完全ヒト抗ＶＥＧＦ抗体および使用方法
本明細書では、ヒトＶＥＧＦと特異的に結合し、ＶＥＧＦのＶＥＧＦ−Ｒ１およびＶＥＧＦ−Ｒ２への結合を阻害し、それにより、ＶＥＧＦシグナル伝達を阻害する完全ヒト抗体およびその抗原結合フラグメントが開示される。本明細書に開示される抗体および抗原結合フラグメントは、例えば、in vivoおよびin vitroの双方で脈管形成および脈管形成に関連する疾患を処置するために用い得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）配列番号６、配列番号７および配列番号８を含んでなる重鎖可変領域；
ｂ）配列番号９、配列番号１０および配列番号１１を含んでなる軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号１２、配列番号１３および配列番号１４を含んでなる軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号６、配列番号７および配列番号１５を含んでなる重鎖可変領域；
ｅ）配列番号６、配列番号７および配列番号１６を含んでなる重鎖可変領域；
ｆ）配列番号６、配列番号７および配列番号１７を含んでなる重鎖可変領域；
ｇ）配列番号６、配列番号７および配列番号１８を含んでなる重鎖可変領域；
ｈ）配列番号６、配列番号７および配列番号１９を含んでなる重鎖可変領域；
ｉ）配列番号３で示されるＸＰＡ．１０．０７２軽鎖のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含んでなる軽鎖；
ｊ）配列番号５で示されるＸＰＡ．１０．０６４軽鎖のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含んでなる軽鎖；
ｋ）配列番号２で示されるＸＰＡ．１０．０７２重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｌ）配列番号４で示されるＸＰＡ．１０．０６４重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｍ）配列番号２０で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０３重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｎ）配列番号２１で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０４重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｏ）配列番号２２で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０６重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｐ）配列番号２３で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０７重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｑ）配列番号２４で示されるＸＰＡ．１０．０６４．１０重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
からなる群から選択される１または複数のメンバーを含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
ａ）配列番号２を含んでなる重鎖；
ｂ）配列番号３を含んでなる軽鎖；
ｃ）配列番号４を含んでなる重鎖；
ｄ）配列番号５を含んでなる軽鎖；
ｅ）配列番号２０を含んでなる重鎖；
ｆ）配列番号２１を含んでなる重鎖；
ｇ）配列番号２２を含んでなる重鎖；
ｈ）配列番号２３を含んでなる重鎖；および
ｉ）配列番号２４を含んでなる重鎖
からなる群から選択される１または複数のメンバーを含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
ＶＥＧＦと特異的に結合し、かつ、以下の特性：
ａ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のＫＤが約１０−１０Ｍ；
ｂ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋａが約１．８９×１０５；
ｃ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋｄが約１．７３×１０−５；
ｄ）ｈＶＥＧＦ１６５に対するベバシズマブの結合親和性の約４．２５高いｈＶＥＧＦ１６５に対する結合親和性；
ｅ）約１５４ｐＭのＩＣ５０でＨＵＶＥＣ細胞増殖を阻害する；
ｆ）ベバシズマブの約５６％のＩＣ５０でＨＵＶＥＣの細胞増殖を阻害する；
ｇ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のＫＤが約１．９７×１０−１０Ｍ〜約３．４９×１０−１１Ｍに範囲；
ｈ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋａが約１．５×１０５〜約２．１６×１０５Ｍの範囲；
ｉ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋｄが約６．６５×１０−６〜約２．９４×１０−５Ｍの範囲；
ｊ）ＨＵＶＥＣ細胞の増殖を約１２９ｐＭ〜約１７４ｐＭの範囲のＩＣ５０で阻害する；
ｋ）ｈＶＥＧＦに対する結合親和性が、ｍＶＥＧＦに対する抗体またはその抗原結合フラグメントの親和性よりも少なくとも約１０倍大きい；
ｉ）ｈＶＥＧＦ１６５との結合をめぐってベバシズマブと競合する；
ｍ）同じ用量またはより低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じか、またはより高い程度まで阻害する；および
ｎ）ベバシズマブと同じ用量またはより低い用量で投与した際に、ベバシズマブよりも長い時間、腫瘍成長を特定の大きさに遅延させる；
の１または複数を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
ａ）配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
ａ）配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
ａ）配列番号２２で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
ａ）配列番号２３で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
ａ）配列番号２４で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
モノクローナル抗体である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、完全ヒト抗体、標識抗体、二価抗体または抗イディオタイプ抗体である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
ラクダ化単一ドメイン抗体、ダイアボディー、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ二量体、ｄｓＦｖ、 （ｄｓＦｖ）２、ｄｓＦｖ−ｄｓＦｖ’、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｄｓダイアボディー、ナノボディー、ドメイン抗体または二価ドメイン抗体である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１２】
免疫グロブリン定常領域をさらに含んでなる、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
前記免疫グロブリン定常領域がκ軽鎖、γ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖またはγ４重鎖定常領域である、請求項１２の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１４】
ベバシズマブの２倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１５】
ベバシズマブの３倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１４の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１６】
ベバシズマブの４倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１５の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１７】
ベバシズマブの５倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１６の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１８】
ベバシズマブと同じ用量またはより低い用量で投与した際にベバシズマブの持続時間の少なくとも２倍の間、腫瘍成長を特定の大きさに阻害する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１９】
ベバシズマブと同じ用量またはより低い用量で投与した際にベバシズマブの持続時間の少なくとも３倍の間、腫瘍成長を特定の大きさに阻害する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２０】
ヒトＶＥＧＦ１６５と≦２００ｐＭのＫＤで結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２１】
ベバシズマブにより結合されるエピトープと少なくとも部分的に重複する、ヒトＶＥＧＦ１６５上のエピトープと結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２２】
ヒトＶＥＧＦ１６５とＶＥＧＦ−Ｒ１またはＶＥＧＦ−Ｒ２との結合をブロックする、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２３】
ヒトＶＥＧＦ１６５と、ネズミＶＥＧＦ１６５との結合に関する抗体または抗原結合フラグメントのＫＤが数値において少なくとも１０倍低いＫＤで結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２４】
ヒトＶＥＧＦ１６５と、ネズミＶＥＧＦ１６５との結合に関する抗体または抗原結合フラグメントのＫＤが数値において少なくとも５０倍低いＫＤで結合する、請求項２３の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２５】
ヒトＶＥＧＦ１６５と、ネズミＶＥＧＦ１６５との結合に関する抗体または抗原結合フラグメントのＫＤが数値において少なくとも１００倍低いＫＤで結合する、請求項２４の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと１または複数の生理学上許容される成分とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
前記１または複数の生理学上許容される成分が１または複数の薬学上許容される担体を含んでなる、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
前記１または複数の生理学上許容される成分が１または複数の抗酸化剤を含んでなる、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】
前記１または複数の抗酸化剤がメチオニン、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、チオ硫酸ナトリウム、白金、カタラーゼ、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよび／または没食子酸プロピルから選択される、請求項２８の医薬組成物。
【請求項３０】
１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる医薬組成物。
【請求項３１】
前記付加的化学療法薬がエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、プラゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１ モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ＶＥＧＦ捕捉抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、ゴシポール酢酸、Ｂｉｏ １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンジチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ ３１７６１５、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、ＣＧ−７８１、ＣＧ−１５２１、ＳＢ−５５６６２９、クラミドシン、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロマイド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ； ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカンと５−フルオロウラシルとロイコボリンの組合せ、ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ヒトＩＧＦ１Ｒと特異的に結合する単離抗体、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ(lapatanib)、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファーニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレライド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、デキサメタゾンと組み合わせたサリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン(6-mecaptopurine)、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン(cimitidine)、トラスツズマブ、デニロイキン、ディフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ(bortezimib)、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン(ibritgumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート(editronate)、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンαおよびダルベポエチンα、
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
からなる群から選択される、請求項３０の組成物。
【請求項３２】
ヒトＶＥＧＦまたはヒトＶＥＧＦのフラグメントと結合された請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる複合体。
【請求項３３】
配列番号２〜５および２０〜２４からなる群から選択される１または複数のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド
【請求項３４】
請求項３３のポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド。
【請求項３５】
請求項３４のポリヌクレオチドを含んでなる単離されたベクター。
【請求項３６】
請求項３５のベクターを含んでなる単離された宿主細胞。
【請求項３７】
請求項３６の単離された宿主細胞を請求項３４のポリヌクレオチドが発現される条件下で培養することを含む、配列番号２〜５および２０〜２４からなる群から選択される１または複数のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを発現させる方法。
【請求項３８】
前記ポリヌクレオチドがＣＭＶプロモーターと作動可能なように連結され、前記宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項３７の方法。
【請求項３９】
それを必要とする哺乳類対象において脈管形成を阻害する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法。
【請求項４０】
それを必要とする哺乳類対象において異常な脈管形成に関連する疾患を処置する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法
【請求項４１】
それを必要とする哺乳類対象においてＶＥＧＦシグナル伝達に関連する炎症性疾患を処置する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記疾患が関節リウマチ、乾癬、硬皮症、慢性閉塞性肺疾患および喘息からなる群から選択される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
それを必要とする哺乳類対象において湿潤型急性黄斑変性または糖尿病性網膜症を処置する方法であって、該対象に治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法
【請求項４４】
それを必要とする哺乳類対象において増強されたＶＥＧＦシグナル伝達に関連する癌を処置する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法
【請求項４５】
前記癌が癌腫、芽細胞腫、肉腫、生殖細胞腫瘍、白血病、リンパ腫もしくは多発性骨髄腫などの血液またはリンパ系の悪性疾患、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌もしくは肺の扁平上皮癌などの肺癌、腹膜癌、肝細胞癌腫／肝細胞腫などの肝臓癌、胃腸癌などの胃癌、膵臓癌、膠芽腫／多形性膠芽腫、非膠芽腫脳腫瘍もしくは髄膜腫などの脳腫瘍、脳室上衣細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起神経膠腫もしくは乏突起星状細胞腫などの混合神経膠腫などの神経膠腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝芽細胞腫、肝細胞癌腫／肝細胞腫もしくは肝臓癌腫などの肝臓癌、尿路上皮癌などの膀胱癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓のラブドイド腫瘍などの腎臓癌、前立腺癌、陰門癌、陰茎癌、肛門扁平上皮癌などの肛門癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌などの頭頸部癌、黒色腫もしくは扁平上皮癌などの皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、繊維肉腫、カポジ肉腫などの軟組織肉腫、カルチノイド癌、網膜芽細胞腫などの眼癌、中皮腫、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病などのリンパ性／リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性／リンパ性白血病、急性骨髄性／骨髄芽球性白血病（肥満細胞白血病を含む）、慢性骨髄性／骨髄球性／骨髄芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー徴候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞新生物、髄芽細胞腫、腎芽細胞腫、孤立性形質細胞腫、骨髄異形成徴候群、慢性および非慢性骨髄増殖性障害、中枢神経系腫瘍、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、脳室上衣細胞腫、脈絡膜叢乳頭腫、真性赤血球増加症、血小板血症、ならびに特発性骨髄繊維症からなる群から選択される、請求項４４の方法
【請求項４６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体または抗原結合フラグメントの使用に関する説明書を含んでなるキット。
【請求項４７】
配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８および配列番号１９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１】
ａ）配列番号６、配列番号７および配列番号８を含んでなる重鎖可変領域；
ｂ）配列番号９、配列番号１０および配列番号１１を含んでなる軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号１２、配列番号１３および配列番号１４を含んでなる軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号６、配列番号７および配列番号１５を含んでなる重鎖可変領域；
ｅ）配列番号６、配列番号７および配列番号１６を含んでなる重鎖可変領域；
ｆ）配列番号６、配列番号７および配列番号１７を含んでなる重鎖可変領域；
ｇ）配列番号６、配列番号７および配列番号１８を含んでなる重鎖可変領域；
ｈ）配列番号６、配列番号７および配列番号１９を含んでなる重鎖可変領域；
ｉ）配列番号３で示されるＸＰＡ．１０．０７２軽鎖のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含んでなる軽鎖；
ｊ）配列番号５で示されるＸＰＡ．１０．０６４軽鎖のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含んでなる軽鎖；
ｋ）配列番号２で示されるＸＰＡ．１０．０７２重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｌ）配列番号４で示されるＸＰＡ．１０．０６４重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｍ）配列番号２０で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０３重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｎ）配列番号２１で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０４重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｏ）配列番号２２で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０６重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｐ）配列番号２３で示されるＸＰＡ．１０．０６４．０７重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
ｑ）配列番号２４で示されるＸＰＡ．１０．０６４．１０重鎖のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含んでなる重鎖；
からなる群から選択される１または複数のメンバーを含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
ａ）配列番号２を含んでなる重鎖；
ｂ）配列番号３を含んでなる軽鎖；
ｃ）配列番号４を含んでなる重鎖；
ｄ）配列番号５を含んでなる軽鎖；
ｅ）配列番号２０を含んでなる重鎖；
ｆ）配列番号２１を含んでなる重鎖；
ｇ）配列番号２２を含んでなる重鎖；
ｈ）配列番号２３を含んでなる重鎖；および
ｉ）配列番号２４を含んでなる重鎖
からなる群から選択される１または複数のメンバーを含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
ＶＥＧＦと特異的に結合し、かつ、以下の特性：
ａ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のＫＤが約１０−１０Ｍ；
ｂ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋａが約１．８９×１０５；
ｃ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋｄが約１．７３×１０−５；
ｄ）ｈＶＥＧＦ１６５に対するベバシズマブの結合親和性の約４．２５高いｈＶＥＧＦ１６５に対する結合親和性；
ｅ）約１５４ｐＭのＩＣ５０でＨＵＶＥＣ細胞増殖を阻害する；
ｆ）ベバシズマブの約５６％のＩＣ５０でＨＵＶＥＣの細胞増殖を阻害する；
ｇ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のＫＤが約１．９７×１０−１０Ｍ〜約３．４９×１０−１１Ｍに範囲；
ｈ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋａが約１．５×１０５〜約２．１６×１０５Ｍの範囲；
ｉ）ｈＶＥＧＦ１６５に対する結合のｋｄが約６．６５×１０−６〜約２．９４×１０−５Ｍの範囲；
ｊ）ＨＵＶＥＣ細胞の増殖を約１２９ｐＭ〜約１７４ｐＭの範囲のＩＣ５０で阻害する；
ｋ）ｈＶＥＧＦに対する結合親和性が、ｍＶＥＧＦに対する抗体またはその抗原結合フラグメントの親和性よりも少なくとも約１０倍大きい；
ｉ）ｈＶＥＧＦ１６５との結合をめぐってベバシズマブと競合する；
ｍ）同じ用量またはより低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じか、またはより高い程度まで阻害する；および
ｎ）ベバシズマブと同じ用量またはより低い用量で投与した際に、ベバシズマブよりも長い時間、腫瘍成長を特定の大きさに遅延させる；
の１または複数を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
ａ）配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
ａ）配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
ａ）配列番号２２で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
ａ）配列番号２３で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
ａ）配列番号２４で示されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、
ｂ）配列番号５で示されるアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
モノクローナル抗体である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、完全ヒト抗体、標識抗体、二価抗体または抗イディオタイプ抗体である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
ラクダ化単一ドメイン抗体、ダイアボディー、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ二量体、ｄｓＦｖ、 （ｄｓＦｖ）２、ｄｓＦｖ−ｄｓＦｖ’、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｄｓダイアボディー、ナノボディー、ドメイン抗体または二価ドメイン抗体である、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１２】
免疫グロブリン定常領域をさらに含んでなる、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
前記免疫グロブリン定常領域がκ軽鎖、γ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖またはγ４重鎖定常領域である、請求項１２の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１４】
ベバシズマブの２倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１５】
ベバシズマブの３倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１４の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１６】
ベバシズマブの４倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１５の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１７】
ベバシズマブの５倍低い用量で投与した際に、腫瘍成長を腫瘍成長阻害率％の関数としてベバシズマブと同じ程度またはより高い程度まで阻害する、請求項１６の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１８】
ベバシズマブと同じ用量またはより低い用量で投与した際にベバシズマブの持続時間の少なくとも２倍の間、腫瘍成長を特定の大きさに阻害する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１９】
ベバシズマブと同じ用量またはより低い用量で投与した際にベバシズマブの持続時間の少なくとも３倍の間、腫瘍成長を特定の大きさに阻害する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２０】
ヒトＶＥＧＦ１６５と≦２００ｐＭのＫＤで結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２１】
ベバシズマブにより結合されるエピトープと少なくとも部分的に重複する、ヒトＶＥＧＦ１６５上のエピトープと結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２２】
ヒトＶＥＧＦ１６５とＶＥＧＦ−Ｒ１またはＶＥＧＦ−Ｒ２との結合をブロックする、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２３】
ヒトＶＥＧＦ１６５と、ネズミＶＥＧＦ１６５との結合に関する抗体または抗原結合フラグメントのＫＤが数値において少なくとも１０倍低いＫＤで結合する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２４】
ヒトＶＥＧＦ１６５と、ネズミＶＥＧＦ１６５との結合に関する抗体または抗原結合フラグメントのＫＤが数値において少なくとも５０倍低いＫＤで結合する、請求項２３の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２５】
ヒトＶＥＧＦ１６５と、ネズミＶＥＧＦ１６５との結合に関する抗体または抗原結合フラグメントのＫＤが数値において少なくとも１００倍低いＫＤで結合する、請求項２４の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと１または複数の生理学上許容される成分とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
前記１または複数の生理学上許容される成分が１または複数の薬学上許容される担体を含んでなる、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
前記１または複数の生理学上許容される成分が１または複数の抗酸化剤を含んでなる、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】
前記１または複数の抗酸化剤がメチオニン、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、チオ硫酸ナトリウム、白金、カタラーゼ、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよび／または没食子酸プロピルから選択される、請求項２８の医薬組成物。
【請求項３０】
１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる医薬組成物。
【請求項３１】
前記付加的化学療法薬がエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、プラゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１ モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ＶＥＧＦ捕捉抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、ゴシポール酢酸、Ｂｉｏ １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンジチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ ３１７６１５、ノイラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、ＣＧ−７８１、ＣＧ−１５２１、ＳＢ−５５６６２９、クラミドシン、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロマイド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ； ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、イリノテカン；イリノテカンと５−フルオロウラシルとロイコボリンの組合せ、ＰＥＧ標識イリノテカン、ＦＯＬＦＯＸレジメン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ヒトＩＧＦ１Ｒと特異的に結合する単離抗体、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ(lapatanib)、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファーニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレライド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、デキサメタゾンと組み合わせたサリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン(6-mecaptopurine)、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン(cimitidine)、トラスツズマブ、デニロイキン、ディフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ(bortezimib)、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、５−フルオロウラシル、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン(ibritgumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート(editronate)、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンαおよびダルベポエチンα、
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
からなる群から選択される、請求項３０の組成物。
【請求項３２】
ヒトＶＥＧＦまたはヒトＶＥＧＦのフラグメントと結合された請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる複合体。
【請求項３３】
配列番号２〜５および２０〜２４からなる群から選択される１または複数のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド
【請求項３４】
請求項３３のポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド。
【請求項３５】
請求項３４のポリヌクレオチドを含んでなる単離されたベクター。
【請求項３６】
請求項３５のベクターを含んでなる単離された宿主細胞。
【請求項３７】
請求項３６の単離された宿主細胞を請求項３４のポリヌクレオチドが発現される条件下で培養することを含む、配列番号２〜５および２０〜２４からなる群から選択される１または複数のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを発現させる方法。
【請求項３８】
前記ポリヌクレオチドがＣＭＶプロモーターと作動可能なように連結され、前記宿主細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項３７の方法。
【請求項３９】
それを必要とする哺乳類対象において脈管形成を阻害する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法。
【請求項４０】
それを必要とする哺乳類対象において異常な脈管形成に関連する疾患を処置する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法
【請求項４１】
それを必要とする哺乳類対象においてＶＥＧＦシグナル伝達に関連する炎症性疾患を処置する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記疾患が関節リウマチ、乾癬、硬皮症、慢性閉塞性肺疾患および喘息からなる群から選択される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
それを必要とする哺乳類対象において湿潤型急性黄斑変性または糖尿病性網膜症を処置する方法であって、該対象に治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法
【請求項４４】
それを必要とする哺乳類対象において増強されたＶＥＧＦシグナル伝達に関連する癌を処置する方法であって、該対象に、所望により１または複数の付加的化学療法薬と結合された、または組み合わされた治療上有効な量の請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを投与することを含む、方法
【請求項４５】
前記癌が癌腫、芽細胞腫、肉腫、生殖細胞腫瘍、白血病、リンパ腫もしくは多発性骨髄腫などの血液またはリンパ系の悪性疾患、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌もしくは肺の扁平上皮癌などの肺癌、腹膜癌、肝細胞癌腫／肝細胞腫などの肝臓癌、胃腸癌などの胃癌、膵臓癌、膠芽腫／多形性膠芽腫、非膠芽腫脳腫瘍もしくは髄膜腫などの脳腫瘍、脳室上衣細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起神経膠腫もしくは乏突起星状細胞腫などの混合神経膠腫などの神経膠腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝芽細胞腫、肝細胞癌腫／肝細胞腫もしくは肝臓癌腫などの肝臓癌、尿路上皮癌などの膀胱癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓のラブドイド腫瘍などの腎臓癌、前立腺癌、陰門癌、陰茎癌、肛門扁平上皮癌などの肛門癌、甲状腺癌、鼻咽頭癌などの頭頸部癌、黒色腫もしくは扁平上皮癌などの皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、繊維肉腫、カポジ肉腫などの軟組織肉腫、カルチノイド癌、網膜芽細胞腫などの眼癌、中皮腫、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病などのリンパ性／リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性／リンパ性白血病、急性骨髄性／骨髄芽球性白血病（肥満細胞白血病を含む）、慢性骨髄性／骨髄球性／骨髄芽球性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄単球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー徴候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞新生物、髄芽細胞腫、腎芽細胞腫、孤立性形質細胞腫、骨髄異形成徴候群、慢性および非慢性骨髄増殖性障害、中枢神経系腫瘍、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、脳室上衣細胞腫、脈絡膜叢乳頭腫、真性赤血球増加症、血小板血症、ならびに特発性骨髄繊維症からなる群から選択される、請求項４４の方法
【請求項４６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと該抗体または抗原結合フラグメントの使用に関する説明書を含んでなるキット。
【請求項４７】
配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８および配列番号１９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域を含んでなる、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２０１１−５０００８６（Ｐ２０１１−５０００８６Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３１１５２（Ｐ２０１０−５３１１５２）
【出願日】平成２０年１０月２０日（２００８．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０５３１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５３４３
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０６２３３３９１）ゾーマ テクノロジー リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２０日（２００８．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０５３１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５５３４３
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０６２３３３９１）ゾーマ テクノロジー リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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