安定性に優れた医薬組成物
【課題】比較的高い保存温度及び湿度下にて安定なマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物の提供を目的とする。
【解決手段】マレイン酸フルボキサミンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤のうち少なくとも１種以上からなり、賦形剤は糖アルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンのうちから選択使用し、崩壊剤はカルメロースを使用し、結合剤はアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースのうちから選択使用し、滑沢剤は硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムのうちから選択使用するものであることを特徴とする。
【解決手段】マレイン酸フルボキサミンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤のうち少なくとも１種以上からなり、賦形剤は糖アルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンのうちから選択使用し、崩壊剤はカルメロースを使用し、結合剤はアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースのうちから選択使用し、滑沢剤は硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムのうちから選択使用するものであることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マレイン酸フルボキサミンを含有する経口固形製剤の経時的に安定な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マレイン酸フルボキサミンは、５−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｖａｌｅｒｏｐｈｅｎｏｎｅ （Ｅ）−Ｏ−２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｏｘｉｍｅ ｍｏｎｏｍａｌｅａｔｅと認められる公知の選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。
マレイン酸フルボキサミンを含有する製剤はすでに上市されており、日本ではデプロメール錠（明治製菓株式会社）、ルボックス錠（アステラス製薬株式会社）の商品名で販売されている。
また欧州や米国でも販売されている。
マレイン酸フルボキサミン自身の経時的安定性は良好である。
しかし、本発明者らは、日本で市販されている錠剤について、純度試験を実施したところ、購入時ですでに０．８７％もの総分解物量が認められた。
従って、使用する添加剤によっては製剤中の分解物が生成する問題が生じる可能性がある薬物であることが想定された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は以上のような技術的背景の下、比較的高い保存温度及び湿度下にて安定なマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本願発明者らは、マレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物を製する際に、原体の安定性と同程度な製剤安定性を維持できる添加剤を見出すことを目的として、特定の添加剤がマレイン酸フルボキサミンの分解に与える影響を鋭意検討した。
その結果、賦形剤として糖アルコール、トウモロコシデンプン、崩壊剤としてカルメロース、結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤として硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択された添加剤を主たる配合物とすることにより、比較的高い温度及び湿度の条件下において経時的な分解物の増加を抑えることが出来ることを見出した。
本発明における医薬組成物とは、主に経口固形製剤を製するのに用いられる組成物をいい、経口固形製剤としては散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などを指し、これらの剤形を製する際の工程は限定されることなく用いることができる。
たとえば、散剤であればマレイン酸フルボキサミンに対し、滑沢剤を混合するか、賦形剤と滑沢剤を混合することで製することができるし、細粒剤、顆粒剤であれば、賦形剤、崩壊剤、結合剤を混合し適切な造粒機にて造粒することで製することができる。
また、錠剤であれば、上記造粒品に滑沢剤を混合し打錠することで製することが可能である。
カプセル剤であれば、上記造粒品に滑沢剤を混合しカプセル充填することで製することができる。
このように製する剤形により添加剤を単独で用いることもできるし、組合せ選択使用することも可能である。
また、必要に応じて、これらの添加剤以外にも安定性を損なわない範囲で他の添加剤を用いることができる。
たとえば、コーティング剤、光沢化剤、可塑剤、帯電防止剤、流動化剤、甘味剤、懸濁化剤、界面活性剤などが例として挙げられる。
特に、コーティング剤成分に関しては、分解を促進する添加剤であっても、その添加剤がフィルムコーティングにのみ用いられるのであれば、影響は少ない。
例えば、ヒプロメロースは、核錠中に配合した場合、マレイン酸フルボキミサンの分解を促進するが、フィルムコーティング中にのみ含まれるのであれば、分解物生成は促進されない。
マレイン酸フルボキサミンとの接触面積が少ないため、分解促進の影響を受けにくいものと考える。
本発明における各添加剤の配合量は、製する剤形により異なるが、製剤全体に対して、賦形剤は１０〜５０％、結合剤として０．５〜１０％、崩壊剤として１〜５０％、滑沢剤として０．５〜５％を配合することが望ましい。
ここで糖アルコールを賦形剤として用いる場合には、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトールからなる群より選択された１種または２種以上であることが好ましく、ステアリン酸及びその塩を滑沢剤として用いる場合は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムからなる群より選択された１種または２種以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００５】
本発明に係るマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物は、賦形剤として糖アルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、崩壊剤としてカルメロース、結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤として硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択された添加剤を単独又は複合的に用いることで経時的な分解物の増加を抑えることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
以下、実施例、比較例、試験例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれら実
施例に限定されるものではない。
なお、以下に示される用語「部」とは、重量部を表したものである。
（賦形剤の配合適性を確認する実験）
賦形剤としてマルチトール、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウムを選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。
以下の実施例および比較例にて、具体的に試料調製方法を示す。
【実施例１】
【０００７】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびマルチトール（粉末マルチトールＧ−３、東和化成工業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例２】
【０００８】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびエリスリトール（エリスリトール 微粉１００Ｍ、日研化成株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例３】
【０００９】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例４】
【００１０】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびトウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例５】
【００１１】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびＤ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１２】
（比較例１）
マレイン酸フルボキサミン５０部および結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１３】
（比較例２）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびバレイショデンプン（精製乾燥殺菌馬澱、松谷化学工業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１４】
（比較例３）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ−１０１、フロイント産業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１５】
（比較例４）
マレイン酸フルボキサミン５０部および無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１６】
表１にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各賦形剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表１】
表１に示した賦形剤と組み合わせた試料では、マルチトール、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプンでは分解物の生成は０．２％未満であり、その他の賦形剤と組み合わせた試料では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
これらの結果から、賦形剤としてマルチトール、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプンの配合が分解物を抑制する働きがあることが認められた。
【００１７】
（結合剤の配合適性を確認する実験）
結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、部分アルファ化デンプン、ヒプロメロースを選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。
以下の実施例および比較例記載の方法で試料調製した。
【実施例６】
【００１８】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびアルファ化デンプン（アミコールＣ、日澱化学株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例７】
【００１９】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）５部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２０】
（比較例５）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびポビドン（コリドン９０Ｆ、ＢＡＳＦ社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２１】
（比較例６）
マレイン酸フルボキサミン５０部および部分アルファ化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２２】
（比較例７）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）５部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２３】
表２にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各結合剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表２】
表２に示した結合剤と組み合わせた試料では、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースで分解物の生成は０．２％未満であり、その他の結合剤と組み合わせた試料では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
これらの結果から、結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースの配合が分解物を抑制する働きがあることが認められた。
【００２４】
（崩壊剤の配合適性を確認する実験）
結合剤としてカルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンを選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。
以下の実施例および比較例記載の方法で試料調製した。
【実施例８】
【００２５】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびカルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２６】
（比較例８）
マレイン酸フルボキサミン５０部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学工業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２７】
（比較例９）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２８】
（比較例１０）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびクロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰ社製）５部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２９】
表３にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各崩壊剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表３】
表３に示した崩壊剤と組み合わせた試料では、カルメロースで分解物の生成は０．２％未満であったが、それ以外の崩壊剤では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
これらの結果から、崩壊剤としてカルメロースの配合が分解物を抑制する働きがあることが認められた。
【００３０】
（滑沢剤の配合適性を確認する実験）
滑沢剤として硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素を選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。以下の実施例および比較例記載の方法で試料調製した。
【実施例９】
【００３１】
マレイン酸フルボキサミン５０部および硬化油（ラブリワックス１０１、フロイント産業株式会社製）４部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５４ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１０】
【００３２】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびステアリン酸（ステアリン酸 ＮＡＡ−１８０Ｐ１、日本油脂株式会社製）４部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５４ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１１】
【００３３】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびステアリン酸カルシウム（ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業株式会社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１２】
【００３４】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂株式会社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１３】
【００３５】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびタルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１４】
【００３６】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００３７】
（比較例１１）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＦ−２０、第一工業製薬株式会社製）４部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５４ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００３８】
（比較例１２）
マレイン酸フルボキサミン５０部および軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００３９】
（比較例１３）
マレイン酸フルボキサミン５０部および軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００４０】
（比較例１４）
マレイン酸フルボキサミン５０部および含水二酸化ケイ素（カープレックス＃６７、塩野義製薬株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００４１】
（比較例１５）
マレイン酸フルボキサミン５０部および含水二酸化ケイ素（カープレックス＃１１２０、塩野義製薬株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００４２】
表４にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各滑沢剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表４】
表４に示した滑沢剤と組み合わせた試料では、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムで分解物の生成は０．２％未満であったが、それ以外の滑沢剤では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
【００４３】
（各種添加剤との組合せた実験）
各種添加剤単独での配合適性において良好な結果が得られた成分を組み合わせて錠剤化したときの安定性について調査した。
対象として、結合剤としてポビドン、崩壊剤としてクロスポビドンを添加した錠剤を製し、安定性の違いを比較した。
また、フィルムコーティングによる安定性への影響も検討した。
以下の実施例および比較例にて検討製剤の処方・製法を示す。
【実施例１５】
【００４４】
マレイン酸フルボキサミン５０部及びＤ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）１２部をハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１（深江パウテック株式会社製）に投入し、そこにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）の７．５％（ｗ／ｗ）水溶液８部と精製水１部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを２２メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒６２．６部にＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）６．８部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）１５部及びステアリン酸カルシウム（ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業株式会社製）１．６部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８６ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
【実施例１６】
【００４５】
精製水５３．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．４部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）３．４部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、実施例１５で得た錠剤に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
【実施例１７】
【００４６】
マレイン酸フルボキサミン５０部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）１５部及びアルファ化デンプン（アミコールＣ、日澱化学株式会社製）１部をバーチカルグラニュレーターＶＧ−０５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水２２部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒６６部にＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）１８．２部及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）１．８部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８６ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する核錠を製造した。
精製水５３．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．４部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）３．４部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、先に得られた核錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
【実施例１８】
【００４７】
精製水２６．６部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．２部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．１部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０３部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）１．７部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、実施例１７で得られた核錠に定法に従って１層目のコーティングを施した（１錠あたり固形分量として２ｍｇをコーティング）。
精製水２６．６部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．２部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．１部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０３部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）１．７部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、１層目のコーティングを施した先の錠剤に定法に従ってコーティングを施した（１錠あたり固形分量として２ｍｇをコーティング）。
【実施例１９】
【００４８】
マレイン酸フルボキサミン５０部、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）１０．４部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）５部及びアルファ化デンプン（アミコールＣ、日澱化学株式会社製）０．６部をバーチカルグラニュレーターＶＧ−０５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水１３部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒６６部にＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）８．２部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）１０部及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）１．８部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８６ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する核錠を製造した。
精製水５３．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．４部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）３．４部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、先に得られた核錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４ｍｇをコーティング）、さらにカルナウバロウを振りかけて艶出しをおこない、コーティング錠を得た。
【００４９】
（比較例１６）
マレイン酸フルボキサミン５０部、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）２８．４部及びクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）４部をハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１（深江パウテック株式会社製）に投入し、そこにポビドン（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）の１６％（ｗ／ｗ）水溶液１０部と精製水７部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒８４部にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂株式会社製）４部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８８ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
【００５０】
（試験例） 各種保存条件下におけるマレイン酸フルボキサミンの安定性評価
本発明製剤を５０℃で密閉ガラスビン、ないしは４０℃・７５％ＲＨでポリプロピレン袋で保存し、一定期間経過した後に、ＨＰＬＣにより分解物含量の測定をおこなった。
【００５１】
（結果）
実施例および比較例の処方、総分解物量を表５に示した。
本実験に用いたマレイン酸フルボキサミン原体中の分解物含量は０．１１％である。
実施例で製した錠剤の総分解物量は０．１５〜０．１７％で、著しい増加は認められなかった。
この結果は分解物生成抑制に効果のある添加剤を組み合わせて使用しても問題ないことを示唆している。
一方、結合剤にポビドン、崩壊剤にクロスポビドンを用いた比較例１６は、０．２９％の総分解物が認められ、保存中に増加することが認められた。
不安定化要因となる添加剤を含んでいる場合、分解物の明らかな増加が起きてしまうことを示唆している。
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マレイン酸フルボキサミンを含有する経口固形製剤の経時的に安定な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マレイン酸フルボキサミンは、５−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４’−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｖａｌｅｒｏｐｈｅｎｏｎｅ （Ｅ）−Ｏ−２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｏｘｉｍｅ ｍｏｎｏｍａｌｅａｔｅと認められる公知の選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。
マレイン酸フルボキサミンを含有する製剤はすでに上市されており、日本ではデプロメール錠（明治製菓株式会社）、ルボックス錠（アステラス製薬株式会社）の商品名で販売されている。
また欧州や米国でも販売されている。
マレイン酸フルボキサミン自身の経時的安定性は良好である。
しかし、本発明者らは、日本で市販されている錠剤について、純度試験を実施したところ、購入時ですでに０．８７％もの総分解物量が認められた。
従って、使用する添加剤によっては製剤中の分解物が生成する問題が生じる可能性がある薬物であることが想定された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は以上のような技術的背景の下、比較的高い保存温度及び湿度下にて安定なマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本願発明者らは、マレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物を製する際に、原体の安定性と同程度な製剤安定性を維持できる添加剤を見出すことを目的として、特定の添加剤がマレイン酸フルボキサミンの分解に与える影響を鋭意検討した。
その結果、賦形剤として糖アルコール、トウモロコシデンプン、崩壊剤としてカルメロース、結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤として硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択された添加剤を主たる配合物とすることにより、比較的高い温度及び湿度の条件下において経時的な分解物の増加を抑えることが出来ることを見出した。
本発明における医薬組成物とは、主に経口固形製剤を製するのに用いられる組成物をいい、経口固形製剤としては散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などを指し、これらの剤形を製する際の工程は限定されることなく用いることができる。
たとえば、散剤であればマレイン酸フルボキサミンに対し、滑沢剤を混合するか、賦形剤と滑沢剤を混合することで製することができるし、細粒剤、顆粒剤であれば、賦形剤、崩壊剤、結合剤を混合し適切な造粒機にて造粒することで製することができる。
また、錠剤であれば、上記造粒品に滑沢剤を混合し打錠することで製することが可能である。
カプセル剤であれば、上記造粒品に滑沢剤を混合しカプセル充填することで製することができる。
このように製する剤形により添加剤を単独で用いることもできるし、組合せ選択使用することも可能である。
また、必要に応じて、これらの添加剤以外にも安定性を損なわない範囲で他の添加剤を用いることができる。
たとえば、コーティング剤、光沢化剤、可塑剤、帯電防止剤、流動化剤、甘味剤、懸濁化剤、界面活性剤などが例として挙げられる。
特に、コーティング剤成分に関しては、分解を促進する添加剤であっても、その添加剤がフィルムコーティングにのみ用いられるのであれば、影響は少ない。
例えば、ヒプロメロースは、核錠中に配合した場合、マレイン酸フルボキミサンの分解を促進するが、フィルムコーティング中にのみ含まれるのであれば、分解物生成は促進されない。
マレイン酸フルボキサミンとの接触面積が少ないため、分解促進の影響を受けにくいものと考える。
本発明における各添加剤の配合量は、製する剤形により異なるが、製剤全体に対して、賦形剤は１０〜５０％、結合剤として０．５〜１０％、崩壊剤として１〜５０％、滑沢剤として０．５〜５％を配合することが望ましい。
ここで糖アルコールを賦形剤として用いる場合には、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトールからなる群より選択された１種または２種以上であることが好ましく、ステアリン酸及びその塩を滑沢剤として用いる場合は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムからなる群より選択された１種または２種以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００５】
本発明に係るマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物は、賦形剤として糖アルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、崩壊剤としてカルメロース、結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤として硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択された添加剤を単独又は複合的に用いることで経時的な分解物の増加を抑えることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
以下、実施例、比較例、試験例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれら実
施例に限定されるものではない。
なお、以下に示される用語「部」とは、重量部を表したものである。
（賦形剤の配合適性を確認する実験）
賦形剤としてマルチトール、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウムを選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。
以下の実施例および比較例にて、具体的に試料調製方法を示す。
【実施例１】
【０００７】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびマルチトール（粉末マルチトールＧ−３、東和化成工業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例２】
【０００８】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびエリスリトール（エリスリトール 微粉１００Ｍ、日研化成株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例３】
【０００９】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例４】
【００１０】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびトウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例５】
【００１１】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびＤ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１２】
（比較例１）
マレイン酸フルボキサミン５０部および結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１３】
（比較例２）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびバレイショデンプン（精製乾燥殺菌馬澱、松谷化学工業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１４】
（比較例３）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ−１０１、フロイント産業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１５】
（比較例４）
マレイン酸フルボキサミン５０部および無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００１６】
表１にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各賦形剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表１】
表１に示した賦形剤と組み合わせた試料では、マルチトール、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプンでは分解物の生成は０．２％未満であり、その他の賦形剤と組み合わせた試料では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
これらの結果から、賦形剤としてマルチトール、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプンの配合が分解物を抑制する働きがあることが認められた。
【００１７】
（結合剤の配合適性を確認する実験）
結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、部分アルファ化デンプン、ヒプロメロースを選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。
以下の実施例および比較例記載の方法で試料調製した。
【実施例６】
【００１８】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびアルファ化デンプン（アミコールＣ、日澱化学株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例７】
【００１９】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）５部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２０】
（比較例５）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびポビドン（コリドン９０Ｆ、ＢＡＳＦ社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２１】
（比較例６）
マレイン酸フルボキサミン５０部および部分アルファ化デンプン（ＰＣＳ、旭化成ケミカルズ株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２２】
（比較例７）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびヒプロメロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）５部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２３】
表２にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各結合剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表２】
表２に示した結合剤と組み合わせた試料では、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースで分解物の生成は０．２％未満であり、その他の結合剤と組み合わせた試料では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
これらの結果から、結合剤としてアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースの配合が分解物を抑制する働きがあることが認められた。
【００２４】
（崩壊剤の配合適性を確認する実験）
結合剤としてカルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンを選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。
以下の実施例および比較例記載の方法で試料調製した。
【実施例８】
【００２５】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびカルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）４０部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量４５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２６】
（比較例８）
マレイン酸フルボキサミン５０部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ１１、信越化学工業株式会社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２７】
（比較例９）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）３６部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量８６ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２８】
（比較例１０）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびクロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、ＩＳＰ社製）５部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５５０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００２９】
表３にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各崩壊剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表３】
表３に示した崩壊剤と組み合わせた試料では、カルメロースで分解物の生成は０．２％未満であったが、それ以外の崩壊剤では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
これらの結果から、崩壊剤としてカルメロースの配合が分解物を抑制する働きがあることが認められた。
【００３０】
（滑沢剤の配合適性を確認する実験）
滑沢剤として硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素を選択し、マレイン酸フルボキサミンと混合後、圧縮成形し試料とした。
各試料を密閉したガラスビンに入れ、５０℃にて保存し、保存１週間目の総分解物量をＨＰＬＣにて測定した。以下の実施例および比較例記載の方法で試料調製した。
【実施例９】
【００３１】
マレイン酸フルボキサミン５０部および硬化油（ラブリワックス１０１、フロイント産業株式会社製）４部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５４ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１０】
【００３２】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびステアリン酸（ステアリン酸 ＮＡＡ−１８０Ｐ１、日本油脂株式会社製）４部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５４ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１１】
【００３３】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびステアリン酸カルシウム（ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業株式会社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１２】
【００３４】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂株式会社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１３】
【００３５】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびタルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【実施例１４】
【００３６】
マレイン酸フルボキサミン５０部およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）３部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５３０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００３７】
（比較例１１）
マレイン酸フルボキサミン５０部およびショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＦ−２０、第一工業製薬株式会社製）４部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径６ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５４ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００３８】
（比較例１２）
マレイン酸フルボキサミン５０部および軽質無水ケイ酸（アエロジル２００、日本アエロジル株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００３９】
（比較例１３）
マレイン酸フルボキサミン５０部および軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００４０】
（比較例１４）
マレイン酸フルボキサミン５０部および含水二酸化ケイ素（カープレックス＃６７、塩野義製薬株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００４１】
（比較例１５）
マレイン酸フルボキサミン５０部および含水二酸化ケイ素（カープレックス＃１１２０、塩野義製薬株式会社製）１部を混合し、打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末を径１１ｍｍの標準Ｒ型杵にて、重量５１０ｍｇとなるよう圧縮成形した。
【００４２】
表４にマレイン酸フルボキミサン５０部に対する各滑沢剤の配合量と総分解物生成量（５０℃、１週間保存）を示す。
【表４】
表４に示した滑沢剤と組み合わせた試料では、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムで分解物の生成は０．２％未満であったが、それ以外の滑沢剤では、分解物の生成は０．２％以上認められた。
【００４３】
（各種添加剤との組合せた実験）
各種添加剤単独での配合適性において良好な結果が得られた成分を組み合わせて錠剤化したときの安定性について調査した。
対象として、結合剤としてポビドン、崩壊剤としてクロスポビドンを添加した錠剤を製し、安定性の違いを比較した。
また、フィルムコーティングによる安定性への影響も検討した。
以下の実施例および比較例にて検討製剤の処方・製法を示す。
【実施例１５】
【００４４】
マレイン酸フルボキサミン５０部及びＤ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）１２部をハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１（深江パウテック株式会社製）に投入し、そこにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）の７．５％（ｗ／ｗ）水溶液８部と精製水１部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを２２メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒６２．６部にＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）６．８部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）１５部及びステアリン酸カルシウム（ステアリン酸カルシウム 植物性、太平化学産業株式会社製）１．６部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８６ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
【実施例１６】
【００４５】
精製水５３．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．４部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）３．４部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、実施例１５で得た錠剤に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
【実施例１７】
【００４６】
マレイン酸フルボキサミン５０部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）１５部及びアルファ化デンプン（アミコールＣ、日澱化学株式会社製）１部をバーチカルグラニュレーターＶＧ−０５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水２２部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒６６部にＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）１８．２部及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）１．８部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８６ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する核錠を製造した。
精製水５３．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．４部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）３．４部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、先に得られた核錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
【実施例１８】
【００４７】
精製水２６．６部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．２部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．１部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０３部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）１．７部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、実施例１７で得られた核錠に定法に従って１層目のコーティングを施した（１錠あたり固形分量として２ｍｇをコーティング）。
精製水２６．６部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．２部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．１部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０３部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）１．７部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、１層目のコーティングを施した先の錠剤に定法に従ってコーティングを施した（１錠あたり固形分量として２ｍｇをコーティング）。
【実施例１９】
【００４８】
マレイン酸フルボキサミン５０部、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）１０．４部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）５部及びアルファ化デンプン（アミコールＣ、日澱化学株式会社製）０．６部をバーチカルグラニュレーターＶＧ−０５（株式会社パウレック製）に投入し、そこに精製水１３部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒６６部にＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ロケットジャパン株式会社製）８．２部、カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）１０部及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）１．８部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８６ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する核錠を製造した。
精製水５３．３部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．４部、タルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．２部及び黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）０．０６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）３．４部を加えて溶解させたコーティング液を調製し、先に得られた核錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として４ｍｇをコーティング）、さらにカルナウバロウを振りかけて艶出しをおこない、コーティング錠を得た。
【００４９】
（比較例１６）
マレイン酸フルボキサミン５０部、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、東和化成工業株式会社製）２８．４部及びクロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）４部をハイスピードミキサーＬＦＳ−ＧＳ−１（深江パウテック株式会社製）に投入し、そこにポビドン（プラスドンＫ２９／３２、ＩＳＰ社製）の１６％（ｗ／ｗ）水溶液１０部と精製水７部を加えて撹拌造粒した。
造粒が完了したら流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒８４部にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日本油脂株式会社製）４部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量８８ｍｇ、径６ｍｍの標準Ｒ型を有する錠剤を製造した。
【００５０】
（試験例） 各種保存条件下におけるマレイン酸フルボキサミンの安定性評価
本発明製剤を５０℃で密閉ガラスビン、ないしは４０℃・７５％ＲＨでポリプロピレン袋で保存し、一定期間経過した後に、ＨＰＬＣにより分解物含量の測定をおこなった。
【００５１】
（結果）
実施例および比較例の処方、総分解物量を表５に示した。
本実験に用いたマレイン酸フルボキサミン原体中の分解物含量は０．１１％である。
実施例で製した錠剤の総分解物量は０．１５〜０．１７％で、著しい増加は認められなかった。
この結果は分解物生成抑制に効果のある添加剤を組み合わせて使用しても問題ないことを示唆している。
一方、結合剤にポビドン、崩壊剤にクロスポビドンを用いた比較例１６は、０．２９％の総分解物が認められ、保存中に増加することが認められた。
不安定化要因となる添加剤を含んでいる場合、分解物の明らかな増加が起きてしまうことを示唆している。
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸フルボキサミンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤のうち少なくとも１種以上からなり、
賦形剤は糖アルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンのうちから選択使用し、
崩壊剤はカルメロースを使用し、
結合剤はアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースのうちから選択使用し、
滑沢剤は硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムのうちから選択使用するものであることを特徴とするマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【請求項２】
賦形剤を１０〜５０％、結合剤を０．５〜１０％、崩壊剤を１〜５０％、滑沢剤を０．５〜５％含有することを特徴とする請求項１記載のマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【請求項３】
糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトールからなる群より選択された１種または２種以上である請求項１又は２に記載のマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【請求項４】
ステアリン酸及びその塩が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムからなる群より選択された１種または２種以上である請求項１〜３のいずれかに記載のマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【請求項１】
マレイン酸フルボキサミンと、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤のうち少なくとも１種以上からなり、
賦形剤は糖アルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンのうちから選択使用し、
崩壊剤はカルメロースを使用し、
結合剤はアルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースのうちから選択使用し、
滑沢剤は硬化油、ステアリン酸及びその塩、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムのうちから選択使用するものであることを特徴とするマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【請求項２】
賦形剤を１０〜５０％、結合剤を０．５〜１０％、崩壊剤を１〜５０％、滑沢剤を０．５〜５％含有することを特徴とする請求項１記載のマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【請求項３】
糖アルコールが、Ｄ−マンニトール、マルチトール、エリスリトールからなる群より選択された１種または２種以上である請求項１又は２に記載のマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【請求項４】
ステアリン酸及びその塩が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムからなる群より選択された１種または２種以上である請求項１〜３のいずれかに記載のマレイン酸フルボキサミン含有医薬組成物。
【公開番号】特開２０１０−２４１７５９（Ｐ２０１０−２４１７５９Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９４３４１（Ｐ２００９−９４３４１）
【出願日】平成２１年４月８日（２００９．４．８）
【出願人】（５９２０７３６９５）日医工株式会社 (21)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月８日（２００９．４．８）
【出願人】（５９２０７３６９５）日医工株式会社 (21)
【Ｆターム（参考）】
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