の形態を採り得るが、好適には固体組成物である。より好適には本発明の医薬組成物は、成型（造粒、加圧成型など）により固体組成物に圧縮される。適切な固体投与形態としては、限定されるものではないが、錠剤、丸薬、顆粒剤、カプセル、粉末、および小袋が挙げられる。
【００４０】
本発明の固型剤を製造するにあたっては、通常上記のような硫酸カルシウムを有効成分に配合した後成型することにより行なわれる。これらの配合方法としては一般に製剤において用いられる配合方法、たとえば混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれる。たとえば硫酸カルシウムを直接有効成分に添加して混合（粉末添加）してもよく、また溶媒を加えて混和し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。また硫酸カルシウムを適当な溶媒に懸濁、または溶解した後、有効成分と均一に混和して常法により練合、造粒、乾燥する（液添加）などにより配合することもできる。液添加の場合の適当な溶媒としては、たとえば水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンなどの有効成分に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより有効成分を含有する錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的には、たとえば打錠などをいう。
【００４１】
本願組成物の製造法においては、固型剤に用いられる種々の担体を適当な工程で添加することもできる。例としては、限定されるものではないが、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、賦形剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等が挙げられる。
【００４２】
適切な充填剤および希釈剤としては、限定されるものではないが、粉末セルロース、微結晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、マイクロファインセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロシキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩および他の置換および非置換セルロース等のセルロース由来物質；デンプン；プレゼラチン化デンプン；ラクトース；タルク；ワックス；糖；マンニトールおよびソルビトール等の糖アルコール；アクリレートポリマーおよびコポリマー；デキストレート；デキストリン；デキストロース；マルトデキストリン；ペクチン；ゼラチン；炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、さらなる硫酸カルシウムおよび医薬産業において公知の他の希釈剤等の無機希釈剤が挙げられる。
【００４３】
適切な崩壊剤としては、限定されるものではないが、クロスカルメロールナトリウム（例えばAc Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポピドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、プレゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））およびデンプン等が挙げられる。
【００４４】
圧縮前の固体組成物の流動能を改善し、特に圧縮およびカプセル充填時の薬品注入精度を改善するために、流動促進剤を添加してもよい。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、およびタルク等が挙げられる。
【００４５】
適切な賦形剤としては、限定されるものではないが、たとえば、結晶セルロース（例、アビセルＰＨ１０１（旭化成製））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コーンスターチ、小麦でんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。また防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、または他の医薬産業で一般に使用される任意の賦形剤が挙げられる。
【００４６】
適切な結合剤としては、限定されるものではないが、たとえば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シェラック（shellac）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略称することがある。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等、また湿式または乾式造粒においておよび直接圧縮錠剤化方法において使用される他の結合剤が挙げられる。
【００４７】
適切な滑沢剤としては、限定されるものではないが、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、パラフィン等が挙げられる。また、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等を添加してもよい。
【００４８】
なお、比重が比較的軽い結晶性物質を有効成分として用いる場合には、ＨＰＣなどの結合剤と水とを含有する濃厚な液に、あらかじめ該物質を分散させておくのが望ましい。さらに、本発明の組成物はコーティング錠とすることもできる。
【００４９】
コーティングは自体公知の方法で行うことができ、コーティング剤としては通常用いられるコーティング剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）が用いられ、コーティング補助剤としては、ポリエチレングリコール６０００、ポリソルベート（例、ツィーン８０など）、酸化チタン、ベンガラ等の色素などが用いられる。有効成分に硫酸カルシウムを配合して得られる本発明の経口用医薬組成物において、スタチン系薬剤またはその誘導体は、該組成物中、通例約１〜５０重量％である。硫酸カルシウムは、製剤に支障の出ない限り、限定されるものではないが、該組成物中５〜９０重量％の範囲である。硫酸カルシウムの量は、より好ましくは、１０〜８０重量％の範囲である
【００５０】
また、本発明の経口用医薬組成物は、所望により崩壊速度を調整することができるが、口腔崩壊錠の場合は、水溶液中で３０分以内に崩壊するものが好ましい。このようにして、有効成分に硫酸カルシウムを配合して得られる本発明の経口用医薬組成物は、成型による経日的な分解が抑制され、安定な製剤となる。本発明の医薬組成物を哺乳動物（例、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなど）の高血圧症、心臓病、脳卒中、腎疾患などの治療に用いる場合は、錠剤等にして経口的に投与することができる。それらの投与量は、有効成分（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害作用を有する化合物）として１日投与量０．５〜１２０ ｍｇＡ、好ましくは５〜８０ｍｇＡ（ここでｍｇＡは、遊離酸を基準とした活性薬物のミリグラムを示す）である。病状や状態に依存して増減することができる。
【００５１】
医薬組成物がカプセルの投与形態にある場合は、カプセルは、本発明の医薬組成物を圧縮されない形態、または圧縮された顆粒または粉末の混合等の形態で含み得る。カプセルの被覆は、ハードシェルでもソフトシェルでもよい。シェルは、限定されるものではないが、ゼラチン製でもよく、グリセリンおよびソルビトール等の可塑剤、並びに乳白剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００５２】
本発明の高脂血症、およびそれに伴う疾病を治療するための医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、また年齢、性別、および患者の状態に応じて多様な調合において投与され得る。適切な医薬組成物の投与経路としては、限定されるものではないが、経口、口腔、および直腸投与を含み得る。所与の場合における最適な投与は、治療される状態の性質および重篤性に応じて異なるが、本発明の最適な投与経路は、経口である。投与量は単位投与形態とすることが便宜上好ましく、また、医薬業界で一般に公知の任意の方法で調合することができる。
【００５３】
特定の好適な態様に関連して本発明を説明したが、他の態様は、本明細書の記載から当業者には明白であろう。本発明は、医薬賦形剤複合体および医薬組成物の調製を詳細に記載する以下の発明の実施形態を参照することによって、更に定義される。当業者には明白なように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両面で多々の改変が可能である。
【発明の効果】
【００５４】
本発明によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有するスタチン系薬剤またはその誘導体、好ましくはアトルバスタチンを有効成分とし、これに硫酸カルシウムを配合することにより、有効成分の分解等が抑えられ、製剤化に伴う不純物の増加を抑制し、もって有効成分の経日的な含量低下を防止した安定な製剤が得られるという効果を奏する医薬組成物を得ることができた。
【００５５】
また、本発明の医薬組成物、およびその製造方法は、シンプルで製剤工程を複雑化せず、コストの低減につながる技術思想であり、製品の品質保証期間をより長くし、製品価値を高めるものでもある。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】アトルバスタチンに硫酸カルシウムを配合した場合の効果を示す図である。比較のため、グルコン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、または炭酸カルシウムを配合した場合を載せている。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下に、比較例、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５８】
アトルバスタチンは、本技術分野で公知の方法（例えば、特許文献６、特許２０１９４３２号公報）を用いて調製することができる。アトルバスタチンの調製は、ラクトン形態の加水分解によって、または塩を陽イオン性交換樹脂（H+ 樹脂）で処理し、そして水部分を蒸発することによって製造することができる。
【００５９】
［実施例１］
処方
硫酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表１に示す処方で製造した。
【００６０】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、硫酸カルシウム・２水和物、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１、およびドロキシプロピルセルロース HPC-Lを乳鉢に秤量した。乳棒にて約３分間混合した。精製水を適量追加して、乳棒を用いて造粒した。乾燥機により、造粒物を乾燥させた。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒した。製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、硫酸カルシウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００６１】
【表１】
即ち、表１は、硫酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００６２】
［比較例１］
処方
グルコン酸カルシウムを含むアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表２に示す処方で製造した。
【００６３】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、グルコン酸カルシウム、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１、およびドロキシプロピルセルロース HPC-Lを乳鉢に秤量した。乳棒にて約３分間混合した。精製水を適量追加して、乳棒を用いて造粒した。乾燥機により、造粒物を乾燥させた。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒した。製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、グルコン酸カルシウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００６４】
【表２】
即ち、表２は、グルコン酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００６５】
［比較例２］
処方
ポリリン酸ナトリウムを含むアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表３に示す処方で製造した。
【００６６】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、ポリリン酸ナトリウム、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１、およびドロキシプロピルセルロース HPC-Lを乳鉢に秤量した。乳棒にて約３分間混合した。精製水を適量追加して、乳棒を用いて造粒した。乾燥機により、造粒物を乾燥させた。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒した。製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、ポリリン酸ナトリウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００６７】
【表３】
即ち、表３は、ポリリン酸ナトリウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００６８】
［比較例３］
処方
炭酸カルシウムを含むアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表４に示す処方で製造した。
【００６９】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、炭酸カルシウム、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１をフローコーター（フロイント産業）で混合し、ヒドロキシプロピルセルロース HPC-L水溶液を結合液とした湿式造粒法により顆粒を製した。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒し、製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、炭酸カルシウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００７０】
次いで、表４記載のヒプロメロース、ポリエチレングリコール、酸化チタンを用いてコーティング液を調製した。即ち精製水に酸化チタンを分散させ、予め調整したヒプロメロース水溶液に２００Ｍ（７５μｍ）の篩を用いて酸化チタン分散液を篩過させながら加え、混和した。
【００７１】
上記コーティング液を用いて、コーティング後の錠剤重量が約８８ｍｇとなるよう、ハイコーター（フロイント産業）を用いてコーティングを実施した。
【００７２】
上記のようにして、フィルムコーティング量を２ｍｇ、３ｍｇ、および４ｍｇ施した錠剤を製造し、それぞれロット番号ＡＶＴ１６ ２ｍｇ，ＡＴＶ１６ ３ｍｇ，ＡＴＶ１６ ４ｍｇとした。
【００７３】
【表４】
即ち、表４は、炭酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００７４】
［安定性試験］
上記のように調製した製剤を調製直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。測定方法は、高速液体クロマトグラフ法に準じて行った。
【００７５】
調製直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。苛酷条件は、５０℃、湿度７５％、２週間である。
【００７６】
結果
錠剤調製直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。結果を表５および図５にまとめた。すなわち、表５および図５は、アトルバスタチンに硫酸カルシウムを配合した場合の効果を示す表および図である。比較のため、硫酸カルシウムの代わりにグルコン酸カルシウム（比較例１）、ポリリン酸ナトリウム（比較例２）、および炭酸カルシウム（比較例３）を配合した場合を載せている。
【００７７】
ここで、総類縁物は、不純物と考えられ、この数字が少ない方が安定性に優れた錠剤を提供できることを示している。
【００７８】
グルコン酸カルシウムを含む比較例１（ＡＶＴ２６−１、ＡＶＴ２６−２、ＡＶＴ２６−３）では、調製直後の時点において総類縁物不純物の量は医薬組成物の総量の０．６８％〜０．７６％であったのに対し、苛酷条件保存後では、その量は医薬組成物の総量の１．４５％〜１．９２％（光）および２．９４％〜７．１２％（５０℃、湿度７５％）まで増加した。
【００７９】
ポリリン酸ナトリウムを含む比較例２（ＡＶＴ２５−１、ＡＶＴ２５−２、ＡＶＴ２５−３）では、調製直後の時点において総類縁物不純物の量は医薬組成物の総量の０．３９％〜１．３７％であったのに対し、苛酷条件保存後では、その量は医薬組成物の総量の３．４％〜４．３８％（光）および２．３７％〜７．６７％（５０℃、湿度７５％）まで増加した。
【００８０】
炭酸カルシウムを含む比較例３（ＡＶＴ１６、ＡＶＴ１６ ２ｍｇ、ＡＶＴ１６ ３ｍｇ、ＡＶＴ１６ ４ｍｇ）では、フィルムコーティングの有無にかかわらず、調製直後の時点において総類縁物不純物の量は医薬組成物の総量の０．６７％〜０．７５％であったのに対し、苛酷条件保存後では、その量は医薬組成物の総量の１．２３％〜１．９７％（光）および１．６５％（５０℃、湿度７５％）まで増加した。光安定性に関しては、フィルムコーティング量が多いほど類縁物質の増加が抑えられていた。
【００８１】
比較例に比べ、本発明の実施態様である実施例１においては、錠剤調製直後の時点において総類縁物は０．４１％〜０．５１％であり、比較例と対比すると同等またはそれ以上に分解が抑えられていることが明らかとなった。また、苛酷条件保存後でもその量は、医薬組成物の総量の０．８４％〜１．０５（光）および０．７８％〜２．４２（５０℃、湿度７５％）であり、これも比較例と対比すると同等またはそれ以上に分解が抑えられていた。
【００８２】
特に、比較例３と対比すると、実施例１はフィルムコーティングを施してはいない素錠であるが、フィルムコーティングせずとも、炭酸カルシウムを含むフィルムコーティング錠（ＡＶＴ１６ ２ｍｇ、ＡＶＴ１６ ３ｍｇ、ＡＶＴ１６ ４ｍｇ）と比較して、優れた光安定性を達成していることは発明の効果として注目すべきことのひとつであろう。この事実は、フィルムコーティング工程が不要であり、コーティング材料費等のコストを考慮すると優れた技術である。もちろん、比較例３でフィルムコーティング量が多いほど類縁物質の増加が抑えられた結果から、実施例１にさらにフィルムコーティングをすることも可能である。
【００８３】
以上、本実施例のデータから、アトルバスタチンに中性塩である炭酸カルシウムを添加した本発明の医薬組成物の錠剤は、塩基性環境がもたらす不利益を解消し、熱、光、湿気に対する分解が抑えられ、不純物の増加を抑制し、有効成分の経日的な含量低下を防止することができたと結論付けられる。
【００８４】
【表５】
即ち、表５は、総類縁物質の安定性に関するデータを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンに代表されるスタチン系薬剤の安定医薬組成物、当該組成物を調製する方法ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin) 、シンバスタチン(simvastatin) 、メバスタチン(mevastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、フルバスタチン(fluvastatin) およびセリバスタチン(cervastatin) などに代表されるスタチン系薬剤ならびにそれらの誘導体は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する作用の働きを阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬として使用されている。スタチン系薬剤は、高脂血症患者での心筋梗塞や脳血管障害の発症リスクを低下させる効果があることが明らかにされている。また、それらは、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、またはアルツハイマー病の治療においても通用である。
【０００３】
有効成分の純度は、安全で効果の高い医薬製剤を製造するための重要な因子である。特にスタチン系薬剤が、血中の高コレステロールレベルの治療や予防のために、長期にわたって使用される場合には、上記の製造物の純度は極めて重要な要素となる。純度の低下した薬剤に含まれる不純物の蓄積は、治療中に様々な副作用を引き起こす可能性があるからである。
【０００４】
事実、本発明に適応されるスタチン系薬剤、例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンのような最終の医薬製剤は、熱、湿気、低いｐＨ環境（酸性環境）、空気中の二酸化炭素、および光に対して不安定であるという問題を抱えている。特に、ヒドロキシ酸構造を分子内に有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、酸性条件下で、ヒドロキシ酸がラクトンを形成し、不純物が増加することが知られている。さらに、ヒドロキシ酸は、ＵＶまたは蛍光光線にさらしたときに、急速に分解することも明らかとなっている。
【０００５】
また、上記の環境要因によって、上述の有効成分が不安定になる可能性があるという事実以外に、これらの有効成分の分解は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、賦形剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤などといったその他の医薬担体との相互作用によっても促進される可能性がある。さらには、他の医薬品と組み合わせた配合剤を製造する場合にも相互作用が問題となる場合がある。
【０００６】
この背景から、これまでにスタチン系薬剤のヒドロキシ酸が、酸性条件下でラクトンを形成する問題を解決するいくつかの方法が開示されている。すなわち、
アトルバスタチンでは、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウムまたは水酸化マグネシウムアルミニウムなどのアルカリ土類金属塩（塩基性）を安定化添加剤として加える方法（特許文献１、特許３２５４２１９）；
【０００７】
処方物の水性分散物を約ｐＨ９にする酸化マグネシウムのような塩基性化剤を含み、塩基性を保つ製剤処方（特許文献２、ＥＰ０３３６２９８号）；
【０００８】
クエン酸緩衝液、炭酸緩衝液、リン酸衝液、リン酸水素緩衝液などの塩基性緩衝剤を添加し、ｐHを高くする（塩基性側に維持する）方法（特許文献３、特表２００２−５３２４０９）；
【０００９】
スタチン系薬剤と緩衝化物質、あるいはスタチン系薬剤と塩基性化物質との間で均質な混合物（共結晶化）を形成させる方法（特許文献４、特表２００４−５０１１２１）；および
【００１０】
ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの代わりに、塩基性アミノ酸を含有することを特徴とする医薬組成物（特許文献５、特開２００３−５５２１７）などである。
【００１１】
従来の方法は、いずれもスタチン系薬剤の製剤が塩基性を保つ何らかの方法で製造されることに特徴があり、塩基性環境がラクトン形成を阻止し、安定性を確保する目的を達成する技術である。実際、出願時点で市販されているアトルバスタチンは、塩基性アルカリ土類金属塩である炭酸カルシウムを含んでいる。
【００１２】
しかしながら、製剤処方物の溶解した部分で生じる局所の塩基性環境は、通常の酸性環境である胃粘膜において良くない影響を与え得る。特に、粘膜自体に異常があり、十分な酸性環境をつくり出すことができない胃粘膜状態にある患者には影響が顕著であるし、慢性疾患の治療においては重大である。
【００１３】
さらに、塩基性に弱い医薬担体や塩基性に弱いスタチン系薬剤以外の活性成分との配合を考えた場合、必ずしも上記の塩基性を保つ技術では解決できない課題が残っていることも事実である。
【００１４】
したがって、塩基性を保つような従来の手段を用いずにスタチン系薬剤の安定性を担保し、また、製剤工程を複雑化せず、さらにコスト面でも不利にならない技術が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特許３２５４２１９号公報
【特許文献２】ＥＰ０３３６２９８公報
【特許文献３】特表２００２−５３２４０９公報
【特許文献４】特表２００４−５０１１２１公報
【特許文献５】特開２００３−５５２１７号公報
【特許文献６】特許２０１９４３２号公報
【特許文献７】特許３２９６５６３号公報
【特許文献８】特許３２９６５６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、前述した不利益を回避しつつ、優れた安定性を与えたスタチン系薬剤を活性物質として含む医薬組成物を提供することである。また、当該組成物を調製する方法、ならびにその使用を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記のような事情に鑑み、アトルバスタチンに代表されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤作用を有するスタチン系薬剤またはその誘導体の安定化を図るべく種々検討を重ねた結果、驚くべきことに、アトルバスタチンに中性の塩である硫酸カルシウムを配合すると、安定な製剤が得られることを見出した。背景で述べたように従来技術では、塩基性のアルカリ土類金属、塩基性化剤、塩基性緩衝液、塩基性化物質との共結晶化を用いており、中性物質である硫酸カルシウムを用いて前記課題を解決した例はない。すなわち、本発明者らは、スタチン系薬剤またはその誘導体に硫酸カルシウムを添加すると、製剤化に伴う有効成分の分解、不純物の増加を抑制し、有効成分の経日的な含量低下を防止することができるという技術思想を確立し、本発明を完成した。
【００１８】
本発明は、
［１］スタチン系薬剤またはその誘導体、および硫酸カルシウムを含んでなる医薬組成物；
【００１９】
［２］前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチンである［１］に記載の医薬組成物；
【００２０】
［３］前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチン・１／２カルシウム塩・３水和物である［１］または［２］に記載の医薬組成物；
【００２１】
［４］前記スタチン系薬剤またはその誘導体１〜５０重量％であり、硫酸カルシウムを５〜９０重量％含む［１］から［３］のいずれか１項に記載の医薬組成物；
【００２２】
［５］活性医薬成分と硫酸カルシウムを配合する工程を含んでなる［１］から［４］のいずれか１項に記載の医薬組成物；
【００２３】
［６］活性医薬成分、硫酸カルシウム、および少なくとも１つの担体と混合し、該混合物を粉砕もしくは製粉、または造粒することを含んでなる［５］に記載の医薬組成物の調製方法；
【００２４】
［７］前記方法が更に、前記医薬組成物を固体投与形態に圧縮することを含んでなる［５］または［６］に記載の方法；
【００２５】
［８］前記圧縮工程が湿式もしくは乾式造粒を経るか、または直接圧縮法である［７］に記載の方法；
【００２６】
［９］疾病を患う患者を治療および／または予防する薬剤の製造における、活性医薬成分および［１］から［４］のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用；
【００２７】
［１０］前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記疾病が高脂血症、高脂血症に起因する疾病、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、またはアルツハイマー病である［９］に記載の使用；および
【００２８】
［１１］前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記高脂血症に起因する疾病が心筋梗塞等の心臓疾患、脳血管障害等の中枢性疾患である［１０］に記載の使用を開示するものである。
【００２９】
本願のスタチン系薬剤は、その薬学上許容される塩、光学異性体及およびそれらの異性体の混合物、溶媒和物、結晶多型などを含有するものである。スタチン系薬剤は、例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンなどが挙げられる。
【００３０】
スタチン系薬剤は、市販されているか、または、公知の方法で製造可能である。
【００３１】
たとえば、アトルバスタチンは、特許文献６（特許２０１９４３２号公報）等に記載され、その化学名は、（−）（3 R, 5 R）− 7 −［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタノエートであり、本願のアトルバスタチンは、その薬学上許容される塩、光学異性体及およびそれらの異性体の混合物、溶媒和物、結晶多型などを含有する。たとえば、（−）ビス｛（3 R, 5 R）− 7 −［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタノエート｝モノカルシウム塩・３水和物を含む。また、結晶多型として特許文献７（特許３２９６５６３号）、特許文献８（特許３２９６５６４号）に開示される結晶形態Ｉ〜ＩＶだけでなく、他の結晶形態も含む。
【００３２】
本発明に係る高脂血症治療用の医薬組成物に含まれるスタチン系薬剤またはその誘導体の量は特に限定されないが、高脂血症に伴う症状を治療、改善、または回復させるのに十分な用量とすべきである。本発明に係る高脂血症の医薬組成物の投与量は、使用方法や患者の年齢、性別、状態等に応じて異なる。たとえば、一投与形態中に約５ｍｇ、または１０ｍｇのアトルバスタチンが含まれるようにする。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、湿式または乾式造粒、および直接圧縮等の任意の従来手段によって調製され得る。
【００３４】
医薬組成物を調製するための方法は、硫酸カルシウムを有効成分に配合する工程を含むことを特徴とする。
【００３５】
直接圧縮法では、調製するための方法は、硫酸カルシウム、および少なくとも１つの担体を活性医薬成分と混合することを含んでなり、当該担体は硫酸カルシウムと十分混合される。任意により１以上の他の活性医薬成分を医薬組成物に添加してもよい。得られた混合物は、錠剤、丸薬、顆粒等の固体医薬組成物に圧縮される。好適には固体医薬組成物は、錠剤に圧縮される。
【００３６】
本発明に用いられる硫酸カルシウムとしては、市販のものが利用できる。硫酸カルシウム・１／２水和物、硫酸カルシウム・２水和物、硫酸カルシウム・無水物などが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
【００３７】
また、これらの硫酸カルシウムは単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。これらの硫酸カルシウムは固体状、または懸濁状で有効成分に添加される。
【００３８】
スタチン系薬剤またはその誘導体は、総重量に対し通例約１〜５０重量％であり、硫酸カルシウムは、製剤に支障の出ない限り、限定されるものではないが、５〜９０重量％の範囲である。硫酸カルシウムの量は、より好ましくは、１０〜８０重量％の範囲である。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、任意の形態を採り得るが、好適には固体組成物である。より好適には本発明の医薬組成物は、成型（造粒、加圧成型など）により固体組成物に圧縮される。適切な固体投与形態としては、限定されるものではないが、錠剤、丸薬、顆粒剤、カプセル、粉末、および小袋が挙げられる。
【００４０】
本発明の固型剤を製造するにあたっては、通常上記のような硫酸カルシウムを有効成分に配合した後成型することにより行なわれる。これらの配合方法としては一般に製剤において用いられる配合方法、たとえば混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれる。たとえば硫酸カルシウムを直接有効成分に添加して混合（粉末添加）してもよく、また溶媒を加えて混和し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。また硫酸カルシウムを適当な溶媒に懸濁、または溶解した後、有効成分と均一に混和して常法により練合、造粒、乾燥する（液添加）などにより配合することもできる。液添加の場合の適当な溶媒としては、たとえば水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンなどの有効成分に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより有効成分を含有する錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的には、たとえば打錠などをいう。
【００４１】
本願組成物の製造法においては、固型剤に用いられる種々の担体を適当な工程で添加することもできる。例としては、限定されるものではないが、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、賦形剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等が挙げられる。
【００４２】
適切な充填剤および希釈剤としては、限定されるものではないが、粉末セルロース、微結晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、マイクロファインセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロシキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩および他の置換および非置換セルロース等のセルロース由来物質；デンプン；プレゼラチン化デンプン；ラクトース；タルク；ワックス；糖；マンニトールおよびソルビトール等の糖アルコール；アクリレートポリマーおよびコポリマー；デキストレート；デキストリン；デキストロース；マルトデキストリン；ペクチン；ゼラチン；炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、さらなる硫酸カルシウムおよび医薬産業において公知の他の希釈剤等の無機希釈剤が挙げられる。
【００４３】
適切な崩壊剤としては、限定されるものではないが、クロスカルメロールナトリウム（例えばAc Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポピドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、プレゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））およびデンプン等が挙げられる。
【００４４】
圧縮前の固体組成物の流動能を改善し、特に圧縮およびカプセル充填時の薬品注入精度を改善するために、流動促進剤を添加してもよい。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、およびタルク等が挙げられる。
【００４５】
適切な賦形剤としては、限定されるものではないが、たとえば、結晶セルロース（例、アビセルＰＨ１０１（旭化成製））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コーンスターチ、小麦でんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。また防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、または他の医薬産業で一般に使用される任意の賦形剤が挙げられる。
【００４６】
適切な結合剤としては、限定されるものではないが、たとえば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シェラック（shellac）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略称することがある。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等、また湿式または乾式造粒においておよび直接圧縮錠剤化方法において使用される他の結合剤が挙げられる。
【００４７】
適切な滑沢剤としては、限定されるものではないが、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、パラフィン等が挙げられる。また、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等を添加してもよい。
【００４８】
なお、比重が比較的軽い結晶性物質を有効成分として用いる場合には、ＨＰＣなどの結合剤と水とを含有する濃厚な液に、あらかじめ該物質を分散させておくのが望ましい。さらに、本発明の組成物はコーティング錠とすることもできる。
【００４９】
コーティングは自体公知の方法で行うことができ、コーティング剤としては通常用いられるコーティング剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）が用いられ、コーティング補助剤としては、ポリエチレングリコール６０００、ポリソルベート（例、ツィーン８０など）、酸化チタン、ベンガラ等の色素などが用いられる。有効成分に硫酸カルシウムを配合して得られる本発明の経口用医薬組成物において、スタチン系薬剤またはその誘導体は、該組成物中、通例約１〜５０重量％である。硫酸カルシウムは、製剤に支障の出ない限り、限定されるものではないが、該組成物中５〜９０重量％の範囲である。硫酸カルシウムの量は、より好ましくは、１０〜８０重量％の範囲である
【００５０】
また、本発明の経口用医薬組成物は、所望により崩壊速度を調整することができるが、口腔崩壊錠の場合は、水溶液中で３０分以内に崩壊するものが好ましい。このようにして、有効成分に硫酸カルシウムを配合して得られる本発明の経口用医薬組成物は、成型による経日的な分解が抑制され、安定な製剤となる。本発明の医薬組成物を哺乳動物（例、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなど）の高血圧症、心臓病、脳卒中、腎疾患などの治療に用いる場合は、錠剤等にして経口的に投与することができる。それらの投与量は、有効成分（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害作用を有する化合物）として１日投与量０．５〜１２０ ｍｇＡ、好ましくは５〜８０ｍｇＡ（ここでｍｇＡは、遊離酸を基準とした活性薬物のミリグラムを示す）である。病状や状態に依存して増減することができる。
【００５１】
医薬組成物がカプセルの投与形態にある場合は、カプセルは、本発明の医薬組成物を圧縮されない形態、または圧縮された顆粒または粉末の混合等の形態で含み得る。カプセルの被覆は、ハードシェルでもソフトシェルでもよい。シェルは、限定されるものではないが、ゼラチン製でもよく、グリセリンおよびソルビトール等の可塑剤、並びに乳白剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００５２】
本発明の高脂血症、およびそれに伴う疾病を治療するための医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、また年齢、性別、および患者の状態に応じて多様な調合において投与され得る。適切な医薬組成物の投与経路としては、限定されるものではないが、経口、口腔、および直腸投与を含み得る。所与の場合における最適な投与は、治療される状態の性質および重篤性に応じて異なるが、本発明の最適な投与経路は、経口である。投与量は単位投与形態とすることが便宜上好ましく、また、医薬業界で一般に公知の任意の方法で調合することができる。
【００５３】
特定の好適な態様に関連して本発明を説明したが、他の態様は、本明細書の記載から当業者には明白であろう。本発明は、医薬賦形剤複合体および医薬組成物の調製を詳細に記載する以下の発明の実施形態を参照することによって、更に定義される。当業者には明白なように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両面で多々の改変が可能である。
【発明の効果】
【００５４】
本発明によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有するスタチン系薬剤またはその誘導体、好ましくはアトルバスタチンを有効成分とし、これに硫酸カルシウムを配合することにより、有効成分の分解等が抑えられ、製剤化に伴う不純物の増加を抑制し、もって有効成分の経日的な含量低下を防止した安定な製剤が得られるという効果を奏する医薬組成物を得ることができた。
【００５５】
また、本発明の医薬組成物、およびその製造方法は、シンプルで製剤工程を複雑化せず、コストの低減につながる技術思想であり、製品の品質保証期間をより長くし、製品価値を高めるものでもある。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】アトルバスタチンに硫酸カルシウムを配合した場合の効果を示す図である。比較のため、グルコン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、または炭酸カルシウムを配合した場合を載せている。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下に、比較例、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５８】
アトルバスタチンは、本技術分野で公知の方法（例えば、特許文献６、特許２０１９４３２号公報）を用いて調製することができる。アトルバスタチンの調製は、ラクトン形態の加水分解によって、または塩を陽イオン性交換樹脂（H+ 樹脂）で処理し、そして水部分を蒸発することによって製造することができる。
【００５９】
［実施例１］
処方
硫酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表１に示す処方で製造した。
【００６０】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、硫酸カルシウム・２水和物、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１、およびドロキシプロピルセルロース HPC-Lを乳鉢に秤量した。乳棒にて約３分間混合した。精製水を適量追加して、乳棒を用いて造粒した。乾燥機により、造粒物を乾燥させた。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒した。製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、硫酸カルシウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００６１】
【表１】
即ち、表１は、硫酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００６２】
［比較例１］
処方
グルコン酸カルシウムを含むアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表２に示す処方で製造した。
【００６３】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、グルコン酸カルシウム、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１、およびドロキシプロピルセルロース HPC-Lを乳鉢に秤量した。乳棒にて約３分間混合した。精製水を適量追加して、乳棒を用いて造粒した。乾燥機により、造粒物を乾燥させた。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒した。製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、グルコン酸カルシウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００６４】
【表２】
即ち、表２は、グルコン酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００６５】
［比較例２］
処方
ポリリン酸ナトリウムを含むアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表３に示す処方で製造した。
【００６６】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、ポリリン酸ナトリウム、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１、およびドロキシプロピルセルロース HPC-Lを乳鉢に秤量した。乳棒にて約３分間混合した。精製水を適量追加して、乳棒を用いて造粒した。乾燥機により、造粒物を乾燥させた。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒した。製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、ポリリン酸ナトリウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００６７】
【表３】
即ち、表３は、ポリリン酸ナトリウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００６８】
［比較例３］
処方
炭酸カルシウムを含むアトルバスタチン１０ｍｇ錠は、表４に示す処方で製造した。
【００６９】
製法
アトルバスタチンカルシウム・３水和物、炭酸カルシウム、乳糖水和物（200M）、結晶セルロースＰＨ１０１をフローコーター（フロイント産業）で混合し、ヒドロキシプロピルセルロース HPC-L水溶液を結合液とした湿式造粒法により顆粒を製した。３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて製粒し、製粒品の対応量のカルメロースカルシウムを投入して、３分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムを投入して、３０秒間混合した。打錠機により打錠し、炭酸カルシウム含有アトルバスタチン１０ｍｇ錠を製造した。
【００７０】
次いで、表４記載のヒプロメロース、ポリエチレングリコール、酸化チタンを用いてコーティング液を調製した。即ち精製水に酸化チタンを分散させ、予め調整したヒプロメロース水溶液に２００Ｍ（７５μｍ）の篩を用いて酸化チタン分散液を篩過させながら加え、混和した。
【００７１】
上記コーティング液を用いて、コーティング後の錠剤重量が約８８ｍｇとなるよう、ハイコーター（フロイント産業）を用いてコーティングを実施した。
【００７２】
上記のようにして、フィルムコーティング量を２ｍｇ、３ｍｇ、および４ｍｇ施した錠剤を製造し、それぞれロット番号ＡＶＴ１６ ２ｍｇ，ＡＴＶ１６ ３ｍｇ，ＡＴＶ１６ ４ｍｇとした。
【００７３】
【表４】
即ち、表４は、炭酸カルシウムを含有するアトルバスタチン１０ｍｇ錠の処方を示す。
【００７４】
［安定性試験］
上記のように調製した製剤を調製直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。測定方法は、高速液体クロマトグラフ法に準じて行った。
【００７５】
調製直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。苛酷条件は、５０℃、湿度７５％、２週間である。
【００７６】
結果
錠剤調製直後と苛酷条件保存後の条件下、その総類縁物を測定した。結果を表５および図５にまとめた。すなわち、表５および図５は、アトルバスタチンに硫酸カルシウムを配合した場合の効果を示す表および図である。比較のため、硫酸カルシウムの代わりにグルコン酸カルシウム（比較例１）、ポリリン酸ナトリウム（比較例２）、および炭酸カルシウム（比較例３）を配合した場合を載せている。
【００７７】
ここで、総類縁物は、不純物と考えられ、この数字が少ない方が安定性に優れた錠剤を提供できることを示している。
【００７８】
グルコン酸カルシウムを含む比較例１（ＡＶＴ２６−１、ＡＶＴ２６−２、ＡＶＴ２６−３）では、調製直後の時点において総類縁物不純物の量は医薬組成物の総量の０．６８％〜０．７６％であったのに対し、苛酷条件保存後では、その量は医薬組成物の総量の１．４５％〜１．９２％（光）および２．９４％〜７．１２％（５０℃、湿度７５％）まで増加した。
【００７９】
ポリリン酸ナトリウムを含む比較例２（ＡＶＴ２５−１、ＡＶＴ２５−２、ＡＶＴ２５−３）では、調製直後の時点において総類縁物不純物の量は医薬組成物の総量の０．３９％〜１．３７％であったのに対し、苛酷条件保存後では、その量は医薬組成物の総量の３．４％〜４．３８％（光）および２．３７％〜７．６７％（５０℃、湿度７５％）まで増加した。
【００８０】
炭酸カルシウムを含む比較例３（ＡＶＴ１６、ＡＶＴ１６ ２ｍｇ、ＡＶＴ１６ ３ｍｇ、ＡＶＴ１６ ４ｍｇ）では、フィルムコーティングの有無にかかわらず、調製直後の時点において総類縁物不純物の量は医薬組成物の総量の０．６７％〜０．７５％であったのに対し、苛酷条件保存後では、その量は医薬組成物の総量の１．２３％〜１．９７％（光）および１．６５％（５０℃、湿度７５％）まで増加した。光安定性に関しては、フィルムコーティング量が多いほど類縁物質の増加が抑えられていた。
【００８１】
比較例に比べ、本発明の実施態様である実施例１においては、錠剤調製直後の時点において総類縁物は０．４１％〜０．５１％であり、比較例と対比すると同等またはそれ以上に分解が抑えられていることが明らかとなった。また、苛酷条件保存後でもその量は、医薬組成物の総量の０．８４％〜１．０５（光）および０．７８％〜２．４２（５０℃、湿度７５％）であり、これも比較例と対比すると同等またはそれ以上に分解が抑えられていた。
【００８２】
特に、比較例３と対比すると、実施例１はフィルムコーティングを施してはいない素錠であるが、フィルムコーティングせずとも、炭酸カルシウムを含むフィルムコーティング錠（ＡＶＴ１６ ２ｍｇ、ＡＶＴ１６ ３ｍｇ、ＡＶＴ１６ ４ｍｇ）と比較して、優れた光安定性を達成していることは発明の効果として注目すべきことのひとつであろう。この事実は、フィルムコーティング工程が不要であり、コーティング材料費等のコストを考慮すると優れた技術である。もちろん、比較例３でフィルムコーティング量が多いほど類縁物質の増加が抑えられた結果から、実施例１にさらにフィルムコーティングをすることも可能である。
【００８３】
以上、本実施例のデータから、アトルバスタチンに中性塩である炭酸カルシウムを添加した本発明の医薬組成物の錠剤は、塩基性環境がもたらす不利益を解消し、熱、光、湿気に対する分解が抑えられ、不純物の増加を抑制し、有効成分の経日的な含量低下を防止することができたと結論付けられる。
【００８４】
【表５】
即ち、表５は、総類縁物質の安定性に関するデータを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン系薬剤またはその誘導体、および硫酸カルシウムを含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチン・１／２カルシウム塩・３水和物である請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記スタチン系薬剤またはその誘導体が１〜５０重量％であり、硫酸カルシウムを５〜９０重量％含む請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
活性医薬成分と硫酸カルシウムを配合する工程を含んでなる請求項１から請求項４のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項６】
活性医薬成分、硫酸カルシウム、および少なくとも１つの担体と混合し；該混合物を粉砕もしくは製粉、または造粒することを含んでなる請求項５に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項７】
前記方法が更に、前記医薬組成物を固体投与形態に圧縮することを含んでなる請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記圧縮工程が湿式もしくは乾式造粒を経るか、または直接圧縮法である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
疾病を患う患者を治療および／または予防する薬剤の製造における、活性医薬成分および請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記疾病が高脂血症、高脂血症に起因する疾病、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、またはアルツハイマー病である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記高脂血症に起因する疾病が心臓疾患、中枢性疾患である請求項１０に記載の使用。
【請求項１】
スタチン系薬剤またはその誘導体、および硫酸カルシウムを含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記スタチン系薬剤またはその誘導体が、アトルバスタチン・１／２カルシウム塩・３水和物である請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記スタチン系薬剤またはその誘導体が１〜５０重量％であり、硫酸カルシウムを５〜９０重量％含む請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
活性医薬成分と硫酸カルシウムを配合する工程を含んでなる請求項１から請求項４のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項６】
活性医薬成分、硫酸カルシウム、および少なくとも１つの担体と混合し；該混合物を粉砕もしくは製粉、または造粒することを含んでなる請求項５に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項７】
前記方法が更に、前記医薬組成物を固体投与形態に圧縮することを含んでなる請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記圧縮工程が湿式もしくは乾式造粒を経るか、または直接圧縮法である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
疾病を患う患者を治療および／または予防する薬剤の製造における、活性医薬成分および請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記疾病が高脂血症、高脂血症に起因する疾病、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、またはアルツハイマー病である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記活性医薬成分がアトルバスタチンであり、前記高脂血症に起因する疾病が心臓疾患、中枢性疾患である請求項１０に記載の使用。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−３５７７０（Ｐ２０１３−３５７７０Ａ）
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１７２０００（Ｐ２０１１−１７２０００）
【出願日】平成２３年８月５日（２０１１．８．５）
【出願人】（０００２０８１４５）テバ製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月５日（２０１１．８．５）
【出願人】（０００２０８１４５）テバ製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
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