小児用ＮＫ２アンタゴニストに基づく製剤処方
乳児疝痛の処置に有用な、ＮＫ２アンタゴニストを含有する製剤処方について、開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳児疝痛を処置するための、タキキニン、特にニューロキニンＡのアンタゴニストを含有する製剤処方に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニン類は、サブスタンスＰ（ＳＰ）及びニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）からなるニューロペプチドのファミリーに属し、これらの受容体は、中枢神経系及び末梢神経系に幅広く分布している。
【０００３】
特に、ＮＫＡの受容体（ＮＫ２）は、哺乳類の末梢神経系に広く発現されている。ＮＫ２受容体の選択的な刺激により生じる種々の効果としては、平滑筋の収縮及び内臓の痛みに対する感受性を調節することである。ＮＫ２のアンタゴニストは、炎症や痙攣などの種々の病的状態における平滑筋の過剰な収縮を制御し得る薬剤と考慮することができ、ここで、タキキニンが放出され、障害の発達に寄与することとなる。特に、ぜんそくの気管支けいれんの成分、咳、肺炎症、腸炎症、腸けいれん、並びに膀胱炎、腎感染及び疝痛中の膀胱及び尿管の局所けいれんは、ＮＫ２のアンタゴニストの投与が効果的である可能性のある状態と考えられる（非特許文献１）。近年、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、タキキニンのアンタゴニストの可能性のある治療上の標的であると考えられている（非特許文献２）。ＩＢＳは、臨床的には、崩壊した腸の習性（便秘及び／又は下痢）に関連する慢性的な腹部の疼痛を特徴とするものである。ＩＢＳ患者は、内臓痛に対する感受性の閾値が低下している：このことが意味するのは、健常人において痛みを有するものと認識しない低い強度の内臓に対する刺激（例えば、結腸直腸の膨張）が、痛みを有するものとして代わって認識され、ＩＢＳ患者を衰弱させる（内臓の痛覚過敏）、ということである。
【０００４】
従来、ＩＢＳ患者における疼痛を解決する治療上の手法としては、抗痙攣剤、下剤、運動促進剤、又は抗下痢剤を使用することにより、腸の運動性を改変することを目的とするものであった。近年、内臓の痛覚過敏は、ＩＢＳの症状における主要な病態生理学的な事象と認識されてきた（非特許文献３）。内臓の痛覚過敏を修正し得る薬剤は、ＩＢＳ処置における重要な向上性を構築するものと示唆されてきた。
【０００５】
動物モデルにおいて、ＮＫ２のアンタゴニストは、種々の刺激で惹起される内臓の過敏性を減弱し得ることが証明されている（非特許文献４及び５）。
【０００６】
一般的にタキキニンに対して、及び特にＮＫＡに対してアンタゴニストの活性を有する種々の化合物について、数年来特許文献に開示されている。また、ＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３を混合したアンタゴニストの性質を有する化合物の例が複数ある。
【０００７】
特許文献１では、二環式の構造を有するＮＫ２のアンタゴニストについて開示されている；ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける活性は興味深いものの、このアンタゴニストの水に対する非常に低い溶解性により、種々の医薬上の適用可能性が妨げられている。
【０００８】
特許文献２では、特許文献１と同様の二環式の構造を有するＮＫ２のアンタゴニストについて開示されているが、医薬的な開発により適合させる親水性部分を有するものである。特許文献２に開示の分子の一つであるネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）は、ＩＢＳの動物モデルにおいて、痛覚過敏を修正する（非特許文献６）。
【０００９】
上述の通りであるにもかかわらず、特許文献２に開示のＮＫ２のアンタゴニストは、経口での生物学的利用能が貧弱であり、その投与経路は、全体的に満足のいくものではない。特に、ネパデュタントは、溶液としてラットに投与した場合（非特許文献７）や、カプセル中に乾燥粉末として有するものとして志願者に投与した場合、非常に低い経口での生物学的利用能を示す。
【００１０】
この主題についての特許文献の種々の例のうち、特許文献３及び４を引用することができるが、特許文献３では、単環式のＮＫ２のアンタゴニストについて述べられており、特許文献４では、基礎的な特徴を有する直鎖のＮＫ２のアンタゴニストについて述べられている。
【００１１】
乳児疝痛（ＩＣ）は、乳児において非常にびまん性の疾患であって、その原因は、正確には解明されていない。痛みを伴う腸収縮に反応して、過剰な号泣が起こるようであるが、これは、牛乳アレルギー、ラクトースの過敏症、又は腸の膨張に関連する可能性があるが、これらは、腸の感受性が過渡的に増大することを特徴とする消化管の生物学的成熟の間に起こるものである。乳児疝痛は、母乳及び人工乳で育てられた乳児のいずれでも影響を及ぼす。乳児疝痛は、有利で短期間の臨床経過を辿るが、両親にとっては、ストレスの多いものであり、多くは、医師の診察を受けることとなる。
【００１２】
成人の疝痛に対して効果を改変するのに一般的に提案され利用されている薬物のなかでも、乳児疝痛を処置するのに使用し得る可能性のあると少なくとも考えられるものは、非常に少ない。これは、乳児疝痛が種々の成人の胃腸の障害に適用し得ない原因病理論を示すためであり、且つ成人で認証された薬物を小児レベルで使用するのが不可能である一方で同時に安全性及び耐性を保証するのが不可能であるためである。このことは、逆行性の効果に起因して、乳児疝痛の治療のための抗コリン性薬物を使用するのを断念させることとなっている（非特許文献８）一方で、治療目的のために乳児の食事における種々の介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）の試みは、臨床上有意な結果をもたらしていない（非特許文献９）。消化管のガスを吸着する薬物を使用することは、臨床所見の欠如に起因して、問題視されてもいる（その効果は、プラセボよりも良好ではないらしい：非特許文献１０及び１１）。
【００１３】
上述の通り、成人の消化管の障害と乳児疝痛との違いの点で、これまで、後者の処置に、タキキニンのアンタゴニスト、特にＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアンタゴニストを使用することは、前提とされていなかった。
【特許文献１】国際公開第９３／２１２２７号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第８１５１２６号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／２９０６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０３７９１６号パンフレット
【非特許文献１】Ａ．Ｌ．Ｍａｇｎａｎら著、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９９３年２４巻、ｐ．１９９
【非特許文献２】Ｍ．Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ著、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００１年、１２０巻、ｐ．６５２
【非特許文献３】Ｅ．Ａ．Ｍａｙｅｒ及びＦ．Ｇ．Ｇｅｂｈａｒｔ著、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９４年、１０７巻、ｐ．２７１
【非特許文献４】Ｐ．Ｍ．Ａｎｔｏｎら著、Ｐａｉｎ、２００１年、９２巻、ｐ．２１９
【非特許文献５】Ｐ．Ｇ．ＭｃＬｅａｎら著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、３３７巻、ｐ．２７９
【非特許文献６】Ｍ．Ｔｏｕｌｏｕｓｅ著、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、１２９巻、ｐ．１９３
【非特許文献７】Ａ．Ｌｉｐｐｉら著、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐ．、１９９８年、２６巻、ｐ．１０７７
【非特許文献８】Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら著、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｊ．、１９８４年、２８８巻、ｐ．９０１
【非特許文献９】Ｓ．Ｗａｄｅら著、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｊ．、２００１年、３２３巻、ｐ．４３７
【非特許文献１０】Ｔ．Ｊ．Ｍｅｔｃａｌｆら著、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１９９４年、９４巻、ｐ．２９−３４
【非特許文献１１】Ｂ．Ｄａｎｉｅｌｓｓｏｎら著、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．、１９８５年、７４巻、ｐ．４４６〜５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
乳児疝痛の原因を明らかにする決定的な結論がないにもかかわらず、乳児の消化管の基本的機能を改変することなく、症状的な疼痛及び過剰の胃腸の運動性を阻害し得る薬物が、乳児疝痛の治療に首尾よく使用し得ることを驚くべきことに見出した。この点、タキキニンのアンタゴニスト、特にＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ３、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアンタゴニストが示した活性の特性は、乳児疝痛の処理に有用な医薬組成物の調製に使用し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
未発達のラットにおいて、ＮＫ２のアンタゴニストは、経口投与後、胃腸の基礎的な運動性に影響を与えることなく、ＮＫ２の選択的なアゴニストの投与で惹起した増加した腸管輸送を阻止し得ることを、事実、示した。
【００１６】
未発達のラットで示した活性は、一般的に哺乳類の乳児疝痛、特にヒトの乳児疝痛の処理を予測する判断材料として、使用され得る。
【００１７】
特許文献２において、一連のＮＫ２のアンタゴニスト、特にネパデュタントについて、成人の病態の処置に能力のある薬物として、開示されている。
【００１８】
しかしながら、ネパデュタントを含むこれらのアンタゴニストは、動物及びヒトのいずれにおいても経口的に投与した場合、貧弱な生物学的利用能の問題を示すことは、特記すべきことである。
【００１９】
我々が驚くべきことに発見したように、ネパデュタントを含むこれらの化合物が、これらの活性本体を含有する処方を未発達のラットに投与した場合、実質的に促進され、これらの化合物を、哺乳類の乳児疝痛に使用するのに特に適したものとし、ここで、経口投与は、最も簡便で最も実行しやすいものである。
【００２０】
特許文献２で開示のＮＫ２のアンタゴニストの好適な群は、請求項１乃至１０に記載の式（Ｉ）の製品であって、特に好ましくは、この製品は、以下の群からなるものである：
【００２１】
−シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセタミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（ネパデュタント、例４），
−シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（例１２）
−シクロ（（Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（例１７）
−シクロ（（Ｄａｐ（ラクトビオニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））
【００２２】
本発明によるＮＫ２のアンタゴニストのさらに好適な群は、特許文献４に開示の化合物であって、特に請求項１〜８に記載の式（Ｉ）のものであり、特に、以下からなる群に含まれる化合物である：
【００２３】
−Ｎα［Ｎα（ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イルカルボニル）−１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−［３（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミド（例１）
−６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド・ＴＦＡ塩（例６９）
−６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド（例７２）
−５−ヨード−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド（例１２７）
−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド（例１３９）
【００２４】
また、特許文献３に記載の化合物であって、特に、請求項１乃至３に記載の式（Ｉ）の製品であり、特に、以下のものからなる群に含まれる化合物である：
【００２５】
−シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリン−４−イルピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝（例２）
−シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリニル−４−ピペリジン−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝（例４）
【００２６】
本発明の目的に関してさらに好適な化合物の群は、ＮＫ２のアンタゴニストである化合物、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアンタゴニストである化合物であって、以下からなる群から選択されたものである。
【００２７】
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセタミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ４８９６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社製））
４−［１−［２−［１−（シクロプロピルメチル）−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−スルフォンアミド（ＵＫ２２４６７１（ファイザー社製）
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［１−［２−［４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルフォリン−２−イル］エチル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（ＳＲ１４４１９０（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社製））
５（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−［２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル］ピペリジン−２−オン（ＵＫ２９０７９５（ファイザー社製））
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドＳ−オキシド（ＹＭ３８３３６（山之内社製））
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・フマル酸塩（ＹＭ４４７８１（山之内社製））
２−フェニル−３−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１（Ｓ），２，２−トリメチルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド（ＳＢ４１４２４０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社製））
２−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトフィル）セミカルバジド（ＴＡＣ３６３（ＵＣＢ社製））
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンザミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテンアミド（ＤＮＫ３３３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社製））
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−２−［［Ｓ（Ｓ）］−メチルスルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・クエン酸塩（ＺＤ２２４９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製））
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−［（Ｓ）−メチル−スルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・フマル酸塩（ＺＤ６０２１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製））
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＹＭ４４７７８（山之内社製））
１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルフォリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド・塩酸塩（Ｒ１１３２８１（三共社製））
Ｎ−［３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［３（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）ペンチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジクロロベンズアミド（ＳＣＨ２０６２７２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社製））
【００２８】
乳児疝痛を処置するのに適した医薬処方は、経口の形態であって、特に：
−小児用シロップ、
−シロップ
である。
【００２９】
上述の医薬形態を調製するのに、タキキニンのアンタゴニスト、特に活性本体として使用するＮＫ２のアンタゴニストは、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。この処方は、必要に応じて、一日当たり１回以上で使用されてもよく、担当医師の助言に基づけばよい。
【００３０】
医薬的に許容し得る小児用賦形剤を存在してもよく、例えば、甘味料（グルコースを含む糖類）、調味料（例えば、果実香料、ストロベリーの香料、ラズベリーの香料、クリームの香料）、可溶化剤（例えば、ポリソルビン酸、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース）、保存料、及び抗酸化剤（例えば、ソルビン酸、アスコルビン酸）、及びその他のものが挙げられる。
【００３１】
これらの賦形剤は、利用する活性本体の苦味をマスクする機能をも有する。
【００３２】
患者への投与に関し、これらの処方は、乳児の食事、特に乳に添加されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下の記載は、本発明を限定することなく示す例である。
【実施例】
【００３４】
（例１）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ １．２５ｇ
グルコース ４０ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ
ラズベリーの香料 ０．００３５ｇ
クリームの香料 ０．００１５ｇ
【００３５】
（例２）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ １．２５ｇ
グルコース ２５ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ
ラズベリーの香料 ０．００３５ｇ
クリームの香料 ０．００１５ｇ
【００３６】
（例３）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ １．０ｇ
グルコース ４０ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ
ポリビニルピロリドン（ポビドンＦ１２） ２．０ｇ
【００３７】
（例４）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ ０．５ｇ
グルコース ４０ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
ヒドロキシプロピルベタデックス １０ｇ
【００３８】
（例５）
以下のものを含有する小児用ドロップの形態の処方
６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド １０ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ２５０ｍｇ
ポリソルビン酸２０ ２５０ｍｇ
クエン酸 １０ｍｇ
【００３９】
（生物学的活性）
本発明の処方について、以下の方法に従って、新生ラットに対するｉｎ ｖｉｖｏにおける生物学的活性を検討した。
【００４０】
ａ）７〜１０日齢のオス及びメスの未成熟のラットに、ＮＫ２の選択的なアゴニストであるβ−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）を、１５μｇ／ｋｇで腹腔内投与した。その後、１％のメチルセルロース中に１０％の炭素を有する懸濁液を、１５ｍＬ／ｋｇで、動物に経口的に投与した。同様の炭素を基礎とした懸濁液を、上記のＮＫ２のアゴニストを投与されていないコントロールの群に投与した。
【００４１】
１５μｇ／ｋｇのβ−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）のｉ．ｐ．投与により、腸管輸送が有意に増加し得ることが見出された。
【００４２】
ｂ）腸管輸送の有意な増加を惹起し得る濃度で選択した、ＮＫ２の選択的なアゴニストである１５μｇ／ｋｇのβ−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）を腹腔内に投与する前の２、４及び６時間に、０．５及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、７〜１０日齢のオス及びメスの未成熟のラットにネパデュタントを含有する処方を経口的に投与した。ネパデュタントの投与により、有意な様式で、β−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）によるＮＫ２受容体の刺激で惹起された腸管輸送の増加は、阻害可能であることが、証明された。
【００４３】
ｃ）β−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）のアゴニストの投与を行わない場合、ネパデュタントを含有する処方の投与によっては、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、投与後６時間において、未成熟のラットにおける基礎的な腸管輸送には、影響を及ぼさなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳児疝痛を処置するための、タキキニン、特にニューロキニンＡのアンタゴニストを含有する製剤処方に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニン類は、サブスタンスＰ（ＳＰ）及びニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）からなるニューロペプチドのファミリーに属し、これらの受容体は、中枢神経系及び末梢神経系に幅広く分布している。
【０００３】
特に、ＮＫＡの受容体（ＮＫ２）は、哺乳類の末梢神経系に広く発現されている。ＮＫ２受容体の選択的な刺激により生じる種々の効果としては、平滑筋の収縮及び内臓の痛みに対する感受性を調節することである。ＮＫ２のアンタゴニストは、炎症や痙攣などの種々の病的状態における平滑筋の過剰な収縮を制御し得る薬剤と考慮することができ、ここで、タキキニンが放出され、障害の発達に寄与することとなる。特に、ぜんそくの気管支けいれんの成分、咳、肺炎症、腸炎症、腸けいれん、並びに膀胱炎、腎感染及び疝痛中の膀胱及び尿管の局所けいれんは、ＮＫ２のアンタゴニストの投与が効果的である可能性のある状態と考えられる（非特許文献１）。近年、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、タキキニンのアンタゴニストの可能性のある治療上の標的であると考えられている（非特許文献２）。ＩＢＳは、臨床的には、崩壊した腸の習性（便秘及び／又は下痢）に関連する慢性的な腹部の疼痛を特徴とするものである。ＩＢＳ患者は、内臓痛に対する感受性の閾値が低下している：このことが意味するのは、健常人において痛みを有するものと認識しない低い強度の内臓に対する刺激（例えば、結腸直腸の膨張）が、痛みを有するものとして代わって認識され、ＩＢＳ患者を衰弱させる（内臓の痛覚過敏）、ということである。
【０００４】
従来、ＩＢＳ患者における疼痛を解決する治療上の手法としては、抗痙攣剤、下剤、運動促進剤、又は抗下痢剤を使用することにより、腸の運動性を改変することを目的とするものであった。近年、内臓の痛覚過敏は、ＩＢＳの症状における主要な病態生理学的な事象と認識されてきた（非特許文献３）。内臓の痛覚過敏を修正し得る薬剤は、ＩＢＳ処置における重要な向上性を構築するものと示唆されてきた。
【０００５】
動物モデルにおいて、ＮＫ２のアンタゴニストは、種々の刺激で惹起される内臓の過敏性を減弱し得ることが証明されている（非特許文献４及び５）。
【０００６】
一般的にタキキニンに対して、及び特にＮＫＡに対してアンタゴニストの活性を有する種々の化合物について、数年来特許文献に開示されている。また、ＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３を混合したアンタゴニストの性質を有する化合物の例が複数ある。
【０００７】
特許文献１では、二環式の構造を有するＮＫ２のアンタゴニストについて開示されている；ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける活性は興味深いものの、このアンタゴニストの水に対する非常に低い溶解性により、種々の医薬上の適用可能性が妨げられている。
【０００８】
特許文献２では、特許文献１と同様の二環式の構造を有するＮＫ２のアンタゴニストについて開示されているが、医薬的な開発により適合させる親水性部分を有するものである。特許文献２に開示の分子の一つであるネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）は、ＩＢＳの動物モデルにおいて、痛覚過敏を修正する（非特許文献６）。
【０００９】
上述の通りであるにもかかわらず、特許文献２に開示のＮＫ２のアンタゴニストは、経口での生物学的利用能が貧弱であり、その投与経路は、全体的に満足のいくものではない。特に、ネパデュタントは、溶液としてラットに投与した場合（非特許文献７）や、カプセル中に乾燥粉末として有するものとして志願者に投与した場合、非常に低い経口での生物学的利用能を示す。
【００１０】
この主題についての特許文献の種々の例のうち、特許文献３及び４を引用することができるが、特許文献３では、単環式のＮＫ２のアンタゴニストについて述べられており、特許文献４では、基礎的な特徴を有する直鎖のＮＫ２のアンタゴニストについて述べられている。
【００１１】
乳児疝痛（ＩＣ）は、乳児において非常にびまん性の疾患であって、その原因は、正確には解明されていない。痛みを伴う腸収縮に反応して、過剰な号泣が起こるようであるが、これは、牛乳アレルギー、ラクトースの過敏症、又は腸の膨張に関連する可能性があるが、これらは、腸の感受性が過渡的に増大することを特徴とする消化管の生物学的成熟の間に起こるものである。乳児疝痛は、母乳及び人工乳で育てられた乳児のいずれでも影響を及ぼす。乳児疝痛は、有利で短期間の臨床経過を辿るが、両親にとっては、ストレスの多いものであり、多くは、医師の診察を受けることとなる。
【００１２】
成人の疝痛に対して効果を改変するのに一般的に提案され利用されている薬物のなかでも、乳児疝痛を処置するのに使用し得る可能性のあると少なくとも考えられるものは、非常に少ない。これは、乳児疝痛が種々の成人の胃腸の障害に適用し得ない原因病理論を示すためであり、且つ成人で認証された薬物を小児レベルで使用するのが不可能である一方で同時に安全性及び耐性を保証するのが不可能であるためである。このことは、逆行性の効果に起因して、乳児疝痛の治療のための抗コリン性薬物を使用するのを断念させることとなっている（非特許文献８）一方で、治療目的のために乳児の食事における種々の介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）の試みは、臨床上有意な結果をもたらしていない（非特許文献９）。消化管のガスを吸着する薬物を使用することは、臨床所見の欠如に起因して、問題視されてもいる（その効果は、プラセボよりも良好ではないらしい：非特許文献１０及び１１）。
【００１３】
上述の通り、成人の消化管の障害と乳児疝痛との違いの点で、これまで、後者の処置に、タキキニンのアンタゴニスト、特にＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアンタゴニストを使用することは、前提とされていなかった。
【特許文献１】国際公開第９３／２１２２７号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第８１５１２６号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／２９０６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０３７９１６号パンフレット
【非特許文献１】Ａ．Ｌ．Ｍａｇｎａｎら著、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９９３年２４巻、ｐ．１９９
【非特許文献２】Ｍ．Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ著、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００１年、１２０巻、ｐ．６５２
【非特許文献３】Ｅ．Ａ．Ｍａｙｅｒ及びＦ．Ｇ．Ｇｅｂｈａｒｔ著、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９４年、１０７巻、ｐ．２７１
【非特許文献４】Ｐ．Ｍ．Ａｎｔｏｎら著、Ｐａｉｎ、２００１年、９２巻、ｐ．２１９
【非特許文献５】Ｐ．Ｇ．ＭｃＬｅａｎら著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７年、３３７巻、ｐ．２７９
【非特許文献６】Ｍ．Ｔｏｕｌｏｕｓｅ著、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、１２９巻、ｐ．１９３
【非特許文献７】Ａ．Ｌｉｐｐｉら著、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐ．、１９９８年、２６巻、ｐ．１０７７
【非特許文献８】Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら著、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｊ．、１９８４年、２８８巻、ｐ．９０１
【非特許文献９】Ｓ．Ｗａｄｅら著、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｊ．、２００１年、３２３巻、ｐ．４３７
【非特許文献１０】Ｔ．Ｊ．Ｍｅｔｃａｌｆら著、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１９９４年、９４巻、ｐ．２９−３４
【非特許文献１１】Ｂ．Ｄａｎｉｅｌｓｓｏｎら著、Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．、１９８５年、７４巻、ｐ．４４６〜５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
乳児疝痛の原因を明らかにする決定的な結論がないにもかかわらず、乳児の消化管の基本的機能を改変することなく、症状的な疼痛及び過剰の胃腸の運動性を阻害し得る薬物が、乳児疝痛の治療に首尾よく使用し得ることを驚くべきことに見出した。この点、タキキニンのアンタゴニスト、特にＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ３、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアンタゴニストが示した活性の特性は、乳児疝痛の処理に有用な医薬組成物の調製に使用し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
未発達のラットにおいて、ＮＫ２のアンタゴニストは、経口投与後、胃腸の基礎的な運動性に影響を与えることなく、ＮＫ２の選択的なアゴニストの投与で惹起した増加した腸管輸送を阻止し得ることを、事実、示した。
【００１６】
未発達のラットで示した活性は、一般的に哺乳類の乳児疝痛、特にヒトの乳児疝痛の処理を予測する判断材料として、使用され得る。
【００１７】
特許文献２において、一連のＮＫ２のアンタゴニスト、特にネパデュタントについて、成人の病態の処置に能力のある薬物として、開示されている。
【００１８】
しかしながら、ネパデュタントを含むこれらのアンタゴニストは、動物及びヒトのいずれにおいても経口的に投与した場合、貧弱な生物学的利用能の問題を示すことは、特記すべきことである。
【００１９】
我々が驚くべきことに発見したように、ネパデュタントを含むこれらの化合物が、これらの活性本体を含有する処方を未発達のラットに投与した場合、実質的に促進され、これらの化合物を、哺乳類の乳児疝痛に使用するのに特に適したものとし、ここで、経口投与は、最も簡便で最も実行しやすいものである。
【００２０】
特許文献２で開示のＮＫ２のアンタゴニストの好適な群は、請求項１乃至１０に記載の式（Ｉ）の製品であって、特に好ましくは、この製品は、以下の群からなるものである：
【００２１】
−シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセタミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（ネパデュタント、例４），
−シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（例１２）
−シクロ（（Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（例１７）
−シクロ（（Ｄａｐ（ラクトビオニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））
【００２２】
本発明によるＮＫ２のアンタゴニストのさらに好適な群は、特許文献４に開示の化合物であって、特に請求項１〜８に記載の式（Ｉ）のものであり、特に、以下からなる群に含まれる化合物である：
【００２３】
−Ｎα［Ｎα（ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イルカルボニル）−１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−［３（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミド（例１）
−６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド・ＴＦＡ塩（例６９）
−６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド（例７２）
−５−ヨード−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド（例１２７）
−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド（例１３９）
【００２４】
また、特許文献３に記載の化合物であって、特に、請求項１乃至３に記載の式（Ｉ）の製品であり、特に、以下のものからなる群に含まれる化合物である：
【００２５】
−シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリン−４−イルピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝（例２）
−シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリニル−４−ピペリジン−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝（例４）
【００２６】
本発明の目的に関してさらに好適な化合物の群は、ＮＫ２のアンタゴニストである化合物、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、及びＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアンタゴニストである化合物であって、以下からなる群から選択されたものである。
【００２７】
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセタミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ４８９６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社製））
４−［１−［２−［１−（シクロプロピルメチル）−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−スルフォンアミド（ＵＫ２２４６７１（ファイザー社製）
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［１−［２−［４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルフォリン−２−イル］エチル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（ＳＲ１４４１９０（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社製））
５（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−［２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル］ピペリジン−２−オン（ＵＫ２９０７９５（ファイザー社製））
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドＳ−オキシド（ＹＭ３８３３６（山之内社製））
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・フマル酸塩（ＹＭ４４７８１（山之内社製））
２−フェニル−３−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１（Ｓ），２，２−トリメチルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド（ＳＢ４１４２４０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社製））
２−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトフィル）セミカルバジド（ＴＡＣ３６３（ＵＣＢ社製））
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンザミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテンアミド（ＤＮＫ３３３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社製））
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−２−［［Ｓ（Ｓ）］−メチルスルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・クエン酸塩（ＺＤ２２４９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製））
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−［（Ｓ）−メチル−スルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・フマル酸塩（ＺＤ６０２１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社製））
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＹＭ４４７７８（山之内社製））
１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルフォリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド・塩酸塩（Ｒ１１３２８１（三共社製））
Ｎ−［３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［３（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）ペンチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジクロロベンズアミド（ＳＣＨ２０６２７２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社製））
【００２８】
乳児疝痛を処置するのに適した医薬処方は、経口の形態であって、特に：
−小児用シロップ、
−シロップ
である。
【００２９】
上述の医薬形態を調製するのに、タキキニンのアンタゴニスト、特に活性本体として使用するＮＫ２のアンタゴニストは、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。この処方は、必要に応じて、一日当たり１回以上で使用されてもよく、担当医師の助言に基づけばよい。
【００３０】
医薬的に許容し得る小児用賦形剤を存在してもよく、例えば、甘味料（グルコースを含む糖類）、調味料（例えば、果実香料、ストロベリーの香料、ラズベリーの香料、クリームの香料）、可溶化剤（例えば、ポリソルビン酸、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース）、保存料、及び抗酸化剤（例えば、ソルビン酸、アスコルビン酸）、及びその他のものが挙げられる。
【００３１】
これらの賦形剤は、利用する活性本体の苦味をマスクする機能をも有する。
【００３２】
患者への投与に関し、これらの処方は、乳児の食事、特に乳に添加されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下の記載は、本発明を限定することなく示す例である。
【実施例】
【００３４】
（例１）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ １．２５ｇ
グルコース ４０ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ
ラズベリーの香料 ０．００３５ｇ
クリームの香料 ０．００１５ｇ
【００３５】
（例２）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ １．２５ｇ
グルコース ２５ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ
ラズベリーの香料 ０．００３５ｇ
クリームの香料 ０．００１５ｇ
【００３６】
（例３）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ １．０ｇ
グルコース ４０ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．０ｇ
ポリビニルピロリドン（ポビドンＦ１２） ２．０ｇ
【００３７】
（例４）
１００ｍＬの水溶液中に含有する小児用ドロップの形態の処方
ネパデュタント ０．２０ｇ
ポリソルビン酸８０ ０．５ｇ
グルコース ４０ｇ
ソルビン酸 ０．１０ｇ
ヒドロキシプロピルベタデックス １０ｇ
【００３８】
（例５）
以下のものを含有する小児用ドロップの形態の処方
６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド １０ｍｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル ２５０ｍｇ
ポリソルビン酸２０ ２５０ｍｇ
クエン酸 １０ｍｇ
【００３９】
（生物学的活性）
本発明の処方について、以下の方法に従って、新生ラットに対するｉｎ ｖｉｖｏにおける生物学的活性を検討した。
【００４０】
ａ）７〜１０日齢のオス及びメスの未成熟のラットに、ＮＫ２の選択的なアゴニストであるβ−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）を、１５μｇ／ｋｇで腹腔内投与した。その後、１％のメチルセルロース中に１０％の炭素を有する懸濁液を、１５ｍＬ／ｋｇで、動物に経口的に投与した。同様の炭素を基礎とした懸濁液を、上記のＮＫ２のアゴニストを投与されていないコントロールの群に投与した。
【００４１】
１５μｇ／ｋｇのβ−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）のｉ．ｐ．投与により、腸管輸送が有意に増加し得ることが見出された。
【００４２】
ｂ）腸管輸送の有意な増加を惹起し得る濃度で選択した、ＮＫ２の選択的なアゴニストである１５μｇ／ｋｇのβ−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）を腹腔内に投与する前の２、４及び６時間に、０．５及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、７〜１０日齢のオス及びメスの未成熟のラットにネパデュタントを含有する処方を経口的に投与した。ネパデュタントの投与により、有意な様式で、β−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）によるＮＫ２受容体の刺激で惹起された腸管輸送の増加は、阻害可能であることが、証明された。
【００４３】
ｃ）β−Ａｌａ８−ＮＫＡ（４−１０）のアゴニストの投与を行わない場合、ネパデュタントを含有する処方の投与によっては、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、投与後６時間において、未成熟のラットにおける基礎的な腸管輸送には、影響を及ぼさなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳児疝痛を処置するための、小児用医薬処方の調製へのタキキニンのアンタゴニストの使用。
【請求項２】
前記医薬処方は、経口投与に適した形態であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記の経口用の形態は、小児用ドロップからなることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記の経口用の形態は、シロップであることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、ＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、若しくはＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアゴニストであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは：
Ｎα［Ｎα（ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イルカルボニル）−１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−［３（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミド、
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド・ＴＦＡ塩、
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
５−ヨード−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、及び
６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは：
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセタミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（ネパデュタント）、
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ（（Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、及び
シクロ（（Ｄａｐ（ラクトビオニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは、ネパデュタントであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは：
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリン−４−イルピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、及び
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリニル−４−ピペリジン−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
前記のＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、若しくはＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアゴニストは：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセタミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（サレデュタント）
４−［１−［２−［１−（シクロプロピルメチル）−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−スルフォンアミド、
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［１−［２−［４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルフォリン−２−イル］エチル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア、
５（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−［２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル］ピペリジン−２−オン、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドＳ−オキシド、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・フマル酸塩、
２−フェニル−３−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１（Ｓ），２，２−トリメチルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトフィル）セミカルバジド、
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンザミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−２−［［Ｓ（Ｓ）］−メチルスルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・クエン酸塩、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−［（Ｓ）−メチル−スルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・フマル酸塩、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルフォリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド・塩酸塩、及び
Ｎ−［３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［３（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）ペンチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジクロロベンズアミド、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
タキキニンのアンタゴニストを有する小児用の経口医薬組成物。
【請求項１４】
小児用ドロップ又はシロップの形態であることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、ＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、若しくはＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアゴニストであることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記のアンタゴニストは：
Ｎα［Ｎα（ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イルカルボニル）−１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−［３（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミド、
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド・ＴＦＡ塩、
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
５−ヨード−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセタミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（ネパデュタント）、
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ（（Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ（（Ｄａｐ（ラクトビオニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリン−４−イルピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリニル−４−ピペリジン−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセタミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（サレデュタント）、
４−［１−［２−［１−（シクロプロピルメチル）−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−スルフォンアミド、
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［１−［２−［４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルフォリン−２−イル］エチル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア、
５（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−［２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル］ピペリジン−２−オン、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドＳ−オキシド、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・フマル酸塩、
２−フェニル−３−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１（Ｓ），２，２−トリメチルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトフィル）セミカルバジド、
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンザミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−２−［［Ｓ（Ｓ）］−メチルスルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・クエン酸塩、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−［（Ｓ）−メチル−スルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・フマル酸塩、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルフォリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド・塩酸塩、及び
Ｎ−［３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［３（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）ペンチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジクロロベンズアミド、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の医薬組成物を有する乳児の食事用の食料。
【請求項２０】
当該食料は、乳であることを特徴とする請求項１９に記載の食料。
【請求項１】
乳児疝痛を処置するための、小児用医薬処方の調製へのタキキニンのアンタゴニストの使用。
【請求項２】
前記医薬処方は、経口投与に適した形態であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記の経口用の形態は、小児用ドロップからなることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記の経口用の形態は、シロップであることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、ＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、若しくはＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアゴニストであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは：
Ｎα［Ｎα（ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イルカルボニル）−１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−［３（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミド、
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド・ＴＦＡ塩、
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
５−ヨード−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、及び
６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは：
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセタミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（ネパデュタント）、
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ（（Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、及び
シクロ（（Ｄａｐ（ラクトビオニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは、ネパデュタントであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記のＮＫ２のアンタゴニストは：
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリン−４−イルピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、及び
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリニル−４−ピペリジン−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
前記のＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、若しくはＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアゴニストは：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセタミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（サレデュタント）
４−［１−［２−［１−（シクロプロピルメチル）−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−スルフォンアミド、
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［１−［２−［４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルフォリン−２−イル］エチル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア、
５（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−［２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル］ピペリジン−２−オン、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドＳ−オキシド、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・フマル酸塩、
２−フェニル−３−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１（Ｓ），２，２−トリメチルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトフィル）セミカルバジド、
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンザミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−２−［［Ｓ（Ｓ）］−メチルスルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・クエン酸塩、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−［（Ｓ）−メチル−スルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・フマル酸塩、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルフォリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド・塩酸塩、及び
Ｎ−［３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［３（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）ペンチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジクロロベンズアミド、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
タキキニンのアンタゴニストを有する小児用の経口医薬組成物。
【請求項１４】
小児用ドロップ又はシロップの形態であることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、ＮＫ２のアンタゴニスト、又はＮＫ２／ＮＫ３、ＮＫ１／ＮＫ２、若しくはＮＫ１／ＮＫ２／ＮＫ３の混合したアゴニストであることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記のアンタゴニストは：
Ｎα［Ｎα（ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イルカルボニル）−１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−［３（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミド、
６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド・ＴＦＡ塩、
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
５−ヨード−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１Ｒ−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミド、
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−２−デオキシ−２−アセタミド−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））（ネパデュタント）、
シクロ（（Ａｓｎ（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ（（Ａｓｎ（４−Ｏ−（α−Ｄ−Ｇｌｃ）−β−Ｄ−Ｇｌｃ）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ（（Ｄａｐ（ラクトビオニル）−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｌｅｕ）シクロ（２β−５β））、
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリン−４−イルピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、
シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルフォリニル−４−ピペリジン−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２ＮＨ］−｝、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセタミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（サレデュタント）、
４−［１−［２−［１−（シクロプロピルメチル）−３（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル］エチル］アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−スルフォンアミド、
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−［１−［２−［４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルフォリン−２−イル］エチル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア、
５（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−［２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］エチル］ピペリジン−２−オン、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドＳ−オキシド、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブチル］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・フマル酸塩、
２−フェニル−３−［４−（１−ピペリジニル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１（Ｓ），２，２−トリメチルプロピル］キノリン−４−カルボキサミド、
２−ベンジル−４−（２−ベンジルオキシエチル）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−トリプトフィル）セミカルバジド、
５−（３，４−ジクロロフェニル）−４（Ｒ）−［Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンザミド］−Ｎ−［２−オキソペルヒドロアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２（Ｅ）−ペンテンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−２−［［Ｓ（Ｓ）］−メチルスルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・クエン酸塩、
３−シアノ−Ｎ−［２（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［２−［（Ｓ）−メチル−スルフィニル］フェニル］ピペリジン−１−イル］ブチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド・フマル酸塩、
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］ブチル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルフォリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド・塩酸塩、及び
Ｎ−［３（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［３（Ｒ）−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）ペンチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジクロロベンズアミド、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記のタキキニンのアンタゴニストは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の医薬組成物を有する乳児の食事用の食料。
【請求項２０】
当該食料は、乳であることを特徴とする請求項１９に記載の食料。
【公表番号】特表２００８−５１７９７７（Ｐ２００８−５１７９７７Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８４１４（Ｐ２００７−５３８４１４）
【出願日】平成１７年１０月２６日（２００５．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５５５７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５８２０
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７１１１０２５）ラボラトリ グイドッティ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２６日（２００５．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５５５７５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４５８２０
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０７１１１０２５）ラボラトリ グイドッティ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【Ｆターム（参考）】
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